專利名稱：欖香烯注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗癌新藥欖香烯及其各種同分異構體的一種注射液及其制備方法。
欖香烯是存在于某些植物中的一種倍半萜類化合物，1953年法國學者發(fā)現(xiàn)了欖香烯，1983年我國學者郭永田等首次在溫莪術中提取了欖香烯，同年時繼慧首次報道了欖香烯具有抗癌活性。之后，欖香烯的抗癌研究先后納入了國家“七五”、“八五”、“九五”攻關計劃。
欖香烯，拉丁名為ELEMENUM，英文名Elemene，化學名1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙基環(huán)己烷。分子式為C15H24。有許多異構體存在，且大部分具有抗癌活性。最主要的有α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯以及姜黃烯和丁香烯等。欖香烯及其各種異構體存在于多種植物中，以欖香烯為例，已從人參、天女木蘭、溫莪術、香茅草中分離得到。
我國自行研制的抗癌新藥欖香烯乳注射液已于93年取得新藥證書，并正式投產上市應用于臨床，臨床應用中顯示了其良好的療效和潛在的開發(fā)前景。但是，由于上市的乳劑本身的顆粒大，穩(wěn)定性差，批準的適應癥僅限于癌性胸腑水，極大的限制了臨床應用范圍，而且，其刺激性大，病人難以接受，經常因不能耐受刺激而不得不中斷治療。如何研究出一種能靜脈應用、刺激性小的欖香烯新劑型成為一個重大課題。
大連市醫(yī)藥科學研究所曾研制出以吐溫-80為助溶劑的欖香烯注射液，并在臨床上靜脈應用治療腦膠質瘤，療效顯著。然而，該劑型最大的缺點是吐溫-80含量超過國家規(guī)定，臨床應用中有溶血現(xiàn)象發(fā)生，國家不能受理新藥報批。盡管針對此問題，以降低吐溫-80含量的研究進行了十幾年之久，終因無大的進展而不能報批新藥。
欖香烯的上述兩種劑型因存在種種弊端，極大的限制了臨床應用，研制新的劑型，使我國自行研制的抗癌新藥欖香烯造福于廣大患者是當務之急。
本發(fā)明的目的在于提供一種適用于靜脈輸注的、刺激性低微的、克服了溶血現(xiàn)象的、所含輔料用量符合國家要求的欖香烯注射液及其制備方法。同時提供欖香烯的大量異構體即分子式為C15H24化合物注射液的制備方法。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液，其組分分別為欖香烯、及輔料丙二醇、Cremophor EL(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35)和注射用水。各種組分在注射液中的比例可以是欖香烯0.01-0.05g/ml，丙二醇0.13-0.23g/ml，Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余為注射用水，各組分間的比例關系如下式設注射液欖香烯的濃度為x，則欖香烯的量為10xg、丙二醇為120+20x±10g、Cremophor EL為140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。所說的欖香烯可以包括欖香烯各種異構體的單體或各種異構體的混合。
在欖香烯注射液的組分中，可以用乙醇等量代替丙二醇。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液制備方法是，提取10-50g欖香烯與150-250g加熱至50-60℃的Cremophor EL混合，充分攪拌，加入130-230g丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱至50-60℃注射用水至1000ml，高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾、灌封于安瓶中，充氮、熔封，旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘，即得1-5％的欖香烯注射液。
所說的欖香烯可以包括欖香烯各種異構體的單體，如α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯，以及姜黃烯和丁香烯等欖香烯異構體或者各種學體的混合，所說的丙二醇可以用乙醇等量代替。
本發(fā)明提供的欖香烯注射液制備方法也可以根據不同患者的需要在1％-10％間改變欖香烯的濃度。
本發(fā)明的制備方法簡單，原輔料易得，輔料中的助溶劑CremophorEL是目前國內外廣泛應用的藥用輔料，由于Cremophor EL的分子與欖香烯分子相互作用，形成了類包合物，使欖香烯具有緩釋性，并降低了刺激性，延長了藥物在體內的滯留時間，從而提高了療效。本發(fā)明的制備方法不僅適用于欖香烯，而且適用于α-欖香烯，β-欖香烯，δ-欖香烯，γ-欖香烯以及姜黃烯和丁香烯等欖香烯的的異構體。本發(fā)明制備的欖香烯注射液最大特點是可以靜脈輸注，擴大了適應癥范圍；降低了刺激性，使患者可以連續(xù)用藥；保持了欖香烯毒副作用低、保護機體免疫功能之效果。對腦膠質瘤、腦膜瘤、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌、鼻胭癌等療效顯著。長期使用本品對血相、肝、脾、腎等功能無任何影響，有利于臨床推廣使用。
欖香烯注射液為無色或微黃色透明溶液，pH5.5-6.5，室溫下可保存兩年以上，每安瓶10毫升，靜脈滴注，以4-8mg/kg劑量溶于250-500ml的生理鹽水或5％葡萄糖內緩慢滴注。由于含有Cremophor EL，個別患者可能出現(xiàn)過敏反應，因此，使用本藥前應做皮試，或預先應用抗過敏藥。
本發(fā)明實施例如下實施例一欖香烯含量90％以上，符合部WS-049(X-041)-96(1)標準，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，丙二醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克欖香烯，160克Cremophor EL，140毫升丙二醇。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％欖香烯注射液。
實施例二所用原、輔料同實施方法一，按量稱、量取20克欖香烯，180克Cremophor EL，160毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得2％欖香烯注射液。
實施例三β-欖香烯含量95％以上，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，丙二醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克β-欖香烯，155克Cremophor EL，130毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor ELP與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000ml高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％β-欖香烯注射液。
實施例四所用原、輔料同實施方法三，按量稱、量取20克β-欖香烯，170克Cremophor EL，150毫升丙二醇(比重為1)。將預熱至50-60℃的Cremophor ELP與欖香烯混合，充分攪拌，加入丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得2％β-欖香烯注射液。
實施例五欖香烯含量90％以上，符合部頒WS-049(X-041)-96(1)標準，Cremophor EL符合美國和德國藥典標準，乙醇符合美國藥典標準。按量稱、量取上述原、輔料10克欖香烯，160克Cremophor EL，130毫升乙醇。將預熱至50-60℃的Cremophor EL與欖香烯混合，充分攪拌，加入乙醇攪拌至完全澄明，再加入預熱到50-60℃的注射用水至1000毫升。高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮，熔封，旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘。即得1％欖香烯注射液。
權利要求
1.一種欖香烯注射液，其特征是注射液的組分分別為欖香烯、及輔料丙二醇，Cremophor EL和注射用水。
2.根據權利要求1所述的欖香烯注射液，其特征是注射液中各組分的比例分別為欖香烯0.01-0.05g/ml。丙二醇0.13-0.23g/ml。Cremophor EL0.15-0.25g/ml，其余為注射用水，各組分間的比例關系如下式設注射液欖香烯的濃度為x，則欖香烯的量為10xg、丙二醇為120+20x±10g、Gremophor EL為140+20x±10g，其余用注射用水至1000ml。
3.根據權利要求1或2所述的欖香烯注射液，其特征是所說的欖香烯包括其各種異構體的單體或各種異構體的混合。
4.根據權利要求1或2所述的欖香烯注射液，其特征是注射液中的丙二醇用乙醇等量代替。
5.權利要求1所述的欖香烯注射液，其制備方法的特征是取10-50g欖香烯與150-250g加熱至50-60℃的Cremophor EL混合，充分攪拌，加入130-230g丙二醇攪拌至完全澄明，再加入預熱至50-60℃注射用水至1000ml，高速攪拌機攪拌至澄明，混合纖維素脂微孔濾膜過濾，灌封于安瓶中，充氮、熔封、旋轉滅菌器蒸汽滅菌100℃30分鐘，即得1-5％的欖香烯注射液。
6.根據權利要求5所述的欖香烯注射液制備方法，其特征是所說的欖香烯包括欖香烯及其異構體的單體或各種單體的混合。
7.根據權利要求5所述的欖香烯注射液制備方法，其特征是用乙醇等量代替丙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗癌新藥欖香烯、注射液及其制備方法,是對現(xiàn)有欖香烯乳注射液劑型的改進藥物及方法。本發(fā)明的欖香烯及其異構體與丙二醇、Cremophor EL混合經攪拌、加熱、過濾、灌封、充氮、熔封、滅菌,制成注射液,具有劑型穩(wěn)定,抗癌效果確切,尤其解決了現(xiàn)有欖香烯乳注射液刺激性大的缺點。本發(fā)明對神經膠質瘤、肺腺癌、乳腺癌、鼻咽癌等有確切的療效。
文檔編號A61K47/34GK1244389SQ9811656
公開日2000年2月16日 申請日期1998年8月12日 優(yōu)先權日1998年8月12日
發(fā)明者劉玉欣, 秦麗雅 申請人:大連科宇藥業(yè)科技開發(fā)有限公司