專利名稱：含有二膦酸類化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有二膦酸或其生理相容性鹽作為活性物質(zhì)和硬脂酸作為外相潤滑劑的給藥固體藥物制劑。本發(fā)明還涉及一種制備所述給藥劑型的方法。
已知二膦酸類化合物的給藥藥物劑型可用于治療鈣代謝性疾病。含有這些活性物質(zhì)的藥物能夠有效治療高鈣血癥，并且也適用于治療由骨轉(zhuǎn)移灶所致的腫瘤骨質(zhì)溶解。它們還可以有效治療骨質(zhì)疏松癥和由此引起的疼痛。
由于治療此類疾病的活性物質(zhì)常常需要長時(shí)間給藥，所以口服用藥非常適宜，因?yàn)檫@一般更容易被患者接受。
業(yè)已公開了某些二膦酸類化合物及其鹽的口服給藥劑型。例如EP-B 275468、EP-B 0625355(均屬于Boehringer Mannheim)和WO93/21907(Leiras Oy)公開了含有氯屈雙磷酸(二氯甲烷二磷酸)或其鹽的藥物制劑。WO 93/09785(Procter&Gamble Pharmaceuticals)公開了利塞膦酸鹽(3-吡啶基-1-羥基亞乙基-1,1-二膦酸的鹽)的口服給藥劑型。WO 93/21907和WO 93/09785描述了帶有包衣的口服給藥劑型，該劑型僅在pH高于5或5.5的條件下才溶解。目的是區(qū)別給藥的劑型通過胃部并且只在腸道中釋放出活性成分。
現(xiàn)有技術(shù)中公開的二膦酸類化合物或其鹽的固體劑型在內(nèi)相中含有活性物質(zhì)和選定的與活性成分相容的藥物輔劑，并且在外相中含有選定的藥物輔劑，特別是確保制劑在膠囊填裝機(jī)或壓片機(jī)中易于加工的藥物輔劑。例如，EP-B 0275468描述了含氯屈雙磷酸鹽的藥物，其顆粒中含有80-95％的高比例活性物質(zhì)，含量為2-10％的填充劑和含量為0-5％的潤滑劑，所述顆粒附加有一個(gè)潤滑劑形式的外相，該潤滑劑優(yōu)選是硬脂酸鎂和滑石，比例為1-5％。
在膠囊或片劑或其它固體給藥劑型的開發(fā)過程中，人們通常特別關(guān)注外相中所用的輔劑。
對(duì)外相中適當(dāng)潤滑劑的選擇和比例非常重要，因?yàn)樵陂_發(fā)條件下它對(duì)給藥劑型的物理性質(zhì)影響極大。上述選擇和比例決定了填充在膠囊或片劑中的物質(zhì)是否可以在適當(dāng)機(jī)器中在長時(shí)間內(nèi)不難于加工，或片劑是否粘著在機(jī)器內(nèi)的壓型模中。因此必須向外相中加入足夠的潤滑劑。但如果潤滑劑的比例過高，可能會(huì)出現(xiàn)其它副作用。例如，顆粒如此疏水致使所得藥物只能緩慢崩解，并且無法達(dá)到預(yù)期的溶解速率(特別是30分鐘后完全是否活性物質(zhì))。
下列已知潤滑劑可用于外相中硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硬脂基富馬酸鈉、聚乙二醇或脂肪酸和甘油的氫化酯和硬脂酸。
例如在EP-B 0275468中，公開了氯屈雙磷酸鹽的口服給藥劑型，其中硬脂酸鎂和滑石在外相中一起用作潤滑劑。EP-B 0625355(Boehringer Mannheim GmbH)公開了在氯屈雙磷酸鹽的給藥劑型的外相中只采用硬脂酸鎂作為潤滑劑。WO 93/21907(Leiras Oy，氯屈雙磷酸鹽)的實(shí)施例1中，公開了應(yīng)用滑石和硬脂酸鎂作為外相中的潤滑劑并且用硬脂酸作為內(nèi)相的潤滑劑。WO 93/09785(Procter&Gamble，利塞膦酸鹽)的實(shí)施例3公開了硬脂酸潤滑劑的比例是片芯的5.8％(重量)。
然而業(yè)已發(fā)現(xiàn)，特別是當(dāng)活性物質(zhì)的比例較低時(shí)，潤滑劑或其濃度無法最佳化，因?yàn)樵?0分鐘后無法獲得85％的溶解率，這樣的溶解率表明可均勻和幾乎完全釋放出活性物質(zhì)，或通過加熱加壓至室溫以上后該溶解率迅速降低。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)一種給藥的藥物劑型，其中活性物質(zhì)是二膦酸化合物或其生理相容性鹽，并且該制劑使活性物質(zhì)足夠穩(wěn)定地在30分鐘內(nèi)被均勻和幾乎完全釋放出來，同時(shí)在變溫加壓后溶解率不出現(xiàn)降低。給藥劑型中活性物質(zhì)在高含量和低含量時(shí)都適用。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，以給藥劑型的總重量計(jì)，外相中含有小于5％(重量)如0.1-4.9％(重量)硬脂酸潤滑劑的固體給藥劑型具有的溶解率在30分鐘后至少為85％，并且該溶解率在40-50℃下暴露數(shù)周后不改變。這同時(shí)適用于低含量和高含量活性物質(zhì)的給藥劑型。
一方面，以給藥劑型的總重量計(jì)，外相中硬脂酸少于5％可以產(chǎn)生足夠的潤滑作用，使片劑或膠囊填充劑不粘著在加工機(jī)器上，另一方面，顆粒化的活性物質(zhì)不會(huì)變得疏水。
本發(fā)明的這個(gè)方面涉及給藥的固體藥物劑型，其中活性物質(zhì)是二膦酸類化合物或其生理相容性鹽，其中顆粒形式的活性物質(zhì)任選與藥物輔劑一起存在于內(nèi)相中，并且外相含有比例小于5％(重量)的硬脂酸形式的潤滑劑，以給藥劑型的總重量計(jì)。
外相優(yōu)選含有0.1至3％(重量)，特別是0.9至3％(重量)比例的硬脂酸，以給藥劑型的總重量計(jì)。在釋放率至少是90％(按照USP通過槳式攪拌方法測(cè)定)的情況中，特別優(yōu)選硬脂酸的加入比例是給藥劑型總重量的1.5至2.7％(重量)。
微粒化活性物質(zhì)可以含有可藥用輔劑和/或添加劑，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素或其它所屬領(lǐng)域這種目的的其它物質(zhì)。
按照本發(fā)明的給藥劑型在外相中也可以含有其它藥物輔劑，特別是崩解劑，所有已知崩解劑均適用。更特別是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone USPNF)是適用于本發(fā)明目的的良好崩解劑。
下列雙膦酸鹽是可用于本發(fā)明的活性物質(zhì)，它們可以是游離酸或藥物相容性鹽或水合物形式，特別是鈉鹽(4-氨基-1-羥基亞丁基)雙膦酸鹽(阿侖膦酸鹽(alendronate))，(二氯亞甲基)雙膦酸鹽(氯屈二磷酸鹽(clodronate))，[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]雙膦酸鹽(EB-1053)，(1-羥基亞乙基)雙膦酸鹽(羥乙二磷酸鹽(etidronate))，[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]雙膦酸鹽(伊班膦酸鹽(ibandronate))，[環(huán)庚基氨基-亞甲基]雙膦酸鹽(英卡膦酸鹽(incadronate))，(6-氨基-1-羥基亞己基)雙膦酸鹽(奈立膦酸鹽)，[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]雙膦酸鹽(奧帕膦酸鹽(olpadronate))，(3-氨基-1-羥基亞丙基)雙膦酸鹽(氨羥二磷酸二鈉)，[1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基]雙膦酸鹽(利塞膦酸鹽)，[[(4-氯苯基)巰基]-亞甲基]雙膦酸鹽(替魯膦酸鹽)，[1-羥基-2-咪唑-(1,2-a)吡啶-3-基亞乙基]雙膦酸鹽(YH 529)，[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)-亞甲基]雙膦酸鹽(佐利膦酸鹽(zoledronate))。
本發(fā)明的活性物質(zhì)優(yōu)選是伊班膦酸鹽(ibandronate)、羥乙二磷酸鹽、氯屈二磷酸鹽、利塞膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、阿侖膦酸鹽或其游離酸。這些物質(zhì)機(jī)器制備方法是已知并且公開在例如下列參考文獻(xiàn)美國專利號(hào)4705651(阿侖膦酸鹽)，美國專利號(hào)4927814(伊班膦酸鹽)，美國專利號(hào)3468935、3400147、3475486(羥乙二磷酸鹽)，O.T.Quimby等人，《有機(jī)化學(xué)雜志》32,4111(1967)(氯屈二磷酸鹽)，美國專利號(hào)4505321(利塞膦酸鹽)和美國專利號(hào)4134969和3962432(氨羥二磷酸二鈉)。
活性物質(zhì)在本發(fā)明給藥劑型中的比例可以高達(dá)該劑型總重量的95％(重量)。特別優(yōu)選活性物質(zhì)的含量是0.2-30％(重量)，以該給藥劑型的總重量計(jì)。本發(fā)明的方法特別適用于制備每單位劑量含有0.25-100mg的活性物質(zhì)的口服給藥劑型。術(shù)語“單位劑量”表示不連續(xù)的給藥劑型，即單獨(dú)片劑或膠囊。
本發(fā)明特別優(yōu)選其中活性物質(zhì)是伊班膦酸(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基)氨基-丙基-1,1-二膦酸)或其生理相容性鹽(例如鈉鹽)的給藥劑型。
為了制備本發(fā)明的給藥劑型，將所述組分干混。將活性物質(zhì)，優(yōu)選與常規(guī)粘合劑如淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮K25和選擇性加入的可藥用添加劑和輔劑(內(nèi)相的賦形劑)一起濕法制粒。隨后將濕的顆粒干燥并且過篩。
此后向該混合物中加入外相。首先將外相的組分(硬脂酸和輔劑)混合并且在下一步驟中加入到顆粒中，或者分別并且直接將外相中的硬脂酸和任何其它輔劑加入顆粒中。
利用自動(dòng)設(shè)備可以很容易地加工本發(fā)明的混合物并且隨后壓縮成為片劑或填充到常規(guī)明膠膠囊中。由此制備的片劑可以用常規(guī)薄膜包衣，例如WO 97/39755所述。
所以，本發(fā)明還涉及一種制備其中活性物質(zhì)是二膦酸或其生理相容性鹽的給藥固體藥物劑型的方法，其中通過已知方法活性物質(zhì)與藥物輔劑一起加工得到顆粒，向所得內(nèi)相加入少于5％(重量)的硬脂酸潤滑劑，并且選擇性地進(jìn)一步向該混合物中加入輔劑，并且將該混合物填充到膠囊中或壓縮為片劑。
片劑和膠囊的大小適宜選擇為使每單位劑量中的活性物質(zhì)濃度為0.25-100mg。這決定了本發(fā)明給藥劑型的大小，取決于活性物質(zhì)的生理功效和任何增效的輔劑。
本發(fā)明制備的給藥劑型在外相中含有小于5％(重量)的硬脂酸，得到自由流動(dòng)、可傾瀉組合物并且當(dāng)壓縮或填充于膠囊中時(shí)不粘著在模型和工具上。
在外相中利用相同質(zhì)量的硬脂酸鎂潤滑劑的對(duì)比試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)30分鐘后體外釋放率是56％。如果將這些膠囊另外在40-50℃下在干燥櫥柜中熱壓數(shù)周后并且重新測(cè)定釋放率，30分鐘后的數(shù)值降低到30％以下。
本發(fā)明將在下列實(shí)施例中進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限定。對(duì)比實(shí)施例1含有1.8％(重量)硬脂酸鎂潤滑劑的5.0mg膠囊的制備
活性物質(zhì)的含量相當(dāng)于5.0mg游離酸。制備方法由活性物質(zhì)(第1項(xiàng))和乳糖200(第2項(xiàng))制備預(yù)混混合物。利用聚乙烯吡咯烷酮粘合劑(第4項(xiàng))，隨后將預(yù)混混合物與輔劑附聚乳劑乳糖D30(第3項(xiàng))一起制粒，在干燥和過篩后將顆粒與另外的乳糖(第5項(xiàng))混合。將外相的添加劑(第6和7項(xiàng))分別加入該混合物。
在適當(dāng)機(jī)器中將所得物質(zhì)填充到膠囊內(nèi)。對(duì)膠囊的測(cè)試應(yīng)作為工序間控制的一部分，并且在制備后立刻進(jìn)行30分鐘后體外釋放率的試驗(yàn)。按照USP通過槳式攪拌法測(cè)定釋放率。對(duì)比實(shí)施例1含有0.91％(重量)硬脂酸鎂潤滑劑的5.0mg膠囊的制備
活性物質(zhì)的含量相當(dāng)于5.0mg游離酸。
膠囊按照對(duì)比實(shí)施例1所述方法制備。
30分鐘后的體外釋放結(jié)果是56％。
將對(duì)比實(shí)施例1和2中的膠囊在50℃下在干燥櫥柜中熱壓數(shù)周，隨后再測(cè)定釋放率。30分鐘后的釋放率值降低到30％以下。
在干燥和過篩后，將原料填充到0號(hào)膠囊中。
30分鐘后的體外釋放結(jié)果是a)含有4.0mg硬脂酸的批次是90％，和b)含有8.0mg硬脂酸的批次是101％。
將本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊也在50℃下在干燥烘箱內(nèi)熱壓數(shù)周。隨后測(cè)定溶解率，所得溶解率與熱壓之前的相同。
制備后立刻測(cè)試所得片劑的體外釋放率。30分鐘后的數(shù)值為102％。
在高達(dá)40℃的不同溫度下對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行試驗(yàn)，在不同的時(shí)間間隔后反復(fù)測(cè)定釋放率。即使在40℃下26周后，觀察不到與起始釋放率有明顯區(qū)別。
權(quán)利要求
1．一種含有二膦酸或其生理相容性鹽或水合物作為活性物質(zhì)的給藥的固體藥物劑型，其中活性物質(zhì)是以顆粒的形式任選與藥物輔劑一起存在于內(nèi)相中，并且外相含有相當(dāng)于給藥劑型總重量的小于5％重量的硬脂酸形式的潤滑劑。
2．按照權(quán)利要求1的給藥劑型，其中在外相中含有相當(dāng)于給藥劑型總重量0.1-3％重量的硬脂酸。
3．按照權(quán)利要求1的給藥劑型，其中在外相中含有相當(dāng)于給藥劑型總重量0.9-3％重量的硬脂酸。
4．按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的給藥劑型，其中外相中含有相當(dāng)于給藥劑型總重量1.5-2.7％重量的硬脂酸。
5．按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的給藥劑型，其中活性物質(zhì)是伊班膦酸鹽、羥乙二磷酸鹽、氯屈二磷酸鹽、利塞膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉、阿侖膦酸鹽或其相應(yīng)的游離酸。
6．按照權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的給藥劑型，其中所述活性物質(zhì)的存在比例是每單位劑量0.25-100mg。
7．按照權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的給藥劑型，其中所述活性物質(zhì)的存在比例是每單位劑量0.5-50mg。
8．按照權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的給藥劑型，其中外相中含有崩解劑形式的另外的藥物輔劑。
9．按照權(quán)利要求8的給藥劑型，其中崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone USPNF)。
10．一種制備權(quán)利要求1-9的給藥固體藥物劑型的方法，其中通過已知方法將活性物質(zhì)與藥物輔劑一起轉(zhuǎn)化為顆粒，將小于5％重量的硬脂酸潤滑劑和任選其它輔劑加入得到的內(nèi)相中，并且將該混合物填充在膠囊中或壓縮形成片劑。
11．按照權(quán)利要求10的方法，其中外相中的硬脂酸和任何其它輔劑分別與顆?；旌?。
12．按照權(quán)利要求10的方法，其中所述硬脂酸先與其它外相所用的輔劑混合，然后將得到的混合物與顆?；旌?。
13．如本申請(qǐng)?zhí)貏e是實(shí)施例中所述的給藥藥物劑型及其產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有二膦酸或其生理相容性鹽作為活性物質(zhì)的給藥固體藥物劑型,其中活性物質(zhì)以顆粒形式與任選藥物輔劑一起存在于內(nèi)相中,并且外相含有小于5%(重量)的硬脂酸形式的潤滑劑,以該給藥劑型的總重量計(jì)。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1319015SQ99811228
公開日2001年10月24日 申請(qǐng)日期1999年10月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月9日
發(fā)明者羅爾夫－迪特爾·加貝爾, 瓦爾特·普賴斯, 海因里?！の楦?申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司