專利名稱：脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝及欖香烯脂質(zhì)體注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)脂溶性主藥的，劑型為脂質(zhì)體的，包括空白脂質(zhì)體藥物的生產(chǎn)方法，用該方法形成欖香烯脂質(zhì)體的注射液。
已有的脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝，都是采用有機(jī)溶媒對磷脂、膽固醇及脂溶性藥物進(jìn)行溶解，然后用真空干燥法回收有機(jī)溶媒，并形成包裹有脂溶性藥物的脂質(zhì)體。這種方法生產(chǎn)過程，有機(jī)溶媒易燃易爆、不夠安全，而且藥物中易殘留有有機(jī)溶媒。更主要的是這樣生產(chǎn)出的藥物有未包封的游離藥物。近年有文獻(xiàn)報(bào)道，以超臨界的二氧化碳代替有機(jī)溶媒。是將磷脂、膽固醇、脂溶性藥物與超臨界狀態(tài)的二氧化碳混合，利用二氧化碳流體高密度和類似氣體的低粘度，具有很大的擴(kuò)散系數(shù)(類似氣體的擴(kuò)散速度)的特性，對形成脂質(zhì)體藥物的原料進(jìn)行溶解。溶解后將壓力和溫度恢復(fù)到常溫常壓過程，溶解的成份就與二氧化碳?xì)怏w分開，二氧化碳被釋放回收。但這些報(bào)導(dǎo)，沒有給出具體的操作方法。經(jīng)試驗(yàn)證明，如直接任意釋放二氧化碳，二氧化碳密度下降太快，則有部分沒有被包裹的藥物，將游離在脂質(zhì)體外，不能形成很好的脂質(zhì)體，脂脂體包封率只能達(dá)到60-80％。當(dāng)有些原材料不能完全溶解于超臨界二氧化碳時(shí)，形成的脂質(zhì)體更不均勻，包封率大大降低。同時(shí)采用了超臨界二氧化碳溶解脂質(zhì)體原料，對于不同的具體脂溶性藥物，沒有給出相應(yīng)的脂質(zhì)體原料配比。
本發(fā)明的目的是提供一種包裹脂溶性藥物的脂質(zhì)體的生產(chǎn)工藝，并提供一種脂溶性欖香烯脂質(zhì)體注射液藥物。
本發(fā)明的脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝是將脂溶性藥物脂質(zhì)體的原料磷脂、膽固醇、脂溶性藥物加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中達(dá)到或超過CO2的臨界溫度和壓力，其特征在于當(dāng)原料在臨界或超臨界的CO2下溶解后，先少量緩慢地釋放罐中的CO2，罐中壓力下降到CO2的密度小于脂溶性藥物原料密度后，再迅速地釋放罐中CO2，使罐中壓力達(dá)到常壓或接近常壓，向罐中加入分散液，浸泡攪拌形成包裹有脂溶性藥物的脂質(zhì)體。這樣由于先少量緩慢地釋放罐中的CO2，當(dāng)CO2的密度與脂溶性藥物的密度相等時(shí)，可將未包裹的脂質(zhì)性藥物帶走，而當(dāng)罐中壓力下降到CO2密度較小時(shí)，再迅速釋放時(shí)，將不會將原料帶走，而且能使形成的脂質(zhì)體均勻，包封率達(dá)到100％。對原料也可以進(jìn)行予處理，方法是在臨界CO2溶解過程是不進(jìn)行攪拌的，應(yīng)將膽固醇先用乙醚研溶后再與磷脂、脂溶性藥物混合，加入罐中與臨界或超臨界CO2溶解。乙醚用量是膽固醇重量的8-12％。而且，最好是先將磷脂與脂溶性藥物研混，再將與乙醚研混的膽固醇與之研混。乙醚在少量緩慢釋放CO2時(shí)，就能先全部分離排出去，確保不殘留乙醚在脂質(zhì)體內(nèi)，而且少量的乙醚并不會帶來不安全的因素。
用臨界或超臨界CO2作為溶劑，并先少量緩慢釋放CO2再迅速釋放CO2而制備的本發(fā)明欖香烯脂質(zhì)體注射液，由單位容積重量百分比的磷脂1-4％、膽固醇0.3-2％、欖香烯0.5-1.5％組成。這樣配比，比用真空干燥法形成的配比更合理，雖然有效成份欖香烯的比例減少，但包封率提高，形成脂質(zhì)體過程中游離的欖香烯大大減少，欖香烯利用率增加。少量的游離的欖香烯可以隨CO2回收到分離罐中，以得到再利用。
原料的組份范圍是這樣規(guī)定的(1)磷脂是形成脂質(zhì)體的最基本成分，它可以單獨(dú)形成脂質(zhì)體，其最低濃度為1％(g/ml)，當(dāng)?shù)陀诖藵舛葧r(shí)也可以形成脂質(zhì)體，但形成脂質(zhì)體小球的個(gè)數(shù)也少，這樣包裹的欖香烯的量也少，投入量0.5％的欖香烯約需1％的磷脂量，故以1％為下限；其最高濃度定為4％，如果高于4％形成的脂質(zhì)體小球過多，溶液過濃，粘稠度過大，在長期貯存中易凝聚成塊，影響穩(wěn)定性。所以磷脂濃度選定1-4％。
(2)膽固醇也是構(gòu)成脂質(zhì)體雙層膜的重要組分，但它不能單獨(dú)形成脂質(zhì)體，必須與磷脂以一定比例配比才能形成脂質(zhì)體，它能增強(qiáng)雙層膜的韌性和強(qiáng)度，起到增加質(zhì)脂膜穩(wěn)定性的作用。它對脂質(zhì)膜的流動性有影響，具有雙相調(diào)節(jié)作用，在相變溫度以上時(shí)，膽固醇的含量增加時(shí)，能增加脂質(zhì)膜的有序性排列，降低膜流動性，在相變溫度以下時(shí)，膽固醇含量增加又能擾亂膜脂有序性的出現(xiàn)，阻止晶態(tài)的形成，這時(shí)它具有流動劑的作用。由于膽固醇的這些作用，其含量在0.3-2％(g/ml)為最佳相應(yīng)比例，當(dāng)＜0.3％時(shí)，形成的脂質(zhì)膜不夠穩(wěn)定，包裹的欖香烯易滲漏，并形成的欖香烯脂質(zhì)體粒度也比較大；當(dāng)＞2％時(shí)，形成的脂質(zhì)膜過硬，成囊率低，而脂質(zhì)碎片增多，這對靜脈給藥不利，故選定膽固醇的用量為0.3-2％。
(3)欖香烯的用量規(guī)定為0.5-1.5％(g/ml)。欖香烯脂質(zhì)體注射液每支含欖香烯的標(biāo)示量為0.25-1％(5-20ml)，本工藝為CO2超臨萃取工藝，應(yīng)用于制備欖香烯脂質(zhì)體注射液，在制備過程中有部分未包封的游離欖香烯被萃取出去，并被回收，故欖香烯原投藥量增加一些，故規(guī)定為0.5-1.5％。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比，脂質(zhì)體原料利用率增加，不造成原料的損失，形成的脂質(zhì)體為多層脂質(zhì)體，包封率可達(dá)到100％，使有效成份利用率大大提高，而且不存在游離的有效成份，更減少了藥物的刺激性；另外對于較難溶解的物質(zhì)可用微量有機(jī)溶媒先研混溶解，從而增加溶解度，也能保證能形成均勻高質(zhì)量的脂質(zhì)體，而且保證有機(jī)溶媒全部分離出去。
下面結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例一、取原料卵磷脂3g、膽固醇1g、欖香烯1g加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中達(dá)到或超過CO2的臨界溫度和壓力，當(dāng)原料在臨界或超臨界的CO2下溶解后，先少量緩慢地釋放罐中的CO2，罐中壓力下降到CO2的密度小于欖香烯原料密度后，再迅速地釋放罐中CO2，使罐中壓力達(dá)到常壓或接近常壓，向罐中加入分散液蒸餾水到100ml，浸泡攪拌形成包裹有脂溶性藥物的脂質(zhì)體。采用氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，無游離的欖香烯，欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
實(shí)施例二、取原料卵磷脂4g、膽固醇1g、欖香稀1.5g。予處理將處方量的卵磷脂與欖香稀研混使卵磷脂軟化，形成混合物(1)；將處方量的膽固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步將(3)涂于萃取罐的壁上，加蓋密封后，加熱至所需溫度55℃(恒溫)，加壓泵入經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾的CO2氣體至所需壓力100Kg/cm2，恒壓至40min的時(shí)間后，流放CO2至原壓力的1/2后，恒壓下繼續(xù)流放1-2min后，全部放掉CO2至常壓下，加入分散媒(經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾)至所需100ml數(shù)，浸脹4-8小時(shí)，攪拌分散2-4小時(shí)，以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D氣相層析儀進(jìn)行氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的欖香烯，測得欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
實(shí)施例三、取原料大豆磷脂3.5g、膽固醇1g、欖香稀1.2g。予處理將處方量的大豆磷脂與欖香稀研混使大豆磷脂軟化，形成混合物(1)；將處方量的膽固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步將(3)涂于萃取罐的壁上，加蓋密封后，加熱至所需溫度55℃(恒溫)，加壓泵入經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾的CO2氣體至所需壓力100Kg/cm2，恒壓至40min的時(shí)間后，流放CO2至原壓力的9/10后，恒壓下繼續(xù)流放1-2min后，全部放掉CO2至常壓下，加入分散媒(經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾)至所需100ml數(shù)，浸脹后，攪拌分散，以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)分散于20ml安瓶中，通入CO2后封口。采用102G-D氣相層析儀進(jìn)行氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的欖香烯，測得欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
實(shí)施例四、取原料大豆磷脂2g、膽固醇0.6g、欖香稀1g。予處理將處方量的大豆磷脂與欖香稀研混使大豆磷脂軟化，形成混合物(1)；將處方量的膽固醇加微量乙醚研至溶解，形成混合物(2)；將(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。第二步將(3)涂于萃取罐的壁上，加蓋密封后，加熱至所需溫度55℃(恒溫)，加壓泵入經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾的CO2氣體至所需壓力100Kg/cm2，恒壓至40min的時(shí)間后，流放CO2至原壓力的1/2后，恒壓下繼續(xù)流放1-2min后，全部放掉CO2至常壓下，加入分散媒(經(jīng)0.22um微孔濾膜過濾)至所需100ml數(shù)，浸脹4-8小時(shí)，攪拌分散2-4小時(shí)，以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D氣相層析儀進(jìn)行氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的欖香烯，測得欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
實(shí)施例五、取原料卵磷脂300g、膽固醇60g、欖香稀100g加入到可封閉的罐中，再向罐中加入CO2，并使罐中達(dá)到或超過CO2的臨界溫度和壓力，當(dāng)原料在臨界或超臨界的CO2下經(jīng)攪拌溶解后，先少量緩慢地釋放罐中的CO2，罐中壓力下降到CO2的密度小于欖香稀原料密度后，再迅速地釋放罐中CO2，使罐中壓力達(dá)到常壓或接近常壓，向罐中加入分散液磷酸緩沖液到10000ml，浸泡攪拌形成包裹有欖香烯的脂質(zhì)體。以CO2氣加壓、過濾(1um微孔濾膜)后，分散于20ml安瓶中，通入CO215后封口。采用102G-D氣相層析儀進(jìn)行氣相層析法(內(nèi)標(biāo)法)測定，沒有測出游離的欖香烯，測得欖香烯的脂質(zhì)體包封率為100％。
權(quán)利要求
1.一種脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝，是將脂溶性藥物脂質(zhì)體的原料磷脂、膽固醇、脂溶性藥物加入到可封閉的罐中，再向封閉罐中加入CO2，并使罐中達(dá)到或超過CO2的臨界溫度和壓力，其特征在于當(dāng)原料在臨界或超臨界的CO2下溶解后，先少量緩慢地釋放罐中的CO2，罐中壓力下降到CO2的密度小于脂溶性藥物原料密度后，再迅速地釋放罐中CO2，使罐中壓力達(dá)到常壓或接近常壓，向罐中加入分散液，浸泡攪拌形成包裹有脂溶性藥物的脂質(zhì)體。
2.如權(quán)利要求1所說的脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝，其特征在于將膽固醇先用乙醚研溶后再與磷脂、脂溶性藥物混合，加入罐中與臨界或超臨界CO2溶解。
3.如權(quán)利要求2所說的脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝，其特征在于乙醚用量是膽固醇重量的8-12％。
4.如權(quán)利要求2所說的脂溶性藥物脂質(zhì)體生產(chǎn)工藝，其特征在于將磷脂與脂溶性藥物研混，再將與乙醚研混的膽固醇與之研混。
5.一種欖香烯脂質(zhì)體注射液，用臨界或超臨界CO2作為溶劑溶解原料，并先少量緩慢釋放CO2再迅速釋放CO2，再加入分散液浸泡攪拌形成的脂質(zhì)體，原料由單位容積重量百分比的磷脂1-4％、膽固醇0.3-2％、欖香烯0.5-1.5％組成。
全文摘要
本發(fā)明是將原料磷脂、膽固醇、脂溶性藥物加入罐中,當(dāng)原料在臨界或超臨界的CO
文檔編號A61K9/127GK1221607SQ9812100
公開日1999年7月7日 申請日期1998年11月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月20日
發(fā)明者馬淑賢 申請人:大連市醫(yī)藥科學(xué)研究所