專利名稱：粘性、柔韌的水凝膠和含藥涂層的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及用于醫(yī)用裝置的涂層，在該裝置中活性試劑包埋在穩(wěn)定聚合物中，該聚合物提供了改進的粘合性和柔韌性。該活性試劑可以是形成潤滑水凝膠的親水性聚合物、賦予生理功效的生物活性劑、或二者的組合，因而該涂層可以是水凝膠和/或含藥涂層。
可用于醫(yī)用裝置的已知潤滑涂層包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氨酯、丙烯酸酯聚合物、乙烯樹脂、碳氟化合物、硅酮、橡膠、和某些組合的涂層。Whitbourne的美國專利5,001,009涉及含有PVP和纖維素酯聚合物的親水性涂層。Whitbourne的美國專利5,525,348論述了基于纖維素酯的含藥聚合物涂層。
用于可插入裝置的已知水凝膠和含藥涂層的缺點包括對惰性聚烯烴和金屬表面的粘著性差、摩擦過大、持久性過低、使用方法困難或危險。對聚氨酯-PVP涂層來說，無法控制涂層的潤滑程度和耐濕磨的程度，因此該涂層通常是不穩(wěn)定的。PVP-纖維素酯涂層可能是脆性的，因此難以與某些底物粘合。當被置于含水環(huán)境中時，水凝膠能夠吸收數(shù)倍于自身重量的水，導致水分滲透至涂層/底物界面，而使粘性喪失，這是一個嚴重的問題。
為了解決這些問題，用于醫(yī)用裝置的涂層需要一種改進的聚合物共混物，它可以形成水凝膠和/或含藥涂層，干燥時粘合良好，耐濕磨，其柔韌性足以保持黏附在柔韌的裝置上，使多種底物能提高粘性，并能夠從化學穩(wěn)定的和生物相容的溶劑中制備。
發(fā)明概述本發(fā)明的粘性涂層包含穩(wěn)定聚合物，其中包埋有一種活性試劑，該活性試劑是親水性聚合物和/或生物活性劑，該涂層是柔韌的，并粘合在醫(yī)用裝置的表面上。本發(fā)明包括用于涂覆醫(yī)用裝置的涂層液、涂覆該裝置的方法、和有涂層的裝置。該涂層可以是經(jīng)過涂層組分的單次涂覆或連續(xù)涂覆而形成的。
本發(fā)明滿足了人們長期以來對較為柔韌、粘性的水凝膠和用于可插入醫(yī)用裝置的含藥涂層的需要。在大量成熟的技術中，盡管前人在提供這種涂層上作了廣泛努力，但都失敗了，而本發(fā)明成功了。本發(fā)明不需要纖維素酯、聚氨酯、和其他現(xiàn)有技術中使用的涂層聚合物，但對濕磨仍具有良好的耐受性、并增強了的柔韌性和粘性。本發(fā)明的材料和方法是前所未知的或未曾提示過的，其優(yōu)點也是以前未曾認識到的。
本發(fā)明包括涂在醫(yī)用裝置表面上的涂層，該涂層包含(a)一種穩(wěn)定聚合物，選自可交聯(lián)的丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚聚合物、及其共聚物、和它們的組合；和(b)一種活性試劑，選自親水性聚合物、生物活性劑、和它們的組合，所選擇的親水性聚合物要與該穩(wěn)定聚合物相互作用，以形成潤滑的水凝膠；該活性試劑被包埋在該穩(wěn)定聚合物中，以使涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，即使表面發(fā)生彎曲也保持粘性。
優(yōu)選地，該穩(wěn)定聚合物是可交聯(lián)的，該涂層包含一種用于該穩(wěn)定聚合物的交聯(lián)劑，例如環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、和酚醛樹脂。該穩(wěn)定聚合物可以選自羧基官能的丙烯酸酯聚合物、羥基官能的丙烯酸聚合物、胺官能的丙烯酸聚合物、羥甲基官能和酰胺官能的丙烯酸聚合物。它可以是可交聯(lián)的丙烯酸，選自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苯乙烯酯、和丙烯酸苯乙烯酯、和它們的共聚物。
醫(yī)用裝置的表面優(yōu)選包含的一種材料選自不銹鋼、鎳、金、鉻、鎳鈦合金、鉑、另一種金屬、硅酮、聚乙烯、其他聚烯烴、聚酯、其他塑料、玻璃、聚氨酯、縮醛、聚酰胺和聚氯乙烯。
醫(yī)用裝置可以從用于侵入或類似操作的任何可插入的或部分可插入的裝置中選擇，例如針、導線、導管、外科器械、內(nèi)窺鏡檢查用設備、絲線、移植片固定模、血管成形術氣囊、傷口引流管、傷口敷料、動靜脈分流器、胃腸管、尿道插入物、腹腔鏡檢查設備、小丸、和植入物。
生物活性劑優(yōu)選地選自藥劑、鹽、滲透劑、和DNA。涂層中可以包含表面活性劑、著色劑、或增塑劑。
穩(wěn)定聚合物可以集中在內(nèi)層中，活性劑可以集中在外層中。在優(yōu)選的實施方式中，涂層厚度小于50微米，活性劑是親水性聚合物，涂層是水凝膠，可選地還含有生物活性劑。
該涂層能耐濕磨，當涂在難以涂覆的內(nèi)表面、例如不銹鋼上時，即使彎曲也保持粘性而不裂開。穩(wěn)定聚合物的選擇可以與底物中是否含有該穩(wěn)定聚合物無關。
本發(fā)明的方法適用于在具有惰性表面的醫(yī)用裝置上涂層，方法是將包含穩(wěn)定聚合物的涂料液體和包含活性試劑的涂料液體涂在表面上，干燥以除去液體，使活性試劑包埋在穩(wěn)定聚合物中，涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，即使表面發(fā)生彎曲也保持粘性。單一的或多重涂料液體都可以含有穩(wěn)定聚合物和一種或幾種活性試劑。涂覆液體的方法可以是浸漬、噴涂、刷涂、或擦拭，或本領域已知的其他方法。在涂覆步驟之前，裝置表面可以用等離子氣體或其他電離處理法進行預處理，和/或可以涂覆一層預涂層。干燥方法一般包括將涂層加熱到至少約50℃的步驟。
當醫(yī)用裝置表面包括本發(fā)明的穩(wěn)定聚合物之一時，制備涂層的方法可以是涂上涂料液體，液體中包含能夠侵蝕裝置表面的溶劑和活性試劑，使該活性試劑包埋在表面聚合物中，涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，盡管醫(yī)用裝置發(fā)生彎曲也保持粘性。
按照本發(fā)明的試劑盒包含一種包含穩(wěn)定聚合物的液體和一種包含活性試劑的液體，兩種液體是同一種或分離的，穩(wěn)定聚合物和活性試劑的選擇要能在醫(yī)用裝置上形成粘性、柔韌的涂層，該涂層具有濕潤的和干燥的粘性。如果液體是分離的，包含活性試劑的液體優(yōu)選地還包含一種用于穩(wěn)定聚合物的交聯(lián)劑。該一種或幾種液體可以是以溶劑為基礎，該溶劑選自水、二甲苯、四氫呋喃、環(huán)己酮、乙醇、丁內(nèi)酯、丁醇、三氯乙酸、苯甲醇、乙酸異丁酯、甲乙酮、石油溶劑150、甲苯、和丁基溶纖劑。穩(wěn)定聚合物的液體可以是含水的可交聯(lián)的丙烯酸分散液。
穩(wěn)定聚合物優(yōu)選為水不溶性聚合物，它與溶液中的親水性聚合物或生物活性劑不發(fā)生明顯反應，吸水性低，具有高度柔韌性，對多種底物具有改進的粘合性?？梢杂迷诒景l(fā)明中的適當?shù)纳唐钒ū┧犷?，例如ACRYLOID(Rohm & Haas)AT-63、AT-51、AT-81、WR-97；乙烯丙烯酸共聚物，例如PRIMACORTM(DOW)5989、5990；三聚氰胺樹脂，例如CYMEL六甲氧基甲基三聚氰胺(CYTEC Industries)303、370、380；環(huán)氧樹脂，例如EPON(Shell)1001；聚乙烯丁縮醛，例如BUTVAR B-79(Monsanto)。優(yōu)選的丙烯酸穩(wěn)定聚合物包括反應性基團、如羥基或羧基，能夠與環(huán)氧樹脂反應但不賦予聚合物以親水性。
在一種實施方式中，本發(fā)明的涂層包括一種親水性聚合物，例如水溶性聚烯烴，如具有極性側(cè)基的親水性乙烯基聚合物、具有親水性酯化基團的聚丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、聚醚、聚乙二醇、或本領域已知的其他具有親水性特征的聚合物。親水性聚合物優(yōu)選為PVP或PVP/乙酸乙烯酯，例如PVP/VA(GAF)E-335和E-635。穩(wěn)定聚合物無需與親水性聚合物反應，不過在本發(fā)明的某些實施方式中，使用了能與自身交聯(lián)的穩(wěn)定聚合物，從而形成交聯(lián)的網(wǎng)絡，把親水性聚合物分子包埋在交聯(lián)的網(wǎng)絡中。在另一種實施方式中，除了穩(wěn)定聚合物以外，涂層中還包含生物活性劑，用來代替親水性聚合物或者還包含親水性聚合物。生物活性劑可以是抗血栓形成劑、抗菌劑、抗癌劑、基因治療劑、或其他藥劑，其含量是在涂層所處條件下有效達到所需作用的量。這一般包括可歸因于生物活性劑與穩(wěn)定聚合物之間的相互作用的按時間釋放作用。
從以下的詳細說明，本發(fā)明所能夠達到的進一步目的和優(yōu)點將更加清楚。
發(fā)明的詳細說明在對實施例中所闡述的本發(fā)明優(yōu)選的實施方式進行描述時，為了清楚起見，使用特定的術語。不過，本發(fā)明不打算僅限于所選擇的特定術語，應當認為，每種特定的要素都包括所有技術上的等價物，它們以相似方式發(fā)揮作用，實現(xiàn)相似目的。
用于醫(yī)用裝置的水凝膠和含藥涂層的化學結構和物理性質(zhì)知之甚少，難以描繪。該領域中的研究都是依賴于針對具體的涂層組合物在有關條件下的性能而得出的經(jīng)驗性結論。因此，本發(fā)明涂層的特殊優(yōu)點不能從現(xiàn)有技術中認識到。
本發(fā)明涂層是這樣一種共混物，各組分在混合后不能彼此區(qū)別開來。這種涂層是一種復雜結構，可能具有一種物理形態(tài)或若干物理形態(tài)的組合。該涂層是這樣一種材料，它在底物上形成薄的連續(xù)層，可以稱之為膜。它可以是穩(wěn)定聚合物和親水性聚合物或生物活性劑、添加劑、和可能存在的殘留溶劑共混在一起而形式的固體混合物?；蛘撸撏繉涌梢允侨腆w溶液，是均勻分散于整個固體相的一種混合物，具有分子或離子水平上的同種性，或者涂層可以是溶解組分與混合組分的組合，例如聚合物涂層溶液與不溶性粒子混懸液的混合物。涂層可以是復合材料的形式，即具有由聚合物與其他成分的混合物或組合物所組成的一種結構，這些其他成分具有不同的形態(tài)和化學組成，并且基本上是彼此不溶的?？梢苑Q之為聚合物的基質(zhì)，其中包埋有其他組分。涂層可以包含單獨的層，是不連續(xù)的或被摻雜的，各自可以具有任意或若干這些形態(tài)。
因此，涂層的結構中摻雜了聚合物組分和其他涂層組分的分子，且分布均勻，屬于固相混合物和溶液。在干燥過程中，聚合物估計可能變?yōu)槔p結在一起，使水凝膠或穩(wěn)定的基質(zhì)具有延遲釋放生物活性劑的所需特征。組分之間的關系是指活性試劑在穩(wěn)定聚合物中的包埋，其結果是活性試劑不被增溶或從涂層中不被直接除去，像沒有穩(wěn)定聚合物一樣，而且涂層充分黏附在底物上，足以經(jīng)得起干燥處理和使用過程中遇到的濕潤條件。
本發(fā)明的穩(wěn)定聚合物是無毒的和生理學上可接受的。大多數(shù)適合的穩(wěn)定聚合物可溶于有機溶劑，對水的親和性較差，當與其他涂層組分涂在底物上時形成水不溶性涂層膜，在插入組織和從組織中除去的應用條件下，黏附在底物上或預涂在底物上。這種聚合物一般吸收小于約30％、優(yōu)選為小于約10％自身重量的水。穩(wěn)定聚合物的量和種類也必須適合于涂層在其因親水性聚合物的水合作用而發(fā)生溶脹的過程中保持完整性。因此，該穩(wěn)定聚合物穩(wěn)定了親水性聚合物和生物活性劑，并使它們包埋在被涂的表面。
親水性組分是無毒的和生理學上可接受的。它可溶于有機溶劑，部分或全部可溶于水。它和其他涂層組分共同吸收和保持水分，濕潤時溶脹，吸收至少相當于自身重量的水，優(yōu)選為超過自身重量的五倍，最優(yōu)選為超過自身重量的十倍，而形成在濕潤時適度潤滑的水凝膠。親水性聚合物以及疏水性聚合物和水合劑的量和種類是易于選擇的，以滿足這些要求。這種親水性聚合物是本領域所熟知的，普通技術人員能夠容易地找到適當?shù)挠H水性聚合物，從一起形成水凝膠這個意義上來說，它們與穩(wěn)定聚合物是相容的。
親水性組分可以是本發(fā)明所引用的參考文獻《聚合物科學與工程簡明百科全書》Kroschwitz編(Wiley 1990)第458-59頁中所論述的任意種類。諸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、或聚乙烯醇等的聚合物是可接受的，單用或組合使用。適用的親水性聚合物例子包括下列化合物的均聚物或共聚物諸如具有極性側(cè)基的乙烯基聚合物等的聚烯烴、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基丁內(nèi)酯、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、苯乙烯磺酸鈉單體、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、乙烯基磺酸鈉、乙烯基吡啶、具有親水性酯化基團的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。其他親水性聚合物包括聚醚、聚乙二醇、多糖、親水性聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、和乙烯基化合物與羥基丙烯酸酯或丙烯酸的共聚物，只要存在適當?shù)挠H水性即可。其他例子包括葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酰胺、和多肽。其他親水性組分是本領域技術人員已知的。涂層中該組分的濃度和類型應足以吸收水分，并在濕潤時變?yōu)闈櫥?，同時與穩(wěn)定聚合物組分和(如果有的話)生物活性劑相容。
涂層中親水性聚合物的濃度優(yōu)選為該涂層或外底層的約10％至約98％、最優(yōu)選為約70％至約90％。在多層涂層中，如果親水性組分存在于頂層中，頂層中還可以可選地包括至多約10％或更多的疏水性聚合物。某些穩(wěn)定聚合物的親水性較小，這對疏水性聚合物上文所定義的某些穩(wěn)定性質(zhì)是有利的，某些疏水性聚合物具有較高的吸水性，因此或多或少量的特定組分都可以達到本發(fā)明目的。
可以涂上本發(fā)明的涂層的底物包括聚氨酯、聚氯乙烯、縮醛、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚酯、硅酮、和金屬，例如不銹鋼、鉑、金、鎳、鈦、鎳-鈦合金、鉻、以及其他等等。本發(fā)明涂層的優(yōu)點在不銹鋼絲線、聚乙烯導管、和其他公知的難以涂覆的底物上表現(xiàn)的尤為明顯。優(yōu)選的裝置包括針、導線、導管、外科器械、內(nèi)窺鏡檢查用設備、絲線、移植片固定模、血管成形術氣囊、傷口引流管、傷口敷料、動靜脈分流器、胃腸管、尿道插入物、腹腔鏡檢查設備、小丸、和植入物。
優(yōu)選的穩(wěn)定聚合物是如本文所定義的和如普通技術人員可以理解的，例如根據(jù)《聚合物科學與工程簡明百科全書》Kroschwitz編(Wiley1990)或《Kirk-Othmer化學技術簡明百科全書》(Wiley 1985)有下列這些種類·丙烯酸類，例如丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物，例如用于工業(yè)涂飾的ACRYLOID熱塑性丙烯酸酯樹脂，Rohm & Haas，Bulletin 82A37(1987)，特別是可與至少一種含有羧基、羥基、酰胺、或羥甲基的組分交聯(lián)的丙烯酸類。下列具有所示官能團的ACRYLOID聚合物是優(yōu)選的AT-51(羥基)、AT-63(羥基)、AT-81(羧基)、和WR-97(羥基)。也可以使用可交聯(lián)的丙烯酸乳液、例如RHOPLEX B-15J(Rohm &Haas)，和苯乙烯丙烯酸乳液、例如AROLON820-W-49(Reichhold)。
·氨基樹脂，特別是三氰聚胺，和衍生物，例如甲基化或丁基化的衍生物，包括六甲氧基甲基三氰聚胺(HMMM)。
·酚醛樹脂。
·環(huán)氧樹脂，特別是固化環(huán)氧聚合物，例如EPOTUF38-505(Reichhold)，優(yōu)選那些用聚酰胺固化者，例如EPOTUF37-618(Reichhold)。
·乙烯基聚合物，特別是乙酸乙烯酯、乙烯基縮醛，例如聚乙烯丁縮醛，和乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
其他適當?shù)木哂兴蟮奶卣鞯木酆衔飳ζ胀夹g人員來說是很清楚的。聚合物優(yōu)選地(但不是必需)含有反應性基團或反應點，例如羥基、一、二和叔胺、諸如羧基、酰胺的酸、或其他代表化學反應點的基團。在丙烯酸的情況下，這是指具有可交聯(lián)的“官能度”。聚合物和化學反應點能夠形成吸引力，例如氫鍵，朝向醫(yī)用裝置表面，也朝向親水性聚合物和/或生物活性劑。這些鍵是非常強的，為涂層提供了所需的粘性和柔韌性，估計可以不需要共價、離子、或其他連接。
對金屬等底物來說，具有反應性基團的聚合物是優(yōu)選的。不過，使用缺乏這類基團的聚合物也是有效的，例如丙烯酸或苯乙烯共聚物。
反應性基團還能夠反應形成交聯(lián)的基質(zhì)，或者有助于形成交聯(lián)的基質(zhì)。如果需要的話，可以加入交聯(lián)劑，例如脲醛樹脂、三氰聚胺、異氰酸酯、酚醛塑料、以及其他等等，以便與聚合物鏈上的化學反應點發(fā)生相互作用，使本發(fā)明的聚合物自身交聯(lián)?；蛘撸宦?lián)劑可以與穩(wěn)定聚合物自身反應，形成交聯(lián)的基質(zhì)，使親水性聚合物陷入其中，從而形成粘性、柔韌的涂層。交聯(lián)確保了在涂上后面的層時溶劑不會過度侵蝕和降解聚合物層，因此可用于提高粘性。
本發(fā)明的涂層可以用缺乏反應點的聚合物制備，例如丙烯酸或苯乙烯聚合物或共聚物。同樣，涂層可以不進行交聯(lián)。不過，為了達到按照本發(fā)明的高度粘性和柔韌性，比起由具有反應點的聚合物制成的層和交聯(lián)的層來，這類涂層可能需要更大的涂層厚度。例如，由具有反應性基團的聚合物制成的交聯(lián)涂層可以厚約二至約十微米，相形之下，頂層為水凝膠層的丙烯酸苯乙烯共聚物涂層的總厚度約為30-40微米。
如實施例所示，即使在進行黏附和彎曲試驗時，本發(fā)明涂層也極為持久耐用。這種增強了的粘性和柔韌性是令人驚奇的結果。本發(fā)明的涂層可以涂在醫(yī)用裝置或其他裝置的表面上，具有足夠的厚度和持久性，在涂層裝置的整個使用壽命內(nèi)均能保持涂層具有所需的質(zhì)量。本發(fā)明涂層與活體組織不發(fā)生反應，在血液中也不會導致血栓形成。
本發(fā)明涂層可以是薄的，約2至100微米，優(yōu)選為小于約50微米，并且是連貫的，形成連續(xù)的表面層。它們長期浸泡在含水液體中也不易被除去，并可粘著在多種底物上。
涂層可以用多種工藝進行涂覆，例如浸漬、灌注、傾注、噴涂、刷涂、擦拭、或其他本領域技術人員已知的方法。涂層溶液具有較低粘度，一般小于100CPS，還具有良好的延展性質(zhì)。優(yōu)選地將涂層在高溫下烘烤，一般為50℃至100℃，以除去有機溶劑。對某些表面，例如聚乙烯，還可以用等離子氣體或其他電離處理法進行處理，以提高與涂層的相互作用和對底物的粘性。
除了諸如聚氨酯、聚酯、苯乙烯丁二烯共聚物、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、和聚氯乙烯等的穩(wěn)定聚合物以外，優(yōu)選地在涂層的內(nèi)層中還可含有聚合物，以提高對裝置表面的粘性。U.S.S.N.08/791440公開了“用于醫(yī)用裝置表面涂層的粘合層”，在此全面引用，以便進一步詳細描述。與現(xiàn)有技術中這些聚合物中的幾種聚合物涂層相反，這些附加的聚合物對達到本發(fā)明的這些優(yōu)點并不是必需的。
制備本發(fā)明涂層的方法是利用穩(wěn)定、無毒的溶液，在儲藏和操作時僅需少加謹慎即可。涂覆本發(fā)明涂層的方法可以包括制備第一種有機溶液，其含有約0.01％至約30％(w/w)穩(wěn)定聚合物，優(yōu)選為約0.2％至約10％；將該溶液涂在底物表面上；蒸發(fā)溶劑(優(yōu)選在高溫下)；然后制備第二種有機溶液，其含有約0.001％至約30％(w/w)活性試劑，優(yōu)選為約0.5％至約20％；將其涂在處理過的底物表面上；以及在室溫或高溫下蒸發(fā)溶劑。
穩(wěn)定聚合物溶液也可以含有約0.01％至約20％活性試劑，優(yōu)選為約0.1％至約5％。該活性試劑溶液也可以含有約0.01％至約30％穩(wěn)定聚合物，優(yōu)選為約0.1％至約10％?；蛘?，該穩(wěn)定聚合物和活性試劑可以制成單一溶液，在一步中涂覆。
增塑劑可以包括在穩(wěn)定聚合物中，濃度為約0.01％至約20％，優(yōu)選為約0.1％至約10％(w/w)。增塑劑可以是樟腦、蓖麻油、鄰苯二甲酸二辛酯、乙酰三丁基檸檬酸酯、二丁基癸二酸酯、癸二酸、烷基樹脂、聚乙二醇、聚丙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、或其他普遍已知的增塑劑，單用或組合使用。根據(jù)需要，增塑劑可以加入到親水性聚合物溶液或穩(wěn)定聚合物溶液中，以增強涂層的柔韌性，當所要涂覆的物體在使用過程中容易彎曲時，這樣做是優(yōu)選的。不過，按照本發(fā)明，缺乏這類附加增塑劑的涂層組合物也可達到適當?shù)娜犴g性。
用于穩(wěn)定和使聚合物具有粘性的溶劑包括有機溶劑，例如酮、酯、甲苯、內(nèi)酯、二甲基甲酰胺、鹵代溶劑、四氫呋喃、二烷、胺、乙二醇丁基醚、乙酸烷基酯、乙腈、和其他普遍已知的有機溶劑。低毒的溶劑是優(yōu)選的。溶劑中包括少量羥基、如醇，和水分，對本發(fā)明的涂層和方法沒有明顯有害的影響。用于親水性聚合物的溶劑包括大部分上述溶劑以及醇、乙酸、和類似溶劑?？梢赃x擇一種溶劑系統(tǒng)，它能夠?qū)⑼繉拥乃谐煞秩芙庠诰鶆虻娜芤褐?，在涂層中能起到助溶劑的作用，并且是無毒的。如果需要的話，可以選擇一種溶劑與特定底物表面發(fā)生相互作用，以提高粘性。
在本發(fā)明的一種實施方式中，所要涂上涂層的物體具有包含穩(wěn)定聚合物的聚合物表面，由于能將潤滑的親水性聚合物(或頂層)直接涂在物體的聚合物表面上，內(nèi)層或基層就沒有必要使用“活性”溶劑。在該實施方式中，術語“活性溶劑”被定義為助溶劑，它對于聚合物或包含聚合物表面的聚合物混合物、或在混合的聚合物底物情況下的至少一種或幾種聚合物，以及對于涂層聚合物來說均為一種助溶劑。
本發(fā)明的親水性含藥涂層在被含水溶液或低級醇(分別例如體液或者乙醇或甲醇)潤濕后是潤滑性很高的，不過在干燥時它們基本上是不潤滑的。因此，本發(fā)明涂層的植入物不保持光滑性，有利于操作和制備，但是植入時變得潤滑，以保護患者。涂層的潤滑性可以在極潤滑至不潤滑的范圍內(nèi)根據(jù)需要調(diào)節(jié)，通過調(diào)節(jié)親水性聚合物與穩(wěn)定聚合物的比例可以實現(xiàn)。
按照本發(fā)明的涂層可以涂在醫(yī)用裝置或其他裝置的表面上，具有足夠的厚度和持久性，在涂層裝置的整個使用壽命內(nèi)保持涂層具有所需的質(zhì)量。本發(fā)明涂層與活體組織不發(fā)生反應，在血液中也不會導致血栓形成。
本發(fā)明的涂層用于諸如醫(yī)用植入物等裝置的表面上具有有利的特征。涂層可以是親水性的，在含水環(huán)境中吸收水分并溶脹，成為水凝膠，因此涂層具有潤滑性質(zhì)，濕潤時比干燥時光滑得更顯著。
多種生理學上活性的試劑均可以加入到水凝膠涂層中?？赡苁菫榱烁纳仆ǔＴ谥踩脶t(yī)用裝置表面上所遇到的問題，而加入這類試劑。例如，可以向水凝膠系統(tǒng)中加入抗血栓形成劑，如肝素-季銨配合物?？梢韵蛩z系統(tǒng)中加入抗微生物劑例如各種銀化合物、季銨化合物如苯扎氯銨、苯酚衍生物如麝香草酚、和抗生素例如慶大霉素、諾氟沙星、和利福霉素。水凝膠涂層也可以用作藥庫，用于目標藥物的釋放?？梢约尤胫T如DNA的物質(zhì)或諸如merbarone或甲氨蝶呤的抗癌劑。
加入生物活性劑的方法可以是在進行涂層之前溶解或分散在涂層溶液中，或者浸滲在涂層中。銀鹽的分散方法可以是就地從可溶性原料組分中生成鹽，或者利用本領域技術人員已知的方法分散不溶性組分。很多有機試劑可以直接溶解在涂層液體中。直接可溶于本發(fā)明溶劑中的試劑是例如merbarone、諾氟沙星的游離堿形式和慶大霉素。為了可溶于本發(fā)明的溶劑中，一般呈離子或通常可得到其鹽形式的其他試劑通常必須轉(zhuǎn)化為有機鹽。例如，硫酸慶大霉素可以轉(zhuǎn)化為月桂基硫酸鹽，后者易溶于本發(fā)明的溶劑中。肝素鈉通常轉(zhuǎn)化為季銨化合物的鹽，例如苯扎氯銨，該鹽易溶于本發(fā)明的溶劑中。甲氨蝶呤鈉可以轉(zhuǎn)化為季銨化合物的鹽，例如苯扎氯銨，該鹽易溶于本發(fā)明的溶劑中。本領域技術人員將會想到其他適合于完成本發(fā)明的組合。
因為各組分可以是不同的，本發(fā)明的方法有利于控制潤滑性、穩(wěn)定性、溶脹、柔韌性、粘性、和抗?jié)衲ツ芰?。因此，涂層的這些特征可以針對不同底物和應用進行調(diào)節(jié)。因為本發(fā)明的溶液具有良好的儲藏穩(wěn)定性，并在數(shù)月或數(shù)年期間內(nèi)保持基本上沒有沉淀產(chǎn)生，該方法也有利于一次性制備多種涂層用溶液混合物，用來在以后涂覆底物?；蛘?，親水性和疏水性穩(wěn)定聚合物、和其他組分甚至可以在單一的溶液中制備。
幾乎所有的聚合物從溶液中沉積在涂覆物表面上，在溶劑被蒸發(fā)后，聚合物保持在涂覆的層中?？梢赃x擇蒸發(fā)的持續(xù)時間和溫度，以使涂層穩(wěn)定，并實現(xiàn)被涂表面與涂覆層之間的粘合。
優(yōu)選地，在多層或多重的實施方式中，外層溶液含有一定量的“活性”溶劑(即助溶劑)用于外層成分以及內(nèi)層成分。活性溶劑本身使外層溶液滲透進入內(nèi)層，被認為是引起了兩層組分在分子水平上進行混合。
人們認為，這種分子混合僅包含物理混合，而沒有化學反應。無論如何，在一種優(yōu)選的實施方式中，相對于外層的外表面而言，在涂層中的親水性聚合物和穩(wěn)定聚合物之間存在高度的分子間混合，特別是在多層涂層中，在涂層的內(nèi)層和外層之間的界面上存在這種混合。在實際情況中，調(diào)節(jié)溶劑混合物的活性，使外層滲透進入內(nèi)層的程度在有用的范圍內(nèi)。例如，如果外層溶劑混合物對內(nèi)層的活性過高，那么滲透進入內(nèi)層過多，外層在濕潤時將不夠潤滑。相反，如果外層溶劑對內(nèi)層的活性不足，那么外層滲透進入內(nèi)層過少，涂層容易受濕磨作用從內(nèi)層中除去。
在本發(fā)明的一種實施方式中，潤滑的親水層和/或穩(wěn)定聚合物和/或生物活性劑直接涂在聚合物表面上，使用一種助溶劑作為活性溶劑，既用于溶解可塑性底物聚合物或聚合物混合物或在混合的聚合物底物情況下的至少一種或幾種聚合物，也用于溶解涂層中的涂層聚合物。干燥后，頂層聚合物層被部分包埋在聚合物表面內(nèi)。在兩層系統(tǒng)的情況下，涂覆過程中所用的溶劑可能活性過高，使頂層滲透進入聚合物表面，并達到涂覆層似乎已被高度交聯(lián)的程度。這樣防止了頂層在被含水液體濕潤時，變得足夠溶脹和光滑。在生物活性劑的情況下，它可能暴露不足，不能提供生理作用。溶劑混合物也可能活性太低，使涂層不足以抵抗?jié)衲ィ菀妆怀ァ?br> 可用在本發(fā)明中的活性溶劑可以是個別的溶劑或含有兩種或多種溶劑的溶劑混合物。在溶劑混合物的情況下，混合物中的一種或幾種溶劑可以是活性的，而混合物中的其他溶劑可以是無活性的。無論如何，溶劑或溶劑混合物都能溶解或至少分散親水性涂層聚合物和/或生物活性劑。在活性試劑被分散而不是被溶解的情況下，會達到這樣一種狀態(tài)，在所有溶劑留在涂層之前，活性試劑進入溶液。在干燥階段，活性試劑處在溶液中，此間溶劑也滲透了聚合物表面的底物聚合物。因此，在底物聚合物和水凝膠聚合物之間可能發(fā)生分子間混合。
可用在本發(fā)明中的活性溶劑例子包括丁內(nèi)酯、醇、二甲基乙酰胺、和n-甲基-2-吡咯烷酮。這些溶劑和其他溶劑導致可塑性底物或內(nèi)層發(fā)生不同程度的溶脹，情況可能如此。
在用主觀方法試驗時，本發(fā)明的水凝膠涂層在濕潤時比濕潤的涂有潤滑脂玻璃更光滑，在干燥時不如干燥玻璃光滑。使水流過涂層，并在濕潤時貼緊手指進行摩擦，測定發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涂層具有抗?jié)衲コサ淖饔?。粘上膠帶，劇烈地拉去膠帶，然后濕潤涂覆的底物，檢查粘膠帶的位置是否還保留有潤滑的涂層，測定發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涂層在干燥時具有高度的粘性。當儲藏在水中較長時間后，本發(fā)明涂層保持了粘性和一致性，既沒有脫皮、溶解，也沒有分裂。
底物、聚合物、和溶劑的適當組合對技術人員來說將是顯而易見的。一般來說，提高穩(wěn)定聚合物對水溶性聚合物的比例，將增加對濕摩的耐受性，減少潤滑性。在高比例下，水凝膠是不潤滑的，涂層甚至能夠被制成疏水性的。在低比例下，水凝膠在水中溶脹更多，對濕摩擦的耐受性較低。水凝膠可能變?yōu)闀簳r的，或者容易洗掉。
可以控制穩(wěn)定聚合物與親水性聚合物和/或生物活性劑之間的相互作用，以促進分子纏結。例如，溶劑的選擇起到重要作用。如果所選擇的溶劑允許水凝膠層滲透進入底物層，則發(fā)生界面層上的分子纏結。這導致對濕摩的耐受性增加，潤滑性降低。在實施本發(fā)明時，本領域的技術人員可以考慮這些因素。
底物和與之有效的穩(wěn)定聚合物制劑的例子列在下面。按照本發(fā)明的教導，很多其他的組合對普通技術人員來說也將是顯而易見的。
聚氨酯羥基官能的丙烯酸酯聚合物；丙烯酸分散聚合物；苯乙烯丙烯酸共聚物；環(huán)氧加聚酰胺聚乙烯羧基官能和羥基官能的丙烯酸酯聚合物加三氰聚胺加環(huán)氧樹脂硅酮羧基官能的丙烯酸酯聚合物加環(huán)氧樹脂聚氯乙烯羥基官能的丙烯酸酯聚合物；聚乙烯丁縮醛加酚醛樹脂縮醛乙烯乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基乙酸酯共聚物玻璃乙烯丙烯酸共聚物加三聚氰胺樹脂加丙烯酸酯聚合物加羥基官能的丙烯酸酯聚合物不銹鋼環(huán)氧加聚酰胺，乙烯丙烯酸共聚物；具有羧基官能的丙烯酸酯聚合物加環(huán)氧樹脂下列實施例顯示如何使用本發(fā)明。除非另有指示，所有的量均以克給出。
實施例1聚氨酯管用浸漬法涂覆下列溶液，然后在85℃下干燥45分鐘。PVP 0.289苯甲醇 1.563乙醇 2.801環(huán)己酮 5.347具有羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.050二甲苯 0.050結果用小刀沿涂層割線，然后將涂層浸入水中，用手指劇烈摩擦切口，測試涂層的粘性。濕潤摩擦試驗后沒有喪失粘性(即向后脫皮)。下面測試涂層的干燥粘性，在涂層上緊緊地壓上Universal Tape 83436帶(United Stationers Supply，Co.)，然后迅速地揭去帶子。涂層沒有被這項測試除去。樣本在帶子測試中沒有表現(xiàn)出粘性喪失。涂層在濕潤時具有良好的潤滑性。
實施例2經(jīng)氧等離子體處理過的聚乙烯管用浸漬法涂覆下列溶液，然后在85℃下干燥45分鐘。5％(w/w)乙烯丙烯酸共聚物的THF溶液 15.0環(huán)己酮 4.0羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.24三氰聚胺樹脂 0.0680％(w/w)異氰酸酯聚合物的THF溶液 0.32三氯乙酸 0.20烘箱干燥后，樣本用浸漬法涂覆下列溶液，然后在80℃下干燥1小時。THF74.00二甲苯 0.25具有羧基官能的丙烯酸酯共聚物 13.88環(huán)氧樹脂 0.75石油溶劑150溶劑9.73丁基溶纖劑 1.39下面，樣本用浸漬法涂覆下列水凝膠溶液，然后在80℃下干燥1小時。丁內(nèi)酯 1.80二甲基乙酰胺 1.20乙醇 8.75PVP0.25THF0.60二甲苯 0.05環(huán)氧樹脂 0.10聚酰胺樹脂 0.05結果如實施例1的測試證明，涂層顯示出良好的干燥粘性、良好的潤滑性、和良好的濕摩耐受性。
實施例3(對照)本實施例將本發(fā)明的改進涂層與USP5,331,027的PVP-纖維素酯涂層進行比較，結果顯示本發(fā)明涂層的粘性較為優(yōu)異。將硅酮管樣本用氧等離子體處理。然后用浸漬法涂覆下列溶液，然后在80℃下干燥120分鐘。具有羧基官能的丙烯酸共聚物 5.0石油溶劑150溶劑3.5丁基溶纖劑 0.5THF27.75環(huán)氧樹脂 0.56二甲苯 0.19下面，樣本A用浸漬法涂覆與實施例2所用相同的水凝膠溶液。樣本B用浸漬法涂覆下列溶液，供對照(USP5,331,027的PVP-纖維素酯制劑的一個例子)，然后在80℃下干燥2小時。PVP31.74乙醇 462.01丁內(nèi)酯 103.75環(huán)己酮 12.82硝基纖維素 0.008結果如實施例1方法測試這兩種涂層樣本。涂有與實施例2相同的水凝膠的樣本A顯示出良好的濕潤與干燥粘性和對濕潤脫皮的耐受性，并且是潤滑的。在相同的測試條件下，涂有PVP-纖維素酯水凝膠溶液的樣本B沒有干燥粘性，濕潤脫皮測試也不成功，說明本發(fā)明涂層優(yōu)于現(xiàn)有技術。
實施例4用浸漬法將下列溶液涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥45分鐘。乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.35二甲苯 0.10具有羥基官能的丙烯酸共聚物 0.10結果如實施例1的測試證明，該例具有良好的濕潤滑性、濕潤粘性、對濕摩的耐受性、和干燥粘性。
實施例5用浸漬法將下列溶液涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥45分鐘。乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.35可交聯(lián)的丙烯酸含水乳劑(46％固體) 0.20結果如實施例1的測試證明，該樣本具有良好的濕潤與干燥粘性、良好的脫皮耐受性，并且是潤滑的。
實施例6PVC管樣本用浸漬法涂覆下列溶液，然后在85℃下干燥45分鐘。乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.35二甲苯 0.10具有羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.10結果如實施例1的測試證明，該樣本具有良好的潤滑性、濕潤粘性、濕摩擦耐受性、和干燥粘性。
實施例7PVC管用浸漬法涂覆下列溶液，然后在85℃下干燥30分鐘。乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.49二甲苯 0.15具有羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.15結果如實施例1的測試證明，該樣本具有良好的濕潤與干燥粘性和濕潤脫皮/摩擦耐受性，不易除去，并且是潤滑的。
實施例8(對照)本實施例將本發(fā)明涂層與USP5,331,027的PVP-纖維素酯涂層進行比較，結果顯示本發(fā)明涂層的粘性較為優(yōu)異。涂有脂族聚氨酯的Nitinol線(鎳-鈦合金)樣本涂覆下列溶液的一種或另一種，然后在85℃下干燥1小時。
樣本A本發(fā)明工藝乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.49二甲苯 0.15具有羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.15樣本B現(xiàn)有技術(即5331027)乙醇 1.88苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.350.0625％硝基纖維素的環(huán)己酮溶液 0.14結果按照本發(fā)明的樣本A具有良好的濕潤與干燥粘性、良好的光滑性和良好的濕摩耐受性。樣本B的濕潤粘性和濕摩耐受性較差(在濕潤時整個涂層容易擦去)。這種對比證明，本發(fā)明優(yōu)于現(xiàn)有技術。
實施例9用浸漬法將下列溶液涂在縮醛表面上，空氣干燥10分鐘，再在85℃下用烘箱干燥30-60分鐘。乙烯乙酸乙烯酯共聚物 1.5THF10.8環(huán)己酮 2.7然后，用下列水凝膠溶液涂覆樣本，空氣干燥10分鐘，再在85℃下用烘箱干燥30-60分鐘。PVP0.75乙醇 11.40苯甲醇 2.85結果該樣本是潤滑的，抗?jié)癫脸?，并具有良好的濕潤與干燥粘性。
實施例10重復實施例9，只是涂層用水凝膠溶液是由下列組成的聚乙酸乙烯酯 4.0乙醇 12.8苯甲醇 3.2結果該樣本是潤滑的，抗?jié)癫脸?，并具有良好的濕潤與干燥粘性。
實施例11將下列涂層溶液刷涂在玻片上，然后在85℃下干燥30分鐘。預涂層- 5％(w/w)乙烯丙烯酸共聚物的THF溶液 15.0環(huán)己酮4.0羥基官能的丙烯酸酯共聚物 0.24三氰聚胺樹脂 0.06
80％(w/w)異氰酸酯0.32三氯乙酸 0.20然后，涂以下列涂層溶液，然后在85℃下干燥60分鐘。基本涂層- 30％(w/w)丙烯酸酯聚合物的甲苯溶液9.9環(huán)己酮 8.8苯甲醇 4.8聚氨酯 0.86THF 7.74羥基官能的丙烯酸酯聚合物 1.80三氰聚胺樹脂 0.45三氯乙酸 0.1二甲苯 1.76丁醇 0.49然后，涂以實施例9的水凝膠，然后在85℃下用烘箱干燥30-60分鐘。
結果該樣本具有良好的粘性和潤滑性。
實施例12將下列涂層溶液涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥60分鐘。乙醇 18.8苯甲醇 33.6環(huán)己酮 64.2PVP3.5具有羧基官能的丙烯酸酯聚合物 1.11石油溶劑150溶劑0.78丁基溶纖劑 0.11THF1.67環(huán)氧樹脂 0.25二甲苯 0.08結果該樣本是潤滑的，抗?jié)衲ィ⒕哂辛己玫恼承浴?br> 實施例13將下列溶液涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥18小時。乙醇 1.8苯甲醇 3.36環(huán)己酮 6.42PVP0.35苯乙烯丙烯酸共聚物 0.20水 0.20結果該樣本是潤滑的，抗?jié)衲?，并具有良好的粘性?br> 實施例14將不銹鋼線涂以下列預涂層溶液，然后在85℃下干燥60分鐘。5％(w/w)乙烯丙烯酸共聚物的THF溶液 15.0環(huán)氧樹脂 0.17二甲苯 0.06THF0.23然后，將樣本涂以下列溶液，然后在85℃下干燥1小時。環(huán)氧樹脂 0.37聚酰胺樹脂 0.18二甲苯 0.20THF6.24PVP-乙酸乙烯酯共聚物 0.25乙醇 0.25環(huán)己酮 1.00三十二烷基甲基肝素銨 0.10該樣本設計成不潤滑的。它具有良好的濕潤和干燥粘性。
實施例15將下列溶液用浸漬法涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥60分鐘。乙醇 1.88苯甲醇 3.36二甲基乙酰胺 4.00環(huán)己酮 6.42PVP0.35Merbarone(非離子抗癌劑)0.07具有羥基官能的丙烯酸共聚物 0.15二甲苯 0.15結果這種含藥涂層樣本具有良好的濕潤與干燥粘性，并且抗?jié)衲ァ?br> 實施例16將下列溶液涂在5Fr.聚氨酯管上，然后在85℃下干燥20分鐘。
溶液16A甲苯 4.00二甲苯 0.15IPA3.00羥基官能的丙烯酸共聚物 0.15環(huán)己酮 1.0050％(w/w)PVP/VA的乙醇溶液 0.50肝素苯甲烴銨 0.10溶液16B甲苯 7.00IPA2.00環(huán)己酮 2.0050％(w/w)PVP/VA的乙醇溶液 0.50具有羥基官能的丙烯酸酯聚合物 0.20二甲苯 0.20溶液16CGensolve 2004 7.0環(huán)己酮 1.0三十二烷基甲基肝素銨 0.2050％(w/w)PVP/VA的乙醇溶液 0.50羥基官能的丙烯酸共聚物 0.20二甲苯 0.20將溶液16A、16B和16C用浸漬法涂在聚氨酯管上，然后在85℃下干燥20分鐘。接著，按照附在后面的凝固試驗測試樣本的抗凝固活性。
結果當暴露在沒有涂層的聚氨酯管中時，血漿在數(shù)分鐘內(nèi)凝固。而即使在實施例16的任意三種涂層樣本中暴露過夜，血漿也不凝固。這證明了涂層具有較強的抗血栓形成活性。
實施例17將不銹鋼線(0.025”直徑)用浸漬法涂以下列溶液，然后在85℃下干燥60分鐘。5％(w/w)聚乙烯丙烯酸共聚物的THF溶液10.0環(huán)氧樹脂 0.113二甲苯 0.038THF0.15環(huán)己酮 2.0接著，不銹鋼線用浸漬法涂覆與實施例16A相同的含羥基肝素涂層溶液，然后在85℃下干燥20分鐘。然后，使用與實施例16所用相同的方法測試涂層樣本的抗凝固活性。
結果暴露在沒有涂層的不銹鋼中的血漿在數(shù)分鐘內(nèi)凝固。暴露在涂層樣本中的血漿保持不凝固過夜，證明了涂層具有較強的抗血栓形成活性。
實施例18制備下列溶液。二甲苯 0.60THF34.52環(huán)氧樹脂 0.90聚酰胺 0.48DNA5.00PVP3.10乙醇 22.05然后，將多種抗微生物劑與8.0gm上述溶液混合。慶大霉素游離堿 0.08-溶解諾氟沙星游離堿 0.08-溶解利福霉素SV 0.09-溶解磺胺嘧啶銀 0.08-分散將每種溶液涂在5Fr聚氨酯管上，然后在85℃下干燥45分鐘。然后，用對E.epi.的“抑制區(qū)”試驗測試涂層樣本的抗微生物活性。各自測試兩份樣本。結果抗微生物劑 抑制區(qū)(cm)慶大霉素游離堿 1.9/2.0諾氟沙星游離堿 2.5/2.5利福霉素SV 4.5/4.5磺胺嘧啶銀 0.7/0.7這些結果證明，多種抗微生物劑都能加入到本發(fā)明的涂層中，同時表現(xiàn)出較強的抗微生物活性。預期其他類型的藥劑也能加入到涂層中，并且能夠在表面涂層范圍內(nèi)發(fā)揮出它們的活性。例如，可向涂層中加入藥劑，來治療癌癥或再狹窄患者。
實施例19將聚氨酯管涂以下列溶液，然后在85℃下干燥20分鐘。Gensolve 2004 7環(huán)己酮 150％(w/w)PVP-乙酸乙烯酯共聚物的乙醇溶液0.550％羥基官能的丙烯酸酯聚合物的二甲苯溶液 0.4硬脂基二甲基芐基肝素銨 0.2用實施例16的凝固試驗測試樣本。血漿即使暴露過夜也不凝固。
實施例20(對照)制備下列溶液。
溶液20ARS硝基纖維素 25.2甲苯 11.3乙酸丁酯 17.0乙酸乙酯 34.8鄰苯二甲酸二丁酯 6.6樟腦 4.82-羥基-4-甲基二苯甲酮 0.3然后，制備下列溶液。20B是美國專利5,001,009技術的代表。
溶液20B溶液20A31.9環(huán)己酮 22.8苯甲醇 22.8乙酸乙酯 17.8鐵藍RS分散系(佩恩色) 2.3棕色氧化物分散系(佩恩色) 0.7TiO2分散系(佩恩色)1.6溶液20C這是本發(fā)明的代表。THF67.5聚氨酯樹脂 2.5環(huán)己酮 10.0聚乙烯丁縮醛 3.6酚醛樹脂 2.8然后，將溶液20B和20C刷涂在未經(jīng)處理的平整的惰性聚乙烯表面上，然后在85℃下干燥60分鐘。已知著色劑是不會影響到潤滑性或粘性的。聚氨酯是這種類型涂層的可選成分，該涂層不必具有柔韌性。冷卻至室溫后，從惰性塑料表面上剝?nèi)ネ繉?，以評價不損傷底物的柔韌性。即使如實施例2進行等離子體處理，這樣的涂層也足以黏附大多數(shù)底物，或者預涂層適合于更大面積的涂覆。
結果20B樣本(現(xiàn)有技術)裂開并破碎成脆性小片。20C樣本(本發(fā)明技術)平坦地剝下，并且是非常柔韌的。它可以大幅度彎曲，而不裂開或斷裂。它保持為連續(xù)的有彈性的膜，可以伸展而不斷開。剝離的涂層不裂開的柔韌性，預示具有涂覆底物所需的粘性和柔韌性。與剝離涂層的裂開相反，柔韌性預示涂層失敗的可能性降低，尤其是涂在較小直徑的底物和那些預計會受到大幅度彎曲的底物上。這證明了本發(fā)明的柔韌性優(yōu)于常規(guī)涂層。
實施例21(對照)制備下列溶液。
溶液21A溶液20A37.7環(huán)己酮 19.5苯甲醇 10.610％(w/w)聚氨酯樹脂的THF溶液 19.050％(w/w)羥基官能的丙烯酸酯聚合物 10.00的二甲苯/丁醇(78/22)溶液三氯乙酸 0.17.5％(w/w)鐵藍分散系(佩恩色) 1.032.0％(w/w)TiO2分散系(佩恩色) 1.411％(w/w)棕色氧化物分散系(佩恩色) 0.7溶液21BTHF74.0二甲苯 0.25具有羧基官能的丙烯酸酯聚合物 13.88環(huán)氧樹脂 0.75石油溶劑150溶劑9.73丁基溶纖劑 1.39將溶液用浸漬法涂在0.020英寸不銹鋼線圈導向線的獨立樣本上，在85℃下干燥60分鐘。測試兩種導向線樣本的方法是將它們緊緊地纏繞在1/4”心軸上，檢查涂層的裂開情況。
結果涂有21A溶液(現(xiàn)有技術)的導向線樣本有裂開，裂縫之間的部分是直的。涂有本發(fā)明溶液的樣本沒有裂開，當繞著心軸彎曲時，具有平滑、連續(xù)的弧形。這證明了本發(fā)明工藝的柔韌性更高，說明與現(xiàn)有技術相比，提高了涂層底物的柔韌性，尤其是在較薄(即＜.050”直徑)的裝置上，設計要求是柔韌的，并且必須能夠在使用過程中實現(xiàn)多重、較大幅度的彎曲。
實施例22將下列溶液用浸漬法涂在PVC管上，然后空氣干燥60分鐘。
溶液22A聚氨酯樹脂 3.0甲基乙基酮 42.9N-甲基-2-吡咯烷酮 15.0THF32.6酚醛樹脂 5.1聚乙烯丁縮醛樹脂 0.3丁醇 1.1然后，將樣本用浸漬法涂以下列溶液，然后在80℃下干燥1-2小時。
PVP4.0乙醇 34.5苯甲醇 30.0異丙醇 30.0聚亞乙基二醇4001.5樣本具有良好的濕潤滑性和良好的粘性。
本說明書中闡述和論述的實施方式僅僅是用來教給本領域的技術人員據(jù)發(fā)明人所知的實施和使用本發(fā)明的最佳方式。本說明書中的所有內(nèi)容都不應當被認為是對本發(fā)明范圍的限制。在不背離本發(fā)明的前提下，可對本發(fā)明的上述實施方式作修改和變化，而如上所指出的，這一點是可以被本領域技術人員所領會的。因此可以理解的是，在權利要求書及其等同替換的范圍內(nèi)，可以并非如具體所述的那樣實施本發(fā)明。
權利要求
1.一種涂在醫(yī)用裝置表面上的涂層，該涂層包含(a)一種穩(wěn)定聚合物，選自可交聯(lián)的丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚醛聚合物、及它們的共聚物、和它們的組合；和(b)一種活性試劑，選自親水性聚合物、生物活性劑、和它們的組合，所選擇的親水性聚合物要與該穩(wěn)定聚合物相互作用，以形成潤滑的水凝膠，該活性試劑被包埋在該穩(wěn)定聚合物中，以使涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，即使表面發(fā)生彎曲也保持粘性而不裂開。
2.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的穩(wěn)定聚合物是可交聯(lián)的，該涂層進一步包含一種用于該穩(wěn)定聚合物的交聯(lián)劑。
3.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的交聯(lián)劑選自環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、和酚醛樹脂。
4.根據(jù)權利要求1的涂層，其中該穩(wěn)定聚合物具有至少一種選自含有羧基、羥基、胺、或羥甲基官能團的丙烯酸組分。
5.根據(jù)權利要求1的涂層，其中該醫(yī)用裝置的表面包含的一種材料選自不銹鋼、鎳、金、鉻、鎳鈦合金、鉑、另一種金屬、硅酮、聚乙烯、其他聚烯烴、聚酯、其他塑料、玻璃、聚氨酯、縮醛、聚酰胺和聚氯乙烯。
6.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的醫(yī)用裝置選自針、導向線、導管、外科器械、內(nèi)窺鏡檢查用設備、絲線、移植片固定模、血管成形術氣囊、傷口引流管、傷口敷料、動靜脈分流器、胃腸管、尿道插入物、腹腔鏡檢查設備、小丸、和植入物。
7.根據(jù)權利要求1的涂層，其中該穩(wěn)定聚合物是一種可交聯(lián)的丙烯酸酯，選自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苯乙烯酯、和丙烯酸苯乙烯酯、和它們的共聚物。
8.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的生物活性劑選自藥劑、鹽、滲透劑、和低聚核苷酸。
9.根據(jù)權利要求1的涂層，進一步包含一種添加劑，選自表面活性劑、著色劑、和增塑劑。
10.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的涂層包含內(nèi)層和外層，它們具有不同比例的該穩(wěn)定聚合物和該活性試劑。
11.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的涂層厚度小于約50微米。
12.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的活性試劑是一種親水性聚合物，該涂層是一種水凝膠。
13.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的活性試劑是一種生物活性劑。
14.根據(jù)權利要求12的涂層，其中的涂層包含一種生物活性劑。
15.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的涂層涂覆在不銹鋼上后，能抗?jié)衲?，即使彎曲也保持粘性?br> 16.根據(jù)權利要求1的涂層，其中的穩(wěn)定聚合物的選擇與底物中是否含有該穩(wěn)定聚合物無關。
17.一種涂覆具有惰性表面的醫(yī)用裝置的方法，該方法包括將包含一種穩(wěn)定聚合物的涂層液體涂在表面上，該穩(wěn)定聚合物選自可交聯(lián)的丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚醛聚合物、及它們的共聚物、和它們的組合，涂覆包含一種活性試劑的涂層液體，該活性試劑選自親水性聚合物、生物活性劑、和它們的組合，所選擇的親水性聚合物要與該穩(wěn)定聚合物相互作用，以形成潤滑的水凝膠，干燥以除去液體，使該活性試劑包埋在該穩(wěn)定聚合物中，該涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，即使表面發(fā)生彎曲也保持粘性。
18.根據(jù)權利要求17的涂層，其中單一的涂層液體既包含該穩(wěn)定聚合物，也包含該活性試劑。
19.根據(jù)權利要求17的方法，其中該涂覆步驟包括浸漬、噴涂、刷涂、或擦拭。
20.根據(jù)權利要求17的方法，在涂覆步驟之前，進一步包括將該醫(yī)用裝置的表面用等離子氣體或其他電離處理法進行預處理。
21.根據(jù)權利要求17的方法，其中的干燥包括將涂層加熱到至少約50℃。
22.一種涂覆包含一種表面聚合物的醫(yī)用裝置的方法，該表面聚合物選自可交聯(lián)的丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚聚合物及其共聚物、和它們的組合；該方法的步驟包括涂覆一種涂層液體和一種活性試劑，該涂層液體包含一種能夠侵蝕裝置表面的溶劑，該活性試劑選自親水性聚合物、生物活性劑、和它們的組合，所選擇的親水性聚合物要與該表面聚合物相互作用，以產(chǎn)生有潤滑性的水凝膠，然后干燥涂層液體，使該活性試劑包埋在該表面聚合物中，該涂層在干燥和濕潤情況下都黏附在表面上，即使該醫(yī)用裝置發(fā)生彎曲也保持粘性。
23.用于涂覆醫(yī)用裝置的試劑盒，該試劑盒包含一種含穩(wěn)定聚合物的液體，該穩(wěn)定聚合物選自可交聯(lián)的丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚醛聚合物、及它們的共聚物、和它們的組合；和一種含活性試劑的液體，該活性試劑選自親水性聚合物、生物活性劑、和它們的組合，所選擇的親水性聚合物要與該穩(wěn)定聚合物相互作用以形成光滑的水凝膠，這兩種液體是同一液體或分離的，該穩(wěn)定聚合物和該活性試劑的選擇要能在醫(yī)用裝置上形成粘性、柔韌的涂層，該涂層具有濕潤的和干燥的粘性。
24.權利要求23的試劑盒，其中的液體是分離的。
25.權利要求24的試劑盒，其中的包含活性試劑的液體進一步包含一種穩(wěn)定聚合物。
26.權利要求24的試劑盒，其中的包含穩(wěn)定聚合物的液體進一步包含一種活性試劑。
27.權利要求23的試劑盒，其中的一種或兩種液體包含一種溶劑，該溶劑選自水、二甲苯、四氫呋喃、環(huán)己酮、乙醇、丁內(nèi)酯、丁醇、三氯乙酸、苯甲醇、乙酸異丁酯、甲乙酮、石油溶劑150、甲苯、和丁基溶纖劑。
28.權利要求23的試劑盒，其中的穩(wěn)定聚合物液體是一種含水的可交聯(lián)的丙烯酸分散液。
29.權利要求23的試劑盒，包含一種液體，該液體包含一種用于該穩(wěn)定聚合物的交聯(lián)劑。
全文摘要
本發(fā)明的粘性涂層在粘合到醫(yī)用裝置表面的一層中包含一種穩(wěn)定聚合物以及一種活性試劑(一種親水性聚合物和/或一種生物活性劑)。本發(fā)明包括用于涂覆醫(yī)用裝置的涂層液體、涂覆該裝置的方法、和有該涂層的裝置。該穩(wěn)定聚合物的選擇要使該活性試劑包埋在涂層中,從而涂層具有高度的柔韌性,對多種底物具有改進了的粘合性。優(yōu)選的穩(wěn)定聚合物是可交聯(lián)的丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧樹脂、三聚氰胺樹脂、其他氨基樹脂、酚聚合物及其共聚物、和它們的組合。
文檔編號A61L27/00GK1261288SQ98806544
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月22日 優(yōu)先權日1997年6月23日
發(fā)明者理查德·J·惠特伯恩, 張憲平 申請人:斯蒂斯生物聚合物公司