專利名稱：喹唑啉衍生物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有食糜酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物以及含有該化合物作為有效組份的食糜酶抑制劑。本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)喹唑啉衍生物的方法和合成其中間體的方法。
已知食糜酶存在于肥大細(xì)胞(MC)的分泌性顆粒中，該肥大細(xì)胞作為一種發(fā)炎細(xì)胞與炎癥密切相關(guān)。而且，相似地，人類食糜酶主要廣泛地存在于皮膚、心臟、血管壁、腸和其它組織的肥大細(xì)胞中(Mast CellProteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,ed；MarcelDekker,Inc.:New York,1995)。已知人類肥大細(xì)胞隨支氣管哮喘、過敏性皮炎和其它過敏性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化(Kaartinen等人，Circulation,1994,90,1669)、心肌梗塞(Kovanen等人，Circulation,1995,92,1084)以及其它循環(huán)系統(tǒng)疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Gotis-Graham等人，Arthritis Rheum.,1997,40,479)而增加。而且，已經(jīng)報(bào)道了遺傳性食糜酶的多型性與濕癥的發(fā)生有關(guān)(Mao等人，Lancet,1996,348,581)。人類食糜酶以與血管緊張素轉(zhuǎn)變酶相同的方式特異性地從血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)生產(chǎn)血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)。血管緊張素Ⅱ與血壓的調(diào)節(jié)、利尿的調(diào)節(jié)、心血管系統(tǒng)組織中的平滑肌細(xì)胞等的遷移和增殖、胞外基質(zhì)的生長(zhǎng)以及心血管系統(tǒng)的其它萎縮和重塑(Hideki Okunishi；Naibunpitsu-Tonyobyoka,1996,3(6),535)密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，由于食糜酶具有蛋白酶活性，它除了生產(chǎn)AngⅡ外，還具有下列作用1)降解胞外基質(zhì)(Vartio等人，J.Biol.Chem.,1981,256,471)，活化膠原酶(Kovanen等人，J.Biol.Chem.,1994,269,18134)，生產(chǎn)膠原(Kofford等人，J.Biol.Chem.,1997,272,7127)；2)引起發(fā)炎細(xì)胞素的釋放，例如從胞外基質(zhì)中釋放TGFβ1(Taipale等人，J.Biol.Chem.,1995,270,4689)，并且生產(chǎn)IL-1β(Mizutani等人，J.Exp.Med.,1991,174,821)；3)使引起MCs分化和增殖的干細(xì)胞因子(SCF)的活化(Longley等人,Pro.Nat.Acad.Sci.,1997,94,9017)。而且已知大鼠食糜酶能通過IgE受體而引起MCs脫粒，釋放化學(xué)介質(zhì)例如組胺，部分水解低密度脂蛋白(LDL)的載脂蛋白，使變性的LDL摻入巨噬細(xì)胞中，并且把巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞(Mast Cell Proteases in Immunology and Biology；Caughey,G.H.,Ed；Marcel Dekker,Inc.:New York,1995)。
另一方面，低分子量的食糜酶抑制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中公開(Protease Inhibitors；Barrett等人，eds.；Elssevier ScienceB.V.:Amsterdam,1986)。而且，近來(lái)已經(jīng)有人類食糜酶肽抑制劑α-酮酸衍生物(WO-A-93-25574,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,6738)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-9-124691)，有肽模擬物抑制劑三氟甲基酮衍生物(WO-A-96-33974、JP-A-10-53579)和α,α-二氟-β-酮酸衍生物(JP-A-10-7661)，有非肽抑制劑咪唑啉二酮衍生物(J.Med.Chem.,1979,40,2156)、喹唑啉衍生物(WO97-11941)、苯基酯衍生物(JP-A-10-87567)等。然而，沒有作為藥物的商業(yè)化例子。上述有關(guān)食糜酶的報(bào)道提示食糜酶在損傷組織的發(fā)炎、修復(fù)和治愈的過程中起著重要的作用。也就是說，它把發(fā)炎組織中的胞外基質(zhì)分解了，釋放并且活化了發(fā)炎細(xì)胞素，引起細(xì)胞遷移和增殖，復(fù)制胞外基質(zhì)，并且使組織修復(fù)。相信在發(fā)炎過程中過分地反應(yīng)與各種疾病有關(guān)。因此，通過抑制食糜酶和抑制由食糜酶引起的血管通透性的惡化，用作預(yù)防和治療過下列疾病的藥物過敏性疾病例如支氣管哮喘、蕁麻疹、特異性皮炎、肥大細(xì)胞增生癥、瞼硬結(jié)、風(fēng)濕性疾病例如關(guān)節(jié)炎、由AngⅡ生產(chǎn)的不正常惡化引起的心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病例如心功能不全、心動(dòng)過速、心臟停滯疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍循環(huán)疾病、PCTA后血管重復(fù)收縮、糖尿病性腎病或非糖尿病性腎病、冠狀病包括心肌梗塞、血管內(nèi)皮病或伴隨著動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈粥樣化的血管病。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有食糜酶抑制活性并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性和用作藥物組合物的化合物，以及提供一因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有食糜酶抑制活性并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性和用作藥物組合物的化合物，以及提供一種含有該化合物的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種具有下列通式(1)的喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中環(huán)A代表芳基；R1代表羥基、氨基、可以被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可以被羧基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基、被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基、或可以被羧基取代的C2-C4低級(jí)鏈烯基；R2和R3可以相同或不同地代表H、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵素、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸?；陌被⒈豢梢院恤然〈腃1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基或羧基，或者當(dāng)環(huán)A是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可以與取代的苯環(huán)一起形成可以被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中碳原子可以形成羰基，而R3如上所定義；而本發(fā)明的化合物具有抑制人類食糜酶的活性，并且能抑制由食糜酶引起的血管通透性的惡化，可用作預(yù)防或治療由肥大細(xì)胞的增大而引起的過敏性疾病或風(fēng)濕性疾病以及由于血管緊張素Ⅱ生產(chǎn)的不正常惡化引起的心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種包含上述喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效組份和一種藥學(xué)上可接受的常用載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種生產(chǎn)喹唑啉衍生物的方法和一種合成中間體的方法。
在通式(1)中，環(huán)A所代表的芳基的優(yōu)選實(shí)施例是苯環(huán)和萘環(huán)。
R1所代表的可以被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基和可以被羧基取代的C7-C12低級(jí)芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基、羧基丙基氨基、羧基丁基氨基、芐基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、苯基丁基氨基、羧基芐基氨基、羧基苯乙基氨基、羧基苯基丙基氨基、羧基苯基丁基氨基等。
R1所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒈豢梢院恤然〈姆枷悱h(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲?；被?、乙?；被?、丙?；被?、丁酰基氨基、苯甲?；被?、萘甲?；被?、吡啶甲?；被⑦量┘柞；被?、羧基乙?；被Ⅳ然；被?、羧基丁酰基氨基、羧基苯甲?；被?、羧基萘甲?；被Ⅳ然拎ぜ柞；被?、羧基吡咯甲?；被取?br> R1所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲磺?；被⒁一酋；被?、丙磺酰基氨基、丁磺酰基氨基、苯磺?；被⑤粱酋；被?、吡啶磺?；被⑦量┗酋；被Ⅳ然谆酋；被?、羧基乙磺酰基氨基、羧基丙磺?；被?、羧基丁磺?；被Ⅳ然交酋；被?、羧基萘磺?；被Ⅳ然拎せ酋；被Ⅳ然量┗酋；被?。
R1所代表的被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。
R1所代表的被羧基取代的C2-C4低級(jí)鏈烯基的優(yōu)選實(shí)例是丙烯酸基、丁烯酸基等。
R2或R3所代表的未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基和正丁基以及支鏈烷基例如異丙基、仲丁基和叔丁基等。
C1-C4低級(jí)烷基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧基、鹵原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基等。
R2或R3所代表的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R2或R3所代表的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和丁氧基以及支鏈烷氧基例如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
R2或R3所代表的未取代或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基等。
C1-C4低級(jí)烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧基、鹵原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3所代表的未取代的或取代的C7-C12芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是芐基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、苯基丁基氨基等。
芳烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧基、鹵原子例如氟原子和氯原子、C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被⒈豢梢院恤然〈姆枷汶s環(huán)羧酸?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲?；被?、乙?；被?、丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、吡啶甲酰基氨基、吡咯甲酰基氨基、羧基乙?；被?、羧基丙酰基氨基、羧基丁?；被Ⅳ然郊柞；被?、羧基萘甲?；被?、羧基吡啶甲酰基氨基、羧基吡咯甲?；被取?br> R2或R3所代表的被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲磺?；被?、乙磺?；被?、丙磺?；被?、苯磺?；被?、萘磺酰基氨基、吡啶磺?；被?、吡咯磺?；被?、羧基甲磺酰基氨基、羧基乙磺?；被Ⅳ然酋；被Ⅳ然交酋；被?、羧基萘磺酰基氨基、羧基吡啶磺酰基氨基、羧基吡咯磺?；被?。
當(dāng)環(huán)A是苯環(huán)時(shí)，R1和R2與取代的苯環(huán)一起形成可以被羧基取代并且其中環(huán)中碳原子可以形成羰基的稠合雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)例是四氫喹啉環(huán)和苯并噁嗪環(huán)例如四氫喹啉、苯并噁嗪、喹噁啉、苯并二噁烷、羧基四氫喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹噁啉、羧基苯并二噁烷等。
X所代表的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基和正丁基以及支鏈烷基例如異丙基、仲丁基和叔丁基等。
X所代表的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基以及支鏈烷氧基例如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
X所代表的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
而且，藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是酸加成鹽例如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽以及堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明的式(1)的喹唑啉衍生物例如可以通過下列合成方法(A)或(B)合成。
合成方法(A)使式(2)的化合物 其中環(huán)A如上所定義，而R1’、R2’和R3’分別代表可以被保護(hù)基保護(hù)的R1、R2和R3，而R1、R2和R3如上所定義，與式(3)的鄰氨基苯甲酸衍生物 其中X’代表可以被保護(hù)基保護(hù)的X，而X如上所定義，按照例如JP-A-6-199839中描述的方法反應(yīng)，得到式(4)的磺基脲衍生物 其中環(huán)A、R1’、R2’、R3’和X’如上所定義，然后，使用縮合劑例如1,1’-羰基二咪唑(以下稱為CDI)，得到喹唑啉環(huán)，并且如果需要的話，把R1、R2、R3和X的保護(hù)基脫保護(hù)。
在這個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2或R3代表含有羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可以選擇性地被例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)基保護(hù)。當(dāng)X代表羥基或氨基時(shí)，X可以選擇性地被例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)基保護(hù)。
該反應(yīng)中所用的式(2)化合物包括商業(yè)上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如，使用EP0269141說明書中描述的合成方法，可以使用利用氯代磺?；惽杷狨南鄳?yīng)的磺酰胺衍生物合成得到的化合物。例如，可以使用3-烯丙氧基羰基甲基苯磺?；惽杷狨?、4-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基異氰酸酯、4-烯丙氧基苯磺?；惽杷狨サ取?br> 就用于該反應(yīng)的式(3)的鄰氨基苯甲酸衍生物來(lái)說，可以使用商業(yè)上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用鄰氨基苯甲酸、4-氯鄰氨基苯甲酸、4-甲氧基鄰氨基苯甲酸、5-氯鄰氨基苯甲酸、4-羥基鄰氨基苯甲酸等。
從式(4)的磺?；逖苌锏玫洁蜻h(huán)的反應(yīng)可以在非質(zhì)子性溶劑例如醚溶劑如四氫呋喃和二噁烷、含鹵的溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺等中，在-50℃-50℃，優(yōu)選-20℃-室溫的溫度下進(jìn)行。而且，為了進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，可以使用常用的縮合劑包括例如CDI、二環(huán)己基碳酰二亞胺和碳酰二亞胺的類似物、混合酸酐等。脫保護(hù)反應(yīng)可以通過常用方法，用酸或堿水解、還原或者氧化等進(jìn)行。
合成方法(B)使用例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十-碳烯(以下稱為DBU)，使式(5)的化合物 其中環(huán)A、R1’、R2’和R3’如上所定義，與式(6)的鄰氨基苯甲酸衍生物縮合 其中X’如上所定義，Ph代表苯基，而R4代表羧基的保護(hù)基，特別是能通過水解而釋放出羧基的保護(hù)基，例如甲基、乙基或芐基，生成式(7)的磺酰基脲衍生物 其中環(huán)A、R1’、R2’、R3’、R4和X’如上所定義，然后用堿水解或者氫化，得到相應(yīng)的式(4)所代表的羧酸，然后按照與合成方法(A)中相同的方式得到喹唑啉環(huán)，并且選擇性地脫去R1、R2、R3和X的保護(hù)基。在該反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2或R3代表含有羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可以選擇性地被例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)基保護(hù)。當(dāng)X代表羥基或氨基時(shí)，X可以選擇性地被例如芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)基保護(hù)。
就用于該反應(yīng)的式(5)的化合物來(lái)說，可以使用商業(yè)上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用3-羥基苯磺酰胺、2-氨基苯磺酰胺、3-氨基苯磺酰胺、4-氨基苯磺酰胺、(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸、3-芐氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺、4-芐氧基羰基氨基-3-氯苯磺酰胺、4-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺、3-芐氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺酰胺、3-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺酰胺、3-叔丁氧基羰基-4-羥基苯磺酰胺、3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰胺、3-(3-氨基磺?；?苯基丙烯酸叔丁基酯、3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基苯磺酰胺、3-羧基-4-羥基-2-萘磺酰胺、4-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1H,3H-喹啉-7-磺酰胺、(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
就用于該反應(yīng)的式(6)的鄰氨基苯甲酸衍生物來(lái)說，可以使用商業(yè)上可以得到的化合物或已知化合物或者可以用已知方法合成的化合物。例如可以使用4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸乙酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸乙酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸乙酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯、4-羥基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯、4-羥基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸乙酯、4-羥基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯等。
用于制備式(5)化合物的反應(yīng)和式(6)的化合物縮合制備式(7)的磺?；逖苌锟梢杂梅琴|(zhì)子性溶劑例如醚溶劑如四氫呋喃和二噁烷、含鹵的溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺等，在-50℃-50℃，優(yōu)選-20℃-室溫的溫度下進(jìn)行。而且，可以使用可用于縮合反應(yīng)的有機(jī)強(qiáng)堿例如DBU、無(wú)機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉或金屬堿例如氫化鈉。
在堿水解或氫解得到的式(7)的磺酰基脲而制備式(4)的磺?；逖苌锏姆磻?yīng)中，可以使用水解或氫解酯時(shí)常用的條件。
可以在進(jìn)行上述反應(yīng)的同時(shí)注意保護(hù)官能團(tuán)使其不參與反應(yīng)。根據(jù)保護(hù)基的類型，通過化學(xué)還原或其它常用的脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)脫保護(hù)。例如，當(dāng)保護(hù)基是叔丁基或叔丁氧基羰基時(shí)，可以使用三氟乙酸，而當(dāng)保護(hù)基是烯丙基時(shí)，可以使用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)。
式(1)中R1代表被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸?；陌被幕衔锟梢酝ㄟ^使用常規(guī)方法用羧酸、酰氯、羧酸酐?；渲蠷1代表氨基的式(1)化合物而得到。
式(1)中R1代表被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基的化合物可以通過使用常規(guī)方法用磺酸或磺酰氯磺化其中R1代表氨基的式(1)化合物而得到。
按照上述方法得到的產(chǎn)物可以用一種方法例如重結(jié)晶或柱色譜純化。
如果需要的話，按照上述方法得到的每種本發(fā)明的式(1)化合物可以與各種酸或堿中的一種反應(yīng)，把化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。用于把式(1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}的酸的實(shí)例可以包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有機(jī)酸例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕櫚酸和鞣酸?？捎糜诎咽?1)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
本發(fā)明的式(1)化合物還包括含有不對(duì)稱中心的化合物。通過各種方法中的一種或多種方法可以分離外消旋體混合物，從中可以得到單一旋光活性的物質(zhì)?？捎玫姆椒òɡ?1)通過旋光活性的柱子分離；(2)通過重結(jié)晶，然后用旋光活性的酸或堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}而分離；(3)通過結(jié)合上述方法(1)和(2)而分離。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物對(duì)人類食糜酶有抑制活性。它還抑制由食糜酶引起的血管通透性的惡化。而且，它在人的血漿中有足夠的半衰期。因此，作為肥大細(xì)胞食糜酶包括人類食糜酶的抑制劑，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用作預(yù)防或治療由Ang Ⅱ的不正常生產(chǎn)引起的心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病以及預(yù)防或治療過敏性疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
以藥物組合物的形式使用本發(fā)明的有效組份預(yù)防或治療由Ang Ⅱ的不正常生產(chǎn)引起的心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病以及預(yù)防或治療與肥大細(xì)胞有關(guān)的過敏性疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可以把本發(fā)明的一種或多種化合物混合，制成適用于常規(guī)給藥方式的劑型。適用于口服給藥的制劑形式的例子包括膠囊、片劑、顆粒、細(xì)顆粒、糖漿、干漿液和其它制劑。用于非口服給藥的制劑形式的例子包括針劑和外用栓劑例如直腸栓劑和陰道栓劑、透鼻腔制劑例如噴霧劑和油膏以及透皮制劑例如用于透皮吸收的貼。
本發(fā)明的化合物的臨床劑量隨疾病狀況、嚴(yán)重程度、年齡、綜合癥的存在等而變化，也隨制劑的劑型而變化。然而，對(duì)于口服，通常有效組份的每日劑量可以為1-1000mg。對(duì)于非口服，給藥量相當(dāng)于口服劑量的1/10-1/2就已經(jīng)足夠了。這些劑量可以根據(jù)用藥病人的年齡、疾病狀況等作適當(dāng)調(diào)整。
本發(fā)明化合物的毒性低。5-周大小的雄性鼠口服24小時(shí)后的急毒性值LD50為1g/kg或以上。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.91(3H,s),7.02(1H,m),7.09(1H,m),7.34(1H,t),7.57(2H,m),7.89(1H,d),8.38(1H,d),10.94(1H,s).
然后，把1.23g(3.2mmol)這樣得到的化合物溶于20ml甲醇中，然后滴加10ml 2N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)溶液15分鐘，然后加入過量的水，用鹽酸酸化混合物。攪拌使結(jié)晶沉淀，然后過濾并且干燥，得到羧酸。把這樣得到的產(chǎn)物溶于50ml四氫呋喃(以下稱為THF)中，然后在冰冷卻下加入434mg(2.68mmol)CDI，攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用水和飽和鹽水洗滌，通過無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)純化，得到230mg(產(chǎn)率20％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.12(2H,s),7.24(1H,d),7.48(1H,t),7.58(2H,s),7.85(1H,d),10.28(1H,s),11.63(1H,s).
實(shí)施例23-(2-氨基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成按照與實(shí)施例1同樣的方式處理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到3.2g(產(chǎn)率58％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.46(2H,s),6.65(1H,t),6.81(1H,d),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.34(1H,t),7.76(1H,d),7.86(1H,d).
實(shí)施例37-氯-3-(2-甲磺酰基氨基苯磺?；?-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物3)的合成把22mg(0.06mmol)化合物2溶于200μl吡啶中，滴加11.6μl(0.15mmol)甲磺酰氯，然后在室溫下攪拌所得的反應(yīng)混合物過夜。向反應(yīng)溶液中加入過量的水，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，然后通過無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在乙醚中重結(jié)晶，得到16mg(0.04mmol)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.61(3H,s),7.10(1H,d),7.20(1H,d),7.74(1H,d),7.82-7.90(4H,m),8.34(1H,d),11.70(1H,s).
實(shí)施例43-(4-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成按照與實(shí)施例1同樣的方式處理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到7.9g(產(chǎn)率94％)2-{[(4-氨基苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.59(3H,s),5.37(2H,s),6.45(2H,d),6.83(1H,dd),7.41(2H,d),7.81(1H,d),8.66(1H,d),9.64(1H,s).
然后，按照相似的方式，從所得的7.9g(14.8mmol)磺?；瀹a(chǎn)物制得4.3g(產(chǎn)率83％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.33(3H,s),6.93(1H,m),7.13(1H,d),7.23-7.26(3H,m),7.30(1H,s),7.86(1H,d),11.61(1H,s).
實(shí)施例53-(3-羧基甲基-苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成按照合成方法(A)，把3.27g(11.6mmol)3-烯丙基氧基羰基甲基苯磺?；惽杷狨ト苡?00ml無(wú)色THF，然后加入1.98g(11.5mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用冰水冷卻反應(yīng)溶液，然后加入1.87g(11.5mmol)CDI，在冰冷卻下攪拌所得的反應(yīng)混合物30分鐘。把過量的水倒入反應(yīng)溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。洗滌有機(jī)層，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。用少量的乙酸乙酯結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到2.0g(產(chǎn)率40％)3-(3-烯丙基氧基羰基甲基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。把這樣得到的烯丙基產(chǎn)物溶于100ml甲酸-THF(1∶9)混合物中，加入700mg三苯基膦。使反應(yīng)器避光，并且置于氮?dú)鈿夥障?，然后加?00mg四(三苯基膦)鈀(0)，攪拌所得的混合物同時(shí)在室溫下避光過夜。真空濃縮反應(yīng)溶液，用二氯甲烷洗滌得到的固體，得到1.47g(產(chǎn)率81％)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.76(2H,s),7.13(1H,s),7.24(1H,d),7.61-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.05(2H,s),12.50(1H,br).
實(shí)施例63-(4-羧基甲基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成按照與實(shí)施例5同樣的方式處理1.10g(3.95mmol)4-烯丙基氧基羰基甲基苯磺?；惽杷狨ズ?78mg(3.95mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，得到657mg(產(chǎn)率38％)3-(4-烯丙基氧基羰基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。按照同樣的方式處理538mg(1.24mmol)該產(chǎn)物，得到342mg上述標(biāo)題化合物(產(chǎn)率70％)。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。PMR(δppm,DMSO-d6):3.75(2H,s),7.13(1H,s),7.23(1H,d),7.61-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.05(2H,s),12.07(2H,br).
實(shí)施例7(±)-2-{4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯基}丁酸(化合物7)的合成按照與實(shí)施例1同樣的方式處理1.02g(3.41mmol)(±)-2-(4-氨基磺?；交?丁酸叔丁基酯和1.04g(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.46g(產(chǎn)率84％)2-[({4-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]苯磺?；被鶀羰基)氨基]-4氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CDCl3):0.89(3H,t),1.38(9H,s),1.69-1.76(1H,m),2.03-2.10(1H,m),3.42(1H,t),3.94(3H,s),7.04(1H,d),7.47(2H,d),7.93(1H,d),8.01(2H,d),8.45(1H,br),11.04(1H,br).
然后，以相似的方式使用4.3ml(8.6mmol)2N氫氧化鈉水溶液，生成1.43g羧酸，使用463mg(2.86mmol)CDI，得到970mg(產(chǎn)率71％兩步)(±)-2-{4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯基}丁酸叔丁基酯。
再把這樣得到的叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷，然后加入5ml三氟乙酸，在室溫下攪拌所得的混合物40分鐘。真空濃縮反應(yīng)溶液，用少量的乙醚洗滌所得的粗產(chǎn)物，得到820mg上述標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96％)。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):0.84(3H,t),1.67-1.75(1H,m),1.98-2.05(1H,m),3.62(1H,t),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.61(2H,d),7.86(1H,d),8.13(2H,d),11.62(1H,s)。
實(shí)施例83-(3-氨基-4-氯苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成按照與實(shí)施例1同樣的方式處理1.0g(2.93mmol)3-芐氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18g(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.43g(產(chǎn)率78％)2-{[(3-芐氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):5.19(2H,s),5.36(2H,s),7.21(1H,dd),7.34-7.48(10H,m),7.72-7.76(2H,m),7.97(1H,d),8.25(1H,d),8.30(1H,d),9.53(1H,s),10.30(1H,s).
把1.38g(2.20mmol)該產(chǎn)物溶于50ml THF中，然后加入200mg鈀/炭(10％)，在氫氣流下攪拌混合物2小時(shí)，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，除去鈀/炭，然后真空濃縮濾液，得到羧酸。把得到的產(chǎn)物懸浮于50mlTHF中，然后在冰冷卻下加入356mg(2.20mmol)CDI，按照與實(shí)施例1同樣的方式處理所得的混合物，得到560mg(產(chǎn)率66％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.00(2H,s),7.12(1H,s),7.26(2H,t),7.48(1H,d),7.66(1H,s),7.86(1H,d),11.76(1H,br).
實(shí)施例93-(4-氨基-3,5-二氯苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成按照與實(shí)施例1相同的方式處理1.06g(4.40mmol)4-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺和1.34g(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到905mg(產(chǎn)率44％)2-{[(4-氨基-3,5-二氯苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.87(3H,s),6.59(2H,br),7.22(1H,dd),7.72(2H,s),7.93(1H,d),8.24(1H,d),10.17(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從905mg(2.0mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得660mg(產(chǎn)率82％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.80(2H,s),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.86(1H,d),7.92(2H,s),11.63(1H,br).
實(shí)施例103-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成按照與實(shí)施例8相同的方式處理960g(3.00mmol)3-芐氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14g(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.14g(產(chǎn)率62％)2-{[(3-芐氧基羰基氨基-4-甲基苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.30(3H,s),5.17(2H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,dd),7.33-7.48(11H,m),7.63(1H,d),7.97(1H,d),8.11(1H,s),8.25(1H,s),9.27(1H,s),10.30(1H,s),12.20(1H,br).
然后，按照同樣的方式，從1.14g(1.87mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得190mg(產(chǎn)率27％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),5.47(2H,s),7.12(1H,s),7.16-7.25(3H,m),7.38(1H,s),7.85(1H,d),11.58(1H,s).
實(shí)施例113-[(3-羧基甲基氨基苯基)磺酰基]-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成按照與實(shí)施例7同樣的方式處理1.62g(5.65mmol)3-叔丁氧基羰基甲基氨基苯磺酰胺和1.73g(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到209mg(產(chǎn)率9％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.86(2H,s),6.88(1H,s),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.30-7.38(3H,m),7.86(1H,d),11.61(1H,br).
實(shí)施例123-(3-氨基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成按照與實(shí)施例7同樣的方式處理3.5g(12.9mmol)3-叔丁氧基羰基氨基苯磺酰胺和3.9g(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.2g(產(chǎn)率49％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。PMR(δppm,DMSO-d6):5.72(2H,s),6.87(1H,d),7.12(1H,s),7.23-7.27(2H,m),7.33(1H,s),7.86(1H,d),11.61(1H,s).
實(shí)施例132-{3-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠苯基氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成把100mg(0.28mmol)化合物12溶于5ml THF中，加入100mg(1.0mmol)丁二酸酐，加熱回流所得的混合物3小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶所得的粗產(chǎn)物，得到120mg(產(chǎn)率96％)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)187-188℃。PMR(δppm,DMSO-d6):2.54(2H,d),2.59(2H,d),7.12(1H,s),7.24(1H,d),7.59(1H,t),7.80(1H,d),7.86(1H,d),7.96(1H,d),8.41(1H,s),10.40(1H,s),11.63(1H,br),12.10(1H,br).
實(shí)施例143-{3-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠苯基}丙烯酸(化合物14)的合成按照與實(shí)施例7相同的方式處理1.54g(5.44mmol)3-(3-氨基磺?；?苯基丙烯酸叔丁基酯和1.66g(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.18g(產(chǎn)率81％)2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯磺?；被鵠羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。 PMR(δppm,CDCl3):1.53(9H,s),3.95(3H,s),6.46(1H,d),7.05(1H,d),7.55(1H,m),7.57(1H,d),7.72(1H,m),7.93(1H,m),8.04(1H,m),8.27(1H,s),8.46(1H,d),11.05(1H,br).
然后，按照同樣的方式，從2.18g(4.4mmol)所得的磺酰基脲產(chǎn)物制得698mg(產(chǎn)率37％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.65(1H,d),7.12(1H,s),7.25(1H,d),7.69(1H,d),7.72(1H,t),7.87(1H,d),8.12(2H,q),8.37(1H,s),11.64(1H,s).
實(shí)施例154-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物15)的合成按照與實(shí)施例7相同的方式處理1.0g(3.66mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺酰胺和1.12g(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.79g(產(chǎn)率100％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺?；被鵠羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.57(9H,s),3.87(3H,s),7.14(1H,d),7.40-7.45(2H,m),7.85(1H,d),7.92(1H,d),8.32(1H,d),10.13(1H,s),10.82(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從1.78g(3.66mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得370mg(產(chǎn)率25％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,s),7.26(1H,d),7.69(1H,d),7.87(1H,d),8.01(1H,d),11.67(1H,s).
實(shí)施例164-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水楊酸一鈉鹽(化合物16)的合成把50mg(0.13mmol)化合物15懸浮于大約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。在證實(shí)溶液變?yōu)榫鶆蚝螅尤?0ml水，冷凍干燥混合物，定量地得到52mg無(wú)定形的上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CD3OD):7.11(1H,s),7.19(1H,d),7.58(1H,d),7.63(1H,s),7.92(1H,d),8.03(1H,d).
實(shí)施例174-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物17)的合成按照與實(shí)施例8相同的方式處理2.84g(6.99mmol)3-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和2.67g(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到3.74g(產(chǎn)率77％)2-{[(3-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。PMR(δppm,DMSO-d6):1.54(9H,s),5.19(2H,s),5.34(2H,s),7.05(1H,m),7.34-7.58(10H,m),7.60(1H,d),7.90(1H,d),7.98(1H,d),8.50(1H,br),8.62(1H,s),10.00(1H,br),10.41(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從3.74g(5.39mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得690mg(產(chǎn)率30％兩步)4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸叔丁基酯。然后使該產(chǎn)物進(jìn)行相似的脫丁基反應(yīng)，得到503mg(產(chǎn)率84％)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.14(1H,s),7.18(1H,d),7.25(1H,d),7.59(1H,s),7.87(1H,d),7.89(1H,d),11.62(1H,s).
實(shí)施例184-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸一鈉鹽(化合物18)的合成把50mg(0.13mmol)化合物17懸浮于大約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。在證實(shí)溶液變?yōu)榫鶆蚝螅尤?0ml水，冷凍干燥混合物，定量地得到52mg無(wú)定形的上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.11-7.22(3H,m),7.37(1H,s),7.83(1H,d),7.91(1H,d).
實(shí)施例193-(4-羥基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉-酮(化合物19)的合成按照與實(shí)施例5同樣的方式處理1.50g(7.03mmol)4-烯丙基氧基苯磺?；惽杷狨ズ?.2g(7.03mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，得到1.5g(產(chǎn)率53％)3-(4-烯丙基氧基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。以相似的方式處理500mg(1.27mmol)該化合物，得到405mg上述標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90％)。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.98(2H,d),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.85(1H,d),8.00(2H,d),11.25(1H,br).
實(shí)施例204-[(2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物20)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理618mg(2.26mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺酰胺和613mg(2.26mmol)2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到792mg(產(chǎn)率78％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羥基苯磺?；被?羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.60(9H,s),3.97(3H,s),7.09(1H,t),7.49-7.52(2H,m),7.65(1H,d),7.90(1H,d),8.01(1H,dd),8.33(1H,d),10.98(1H,s),11.18(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從790mg(1.75mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得100mg(產(chǎn)率8％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,d),7.22(1H,t),7.63-7.69(3H,m),7.87(1H,d),8.O1(1H,d),11.57(1H,s).
實(shí)施例215-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物21)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理320mg(1.17mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羥基苯磺酰胺和447mg(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到611mg(產(chǎn)率93％)2-{[(3-叔丁氧基羰基-4-羥基苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.62(9H,s),5.35(2H,s),7.01-7.05(2H,m),7.37-7.41(5H,m),7.96(1H,d),8.10(1H,dd),8.46-8.48(2H,m),10.99(1H,s),11.66(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從611mg(1.09mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得114mg(產(chǎn)率33％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.11(1H,s),7.19(1H,d),7.24(1H,d),7.86(1H,d),8.20(1H,d),8.56(1H,s),11.57(1H,s).
實(shí)施例223-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺?；?-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成按照與實(shí)施例8相同的方式處理500mg(2.19mmol)3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和836mg(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到812mg(產(chǎn)率70％)2-{[(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺?；被?羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.93(3H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,d),7.24(1H,d),7.36-7.48(5H,m),7.69(1H,d),7.96(1H,d),8.24(1H,s),8.67(1H,s),9.39(1H,s),10.25(1H,s),12.11(1H,br).
然后，按照同樣的方式，從611mg(1.09mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得250mg(產(chǎn)率39％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.95(3H,s),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.30(1H,d),7.85(1H,d),7.89(1H,d),8.80(1H,s),9.42(1H,s),11.59(1H,br).
實(shí)施例233-(3-氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成按照與實(shí)施例17同樣的方式處理400mg(1.40mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533mg(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到86mg(產(chǎn)率16％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.81(3H,s),7.26-7.37(5H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,d),7.94(1H,d), 11.73(1H,s).
實(shí)施例247-氯-3-(4-甲氧基-3-甲磺?；被交酋；?-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成按照與實(shí)施例8相同的方式處理500mg(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲磺?；被交酋０泛?22mg(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到888mg(產(chǎn)率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲磺?；被?苯磺?；被鵠羰基}氨基)-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.12(3H,s),3.93 (3H,s),5.36(2H,s),7.20(1H,d),7.24(1H,d),7.36-7.48(5H,m),7.69(1H,d),7.96(1H,d),8.24(1H,s),8.67(1H,s),9.39(1H,s),10.25(1H,s),12.11(1H,br).
然后，按照同樣的方式，從880mg(1.55mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得620mg(產(chǎn)率85％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.04(3H,s),3.94(3H,s),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.34 (1H,d),7.86(1H,d),7.99(1H,d),8.10(1H,s).
實(shí)施例254-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-1-羥基萘-2-甲酸(化合物25)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理323mg(1.00mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羥基-1-萘磺酰胺和381mg(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到447mg(產(chǎn)率73％)4-({[(2-芐氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺?；?1-羥基-2-萘甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.66(9H,s),5.34(3H,s),6.98(1H,d),7.35-7.48(5H,m),7.66(1H,m),7.81(1H,m),7.89(1H,d),8.37(2H,m),8.44(1H,s),8.71(1H,d),10.02(1H,br),12.52(1H,br)。
然后，按照同樣的方式，從445mg(0.72mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得56mg(產(chǎn)率18％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.08(1H,s),7.20(1H,d),7.63(1H,t),7.77(1H,t),7.84(1H,d),8.42(1H,d),8.51(1H,d),8.75(1H,s)11.57(1H,s).
實(shí)施例265-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物26)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理834mg(2.05mmol)4-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和783mg(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.18g(產(chǎn)率83％)2-{[(4-芐氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.56(9H,s),5.22(2H,s),5.37(2H,s),7.04(1H,d),7.33-7.42(10H,m),7.97(1H,d),8.14(1H,d),8.45(1H,d),8.60(1H,d),8.65(1H,d),11.01(1H,s),11.11(1H,s).
然后，按照同樣的方式，從1.17g(1.69mmol)所得的磺酰基脲產(chǎn)物制得404mg(產(chǎn)率60％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.89(1H,d),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.85(1H,d),7.98(1H,d),8.51(1H,s),11.51(1H,s).
實(shí)施例274-[(7-甲氧基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物27)的合成按照與實(shí)施例17同樣的方式處理500mg(1.23mmol)3-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和460mg(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到15mg(產(chǎn)率3.1％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.82(3H,s),6.58(1H,s),6.80(1H,d),7.16(1H,d),7.56(1H,s),7.80(1H,d),7.90(1H,d),11.49(1H,s).
實(shí)施例28(±)-7-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-氧代-1H,3H-喹啉-3-甲酸(化合物28)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理400mg(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧代-1H,3H-喹啉-7-磺酰胺和468mg(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到649mg(產(chǎn)率86％)8-({[(2-芐氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氫-3-喹啉甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,CDCl3):1.32(9H,s),3.18-3.30(2H,m),3.54(1H,m),s.35(2H,s),6.85(1H,m),7.00(1H,m),7.3S-7.39(5H,m),7.87-7.96(3H,m),8.47(1H,m),8.78(1H,br),10.92(1H,br).
然后，按照同樣的方式，從640mg(1.04mmol)所得的磺?；瀹a(chǎn)物制得258mg(產(chǎn)率55％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):3.23-3.31(2H,m),3.59(1H,t),7.07(1H,d),7.12(1H,s),7.25(1H,d),7.86(1H,d),7.96(1H,d),7.98(1H,d),10.84(1H,s),11.60(1H,s).
實(shí)施例29(±)-6-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸(化合物29)的合成按照與實(shí)施例17相同的方式處理300mg(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349mg(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到417mg(產(chǎn)率74％)5-({[(2-芐氧基羰基-5-氯苯胺基)羰基]氨基}磺?；?-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無(wú)色的無(wú)定形的。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.29(9H,s),5.37(2H,s),5.42(2H,s),7.19-7.26(2H,m),7.37-7.57(7H,m),7.97(1H,d),8.25(1H,d),10.27(1H,s),11.25(1H,s),12.22(1H,br)。
然后，按照同樣的方式，從417mg(0.68mmol)所得的磺酰基脲產(chǎn)物制得100mg(產(chǎn)率32％三步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):5.47(1H,s),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.29(1H,d),7.76(1H,s),7.78(1H,d),7.86(1H,d),11.25(1H,s),11.62(1H,s).
實(shí)施例304-[(7-羥基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物30)的合成按照與實(shí)施例17同樣的方式處理620mg(1.53mmol)3-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和550mg(1.51mmol)4-羥基-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到25mg(產(chǎn)率4％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):6.48(1H,s),6.61(1H,d),7.14(1H,d),7.51(1H,s),7.70(1H,d),7.90(1H,d),10.80(1H,s),11.39(1H,s).
實(shí)施例314-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-丙?；彴被郊姿?化合物31)的合成把840mg(1.86mmol)化合物17溶于8ml 1,4-二噁烷中，滴加240μl(2.79mmol)丙酰氯，然后在60℃攪拌所得的反應(yīng)混合物過夜，向反應(yīng)溶液中加入過量的水，用乙酸乙酯萃取混合物。洗滌這樣得到的有機(jī)層，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-丙?；彴被郊姿崾宥』?。把該粗產(chǎn)物放在3ml三氯乙酸中在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮反應(yīng)溶液，得到一粗產(chǎn)物，用乙醚洗滌該粗產(chǎn)物，得到(產(chǎn)率48％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):1.10(3H,t),2.45(2H,dd),7.11(1H,s),7.24(1H,d),7.85(1H,d),7.88(1H,d),8.17(1H,d),9.18(1H,s),11.07(1H,s),11.63(1H,s).
實(shí)施例324-[(6-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物32)的合成按照與實(shí)施例17同樣的方式處理300mg(0.74mmol)3-芐氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和310mg(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧基羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到75mg(產(chǎn)率26％四步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):7.13-7.20(2H,m),7.56(1H,s),7.72(1H,d),7.82(1H,s),7.90(1H,d),11.68(1H,s).
實(shí)施例334-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-甲磺?；彴被郊姿?化合物33)的合成按照與實(shí)施例3同樣的方式處理200mg(0.44mmol)化合物17，得到81mg 4-[(7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺?；彴被郊姿崾宥』ァＪ乖摦a(chǎn)物進(jìn)行同樣的脫丁基反應(yīng)，得到53mg(產(chǎn)率25％兩步)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。PMR(δppm,DMSO-d6):3.24(3H,s),7.11(1H,s),7.25(1H,d),7.85-7.91(2H,m),8.23(1H,d),8.39(1H,s),11.05(1H,br),11.70(1H,s).
實(shí)施例343-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮甲磺酸鹽(化合物34)的合成把2.15g(6.10mmol)化合物12溶于65ml THF中，滴加0.4ml甲磺酸。向該溶液中加入200ml乙醚，過濾所得的沉淀物，得到2.59g(產(chǎn)率95％)上述標(biāo)題化合物。性質(zhì)無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
PMR(δppm,DMSO-d6):2.35(3H,s),6.98(1H,d),7.12(1H,m),7.25(1H,m),7.34(2H,s),7.43(1H,m),7.86(1H,s),11.64(1H,s)
評(píng)價(jià)實(shí)施例1食糜酶抑制活性的測(cè)定按照Urata等人(J.Biol.Chem.,1990,265,22348)的方法，純化人類心臟食糜酶。按照下列方法測(cè)定本發(fā)明的喹唑啉衍生物對(duì)食糜酶的抑制活性。即，用0.1M三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液(pH=7.5)、1M氯化鈉和0.01％TritonX-100把純化的食糜酶稀釋到合適的濃度，得到一種酶溶液。使用時(shí)，用0.1M三羥甲基氨基甲烷-鹽酸緩沖液、1M氯化鈉和0.01％TritonX-100把10mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)的二甲基亞砜(以下稱為DMSO)稀釋20倍，得到底物溶液。
把75μl溫?zé)岬?0℃的酶溶液與5μl試驗(yàn)樣品的DMSO溶液混合。在30℃預(yù)溫育混合物10分鐘，然后把20μl溫?zé)岬?0℃的底物溶液與試驗(yàn)樣品-酶混合物混合，在30℃溫育。10分鐘后，加入50μl 30％乙酸以停止酶反應(yīng)。使用熒光光度計(jì)定量測(cè)定產(chǎn)生的AMC的數(shù)量。同時(shí)，通過加入5μl DMSO代替試驗(yàn)樣品溶液進(jìn)行同樣的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行盲試驗(yàn)。對(duì)食糜酶的抑制活性用基于盲試驗(yàn)值的抑制率即50％的抑制濃度(IC50)表示。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物在100μM的濃度下都強(qiáng)烈地抑制人類食糜酶。典型化合物的IC50值列于表Ⅰ中。
表1
評(píng)價(jià)實(shí)施例2關(guān)于人類食糜酶引起的血管通透性惡化反應(yīng)的試驗(yàn)使用Wister雄性大鼠(體重200-220g,Charles River Japan)。剔去大鼠背部的毛，皮下注射100μl(20mU:1U是用于在pH7.5和30℃下在1分鐘內(nèi)從Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA生產(chǎn)1nmol AMC所需要的酶的數(shù)量)在評(píng)價(jià)實(shí)施例1中純化的人類食糜酶溶液被PBS(磷酸緩沖的鹽水)稀釋100倍而得到的溶液，然后立刻從尾動(dòng)脈注射0.5％(w/v)Evans蘭溶液。30分鐘后，通過在乙醚麻醉下放血而殺死大鼠，測(cè)定泄漏到背部皮膚的染料的數(shù)量。切去染料泄漏部位的皮膚，加入1.0ml 1N KOH溶液，讓所得的混合物在37℃靜置過夜。然后加入4ml丙酮-0.6N磷酸(13∶5)混合物來(lái)萃取染料，測(cè)定上清液在650nm處的吸收。通過注射Evans蘭溶液使其在大鼠背部皮膚中的濃度達(dá)到10、20、30、40和50μg，并且按照上述方法萃取染料，制備用于測(cè)定染料泄漏量的校正曲線。相似地，把100μl不含有人類食糜酶的相同的組合物溶液經(jīng)過皮下給藥時(shí)的染料數(shù)量用作對(duì)照。
其次，口服10mg/kg實(shí)施例18的化合物，30分鐘后，以與非給藥組相同的方式皮下注射100μl(20mU)人類食糜酶，同時(shí)以相似的方式測(cè)定泄漏的染料數(shù)量。按照下列計(jì)算式計(jì)算化合物對(duì)染料泄漏量的抑制率。實(shí)施例18的化合物的抑制率是64％。
染料泄漏的抑制率(％)=[(服用化合物組的染料泄漏量-對(duì)照組的染料泄漏量)÷(沒有服用化合物組的染料泄漏量-對(duì)照組的染料泄漏量)]×100已知當(dāng)發(fā)炎由發(fā)炎物質(zhì)引起時(shí)，血管通透性惡化，而且對(duì)血管通透性惡化的抑制已經(jīng)變?yōu)樵u(píng)價(jià)消炎藥的一個(gè)指標(biāo)?？傊?，由于肥大細(xì)胞的脫粒而釋放的組胺引起血管通透性的惡化。喹唑啉衍生物抑制了由皮下注射食糜酶引起的血管通透性的惡化這個(gè)事實(shí)表明，喹唑啉衍生物能抑制與食糜酶引起的肥大細(xì)胞相關(guān)的發(fā)炎。
評(píng)價(jià)實(shí)施例3在人類血漿中的穩(wěn)定性試驗(yàn)用50mM磷酸鈉緩沖液(pH=7.2)把人類血漿稀釋2倍，用作試驗(yàn)血漿溶液。把試驗(yàn)樣品做成1mM濃度的DMSO溶液。
把溫?zé)岬?7℃的198μl上述稀釋2倍的血漿溶液加入2μl試驗(yàn)樣品的DMSO溶液中，攪拌所得的混合物，在37℃溫育。0、5和15分鐘后，把800μl乙腈與試驗(yàn)樣品-血漿混合物混合，除去蛋白質(zhì)，然后進(jìn)行離心(12,000rpm,1分鐘)，得到上清液。用蒸餾水把該上清液稀釋2倍，通過HPLC分析測(cè)定試驗(yàn)樣品。
為了得到從血漿回收的比率，根據(jù)DMSO標(biāo)準(zhǔn)溶液中試驗(yàn)樣品的校正曲線計(jì)算在不同時(shí)間時(shí)的回收率。從按照指數(shù)規(guī)律對(duì)這些不同時(shí)間時(shí)的回收率進(jìn)行分析，計(jì)算出血漿中的半壽命(t1/2)。具有代表性的化合物在血漿中的半壽命(t1/2)列于表1中。
制劑實(shí)施例1片劑的生產(chǎn)把100g化合物1與22.5g微晶纖維素和2.5g硬脂酸鎂混合，然后用一次性壓片機(jī)壓片，生產(chǎn)每片含有200mg化合物1直徑為9mm重量為250mg的片劑。
制劑實(shí)施例2顆粒的生產(chǎn)把30g化合物1與265g乳糖和5g硬脂酸鎂充分混合。把混合物壓模，然后壓碎，顆粒過篩，得到20-50目顆粒占10％的優(yōu)良顆粒。
制劑實(shí)施例3栓劑的生產(chǎn)把Vitepsol H-15(諾貝爾炸藥公司生產(chǎn))加熱到融化，加入化合物1到濃度為12.5mg/ml。混合均勻，然后以2ml的數(shù)量加入直腸栓劑模子中，冷卻，得到每個(gè)含有25mg化合物1的直腸栓劑。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物能抑制食糜酶，還能抑制由食糜酶引起的血管通透性的惡化，因此可用作預(yù)防或治療過敏性疾病或風(fēng)濕性疾病或者由血管緊張素Ⅱ生產(chǎn)的非正常惡化引起的心臟或循環(huán)系統(tǒng)疾病。這些疾病的例子是預(yù)計(jì)與肥大細(xì)胞密切相關(guān)的炎癥，例如支氣管哮喘、蕁麻疹、特異性皮炎、肥大細(xì)胞增生癥、瞼硬結(jié)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由Ang Ⅱ生產(chǎn)的不正常惡化引起的心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病例如心功能不全、心動(dòng)過速、心臟停滯疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍循環(huán)疾病、PCTA后血管重復(fù)收縮、糖尿病性腎病或非糖尿病性腎病、冠狀病包括心肌梗塞、血管內(nèi)皮病或伴隨著動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈粥樣化的血管病。
權(quán)利要求
1．下列通式(1)的喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中環(huán)A代表芳基；R1代表羥基、氨基、可以被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可以被羧基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基、被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基、或可以被羧基取代的C2-C4低級(jí)鏈烯基；R2和R3可以相同或不同地代表H、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵素、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基或羧基，或者當(dāng)環(huán)A是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可以與取代的苯環(huán)一起形成可以被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中碳原子可以形成羰基，而R3如上所定義；而X代表H、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
2．權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式(1)中，R1是羥基、氨基、被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基或是被含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?br> 3．權(quán)利要求1或2的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式(1)中，R2為羧基或H。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式(1)中，R3為H。
5．含有藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效組份以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
6．含有權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效組份的食糜酶抑制劑。
7．權(quán)利要求5的藥物組合物用于預(yù)防或治療過敏性疾病或風(fēng)濕性疾病。
8．權(quán)利要求5的藥物組合物用于預(yù)防或治療支氣管哮喘、蕁麻疹、特異性皮炎、肥大細(xì)胞增生癥、瞼硬結(jié)或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
9．權(quán)利要求5的藥物組合物用于預(yù)防或治療由Ang Ⅱ生產(chǎn)的不正常惡化引起的心臟病和循環(huán)系統(tǒng)疾病。
10．權(quán)利要求5的藥物組合物用于預(yù)防或治療心功能不全、心動(dòng)過速、心臟停滯疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍循環(huán)疾病、PCTA后血管重復(fù)收縮、糖尿病性腎病或非糖尿病性腎病、冠狀病包括心肌梗塞、血管內(nèi)皮病或伴隨著動(dòng)脈硬化或動(dòng)脈粥樣化的血管病。
11．式(4)的磺基脲衍生物 其中環(huán)A代表芳基；R1’為R1，它可以被保護(hù)基保護(hù)并且代表羥基、氨基、可以被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可以被羧基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被⒈豢梢院恤然〈姆枷汶s環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基、被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基、或可以被羧基取代的C2-C4低級(jí)鏈烯基；R2’和R2’分別為R2和R3，它們可以被保護(hù)基保護(hù)并且可以相同或不同地代表H、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵素、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被⒈豢梢院恤然〈姆枷汶s環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有一個(gè)羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基，或羧基，或者當(dāng)環(huán)A是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可以與取代的苯環(huán)一起形成一個(gè)可以被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中碳原子可以形成一個(gè)羰基，而R3如上所定義；而X’為X，它可以被保護(hù)基保護(hù)并且代表H、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
12．式(7)的磺基脲衍生物 其中環(huán)A代表芳基；R1’為R1，它可以被保護(hù)基保護(hù)并且代表羥基、氨基、可以被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可以被羧基取代的低級(jí)芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基、被羧基取代的C1-C4低級(jí)烷基、或可以被羧基取代的C2-C4低級(jí)鏈烯基；R2’和R3’分別為R2和R3，它們可以被保護(hù)基保護(hù)并且可以相同或不同地代表H、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵素、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)羧酸酰化的氨基、被可以含有羧基取代基的C1-C4低級(jí)烷磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香環(huán)磺酸磺化的氨基、被可以含有羧基取代基的芳香雜環(huán)磺酸磺化的氨基，或羧基，或者當(dāng)環(huán)A是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可以與取代的苯環(huán)一起形成可以被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中碳原子可以形成羰基，而R3如上所定義；而R4為羧基保護(hù)基，X’為X，它可以被保護(hù)基保護(hù)并且代表H、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
13．一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的式(1)的喹唑啉衍生物的方法，包括使權(quán)利要求11的式(4)的磺酰基脲衍生物與一種縮合劑進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，或者脫去權(quán)利要求12的式(7)的磺?；逖苌锏聂然?，然后與縮合劑進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。
全文摘要
式(1)的喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有它們作為主要組份的藥物組合物:具有抑制食糜酶的活性,能抑制由食糜酶引起的血管通透性的惡化,可用作藥物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1319096SQ99811191
公開日2001年10月24日 申請(qǐng)日期1999年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月21日
發(fā)明者H·弗卡米, A·埃托, S·伊馬卓 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社