專利名稱：托吡酯藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供托吡酯的固體劑型以及生產(chǎn)該固體劑型的工藝。更具體地，所述劑型包含以遮味包衣包裹的芯顆粒，從而提供可撒布在食物上的包衣顆粒，使難以吞服片劑或膠囊的患者(如兒科患者)易于給藥。
背景技術(shù)：
制藥工業(yè)采用對(duì)患者口服給藥的各種劑型。典型的口服給藥劑型包括液體，如溶液、乳劑或懸浮液，及固體劑型，如膠囊或片劑(此處，術(shù)語(yǔ)“片劑”表示任何形狀的壓制固體劑型，包括囊片(caplet))。這些常規(guī)固體劑型是為成人考慮的，他們能容易地吞服整個(gè)大片劑，除非采取措施防止藥物在口中的短時(shí)間內(nèi)其味明顯，在配制藥物時(shí)一般不必考慮活性成分常有的令人不快的味道。這些措施可包括在片劑上作適當(dāng)?shù)陌?、使用膠囊劑型(膠囊的明膠外殼可使活性成分保持在內(nèi)直至膠囊被吞服)，或只是壓緊片劑，使其在預(yù)期在口中的短時(shí)間內(nèi)不崩解。
兒童、老人和很多其它人吞服整個(gè)片劑及膠囊有困難。因此，除了打算整個(gè)吞服的片劑或膠囊外，常常期望提供液體形式或可咀嚼固體劑型或其它固體劑型，如可布撒在柔軟食物上、與食物一起整個(gè)吞咽的小顆粒。即使藥物可配制成液體，較吸引人的也是提供可咀嚼的固體劑型或其它固體劑型，如可布撒在柔軟食物(如嬰兒食物)上的微球，因?yàn)樗o藥通常更方便和簡(jiǎn)單。
對(duì)任何這樣的固體劑型的主要要求是必須可口，因?yàn)椴豢煽诘闹苿┏Ｊ够颊吆雎苑幍奈ｋU(xiǎn)大為增加。對(duì)任何固體劑型的進(jìn)一步要求是必須是生物可利用的，即一旦制劑到達(dá)胃部，各顆粒應(yīng)迅速釋放活性成分，并完全保證基本上全部活性成分被吸收。在活性成分特別難吃時(shí)及不太穩(wěn)定時(shí)，可能較難(即使非不可能)檢定同時(shí)符合這兩個(gè)要求(即可口和生物可利用性)的固體劑型。
已知一些文獻(xiàn)描述了用遮味包衣遮蔽其難吃味道的不可口藥物的藥物組合物。Julian等，美國(guó)專利No.4,851,266描述了用乙酸纖維素或乙酸丁酸纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(也稱作“PVP”，下文以其美國(guó)藥典(USP)的名字稱作聚烯吡酮“povidone”)的混合物將藥物顆粒(具體為乙酰對(duì)氨基苯酚)包衣而制成的可咀嚼藥片。Mehta在美國(guó)專利No.5,084,278中描述了一種藥物組合物，它包含一種活性劑量化合物的藥物芯和包裹藥物芯并能遮掩活性化合物味道的的微囊化聚合物。Bhardway等在美國(guó)專利No.5,578,316中描述了用遮掩藥物令人不快的苦味的甲基丙烯酸酯共聚物包裹藥物芯。
美國(guó)專利No.4,513,006描述了各種2，3:4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖的氯磺酸和氨基磺酸酯，以及它們?cè)诓溉閯?dòng)物上的抗驚厥活性，從而在治療諸如癲癇和青光眼等疾病上的應(yīng)用。更具體地說(shuō)，化合物2，3:4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(下文稱作托吡酯)作為25、50、100、200、300和400mg含量的片劑產(chǎn)品，用于治療成人癲癇不完全發(fā)作的輔助治療(TOPAMAX(TPZ)片劑)最近可從市場(chǎng)上購(gòu)得。托吡酯可按美國(guó)專利No.4,513,006和5,387,700的方法，較佳地可用美國(guó)專利No.5,387,700中實(shí)施例1-3所述方法加以制備。由于托吡酯極苦以及伴隨活性劑的穩(wěn)定性(尤其是暴露于已知可引起托吡酯降解的水分和熱條件下)而發(fā)生的問(wèn)題，確定托吡酯的可咀嚼固體劑型上的困難隨之而來(lái)。通過(guò)物理外觀的改變，即變色為棕色或黑色，及可用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如HPLC)易于檢測(cè)的硫酸根離子的形成，容易地檢測(cè)托吡酯的降解。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供兒童和吞咽常規(guī)固體劑型(如片劑、膠囊)有困難的其它患者使用的可口和可生物利用的穩(wěn)定的固體制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可在服用前布撤到柔軟食物上的可口的托吡酯固體劑型(即“布撒劑型”)，這種劑型使活性成分在胃中立即釋放。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及形成藥物組合物的方法，包括(a)制備含托吡酯活性劑的芯顆粒；(b)將步驟(a)制得的芯顆粒干燥形成干燥的芯顆粒
(c)將步驟(b)制得的干燥的芯顆粒用遮味混合物包衣形成包衣顆粒；和(d)將步驟(c)制得的包衣顆粒干燥形成藥物組合物，其中遮味混合物的量約為藥物組合物重量的7％-15％，較佳為約9-13％，最佳為藥物組合物重量的約11％。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是藥物組合物，包含(a)包含托吡酯活性成分的芯顆粒，其中芯顆粒開(kāi)始的粒徑約為0.100mm和2.5mm；(b)遮味包衣，其中遮味包衣為藥物組合物重量的約7％-15％，較佳為約9-13％，最佳為藥物組合物重量的約11％，藥物組合物包衣顆粒的最終粒徑約為0.100mm-2.5mm。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，芯顆粒包含托吡酯活性成分和至少一種賦形劑；較佳為芯顆粒包含托吡酯活性成分、粘合劑和稀釋劑；更佳為芯顆粒包含托吡酯活性成分、粘合劑和糖球。
本發(fā)明的一類是含有約85-93％重量芯珠和約7-15％重量包衣的藥物組合物；其中芯珠包含約18-21％重量托吡酯、約8-11％重量PVP和約58-61％重量糖球；包衣包含約6-9％重量乙酸纖維素和約2-5％重量PVP。
本發(fā)明的一個(gè)亞類是含有約89％重量芯珠和約11％重量包衣的藥物組合物；其中芯珠包含約19.8％重量托吡酯、約9.9％重量PVP和約59.3％重量糖球；包衣包含約7.2％重量乙酸纖維素和約3.8％重量PVP。
本發(fā)明闡述在需要治療的哺乳動(dòng)物上治療驚厥和/或癲癇的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療有效量的任何本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明還包括在需要治療的哺乳動(dòng)物上治療選自神經(jīng)病性疼痛、肌萎縮性側(cè)索硬化、急性局部缺血、肥胖、糖尿病、牛皮癬或兩極性疾病(包括躁狂抑郁癥)的疾病的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療有效量的任何本發(fā)明的藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供主要準(zhǔn)備作兒科使用或用于不能吞咽的患者的托吡酯固體劑型。更具體地說(shuō)，該固體劑型是布撒型制劑，包含活性劑芯顆粒，該顆粒用遮掩托吡酯極苦味的第二層作味道遮掩。芯顆?？芍话羞刘?，如顆粒或結(jié)晶形，或包含托吡酯和一種或幾種賦形劑，它們可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)形成顆?；蛐≈?，如采用形成顆粒或小珠的滾壓和粉碎、擠壓成球或其它方法。較佳的本發(fā)明的固體劑型是能布撒到柔軟食物(如嬰兒食物)上被患者隨食物一起吞咽的微球形式。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，從包衣在用PVP作為粘合劑的糖球上的托吡酯布撒制劑并用乙酸纖維素和PVP包衣進(jìn)行遮味形成包衣珠得到15、25和50mg三種強(qiáng)度。這些強(qiáng)度可通過(guò)區(qū)別充填量和采用相稱的膠囊大小來(lái)區(qū)分。即，為了有助于對(duì)患者給予適當(dāng)?shù)膭┝?，可將其量足以給予所需劑量的包衣珠膠囊化，形成膠囊，例如，由白色膠囊體和自然的帽組成的0號(hào)、1號(hào)和2號(hào)明膠膠囊。膠囊上可用黑色藥用墨水提供產(chǎn)品鑒別信息。對(duì)于兒科患者來(lái)說(shuō)，可將膠囊打開(kāi)，將膠囊的內(nèi)容物撒布在食物上攝入；但是，成年患者如果愿意的話可整個(gè)吞服藥物產(chǎn)品。
總的說(shuō)來(lái)，制備布撒型制劑的方法包括如下步驟將僅含托吡酯顆粒、珠或結(jié)晶或還含一種或幾種賦形劑的芯顆粒用遮味混合物包衣，然后干燥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“顆?！敝复笥诜勰┑娜魏涡螤畹淖杂闪鲃?dòng)的物質(zhì)，包括結(jié)晶、珠(光滑、圓形或球形顆粒)和顆粒?？刹捎盟帉W(xué)科學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法制備含托吡酯活性劑的芯顆粒。在一種方法中，可利用托吡酯的顆粒或大單晶作為芯顆粒，用遮味混合物包衣。然后可將從托吡酯顆粒或結(jié)晶形成的包衣后的材料壓制成可咀嚼片劑，如果需要，可布撒在柔軟食物上吞服。
在第二種方法中，先將托吡酯活性劑(粉末狀)放在流化床設(shè)備中，然后將本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑如PVP、淀粉、蔗糖、糖漿、HPMC在藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇、丙酮等)中形成的噴霧粘合劑液或懸浮液噴灑到粉末上，形成顆粒，然后干燥，直至溶劑揮發(fā)，得到芯顆粒。干燥溫度可在大范圍內(nèi)變動(dòng)，但不應(yīng)高到使活性劑失活。作為這第二種方法的略為改變，可在流化床設(shè)備中將托吡酯和粘合劑在藥學(xué)上可接受的溶劑中的懸浮液噴灑到糖球上，干燥，得到芯珠。
在形成芯顆粒的第三種方法中，將粉末狀和顆粒狀活性劑和稀釋劑或填充劑與水或藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇)混合形成濕料。將混合物混和(如在Hobart混合器或其它合適的混合器中)，直至形成濕料即揉捏好的團(tuán)。然后將濕料放在擠壓機(jī)中擠壓成細(xì)長(zhǎng)條。然后可將混合物干燥，適當(dāng)?shù)胤鬯?，或可放在合適的成球機(jī)(spheronizer)中制成圓形藥芯，然后干燥。干燥溫度可在大范圍內(nèi)變動(dòng)，當(dāng)不應(yīng)高到使活性劑失活。
形成芯顆粒的另一種方法是將托吡酯單獨(dú)或與一種或幾種賦形劑一起滾壓。例如，可將粉末狀或顆粒狀托吡酯與賦形劑一起混合，提供合適的粘合劑和潤(rùn)滑劑(如微晶纖維素、硬脂酸鎂或滑石粉等)，通過(guò)一個(gè)壓制機(jī)，使混合物壓成濕料。然后將濕料壓過(guò)一個(gè)粒徑減小機(jī)，減小到合適的粒徑，得到芯顆粒。本文所用的術(shù)語(yǔ)“托吡酯”和“托吡酯活性劑”是同義的，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中交替使用，指形成本發(fā)明藥物組合物活性劑的化合物2，3:4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯及其治療癲癇和青光眼的應(yīng)用見(jiàn)于美國(guó)專利No.4,513,006。托吡酯可按美國(guó)專利No.4,513,006和5,387,700所述方法進(jìn)行合成，較佳地為按美國(guó)專利No.5,387,700實(shí)施例1-3的方法進(jìn)行。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物和人上引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包括接受治療的疾病癥狀減輕)的活性化合物或藥物的量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指可與活性劑混合制備常規(guī)劑型的惰性物質(zhì)，包括例如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。用于本發(fā)明的制劑和方法中的合適的稀釋劑包括(但不限于)硫酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、粉狀糖和糖球。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，芯珠中用糖球(20-60目，較佳為20-40目，最佳為20-24目)作稀釋劑。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用購(gòu)自crompton&Knowles Corporation、商品名為NU-PAREIL PG的糖球NF(20/25目)。
用于本制劑和方法中的合適的粘合劑包括(但不限于)合成樹(shù)膠，如羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、PVP、羧甲基纖維素、乙基纖維素和甲基纖維素、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、明膠、糖(如糖蜜)和天然樹(shù)膠(如金合歡膠、藻酸鈉、panwar樹(shù)膠)。以使用PVP(具體為美國(guó)藥典PVP)作粘合劑為佳。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，PVP是GAF產(chǎn)品制造商ISP technologies，Inc.供應(yīng)的PLASDONE。
本發(fā)明的制劑和方法中可利用的崩解劑包括(但不限于)甲基纖維素、纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、硅酸鎂鋁、PVP、淀粉、甘醇酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸和瓜耳樹(shù)膠。崩解劑較佳為PVP。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，PVP是GAF產(chǎn)品制造商ISP technologies，Inc.供應(yīng)的PLASDONE。
可用于本發(fā)明的制劑和方法中的遮味劑包括(但不限于)乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、甲基纖維素、甲基纖維素(包括乙基纖維素和甲基纖維素結(jié)合)，及商品名為Eudragits的大量市售共聚物(Rohm Pharma of Darmstadt，德國(guó))。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，遮味劑是乙酸纖維素(Cellulose Acetate，NF)。
各種溶劑可用作制備藥物組合物方法中的第一和第二溶劑。合適的溶劑包括(但不限于)水、丙酮、醇類(如甲醇、乙醇、異丙醇)、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于形成芯珠的第一溶劑為水，用于以遮味混合物對(duì)芯珠包衣的第二溶劑為丙酮-醇混合物，較佳為丙酮-乙醇混合物，更佳的為丙酮-無(wú)水醇混合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將托吡酯和粘合劑在第一溶劑中的懸浮液噴灑到糖球(20-25目)上，干燥，得到芯珠。該芯珠過(guò)篩以除去細(xì)末及凝團(tuán)然后將芯珠再用遮味混合物包衣，然后干燥。噴灑到芯珠上的遮味混合物包含溶于或懸浮于第二溶劑中的遮味劑和崩解劑，該第二溶劑可以與第一溶劑相同或不同。經(jīng)包衣的珠在裝膠囊前過(guò)篩，除去細(xì)末和凝團(tuán)。
在布撒制劑制備方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，將托吡酯在PVP純水溶液中的懸浮液噴灑到糖球(20-25目)上，在裝備Wurster柱的流化床加工機(jī)械中干燥。懸浮液中所用的托吡酯和PVP的比例可以為50∶25、50∶30或50∶35。以使用托吡酯∶PVP＝50∶25為佳。然后將芯珠過(guò)篩除去細(xì)末和凝團(tuán)，使芯珠的粒徑約為0.100mm-2.5mm，較佳約為0.5mm-1.5mm，最佳約為0.710mm-1.18mm。再在裝備有Wurster柱的流化床單元中，用懸浮于丙酮/乙醇混合物中的乙酸纖維素和PVP遮味混合物對(duì)芯珠進(jìn)行包衣。遮味混合物中乙酸纖維素和PVP的比例可為60/40、50/50、65/35或55/45；較佳為利用65/35比例的乙酸纖維素/PVP。經(jīng)包衣的芯珠過(guò)篩除去細(xì)末和凝團(tuán)，得到最終粒徑0.100mm-2.5mm，較佳約為0.5mm-1.5mm，最佳約為0.850mm-1.18mm。將經(jīng)包衣的珠包裝(如用膠囊、小袋或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法)，以對(duì)患者給予需要量的活性成分。對(duì)芯和/或包衣的顆粒粒徑范圍具體化(如約為0.100mm-2.5mm)時(shí)，希望至少75％、較佳為85％、最佳為95％的顆粒的粒徑落在特定的范圍內(nèi)(如約為0.100mm-2.5mm)。
下面根據(jù)制備托吡酯布撒制劑的優(yōu)選實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明作更具體的描述。在該方法的第一步中，用托吡酯和PVP在水中的懸浮液對(duì)糖球(20-25目)進(jìn)行包衣來(lái)制備芯珠。更具體地說(shuō)，將糖球放在流化床包衣機(jī)中，用溫暖的空氣流進(jìn)行流化。未見(jiàn)空氣溫度需極嚴(yán)格控制，而可以在很寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，但是，溫度不應(yīng)高到引起糖球分解、燒結(jié)或熔融。用托吡酯/PVP懸浮液(較佳為50∶25)對(duì)糖球包衣時(shí)，發(fā)現(xiàn)溫度以約50-75℃為宜。氣流的速度調(diào)節(jié)到能流化糖球。這種氣流因如下因素而異，如所用的具體設(shè)備、糖球粒徑、糖球裝載量、球的表觀比重和涉及流化床包衣領(lǐng)域的人員知道的其它因素。糖球流化后，將先前準(zhǔn)備的托吡酯在PVP水溶液中懸浮液噴灑到流化床上，得到芯珠。氣流繼續(xù)通過(guò)流化床直至留在托吡酯芯珠中的水量被充分地降低。托吡酯懸浮液噴灑到糖球上后很短的時(shí)間內(nèi)芯珠在觸覺(jué)上達(dá)到真正干燥。但是，根據(jù)空氣溫度、批量大小等，為確保水的含量已降低到所需水平所需要的總的干燥時(shí)間可能更長(zhǎng)。常規(guī)實(shí)驗(yàn)法足以確定各種情況下流化床包衣機(jī)中所需的合適空氣溫度和總時(shí)間。用16目和25目篩將芯珠過(guò)篩以確定粒徑。
在本方法的第二步中，用遮味混合物對(duì)芯珠包衣，得到經(jīng)包衣的布撤制劑的珠。更具體地說(shuō)，將芯珠放在流化床包衣機(jī)中，用溫暖的空氣進(jìn)行流化。未見(jiàn)空氣溫度需極嚴(yán)格控制，而可以在很寬的范圍內(nèi)變動(dòng)，但是，切記溫度不應(yīng)高到引起托吡酯芯珠分解、燒結(jié)或熔融。對(duì)托吡酯芯珠包衣時(shí)，發(fā)現(xiàn)溫度以約30-75℃為宜。氣流的速度調(diào)節(jié)到能流化芯珠。這種氣流因如下因素而異，如所用的具體設(shè)備、芯珠裝載量、各芯珠的粒徑、芯珠的表觀比重和流化床包衣領(lǐng)域的人員知道的其它因素。芯珠流化后，將遮味包衣混合物噴灑到流化床上。遮味混合物包含乙酸纖維素/PVP(較佳為65∶35)在丙酮/乙醇(較佳為丙酮-無(wú)水乙醇)溶劑混合物中的溶液。氣流繼續(xù)通過(guò)流化床直至留在包衣中的溶劑被降低到百萬(wàn)分之一的水平。包衣溶液噴灑到托吡酯芯珠上后很短的時(shí)間內(nèi)經(jīng)包衣的芯珠在觸覺(jué)上達(dá)到真正干燥。但是，根據(jù)空氣溫度、批量大小等，為確保包衣的溶劑含量已降低到所需水平所需要的總的干燥時(shí)間可能更長(zhǎng)。常規(guī)實(shí)驗(yàn)法足以確定各種情況下流化床包衣機(jī)中所需的合適空氣溫度和總時(shí)間。用16目和20目篩將芯珠過(guò)篩以確定粒徑。
遮味包衣含占最終藥物組合物重量的約7-15％時(shí)，得到具有滿意的遮味和生物利用度的布撒制劑。遮味包衣干燥的藥物組合物重量的約9-13％為佳，占約11％為最佳。
表明含有7-15重量％遮味包衣的藥物組合物生物利用度的水中溶解試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下面的表1。
表1水中溶解試驗(yàn)結(jié)果包衣 溶解(％)(％)10分鐘 20分鐘30分鐘 45分鐘60分鐘7 35.072.9 91.2 98.4 99.29 26.858.1 84.3 97.7 100.811 21.752.3 79.1 97.3 99.713 15.540.9 66.3 91.4 98.815 12.535.3 59.7 85.6 96.6為了幫助對(duì)患者給予適當(dāng)?shù)膭┝?，可利用制膠囊機(jī)，將產(chǎn)生15mg、25mg和50mg強(qiáng)度托吡酯的包衣珠的量分別裝入2號(hào)、1號(hào)或0號(hào)明膠膠囊。
使用流化床包衣已作為制備芯珠和包衣珠的一個(gè)優(yōu)選方法作了比較詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的其它制備芯珠和包衣珠的技術(shù)也可使用。這些其它技術(shù)包括各種微囊化技術(shù)，如凝聚法和溶劑蒸發(fā)法。
表2提供了在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中用于制備托吡酯布撒珠制劑的成分及每種成分的量。
表2目標(biāo)組分/組合物成分文獻(xiàn) 作用單位劑量強(qiáng)度(mg)50mg 25mg 15mg托吡酯 活性劑 50.0 25.0 15.0PVP USP 粘合劑 25.0 12.5 7.5純水USP 加工輔劑 - - -糖球，20-25目 NF 芯珠 150.0 75.0 45.0乙酸纖維素 NF 膜包衣 18.0769.038 5.423PVP USP 膜包衣 9.733 4.86652.9199丙酮1NF 加工輔劑 - - -無(wú)水乙醇1USP 加工輔劑 - - -明膠膠囊IV型藥品固定物 一個(gè)單位 一個(gè)單位 一個(gè)單位(0號(hào)) (1號(hào)) (2號(hào))印刷墨水標(biāo)記物1干燥時(shí)基本上除去。
將適當(dāng)量的包衣珠裝入適當(dāng)大小的標(biāo)記膠囊中，從托吡酯包衣珠的一種制劑得到15、25和50mg三種強(qiáng)度的托吡酯布撒型膠囊。表3提供用于制備批量托吡酯布撒珠制劑的批量配方。
表3批量配方目標(biāo)配方成分目標(biāo)(kg) 范圍(kg)范圍(％)芯珠托吡酯 37.5 - -PVP，USP 18.75 ±0.09375 ±0.5％純水，USP193.75 ±0.09375 ±1.0％糖球，NF，20-25目112.50- -芯珠批量 168.75包衣珠芯珠 150.00乙酸纖維素，NF 12.051±0.12051 ±1.0％PVP，USP 6.489 ±0.06489 ±1.0％丙酮，NF1120.00±1.2％ ±1.0％無(wú)水乙醇，USP130.00 ±0.3％ ±1.0％包衣珠批量 168.54明膠膠囊明膠印刷墨水1干燥時(shí)基本上除去。
TOPAMAX100mg片劑和托吡酯布撒型膠囊制劑25和50mg劑量(按表2的說(shuō)明)在水中溶解速度的比較見(jiàn)表4。
表4溶解比較溶解標(biāo)示量的％(平均值)產(chǎn)品 10分鐘 20分鐘30分鐘 45分鐘100mg85.0 92.6 96.4 -片劑(79-89) (89-96) (93-99)25mg19.7 51.4 75.0 94.7布撒劑 (17-22) (48-55) (71-80) (90-99)50mg17.8 48.1 71.3 93.5布撒劑 (17-19) (45-50) (69-73) (91-96)比較本發(fā)明的布撒型制劑與TOPAMAX(托吡酯)片劑的穩(wěn)定性，將兩種制劑儲(chǔ)存于為測(cè)定兩種產(chǎn)品穩(wěn)定性特征的控制穩(wěn)定性室中。樣品儲(chǔ)存于30℃。布撒劑儲(chǔ)存于60％相對(duì)濕度(RH)下；用于片劑批量的相對(duì)濕度控制于35％RH或不加控制，但均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于60％RH。按選定的時(shí)間間隔(如18個(gè)月、24個(gè)月)收集數(shù)據(jù)用于測(cè)定剩余藥量、硫酸鹽和氨基磺酸鹽、物理外觀。物理外觀(即變色成棕色或黑色)和測(cè)得的硫酸鹽的量是活性劑(托吡酯)降解的好標(biāo)志。每降解1摩爾托吡酯，形成1摩爾當(dāng)量無(wú)機(jī)雜質(zhì)(硫酸鹽/氨基磺酸鹽)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如HPLC)可容易地測(cè)得無(wú)機(jī)雜質(zhì)的存在。
18個(gè)月時(shí)，從片劑外觀數(shù)據(jù)測(cè)得有些不穩(wěn)定，而布撒制劑未顯示不穩(wěn)定/降解信號(hào)。24個(gè)月時(shí)由片劑的外觀和硫酸鹽數(shù)據(jù)顯示明顯的降解信號(hào)。30℃、60％RH儲(chǔ)存24個(gè)月后，強(qiáng)度為25和50mg的布撒型膠囊保持穩(wěn)定，而15mg強(qiáng)度顯示不穩(wěn)定。25℃、60％RH儲(chǔ)存24個(gè)月后，三種強(qiáng)度的布撒型制劑均保持穩(wěn)定。
業(yè)已知道，水分促進(jìn)托吡酯的降解。現(xiàn)又意想不到地發(fā)現(xiàn)，用包衣將托吡酯芯珠遮味也對(duì)水分的吸收提供了屏障，因此，改善了布撒型制劑的穩(wěn)定性。為了儲(chǔ)存片劑，必須在瓶中加入干燥劑以穩(wěn)定片劑。但是，對(duì)于布撒型制劑則無(wú)需干燥劑。而且，可用膠囊容易地輸送含10重量％以上水分的合適劑量的布撒劑，由于布撒劑的遮味包衣，這些水分不會(huì)促進(jìn)托吡酯的降解。
下面提供實(shí)施例進(jìn)一步定義本發(fā)明，但不將本發(fā)明限制于這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1 芯珠的制備成分批量(kg)托吡酯 37.50PVP，USP18.75糖球，NF(20-24目) 112.50純水，USP 93.70精確稱量每種芯珠成分的批量。在裝有吹掃器、勻漿器(Silverson或等同物)和混合器(LIGHTNIN’或等同物)的夾層鍋(約60加侖)中放入適當(dāng)?shù)呐考兯?USP)。加入批量PVP(USP)，所得混合物混合至少15分鐘，使PVP分散在水中。加入托吡酯(37.50kg)，將混合物混合至少15分鐘使其分散。將水通過(guò)夾層。用混合器和勻漿器將托吡酯懸浮液勻化約90分鐘(范圍80-100分鐘)。在制備芯珠的后續(xù)各步驟繼續(xù)進(jìn)行攪拌。
準(zhǔn)備具有三個(gè)噴灑泵頭的泵(Masteriflex或等同物)。將批量糖球、NF裝到流化床(裝有32英寸Wurster柱、2.2mm噴嘴的三個(gè)槍的Glatt流化床)中。將糖球流化，按表5所示參數(shù)經(jīng)噴嘴噴灑托吡酯懸浮液(噴灑速度約為1kg/分鐘，噴灑時(shí)間約為2.25小時(shí))。
表5操作功能操作參數(shù)氣流2400CFM(范圍1900-2900CFM)入口氣溫60℃(范圍50-70℃)床溫40℃(范圍38-45℃)霧化氣 3巴(范圍2.7-3.5巴)按表6所示參數(shù)，在床溫達(dá)到60℃(范圍55℃-65℃)后將芯珠于60℃干燥至少15分鐘(范圍15-18分鐘)。
表6操作功能 操作參數(shù)氣流 2100CFM(范圍1800-2200CFM)入口氣溫 60℃(范圍50-70℃)霧化氣 1巴(范圍1-2巴)將芯珠過(guò)48″篩(Sweco或等同物)，用16目和25目篩除去細(xì)末和凝團(tuán)。
實(shí)施例2包衣珠的制備成分 批量(kg)托吡酯(芯珠) 150.00乙酸纖維素，NF 12.051PVP，USP 6.489丙酮，NF 120.00無(wú)水乙醇，USP30.00將批量丙酮(NF)和無(wú)水乙醇(USP)轉(zhuǎn)入合適的不銹鋼桶進(jìn)行混和。用合適的混合器(LIGHTNIN或等同物)加入批量PVP(USP)。在用合適的混合器混合過(guò)程中將批量乙酸纖維素加到旋渦中，肉眼檢測(cè)包衣溶液澄清度。
在裝有Wurster柱(或等同物)的Glatt流化床加工設(shè)備中，將實(shí)施例1中得到的16/25目芯珠(150kg)進(jìn)行流化。用包衣溶液噴灑芯珠直至全量包衣溶液用完。將經(jīng)包衣的珠于約60℃干燥至少30分鐘(范圍28-32分鐘)。操作參數(shù)見(jiàn)表7。
表7參數(shù)操作范圍入口氣流1500-3000CFM入口氣溫30℃-70℃霧化氣 1-4巴床溫30℃-70℃Sweco篩(或同等的設(shè)備)頂部安裝16目篩，底部安裝20目篩。將整個(gè)批量的包衣珠過(guò)篩，棄去16-20目范圍外的包衣珠。
實(shí)施例3包衣珠裝膠囊準(zhǔn)備具有珠填充附件的裝膠囊機(jī)(H&K Encapsulator或等同物)，將得自實(shí)施例2的包衣珠灌裝膠囊。
在裝膠囊前檢測(cè)包衣珠含量以確定目標(biāo)填充量。通過(guò)重量挑選控制填充量的變異性，這對(duì)于15mg強(qiáng)度來(lái)說(shuō)是需要的，但對(duì)于25和50mg強(qiáng)度來(lái)說(shuō)是任選的，即需要時(shí)采用。采用重量挑選時(shí)，用KKE挑選機(jī)(或等同物)將填充的膠囊稱重。通過(guò)挑選機(jī)將不符合可接受范圍的填充膠囊棄去。
前面的說(shuō)明書(shū)講授了本發(fā)明的原理，提供的實(shí)施例是為了闡述的目的，可以理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括如權(quán)利要求范圍內(nèi)出現(xiàn)的所有有用的改動(dòng)、適應(yīng)性變化和/或修改。
權(quán)利要求
1.形成藥物組合物的方法，包括如下步驟(a)制備含托吡酯活性劑的芯顆粒；(b)將步驟(a)制得的芯顆粒干燥形成干燥的芯顆粒(c)將步驟(b)制得的干燥的芯顆粒用遮味混合物包衣形成包衣顆粒；和(d)將步驟(c)制得的包衣顆粒干燥形成藥物組合物，其中遮味混合物的量約為藥物組合物重量的7％-15％。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中芯顆粒包含托吡酯活性劑和至少一種賦形劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中芯顆粒包含托吡酯活性劑、粘合劑和稀釋劑，其中稀釋劑是糖球。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中遮味混合物占藥物組合物重量的約9-13％。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中在用遮味混合物包衣前將步驟(b)的干燥芯顆粒粒徑定在約0.100mm-2.5mm。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中將步驟(d)的包衣顆粒粒徑定在約0.100mm-2.5mm。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中通過(guò)將托吡酯和粘合劑在溶劑中的懸浮液噴灑到糖球上而制得芯顆粒。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中粘合劑選自PVP、HPMC、金合歡膠、蔗糖、糖蜜、藻酸鈉、panwar樹(shù)膠、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、羧甲基纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中粘合劑為PVP。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中遮味混合物包含選自如下物質(zhì)的遮味劑乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和Eudragit；崩解劑選自PVP、甲基纖維素、淀粉、甘醇酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素、硅酸鎂鋁、藻酸或瓜耳樹(shù)膠。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中遮味混合物包含乙酸纖維素和PVP。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，進(jìn)一步包括將包衣珠裝膠囊。
13.用權(quán)利要求1的方法制得的藥物組合物。
14.藥物組合物，包含(a)包含托吡酯活性劑的芯顆粒，其中芯顆粒開(kāi)始的粒徑約為0.100mm-2.5mm；(b)遮味包衣，其中遮味包衣為藥物組合物重量的約7％-15％，藥物組合物包衣顆粒的最終粒徑約為0.100mm-2.5mm。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中芯顆粒包含托吡酯活性劑和至少一種賦形劑。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中芯顆粒包含托吡酯活性劑、粘合劑和稀釋劑，其中稀釋劑是糖球。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中遮味包衣占藥物組合物重量的約9-13％。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中遮昧包衣占藥物組合物重量的約11％。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中芯顆粒的起始粒徑約為0.5mm-1.5mm，且藥物組合物包衣顆粒的最終粒徑約為0.5mm-1.5mm。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中芯顆粒的起始粒徑約為0.710mm-1.18mm，藥物組合物包衣顆粒的最終粒徑約為0.850mm-1.18mm。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中粘合劑選自PVP、HPMC、藻酸鈉、panwar樹(shù)膠、金合歡膠、明膠、蔗糖、糖蜜、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素；其中遮味包衣包含選自如下物質(zhì)的遮味劑和崩解劑；其中遮味劑選自乙酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit或乙酸丁酸纖維素；崩解劑選自PVP、纖維素、羧甲基纖維素、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、硅酸鎂鋁、淀粉、甘醇酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、藻酸或瓜耳樹(shù)膠。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中粘合劑為PVP，遮味劑為乙酸纖維素，崩解劑為PVP。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中藥物組合物的包衣顆粒被裝入膠囊。
24.含有約85-93％重量芯珠和約7-15％重量包衣的藥物組合物；其中芯珠包含約18-21％重量托吡酯、約8-11％重量PVP和約58-61％重量糖球；包衣包含約6-9％重量乙酸纖維素和約2-5％重量PVP。
25.如權(quán)利要求24所述的含有約89％重量芯珠和約11％重量包衣的藥物組合物；其中芯珠包含約19.8％重量托吡酯、約9.9％重量PVP和約59.3％重量糖球；包衣包含約7.2％重量乙酸纖維素和約3.8％重量PVP。
26.在需要治療的哺乳動(dòng)物上治療驚厥的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求14所述藥物組合物。
27.在需要治療的哺乳動(dòng)物上治療癲癇的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求14所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療癲癇的抗驚厥劑托吡酯的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明提供主要準(zhǔn)備用于兒科患者和吞服片劑困難的患者的托吡酯固體劑型。該藥物組合物的制備工藝也已述及。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1419444SQ99803589
公開(kāi)日2003年5月21日 申請(qǐng)日期1999年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月4日
發(fā)明者M·S·塔庫(kù)爾, P·M·科特沃爾, I·S·吉布斯 申請(qǐng)人:奧爾托-麥克內(nèi)爾藥品股份有限公司