專利名稱：新型抗瘧藥蒿甲醚油膠丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型抗瘧藥蒿甲醚油膠丸的制備方法，蒿甲醚是青蒿素衍生物、屬于甲基二氫青蒿素β體，代號(hào)8m 224，是當(dāng)代我國的一種高效低毒抗瘧藥，對(duì)瘧原蟲裂殖體(胞內(nèi)無性體生殖體)有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)于多種抗藥性瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾療效顯著。
但是由于蒿甲醚對(duì)光線、溫度、濕度和氧極其敏感，易于脫氫分解成還原青蒿素，降低了蒿甲醚的有效成分而影響臨床療效。因此，在制造蒿甲醚片劑操作中，由于蒿甲醚原料藥的裸露性，易受光、熱、濕和氧的影響，制成的片劑在常溫不夠穩(wěn)定，易于分解，難以貯存而影響服用。據(jù)試驗(yàn)證明蒿甲醚片劑置室溫下，不久即開始分解，放置一年后，其有效成分含量下降5％左右。因此，只適合制成注射針劑或硬膠囊，而針劑使用需要一定的醫(yī)療條件，硬膠囊在制造工藝過程需要烘烤，對(duì)產(chǎn)品的有效成分不利。
本發(fā)明提出蒿甲醚膠丸的制備方法是利用蒿甲醚具有油溶性的特點(diǎn)，采用油膠丸制造工藝，即預(yù)先將蒿甲醚原料藥冷溶于植物油脂中(可以從多種食用植物油中擇用如橄欖油、葵花籽油、花生油和豆油等)，經(jīng)油脂溶解處理后制成蒿甲醚油膠丸。其原理是蒿甲醚藥被冷溶于油脂中，可使其長期處于密閉的膠丸內(nèi)，原料藥不受或少受外界環(huán)境、氣候條件等的影響，在避光、避濕、避氧條件下，確保了蒿甲醚成分不變，其目的在于可靠地解決了蒿甲醚藥物在制造、貯存和銷售使用中不穩(wěn)定性而變質(zhì)的問題。同時(shí)蒿甲醚膠丸劑吸收性好，較大地提高了其生物利用度。
本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)是利用食用植物油中的食用豆油，用純化處理過的豆油冷溶蒿甲醚原料藥制成蒿甲醚油膠丸，此種制劑尚未見文獻(xiàn)報(bào)道過。
本發(fā)明提出的食用植物油脂，也可以作為青蒿素衍生物中的蒿乙醚或蒿琥酯原料藥物的油溶輔料，制成蒿乙醚或蒿琥酯油膠丸，效果相同。
本發(fā)明制成的蒿甲醚油膠丸和同批原料藥制成的片劑對(duì)比試驗(yàn)，分別暴露于室溫下，歷時(shí)二年觀察蒿甲醚的穩(wěn)定性，結(jié)果表明蒿甲醚膠丸的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于蒿甲醚片劑。
本發(fā)明給出的技術(shù)方案實(shí)施例如下實(shí)施例1油溶青蒿素類衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、蒿琥酯等)如蒿甲醚膠丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品含蒿甲醚(C16H26O5)應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)的90.0-110.0％，內(nèi)含黃色透明油狀液體。
蒿甲醚油溶輔料(豆油、花生油、芝麻油、葵花籽油)的來源、質(zhì)量要求。例如豆油，生產(chǎn)廠應(yīng)有批號(hào)，應(yīng)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。豆油應(yīng)是冷壓法壓榨出來的植物脂肪油加工精制而得。
豆油性狀，淡黃色澄清液體，有類似黃豆種籽的清香氣、味淡，應(yīng)無異臭，無酸敗味，色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典1990年版二部附錄57頁)。在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明，在乙醇中微溶，能與乙醚、氯仿或石油醚任意混合。
比重在20℃時(shí)為0.911-0.918折光率1.469-1.472
碘值79-128皂化值185-200酸值不大于0.56紫外空白吸收度精密量取本品1ml，依照蒿甲醚膠丸含量測定法測定，其吸收度為0.010-0.020。
鑒別取本品按照脂肪與脂肪油檢驗(yàn)法項(xiàng)下脂肪酸凝點(diǎn)的測定法應(yīng)測得脂肪酸的凝點(diǎn)為26-32℃。
檢查加熱試驗(yàn)取油脂樣品50ml依照藥典法試驗(yàn)，觀察油的顏色，色號(hào)的增加不得超出二級(jí)。
實(shí)施例2蒿甲醚油膠丸制劑的配方蒿甲醚 200g食用豆油 1000g實(shí)施例3油膠丸的制備工藝(1)膠液的制備①取明膠量1.2倍的水以及膠水總量25-30％的甘油②加熱至70-80℃混合均勻③加入明膠攪拌④熔融⑤靜置保溫2小時(shí)，待泡沬上浮后除去泡沫⑥過濾保溫備用(2)藥液配制①取蒿甲醚原料藥過40目尼龍篩②按配比加入豆油③室溫下攪拌溶解
④待完全溶解后用G1號(hào)垂熔漏斗過濾備用。
(3)膠丸的壓制①膠液脫泡后制成膠片②烘干③冷卻后定量注入蒿甲醚藥液④用國產(chǎn)壓丸機(jī)制成膠丸，每粒膠丸裝料為250mg(內(nèi)含蒿甲醚40mg)。
(4)膠丸的干燥在20-30％相對(duì)濕度，溫度21-24℃鼓風(fēng)條件下進(jìn)行干燥，膠殼含水量在6-10％范圍內(nèi)，最后用少量蠟粉打光。
(5)膠丸包裝用國產(chǎn)鋁塑包裝機(jī)包裝，每板12粒，每盒2板。
實(shí)施例4蒿甲醚油膠丸含量測定(1)測定方法①取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物混合均勻；②精密稱取適量(相當(dāng)于蒿甲醚60mg)；③置100ml量瓶中，如無水乙醇適量；振搖，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置50ml量瓶中；④加鹽酸無水乙醇溶液(鹽酸90ml+無水乙醇至1000ml)至刻度；⑤搖勻密塞，與55+1℃恒溫水浴保溫5小時(shí)；⑥取出冷卻至室溫⑦以鹽酸無水乙醇溶液作空白對(duì)照；⑧用分光光度計(jì)在254±1nm波長處測定吸收度，按C16H26O5的吸收系數(shù)E1cm為379計(jì)算，即得。
實(shí)施例5蒿甲醚制劑穩(wěn)定性測定用薄層層析—水解—紫外分光光度法測定蒿甲醚油溶液的穩(wěn)定性。經(jīng)板層層析以后，將蒿甲醚、還原青蒿素及油三者進(jìn)行分離，然后取下蒿甲醚斑點(diǎn)，經(jīng)酸水解，使蒿甲醚呈現(xiàn)紫外吸收峰，從而用紫外分光光度法測定蒿甲醚含量，以證明在不同放置條件下蒿甲醚膠丸的穩(wěn)定情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蒿甲醚膠丸有效期二年是完全合格的。
實(shí)施例6蒿甲醚油膠丸藥效觀察(1)鼠瘧藥效試驗(yàn)用伯氏鼠瘧原蟲K173株和抗氯喹株小白鼠體內(nèi)試驗(yàn)，按國際通用試驗(yàn)方法以蒿甲醚水懸液口服、蒿甲醚花生由液肌注為對(duì)照，平行對(duì)比試驗(yàn)，以觀察蒿甲醚豆油液口服的抗瘧效價(jià)，殺蟲速度及治愈效果。
(2)猴瘧藥效試驗(yàn)以諾氏瘧原蟲—恒河猴體內(nèi)試驗(yàn)平行比較蒿甲醚豆油液口服與蒿甲醚花生油肌注進(jìn)行對(duì)比療效觀察。
(3)對(duì)人瘧原蟲體外觀察人惡性瘧原蟲體外培養(yǎng)中測試對(duì)蒿甲醚的敏感性。
實(shí)施例7蒿甲醚油膠丸毒性試驗(yàn)以小白鼠為對(duì)象，進(jìn)行蒿甲醚豆油液口服和肌注的不同途徑給藥，進(jìn)行急性毒性觀察，同時(shí)用花生油肌注給藥，作為平行對(duì)照，藥后觀測14天，記錄動(dòng)物體重、死亡情況以及中毒癥狀等的結(jié)果。
給藥致死動(dòng)物及活存鼠藥后14天的尸檢臟器病變情況以及病理取材檢驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種新型抗瘧藥蒿甲醚油膠丸的制備方法，其中包括利用多種植物油脂作為蒿甲醚或蒿乙醚或蒿琥酯原料藥的油溶輔料，其特征在于利用多種食用植物油作為原料藥物的油溶輔料，
2.如權(quán)利要求1所述一種新型抗瘧藥蒿甲醚油膠丸的制備方法，其特征在于利用食用植物油脂中的豆油、葵花籽油、花生油、芝麻油作為原料藥物的油溶輔料，
3.如權(quán)利要求1所述一種抗瘧新藥蒿甲醚油膠丸的制備方法，其特征在于蒿甲醚原料藥和食用植物油中豆油配比關(guān)系為蒿甲醚80克-250克，豆油1000克，
4.如權(quán)利要求1所述一種抗瘧新藥蒿甲醚貯膠丸的制備方法，其特征在于蒿甲醚原料藥完全溶于食用豆油或花生油或葵花籽油中制成的油膠丸每丸含蒿甲醚為40毫克至20毫克，
5.如權(quán)利要求1所述一種抗瘧新藥蒿甲醚油膠丸的制備方法，其特征在于蒿甲醚或蒿乙醚或蒿琥酯原料藥被豆油或花生油或葵花籽油浸溶包埋于密閉的膠丸內(nèi)。
全文摘要
一種新型抗瘧藥蒿甲醚油膠丸的制備方法,是利用食用植物油作為蒿甲醚原料藥的油溶輔料,制成蒿甲醚油膠丸,以保證蒿甲醚藥物在貯存和實(shí)用中穩(wěn)定,不變質(zhì),且具有提高生物利用度的作用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1199612SQ9711206
公開日1998年11月25日 申請(qǐng)日期1997年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月16日
發(fā)明者王云玲, 寧殿璽, 時(shí)云林, 丁建新, 楊俊德, 劉光裕, 張玉琢, 單成啟, 李國福, 丁德本, 趙京花 申請(qǐng)人:中國人民解放軍微生物流行病研究所微生物流行病研究所