專利名稱：欖香烯脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是脂溶性藥物欖香烯脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
欖香烯是從中藥或某些植物中提取得到的倍半萜烯類混合物，拉丁名為elemenum，英文名為elemene。欖香烯為以β-欖香烯為主和含有少量其他倍半萜烯(α-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯)的混合物。β-欖香烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)為1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙烯基環(huán)己烷，分子式為C15H24，有揮發(fā)性，脂溶性強(qiáng)。欖香烯在臨床上用于治療癌性胸、腹水，肝癌、宮頸癌、腦瘤、肺癌、食道癌等多種癌癥。其在殺傷癌細(xì)胞的時(shí)候，并不對(duì)正常細(xì)胞造成傷害。大量臨床研究表明，其治療癌性胸腹水時(shí)，效果顯著優(yōu)于順鉑。藥理研究表明，欖香烯具有改善微循環(huán)、升高白細(xì)胞水平、提高機(jī)體免疫力的作用。欖香烯是一個(gè)非常有應(yīng)用前景的抗癌藥物。
欖香烯可以從溫郁金(Curcuma Wenyujin Y.H.Chen et C.Ling，也叫溫莪術(shù))、香茅(Cymbopoqon Citratus(DC.)Stapt)、人參、白術(shù)、莪術(shù)、廣藿香、沒藥、丁香、毛蒼術(shù)、蛇床子、防風(fēng)、天女木蘭等60余種中藥和植物中提取得到。其中溫郁金、香茅在我國(guó)資源充足，價(jià)廉易得。
近年來，天然藥物的抗癌活性研究已經(jīng)越來越受到重視。在1977年，莪術(shù)油作為抗癌藥物就已經(jīng)被載入中華人民共和國(guó)藥典。1983年，郭永等首次從溫莪術(shù)中提取得到欖香烯，之后時(shí)繼彗等首次報(bào)道欖香烯具有抗癌活性。欖香烯為強(qiáng)脂溶性成分，不溶于水，臨床上一般都是將其制成乳劑應(yīng)用。
有專利(公開號(hào)CN1076613A)涉及欖香烯乳注射液及其制備方法，得到的注射液為乳劑，粒徑較大，平均粒徑一般不超過15μm，特別是不超過2μm。粒徑較大，會(huì)有靜脈刺激性和產(chǎn)生疼痛。
有專利(公開號(hào)CN1507857A)涉及欖香烯脂肪乳注射液及制備方法，得到脂肪乳注射液，粒徑較大，pH值偏高，最高可達(dá)pH10，超過靜脈注射pH允許范圍。
有專利(公開號(hào)CN1221607A)脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝及欖香烯脂質(zhì)體注射液。原料在臨界或超臨界的二氧化碳下溶解后，然后緩慢地釋放二氧化碳并加入分散液。最后過1μm的微孔濾膜得到成多層脂質(zhì)體，粒度仍然很大有專利(公開號(hào)CN1244389A)涉及欖香烯注射液及制備方法。用丙二醇和CremphorEL(聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35)溶解欖香烯得到澄明溶液，但丙二醇、CremphorEL用量均過大，二者用量分別是欖香烯量的7.5-14倍，9-16倍。CremphorEL用量過大，會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)(Allen Zhang J.et al.Development and characterization of a novel C remphor EL free liposome-basedpaclitaxel(LEP-ETU)formulation.European journal of pharmaceutics andbiopharmaceutics.xx(2004)1-11)。
有專利(公開號(hào)CN1508176A)涉及欖香烯的羥丙基β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，得到包合物冷凍干燥制備凍干粉針，但冷凍干燥耗時(shí)長(zhǎng)，欖香烯又具有揮發(fā)性，長(zhǎng)時(shí)間減壓凍干會(huì)造成原料的大量損失。
有專利(公開號(hào)CN1451377 A)涉及欖香烯注射劑及制備方法和用途。但是利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀成膜和二氧化碳臨界和超臨界方法來制備。前者沒有工業(yè)化大生產(chǎn)的可能，且用到氯仿等有毒的有機(jī)溶劑，制備前體脂質(zhì)體中同樣用凍干方法處理，不適合欖香烯。
以上專利文獻(xiàn)所公開的制劑在貯藏穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用的刺激性和過敏反應(yīng)、抗癌活性等方面都存在不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種欖香烯新的注射劑型、口服劑型、輸液劑型、氣霧劑型即欖香烯脂質(zhì)體及其制備方法，以改善欖香烯口服吸收差，生物利用度低；欖香烯注射劑穩(wěn)定性差的缺陷。同時(shí)，作為膜材的磷脂，本身無毒，而且能增強(qiáng)人體免疫力，具有許多保健功能。大量研究證明，磷脂可降低血清膽固醇、甘油三酯含量，預(yù)防動(dòng)脈硬化并可清掃血管使其柔軟，能顯著減輕動(dòng)脈粥狀硬化及心肌缺血------再灌注損傷程度，清除動(dòng)脈硬化引發(fā)的心腦血管疾病等多種慢性病變的誘發(fā)因素。因此磷脂對(duì)心腦血管疾病有積極的預(yù)防治療作用。
本發(fā)明中用于制備脂質(zhì)體各種劑型的制劑所需的原料可以使用市售的欖香烯產(chǎn)品(欖香烯提取物)、β-欖香烯產(chǎn)品(β-欖香烯提取物)、香茅提取物、溫郁金提取物、姜黃提取物、白術(shù)提取物、以及丁香、沒藥、毛蒼術(shù)、毛蒼術(shù)、蛇床子、防風(fēng)、天女木蘭等60余種植物的提取產(chǎn)品，也可以是β-欖香烯、α-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯的單體或他們中的任意幾種混合物，還可以是化學(xué)合成的欖香烯及其衍生物。欖香烯脂質(zhì)體含有從植物中提取的具有總欖香烯異構(gòu)體含量≥75％的提取物，將欖香烯與磷脂、膽固醇等輔料制備成脂質(zhì)體，分散相的平均粒徑≤500nm。本發(fā)明制備脂質(zhì)體的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，其組成包括欖香烯、磷脂、膽固醇、。磷脂與欖香烯的重量比為0.4∶1～40∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～4∶1。制劑中總欖香烯異構(gòu)體的最終濃度為1～10mg/ml。脂質(zhì)體的包封率≥85％。具體涉及到的劑型為欖香烯脂質(zhì)體、欖香烯立體穩(wěn)定脂質(zhì)體、欖香烯熱敏脂質(zhì)體、欖香烯熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、欖香烯納米脂質(zhì)體、欖香烯長(zhǎng)循環(huán)納米脂質(zhì)體、欖香烯熱敏納米脂質(zhì)體、欖香烯熱敏長(zhǎng)循環(huán)納米脂質(zhì)體。制備方法可以采用能工業(yè)化大生產(chǎn)的乙醇注入法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法(包括均質(zhì)機(jī)、乳勻機(jī)等各種操作機(jī)械制備脂質(zhì)體的方法)等。制備脂質(zhì)體所使用的分散介質(zhì)可以是水、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、碳酸鹽緩沖液、5％葡萄糖水溶液等。用欖香烯脂質(zhì)體可以制成注射液、輸液、口服液、氣霧劑和固體制劑等劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制劑在肝臟中的分布高，而在腎臟中的分布少，靶向效果明顯優(yōu)于專利03114984.7配制的普通注射液，利于疾病的治療。通過藥效學(xué)試驗(yàn)也證明了制劑的效果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的具體制備方法，由下列實(shí)施實(shí)例舉例說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。
實(shí)施例1取0.4g大豆磷脂，0.1g膽固醇，0.05g欖香烯、適量VE用乙醚注入法或乙醇注入法，注入到10ml的pH 8 Tris緩沖液中，即得欖香烯脂質(zhì)體。
實(shí)施例2取0.75g大豆磷脂、0.25g膽固醇、0.075g欖香烯、適量VE用40ml氯仿-乙醚(1∶1)溶解，置于500ml燒瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓成膜并除盡有機(jī)溶劑，加25ml pH7.4的磷酸鹽緩沖液水化，得欖香烯脂質(zhì)體實(shí)施例3稱取0.60g大豆磷脂、0.2g膽固醇、0.075g欖香烯、適量VE加10ml氯仿溶解，置于150ml茄形瓶中，減壓蒸發(fā)氯仿，在瓶?jī)?nèi)壁形成一層脂質(zhì)薄膜。加入5ml氯仿，10ml乙醚，然后加入15ml欖香烯的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，浴式超聲3分鐘使形成均一單相體系，減壓蒸發(fā)去除氯仿乙醚至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)5～10分鐘，蝸旋振蕩至水性懸濁液即脂質(zhì)體形成。
實(shí)施例4稱取0.60g大豆磷脂、0.2g膽固醇、0.1g聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺、0.05g欖香烯，即得欖香烯立體穩(wěn)定脂質(zhì)體。
實(shí)施例5稱取0.50g合成磷脂即二棕櫚酰磷脂酰膽堿DPPC和二棕櫚酰磷脂酰甘油DPPG混合物(DPPC∶DPPG＝7∶3molar)、0.17g膽固醇、0.03g欖香烯，即得欖香烯熱敏脂質(zhì)體。
實(shí)施例6稱取0.40g合成磷脂即二棕櫚酰磷脂酰膽堿DPPC和二棕櫚酰磷脂酰甘油DPPG混合物(DPPC∶DPPG＝7∶3molar)、0.05g膽固醇、0.1g聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺，0.04g欖香烯，即得欖香烯熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
實(shí)施例7將各種欖香烯脂質(zhì)體過0.22μm微孔濾膜滅菌，充N2，灌封，得各種欖香烯脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例8將各種欖香烯脂質(zhì)體過100nm微孔濾膜滅菌，充N2，灌封，得各種欖香烯納米脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例9將各種欖香烯脂質(zhì)體過0.22μm微孔濾膜滅菌，充N2，灌封，得各種欖香烯脂質(zhì)體氣霧劑。
上述實(shí)施例3、實(shí)施例10、實(shí)施例15樣品在4℃放置，至少穩(wěn)定一年。
權(quán)利要求
1.香烯脂質(zhì)體，其特征在于它含有從植物中提取的具有總欖香烯異構(gòu)體含量≥75％的提取物，將欖香烯與磷脂、膽固醇等輔料制備成脂質(zhì)體，分散相的平均粒徑≤500nm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于膜材磷脂可以采用天然磷脂、或氫化的大豆磷脂或合成磷脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于磷脂與藥物的重量比為0.4∶1～40∶1，制劑中總欖香烯異構(gòu)體的最終濃度為1～10mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于脂質(zhì)體的包封率≥85％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于具體涉及到的劑型為欖香烯脂質(zhì)體、欖香烯立體穩(wěn)定脂質(zhì)體、欖香烯熱敏脂質(zhì)體、欖香烯熱敏長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、欖香烯納米脂質(zhì)體、欖香烯長(zhǎng)循環(huán)納米脂質(zhì)體、欖香烯熱敏納米脂質(zhì)體、欖香烯熱敏長(zhǎng)循環(huán)納米脂質(zhì)體
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于用該脂質(zhì)體可制得注射液、輸液、口服液、氣霧劑、固體制劑等劑型。
7.欖香烯脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于制備方法可以采用能工業(yè)化大生產(chǎn)的乙醇注入法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯脂質(zhì)體，其特征在于制備脂質(zhì)體所使用的分散介質(zhì)可以是水、磷酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、碳酸鹽緩沖液、5％葡萄糖水溶液等。
全文摘要
本發(fā)明是欖香烯脂質(zhì)體新劑型及其制備方法，所制制劑在肝臟中的分布高，而在腎臟中的分布少，生物利用度高，靶向效果明顯優(yōu)于普通注射液，利于疾病的治療。它含有從植物中提取的具有總欖香烯異構(gòu)體含量≥75％的提取物，將欖香烯與磷脂、膽固醇等輔料制備成脂質(zhì)體，分散相的平均粒徑≤500nm。膜材磷脂可以采用天然磷脂、或氫化的大豆磷脂或合成磷脂。磷脂與藥物的重量比為0.4∶1～40∶1，制劑中總欖香烯異構(gòu)體的最終濃度為1～10mg/ml。欖香烯脂質(zhì)體的制備方法可以采用乙醇注入法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法等。采用本發(fā)明所制備的脂質(zhì)體可以制成口服、注射、輸液、氣霧劑、固體制劑等劑型。
文檔編號(hào)A61K9/127GK1650846SQ20041008286
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者鄧英杰, 王秀敏, 張修宇 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)