專利名稱：一種抗癌藥物及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物及其生產(chǎn)工藝，特別是一種抗癌藥物及其生產(chǎn)工藝。
癌癥，大部分發(fā)現(xiàn)較晚，治愈率低?？拱┧幬?，普遍存在在毒副作用大，例如脫發(fā)、嘔吐、白血球減少、骨髓抑制、免疫功能下降等，主要原因是因為抗癌藥物作用于細胞新陳代謝的某一個環(huán)節(jié)，對正常細胞和腫瘤細胞的選擇性作用能力較差，在對腫瘤細胞起殺滅作用的同時，對正常細胞尤其是新陳代謝快的正常細胞破壞性也較大。
磺胺類藥物是一種廣譜的抑菌藥。Mr．Harry Pugh于1967年發(fā)表對甲苯磺酰胺(P．TOLUENE SULFONAMIDE)與丙二醇作用，有高度的抗真菌效果。但未有任何報道提及其有抗腫瘤效果。
本發(fā)明的目的就在于克服目前抗癌藥物的毒副作用大的缺點，提供一種治療效果好、毒副作用小的抗癌藥物及其生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
本發(fā)明采用對甲苯磺酰胺或鄰甲苯磺酰胺，N-乙基對甲苯磺酰胺，N-乙基鄰甲苯磺酰胺，N-環(huán)己基對甲苯磺酰胺，或其它的甲苯磺酰胺或二種或二種以上任意比例的不同的甲苯磺酰胺的混合藥物為主藥，各藥單體為白色結晶。
各藥物的結果通式為
，其中R=H，C2H5，
或其它基團。
以上各藥，可采用本技術領域的普通技術人員熟知的技術制備成制劑，作為抗癌藥物。同時經(jīng)過實驗，發(fā)明人認為以選用下列溶劑與輔料為好選用溶劑和輔料為聚乙二醇-400(PEG-400)、1，2-丙二醇、辛二酸、對甲苯磺酸、二甲基亞砜和乙醇的一定比例的混合物，其中混合物中二甲苯亞砜、乙醇可以添加也可以不添加，其它物質一定要添加，且其余每種物質占總的組合物的用量不低于0．5％重量份，對甲苯磺酸用量不大于15％。
其生產(chǎn)工藝為將溶劑和輔料的各物質按添加比例混合，加熱至80～110℃，攪拌，使之成為一清亮透明的油狀液體，再將磺酰胺藥物逐漸加入液體中，邊加邊攪拌，待充分溶解后，過濾，冷卻即得。本發(fā)明的組合物為油狀溶液。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝的過濾可采用微孔濾過濾。
采用本發(fā)明的藥物溶液，經(jīng)注射(可肌肉注射也可局部腫瘤注射)或口服治療腫瘤，或者采用其它劑型，口服治療，成為一種抗癌藥物。用藥量為一日2～3次，以2周為一療程。成年人注射量為每次1000mg～1800mg對甲苯磺酰胺或其它主藥?？诜┝繛槊刻?50～1800mg對甲苯磺酰胺或其它主藥。
本發(fā)明的抗癌藥物組合物在加工成注射制劑時，可按本技術領域普通技術人員熟知的技術加入輔料或溶劑調節(jié)滲透壓至等滲。
本發(fā)明的藥物中各成分的配比以下列比例較佳(以下為重量百分比)所說的磺胺類藥物10％～80％聚乙二醇PEG-400 10％～60％1，2-丙二醇 5％～30％辛二酸 1％～20％對甲苯磺酸 1％～15％二甲基亞砜 0～20％乙醇0～20％本發(fā)明的抗癌藥物經(jīng)發(fā)明人試驗，認為藥物與以上各輔料有協(xié)同抗癌作用。
本發(fā)明的抗癌藥物可以按本技術領域的普通技術人員熟知的技術與其它抗癌藥配伍，或加工成復方制劑，如與CTX、5-Fu、ADM、MMC等配伍，或復方。
本發(fā)明的抗癌藥物可以按本技術領域的普通技術人員熟知的技術加入適量其它的輔料，如加入十一烯酸、油酸、過氧化十二酰等。
本發(fā)明的抗癌藥物中，可以加入磺胺增效劑TMP以增加藥效。
由于尚未經(jīng)過足夠的試驗，不能排除其它磺酰胺類物質不具備抗癌(腫瘤)作用，從理論上分析，應該存在具有抗癌作用的可能。
本發(fā)明的抗癌藥物經(jīng)過大量的長期的科研探測，作了體外、動物體內的多項試驗，均取得了一致的結果，本發(fā)明的抗癌藥物具有廣譜的抗癌譜，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、腸癌、前列腺癌等，都有抑制和治療的效果。本發(fā)明的抗癌藥物經(jīng)廣州醫(yī)學院等多家單位臨床試用，表明治療效果好，其不良反應僅為在用藥期間多數(shù)病人有嗜睡或偶有頭暈；血象均有很輕微的白血球降低或保持原位不變，而肝功、腎功無損害，免疫功能、骨髓抑制象均無改變，無脫發(fā)、嘔吐現(xiàn)象。病人從開始治療到療程結束，生命指針都向好的方面變化，病人生活質量有所提高?？偟膩砜矗J為可作為抗癌藥物進行非手術治療和手術后的晚期腫瘤治療，療效肯定，副作用小，較之現(xiàn)有抗癌藥物為優(yōu)。在對中晚期癌患病人臨床時，更觀察到本發(fā)明藥物在止痛方面有不同凡響的極佳效果。
本發(fā)明的抗癌藥物生產(chǎn)工藝簡單。
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1 藥物組合物的成分為(重量百分比)藥物對甲基磺酰胺40％；溶劑輔料為PEG-400 40％，1，2-丙二醇10％，辛二酸3％，對甲苯磺酸2％，二甲基亞砜3％，乙醇2％，混合物制成的組合物。
其生產(chǎn)工藝為將溶劑輔料的各物質按添加比例混合，加熱至80～110℃，攪拌，使之成為一清亮透明的油狀液體。再將藥物逐漸加入油狀液體中，加邊加攪拌，待充分溶解后，過濾，冷卻即得。其中每毫升含對甲苯磺酰胺345毫克。
實施例2 藥物組合物的成分為(重量百分比)藥物對甲基磺酰胺30％；溶劑輔料為PEG-400 33．5％，1，2-丙二醇16．4％，辛二酸8．2％，對甲苯磺酰酸3．7％，二甲基亞砜6．7％，乙醇1．5％。
其生產(chǎn)二藝同實施例1。
實施例3 將藥物由對甲基磺酰胺換成鄰甲苯磺酰胺，其余同實施例1。
其生產(chǎn)工藝同實施例1。
以下列表(表1)給出其余的實施例的組合物的成分重量百分比，各實施例生產(chǎn)工藝與實施例1相同。
表1
本發(fā)明的實施例1經(jīng)中山醫(yī)科大學腫瘤研究所治療基礎研究室實驗，Balb／c小鼠肌注急性毒性試驗表明LD50=2．99753ml／kg，95％可信限2．74034～3．27885ml／kg。
表2給出肌注實施例1對小鼠肝癌生長情況的影響。
表2．肌注實施例1對小鼠肝癌生長的影響
*與生理鹽水對比；**與溶劑對比表3給出肌注實施例1對小鼠肉瘤S-180生長的影響。
表3．肌注實施例1對小鼠肉瘤S-180生長的影響
*與生理鹽水對比；**與溶劑對比顯示1．實施1在0．5ml、1．0ml和2．0ml和2．0ml／kg／d×10d劑量，對小鼠移植性腫瘤鼠肝癌和肉瘤S-180有不同程度的抗瘤作用?？沽鲎饔秒S劑量增加而加強。
2．溶劑在2．0ml／kg／d×10d劑量下，對小鼠肝癌和小鼠肉瘤S-180無抗瘤作用。
3．說明本實驗所選用的劑量下實施例1對小鼠肝癌和小鼠肉瘤S-180有顯著的抗瘤作用。
4．實施例1對小鼠癌癥治療治療指數(shù)較高。
廣州醫(yī)學院化學治癌研究所實驗，SD種大鼠經(jīng)肌注急性毒理試驗結果為LD50=3．0673ml／kg，95％可信限2．7574～3．4121ml／kg，經(jīng)口灌胃LD50=11．4761ml／kg，95％可信限10．1431～12．9844ml／kg。
采用二甲基苯蒽(7，12-Dimethyl benzaanthrocene，DMBA)誘發(fā)雌性大鼠乳腺癌，然后將實施例1注射于乳癌腫瘤內，觀察其療效。
用二甲基苯蒽灌喂雌性大鼠，6個月內約73％的大鼠可生成乳狀腺癌。腫瘤形成后，按人的體重65千克給予18ml實施例1折算，每只雌鼠每日于瘤體內注射0．2ml實施例1，10天為一療程，停藥三天后開始第二療程，三個療程后，即可見到腫瘤的縮小。病理切片亦證實用藥組腫瘤組織的消減。
其治療指數(shù)高。
對試管中二種癌細胞的生長抑制作用的觀察選用二種人癌細胞(鼻咽癌細胞、肺癌細胞)和正常人胎成纖維細胞，加入實施例1，比較其細胞成活率。
實施例1對二種癌細胞的生長均有隨濃度增高而抑制率增大的趨勢，同時表現(xiàn)出實施例對癌細胞的抑制作用，在24～48小時內較明顯，48小時后生長抑制率變化不大，為了觀察實施例1對正常人成纖維細胞的生長抑制作用，我們選擇了加藥24小時，細胞存活率在50％以上的濃度(0．04μl／ml)。而該濃度又正好是實施例對二種癌細胞起作用的濃度(0．02和0．04μl／ml)。在此濃度下，顯示出實施例1對正常人細胞的抑制作用不如對二種癌細胞明顯。
通過該試驗，可以知道，本發(fā)明對癌細胞有明顯的抑制作用，而且在同一濃度下，人正常細胞對之較不敏感。
廣州市腫瘤醫(yī)院，采用實施例1對10例惡性腫瘤治療，結果見表4。
表4
經(jīng)廣州市普羅腫瘤治療研究中心臨床試用實施例1，結果為(1)針劑局注、肌注與靜注中晚期各種癌患病人約200人，顯效與有效率43％(CR+PR)，穩(wěn)定率(MR+SD)26％，無效與未完成療程率31％。為了安全，現(xiàn)行人體臨床針劑每日用藥量未超過6ml／日／人；而且病人全為中晚期。
(2)口服軟膠囊與口服液的服用病人超過200人，有良好的愈后保健功效。大多數(shù)病人出院后皆自愿定期回院復查并購買口服液長期服用。
(3)針劑靜注比一般的肌注效果更佳，對有骨轉移病人，止痛效果快速明顯，較一般止痛藥效果為佳，即使停藥后仍有長期(數(shù)日或數(shù)月)止痛療效，是一般止痛藥所不能。在對其它中晚期癌患病人臨床觀察時，也觀察到本藥止痛方面有極佳效果。
(4)所有用藥病人，未出現(xiàn)任何脫發(fā)、骨髓抑制、免疫功能下降的病例。但大部分病人用藥后思睡，但可緩解回復，有的食欲減退，毒副作用較一般抗癌藥小得多。
實施例2小鼠肉瘤株S-180的抑瘤作用見表5、表6。
表5
注☆溶劑對照與空白對照P＞0．05，計算抑瘤率時采用溶劑對照組腫瘤平均重量與溶劑或空白組比較；*P＜0．05，**P＜0．01；與CP組比較＃P＜0．05。
表6
注☆溶劑對照與空白對照P＞0．05，計算抑瘤率時采用溶劑對照組腫瘤平均重量與溶劑或空白組比較；*P＜0．05，**P＜0．01；與CP組比較＃P＜0．05。
表5的結果顯示局部給藥時，似有實施例2的劑量越大腫瘤重量愈小的趨勢，但高劑量組在試驗結束時存活的動物數(shù)只有原來的一半。各劑量組以及陽性對照組(CP)的瘤重與溶劑比例均有明顯差異(P＜0．05)，而在高、中、低劑量之間的差異無顯著意義(P＞0．05)，陽性對照組(CP)與溶劑組間有非常顯著差異(P＜0．01)。
表6的資料表明全身給藥的各組間腫瘤重量的變化存在劑量反應關系，高、中劑量組的抑瘤率達到49％，僅出現(xiàn)個動物死亡，而該途徑給藥CP組與溶劑對照組與溶劑對照組比較差異更顯著(P＜0．01)，從抑瘤率看，陽性對照環(huán)磷酰胺的抑瘤率最明顯，達到82％，環(huán)磷酰胺是一種抗腫瘤藥物，對小鼠S-180肉瘤抑制效果明顯，本實驗結果符合一般規(guī)律，說明本研究方法可靠，結果可信。
本發(fā)明的其它實施例對腫瘤的抑制作用及毒理試驗表明，與實施例1和實施2有類似的結果。
本發(fā)明不限于上述實施例。
權利要求
1．一種抗癌藥物，為磺酰胺類，為對甲苯磺酰胺或鄰甲苯磺酰胺類的藥物的一種或任意比例的兩種或兩種以上的所說藥物的混合物，其單體結構式通式為
其中R=H，C2H5，
或其它基團。
2．根據(jù)權利要求1所述的抗癌藥物，其特征在于該藥以對甲苯磺酰胺
單體為主藥為佳。
3．根據(jù)權利要求1所述的抗癌藥物，其特征在于為選用以下混合溶劑和輔料制備的口服藥物和肌肉注射及局部腫瘤注射藥物聚乙二醇-400，1，2-丙二醇，辛二酸，對甲苯磺酸，二甲基亞砜和乙醇，其中對甲苯磺酰用量不大于15％藥物混合物重量百分比，除二甲基亞砜、乙醇外，各溶劑和輔料用量不小于0．5％藥物混合物重量百分比。
4．根據(jù)權利要求1和3所述的抗癌藥物，其特征在于二甲基亞砜和乙醇不添加。
5．根據(jù)權利要求1所述的抗癌藥物，其特征在于所說的磺酰胺類藥物與其它抗癌藥物按本技術領域的普通技術制備成的復方藥物。
6．根據(jù)權利要求1所述的抗癌藥物，其特征在于所說磺酰胺類藥物與磺胺增效劑TMP按本技術領域的普通技術制備成的復方藥物。
7．根據(jù)權利要求1所述的抗癌藥物，其特征在于按本技術領域的普通技術加入以下輔料十一烯酸、油酸、過氧化十二酰。
8．根據(jù)權利要求1或3所述的抗癌藥物，其特征在于藥物中各藥物成分以下列比例為較好(比例為重量百分比)所說的磺胺類藥物10％～80％聚乙二醇PEG-400 10％～60％1，2-丙二醇 5％～30％辛二酸 1％～20％對甲苯磺酸 1％～15％二甲基亞砜 0～20％乙醇0～20％
9．根據(jù)權利要1或3所述的抗癌藥物，其特征在于藥物中各藥物成分以下列比例為佳(比例為重量百分比)所說的磺胺類藥物40％聚乙二醇PEG-400 40％1，2-丙二醇 10％辛二酸 3％對甲苯磺酸 2％二甲基亞砜 3％乙醇2％
10．一種制備如權利要求3所述的抗癌藥物的生產(chǎn)工藝，包括下列步驟將溶劑和輔料的各物質即聚乙二醇-400，1，2-丙二醇、辛二酸、對甲苯磺酸、二甲基亞砜、乙醇按添加比例混合，加熱至80～110℃，攪拌，使之成為一清亮透明的油狀液體，再將所說的磺酰胺類藥物逐漸加入液體中，邊加邊攪拌，待充分溶解后，過濾，冷卻。
全文摘要
一種抗癌藥物及其生產(chǎn)工藝,該抗癌藥物為對甲苯磺酰胺等磺酰胺類藥物,可添加聚乙二醇－400,1,2－丙二醇、辛二酸、對甲本磺酸等溶劑和輔料制備成制劑,其生產(chǎn)工藝為先將溶劑和輔料加熱溶解成油狀液體,然后逐漸添加藥物至完全溶解,過濾,放冷,即得。本發(fā)明的抗癌藥物經(jīng)體外、動物體內、人體內試驗表明,其具有廣譜的抗癌譜,包括對乳腺癌、肝癌、肺癌、腸癌、前列腺癌等,都有抑制和治療的效果,且不良反應少。在對中晚期癌患病人臨床時,更觀察到其在止痛方面有極佳效果。本發(fā)明的抗癌藥物生產(chǎn)工藝簡單。
文檔編號A61K31/18GK1204511SQ97108988
公開日1999年1月13日 申請日期1997年7月3日 優(yōu)先權日1997年7月3日
發(fā)明者吳宜莊, 郭紹文, 吳崇漢, 吳崇文 申請人:吳宜莊, 郭紹文, 吳崇漢, 吳崇文