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      抑制與舒緩激肽有關(guān)疾病的方法

      文檔序號(hào):836977閱讀:420來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:抑制與舒緩激肽有關(guān)疾病的方法
      背景技術(shù)
      舒緩激肽是氨基酸序列如下的九肽Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg此后將該序列稱為SEQ ID NO1。該肽所屬的激肽家族中還包括緩激肽-(或賴氨酰舒緩激肽)和蛋氨酰-賴氨酰-舒緩激肽。前者的氨基酸序列為L(zhǎng)ys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg此后將該序列稱為SEQ ID NO2。后者的氨基酸序列為Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg此后將該序列稱為SEQ ID NO3。這些激肽通過(guò)血漿和組織激肽釋放酶的作用由血漿前體(激肽原)釋放以調(diào)節(jié)基本的生理功能〔若要了解舒緩激肽受體拮抗劑的治療前景綜述,請(qǐng)參見J.N.Sharma,GeneralPharmacology 24267-274(1993)〕。
      舒緩激肽調(diào)節(jié)疼痛、血管滲透性、炎癥、胃腸道功能及血管和其它組織中平滑肌的緊張性。舒緩激肽是機(jī)體對(duì)外傷及損傷反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物之一。在對(duì)有害試劑、組織損傷或循環(huán)激酶缺乏的反應(yīng)中,舒緩激肽釋放水平的異常增高,能引起包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎直至哮喘這種大范圍的嚴(yán)重病理癥狀。
      舒緩激肽的受體存在于神經(jīng)系統(tǒng)、上皮、平滑肌及成纖維細(xì)胞中。在每種組織類型中舒緩激肽激發(fā)特異的反應(yīng),包括神經(jīng)遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、上皮液體分泌以及刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。這些生理反應(yīng)的初始作用發(fā)生在細(xì)胞上的舒緩激肽受體位點(diǎn)。
      舒緩激肽可激活神經(jīng)元并導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放。它可激活磷脂酶C和A2,導(dǎo)致若干生物活性中間體的產(chǎn)生。
      舒緩激肽受體是G蛋白偶合受體,它能激活磷脂酶C或磷脂酶A2并增加肌醇三磷酸酯、二?;视图盎ㄉ南┧岬暮铣?。Olsen等,Journal of Bioloical Chemistry,26318030-18035(1988)。G蛋白是一類膜蛋白,只有在結(jié)合鳥苷三磷酸酯后才被激活?;罨腉蛋白依次激活膜內(nèi)表面上的擴(kuò)增引物酶;此酶再將前體分子轉(zhuǎn)化為第二信使。
      根據(jù)激動(dòng)劑(激肽)及拮抗劑(激肽類似物)對(duì)不同藥物制劑的相對(duì)強(qiáng)度,將舒緩激肽受體分為B1和B2。R.J.Vavrek and J.M.Stewart,Peptides,6161-164(1985)。在離體組織培養(yǎng)和抗原引發(fā)的關(guān)節(jié)炎過(guò)程中B1受體再在血管平滑肌中產(chǎn)生。J.Bouthiller等,BritishJournal of Pharmacology 92257-264(1987)。
      現(xiàn)在仍存在對(duì)非肽基舒緩激肽受體拮抗劑的需求。含有胍部分的藥劑是已知的。參見,例如,美國(guó)專利5059624和5028613。這兩項(xiàng)專利中描述了由某種海生海綿中分離、純化的一系列吡咯并喹啉生物堿。于1994年2月22日發(fā)布的美國(guó)專利5288725描述了用作舒緩激肽受體拮抗劑的一系列吡咯并喹啉胍化合物。于1993年5月18日發(fā)布的美國(guó)專利5212182描述了一系列用作舒緩激肽受體拮抗劑具有止痛作用的喹啉基和萘基苯甲酰胺類化合物及芐胺類化合物。于1993年6月1日發(fā)布的美國(guó)專利5216165描述了一系列通過(guò)其作為舒緩激肽受體拮抗劑性質(zhì)而用作止痛劑的N-取代的氨基喹啉類化合物。
      仍存在對(duì)用作舒緩激肽受體拮抗劑的安全、有效的化合物的不斷需求。本發(fā)明提供了一系列新的可通過(guò)多種途徑(包括口服和非腸道)給藥的這樣的化合物。
      本發(fā)明提供了抑制與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理紊亂的方法,包括給需要所述治療的病人使用治療有效量的式I的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽和溶劑化物
      其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、

      其中Ar是任意取代的苯基;R2選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
      本發(fā)明發(fā)現(xiàn),式I的一組經(jīng)選擇的2-苯基-芳酰基苯并噻吩類化合物(苯并噻吩類化合物)可用于抑制與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理狀態(tài)。
      本發(fā)明提供的治療及預(yù)防方法是通過(guò)給需要所述治療的病人使用能有效抑制與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理狀態(tài)或其癥狀的一定量的式I的化合物及其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。
      術(shù)語(yǔ)“抑制”包括其通??山邮艿囊饬x,包括阻止、防止、遏制和減緩、終止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程、嚴(yán)重程度或者所發(fā)生的癥狀。因此該方法包括治療和預(yù)防給藥,如果需要的話。
      雷洛昔芬是本發(fā)明優(yōu)選的化合物,它是R1和R3為氫原子而R2為哌啶基的式I化合物的鹽酸鹽。
      通??梢詫⒈景l(fā)明化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制,并壓制成片劑、或者配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑;或者通過(guò)肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。該化合物可以經(jīng)皮給藥,并且可以配制成緩釋劑型等。
      本發(fā)明方法所使用的化合物可以按已有的和類似的方法(例如US4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法,這些專利引入本文作為參考)制備。一般,該方法用具有6-羥基和2-(4-羥苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩開始。將起始化合物保護(hù)、烷基化并脫保護(hù),得到式I化合物。在上述美國(guó)專利中以及該申請(qǐng)的實(shí)施例中提供了這些化合物的制備實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“任意取代的苯基”包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。
      用于本發(fā)明方法的化合物可以與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸、堿生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽,藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)中的生理上適用的鹽。所述鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于生成上述鹽的典型的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等??梢詰?yīng)用由有機(jī)酸生成的鹽,有機(jī)酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸,芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述藥學(xué)適用的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
      藥學(xué)上適用的酸加成鹽一般可通過(guò)式I化合物與等摩爾或過(guò)量的酸反應(yīng)制得。反應(yīng)物通常于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行反應(yīng)。鹽一般在約1小時(shí)~10天內(nèi)從溶液中析出,并且可以經(jīng)過(guò)濾分離,或者按常規(guī)方法除去溶劑。
      通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨,堿金屬和堿土金屬氫氧化物,碳酸鹽及脂肪族的伯、仲及叔胺,脂肪族二胺。用于制備加成鹽的堿尤其包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、乙二胺、二乙胺和環(huán)己胺。
      與化合物(由該化合物衍生得到鹽)相比較,藥學(xué)上適用的鹽通常有提高溶解度的性質(zhì),因此通常更適用于配制成液劑或乳劑。
      藥物制劑可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如,將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制,并可配制成片劑、膠囊劑、混懸液劑、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物;粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物,藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;濕潤(rùn)劑如甘油;崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉;阻滯溶解劑如石蠟;吸收促進(jìn)劑如季銨化合物;表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯;吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)劑;以及潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
      本發(fā)明的化合物也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑,或者配制成適于非經(jīng)胃腸道(如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑)給藥的溶液劑。另外,本發(fā)明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構(gòu)成,即使得它們僅僅或最好在腸道的特定部位,可能在一定時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
      經(jīng)常希望或需要將藥物組合物直接或間接引入腦中。直接引入技術(shù)通常包括將藥物釋放導(dǎo)管置于宿主的腦室系統(tǒng)中以繞開血-腦屏障。1991年4月30日發(fā)布的在美國(guó)專利5,011,472中,描述了一種用于將生物因子運(yùn)送至特定解剖區(qū)域的這種可植入的給藥系統(tǒng)。
      根據(jù)本發(fā)明,為抑制與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理狀態(tài)或其癥狀而使用的式I化合物的具體劑量取決于由主治醫(yī)師確定的病癥嚴(yán)重程度、給藥途徑及相關(guān)因素。通??山邮艿牟⒂行У娜談┝繛榧s0.1至約1000毫克/天,更典型的是約50至200毫克/天??擅刻煲淮位蛉谓o需要所述治療的患者施用此劑量,或者根據(jù)需要增加給藥次數(shù),以有效治療或預(yù)防一種或多種疾病或癥狀。
      如施用帶有堿性基團(tuán)(如哌啶子基環(huán))的藥物時(shí)慣用其酸加成鹽一樣,通常優(yōu)選施用酸加成鹽形式的式I化合物。為此目的,以下劑型是適用的。
      制劑在以下制劑中,“活性成分”是指式I化合物。
      制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分 量(mg/膠囊)活性成分 0.1-1000淀粉,NF 0-650可流動(dòng)的淀粉粉末 0-650聚硅氧烷流體(350厘沲) 0-15將上述成分混合,通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并將其裝入硬明膠膠囊。
      已經(jīng)制備的化合物雷洛昔芬的具體膠囊劑實(shí)施例包括下列制劑
      制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分 量(mg/膠囊)雷洛昔芬 1淀粉,NF 112可流動(dòng)的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲) 1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分 量(mg/膠囊)雷洛昔芬 5淀粉,NF 108可流動(dòng)的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲) 1.7制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分 量(mg/膠囊)雷洛昔芬 10淀粉,NF 103可流動(dòng)的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流體(350厘沲) 1.7
      制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分 量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流動(dòng)的淀粉粉末397聚硅氧烷流體(350厘沲) 3.0按照合理的改變,還可以將上述具體的制劑進(jìn)行變化。
      用下述成分制備片劑制劑6片劑成分 量(mg/片)活性成分 0.1-1000微晶纖維素 0-650煅制的二氧化硅 0-650硬脂酸 0-15將上述成分混合并壓制成片劑。
      另外,每片含0.1~1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分 量(mg/片)活性成分 0.1-1000淀粉 45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1
      將活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩,并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合,然后再通過(guò)美國(guó)14號(hào)篩。得到的顆粒于50~60℃干燥并通過(guò)美國(guó)18號(hào)篩。將預(yù)先通過(guò)美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中,在混合以后將其在壓片機(jī)上壓制成片劑。
      每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的混懸液劑可按下示制備制劑8混懸液劑成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 適量著色劑 適量純水 加至 5ml將活性成分通過(guò)美國(guó)45號(hào)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合得到平滑的膏狀物。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一定量的水稀釋并邊攪拌邊加入其中,然后加入足夠的水至所需的體積。
      用初步篩選試驗(yàn)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生物活性,該試驗(yàn)?zāi)芸焖?、?zhǔn)確地檢測(cè)被試化合物與已知舒緩激肽受體位點(diǎn)的結(jié)合。用于評(píng)價(jià)舒緩激肽受體拮抗劑的試驗(yàn)是本領(lǐng)域熟知的。參見,例如,1992年11月10日發(fā)布的美國(guó)專利5162497、1993年5月8日發(fā)布的美國(guó)專利5212182、1993年6月1日發(fā)布的美國(guó)專利5216165及1994年2月22日發(fā)布的美國(guó)專利5288725,在此將所有這些文獻(xiàn)引為參考。也可參見Ransom等,Biochemical Pharmacology,431823(1992)。豚鼠舒緩激肽結(jié)合試驗(yàn)將豚鼠人工宰殺并取出腸。將這些腸用0.9%鹽水徹底洗滌、拭干并稱重。將組織在至少四倍體積的50mM Tris緩中液(pH7.7)中均化并在15000g下離心30分鐘。
      然后通過(guò)在相繼地混懸于50mM Tris(pH7.7)中,然后離心,將這些丸狀物洗滌三次。將最終的丸狀物再懸浮于足夠量的50mM Tris(pH7.7)中以得到濃度為每4毫升緩沖液中含濕重1克的組織。將這些樣品冷凍保存于-80℃。
      在結(jié)合試驗(yàn)中,將190-195μl試驗(yàn)緩沖液〔50mM Tris(pH7.7)、1mM 1,10-菲咯啉和10μM普魯默抑制劑〕與200μl組織均漿及5-10μl被試樣品混合,按所列順序加入。然后將此試驗(yàn)混合物徹底混合。在1μM未標(biāo)記的舒緩激肽存在下測(cè)定非特異結(jié)合。
      向此試驗(yàn)混合物中加入100μl(1nM)3H-標(biāo)記舒緩激肽。然后在室溫孵育約90分鐘進(jìn)行結(jié)合反應(yīng),再通過(guò)GF/B玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾,此過(guò)濾器在0.3%聚乙二胺中預(yù)浸濕至少1小時(shí)。用冷的50mM Tris(pH7.7)(3×3ml)洗滌過(guò)濾器,然后用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
      按上述制備的很多化合物具有顯著的舒緩激肽受體拮抗劑活性。因?yàn)槭絀的化合物是有效的舒緩激肽受體拮抗劑,這些化合物可用于治療以出現(xiàn)舒緩激肽過(guò)剩為特征的多種臨床癥狀。因此,本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理紊亂的方法。該方法包括給需要上述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、溶劑化物或前體藥物。術(shù)語(yǔ)“與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理紊亂”包括與舒緩激肽受體被異常刺激有關(guān)的紊亂,不論病灶部位存在的舒緩激肽的實(shí)際數(shù)量。
      這些生理紊亂可能包括鼻炎、哮喘、腸激惹綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎、疼痛或感受傷害、炎癥、牙周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨髓炎。已知舒緩激肽在循環(huán)體內(nèi)平衡中也扮演重要角色,因此,舒緩激肽受體拮抗劑可以用于血壓調(diào)節(jié)及治療或預(yù)防高血壓或低血壓。舒緩激肽受體拮抗劑也可用于治療或預(yù)防由細(xì)菌細(xì)胞壁產(chǎn)生的內(nèi)毒素與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)互相作用引起的內(nèi)毒素休克。
      權(quán)利要求
      1.抑制與舒緩肽過(guò)剩有關(guān)的病癥的方法,包括給需要所述治療的患者施用有效量的下式(I)化合物及或藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物
      其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、
      (C1-C6烷基)或
      其中Ar是任意取代的苯基;R2選自比咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
      2.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述化合物是其鹽酸鹽。
      3.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述施用是預(yù)防性的。
      4.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽
      5.權(quán)利要求1所述的方法,其中與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的病癥是疼痛或感受傷害。
      6.權(quán)利要求1所述的方法,其中與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的病癥是炎癥。
      7.權(quán)利要求1所述的方法,其中與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的病癥是鼻炎。
      8.權(quán)利要求1所述的方法,其中與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的病癥是哮喘。
      全文摘要
      一種抑制與舒緩激肽過(guò)剩有關(guān)的生理狀態(tài)的方法,包括給需要所述治療的病人施用有效量的式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物,其中R
      文檔編號(hào)A61K31/445GK1169679SQ95196729
      公開日1998年1月7日 申請(qǐng)日期1995年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月19日
      發(fā)明者小R·F·布倫斯, D·R·吉拉特, J·J·豪伯特, W·H·W·路恩 申請(qǐng)人:伊萊利利公司
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