專利名稱：苯并噁嗪和苯并噻嗪衍生物以及它們在藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并惡嗪和苯并噻嗪衍生物、以及它們的制備方法和在藥物中的應用。
在人細胞中存在至少3種形式的一氧化氮合成酶，該酶可將精氨酸轉化為一氧化氮(NO)和瓜氨酸。已鑒別出兩種組成型NO合成酶(NOS)，它們是存在于腦(ncNOS或者NOS1)和內皮(ecNOS或者NOS3)中的Ca/鈣調蛋白依賴性的酶。另一種同工酶是可誘導的NOS(iNOS或者NOS2)，其實際上是非Ca++依賴性的酶，并可通過用內毒素或其他物質活化不同的細胞來誘導。
因此，NOS抑制劑、特別是NOS1、NOS2或NOS3的選擇性抑制劑適合于治療被細胞中病理濃度的NO誘發(fā)或加重的不同疾病。許多綜述文章都提供了有關NO合成酶的作用以及抑制劑的信息。例如可參見Drugs 1998,1,321或者Current Pharmac.Design 1997,3,447。
已知有不同的化合物可作為NOS抑制劑。例如，已有人描述了精氨酸衍生物、氨基吡啶、環(huán)脒衍生物、苯基咪唑類化合物等。文獻中尚未公開1,4-苯并惡嗪和1,4-苯并噻嗪可抑制一氧化氮合成酶。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，與已知的化合物相比，根據(jù)本發(fā)明取代的雜環(huán)可特別有利地用作藥物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物、及其互變體和異構體和鹽 其中X是O、SOm或Se,R1是-(CHR9)n-NR7-A-NR8-B,R2是氫或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基置換，而且其可被-(CHR9)r-NR7-A-NR8-B或者C1-4烷基取代；R3代表氫、鹵素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-S-R9、-O-R9、C3-7環(huán)烷基、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR12R13、-NH-CO-NR12R13、-SO2NR12R13、-CO-NR12R13、-CO-R14、NR15R16、C6-10芳基，該芳基任選地被鹵素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、或-O-R9取代，帶有1-4個氧、硫或氮原子的5或6元雜環(huán)，C1-6烷基，其任選地被鹵素、-OR9、-SR9、-NR12R13、=NR12、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)取代，C2-6烯基，其任選地被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其任選地被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，R4代表氫或?；籖5和R6相互獨立地代表氫、C3-7環(huán)烷基、苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或者S原子的5或6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7代表氫、任選地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；R8代表氫、任選地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；A代表直鏈或支鏈C1-6亞烷基、直鏈或支鏈C1-6亞烯基或-(CH2)p-Q-(CH2)q-,B代表氫或者-(CH2)p-U,Q代表C3-7環(huán)烷基、茚滿基、帶有1-2個N、O或S原子的5、6或7元飽和雜環(huán)烷基、C6-10芳基或者帶有1-3個N、O或S原子的5或6元雜芳基，它們可與苯稠合，U代表氫、任選被鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、茚滿基、C7-10二環(huán)烷基、C6-10芳基或帶有1-3個N、O或S原子的5或6元雜芳基，其可與苯稠合，其中芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代，或者R8和B與氮原子-起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可包含其他氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基、或苯甲?；〈?，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，其可包含1-3個氮原子，而且可被苯基、
C1-4烷基或鹵素取代，或者R7和A與氮原子一起形成5-7元包含雜環(huán)，其可包含其他的氧、氮或硫原子，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，其可包含1-3個氮原子，m代表0、1或2,n和r代表0、1-6,p和q代表0-6,R9和R10代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；R12和R13代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基或者C3-7環(huán)烷基，R14代表氫、羥基、C1-6烷氧基、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR15R16、CONR12R13或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR12R13或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基，R15和R16代表氫、C1-6烷基、苯基或芐基；或者R15和R16與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，該環(huán)可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈黄渲腥绻鸛=O,R6代表甲基，而且R2、R3、R4和R5代表氫，則R1不是6-((4-氨基芐基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基芐基)氨基甲基)、6-((4-氨基芐基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基芐基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)。
上述通式的化合物可以互變異構體、立體異構體或幾何異構體的形式存在。本發(fā)明還包括所有可能的異構體，如E-和Z-異構體、S-和R-對映異構體、非對映異構體、外消旋體以及它們的混合物，包括式Ⅰa和Ⅰb的互變化合物 或 Ⅰa Ⅰb生理學上可接受的鹽可用無機和有機酸來形成，例如草酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
對于形成酸基的鹽，無機或有機堿也是合適的，它們可以是形成生理學上可接受的鹽中的已知者，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三(羥甲基)-甲基胺等。
在各種情況下，烷基代表直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、仲己基、庚基、或辛基。
如果烷基U是被鹵素取代的，其在一個或多個位置處可以是鹵化和全鹵化的，例如三氟甲基和三氟乙基。
烯基和炔基取代基優(yōu)選包含一個雙鍵，而且在各種情況下為直鏈或支鏈的。例如，可使用以下基團乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-己烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基。
環(huán)烷基分別定義為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。對于二環(huán)化合物，例如可以是二環(huán)庚烷和二環(huán)辛烷。
鹵素分別代表氟、氯、溴或碘。
芳基分別定義為萘基或苯基，它們可在1個或更多個位置處被相同或不同的基團取代。
雜芳基可通過雜原子或碳原子連接，例如是以下的5或6元環(huán)雜芳香化合物咪唑、吲哚、異惡唑、異噻唑、呋喃、惡二唑、惡唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡啶、吡唑、吡咯、四唑、噻唑、三唑、噻吩、噻二唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并惡唑、異喹啉、喹啉。對于雜芳基，2-C1-6烷基-3-氨基-1,4-苯并惡嗪和2-C1-6烷基-3-酮基-1,4-苯并惡嗪也是合適的。
作為雜芳基定義中的R11，其可以是噻吩基。
對于飽和的雜環(huán)，例如可以是哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、六氫吖庚因和哌嗪。雜環(huán)可在1-3個位置處被C1-4烷基或任選被鹵素取代的苯基、芐基或苯甲酰基取代。例如，可以是N-甲基哌嗪、2,6-二甲基嗎啉、苯基哌嗪或4-(4-氟苯甲酰基)-哌啶。
如果-NR8B或-NR7-A-與氮原子一起形成不飽和雜環(huán)，例如可以是咪唑、吡咯、吡唑和三唑。
對于惡嗪或噻嗪2位處的取代基R5和R6，優(yōu)選是簡單取代，其中取代基R6特別是C1-6烷基，而取代基R5特別是氫。
取代基Q可通過任何點處的碳原子或者通過氮原子來連接。
如果R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成環(huán)，則該環(huán)可在苯并惡嗪或苯并噻嗪的5,6-或6,7-或7,8-位置上，而且具有以下通式 其中E代表飽和或不飽和C3-8亞烷基，該基團可在1-2個位置處被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代，任選在1-2個位置處被C1-4烷基取代，而且其中1或2個CH2基團可被氧或羰基或其衍生物置換，所述亞烷基可包括稠合的苯環(huán)例如茚滿，或者以二環(huán)化合物的形式存在如二環(huán)庚烷。
對于結構E，可例如是以下基團 對于羰基衍生物，例如=NOH、=N-OC1-6烷基、=NH-NH2、=N-NH-苯基是合適的。
優(yōu)選的是，芳香化合物的兩個相鄰碳原子是由C1-6亞烷基連接至3-8元、特別是5-6元不飽和環(huán)上的，該環(huán)可在任何位置處被取代。特別是E代表飽和或不飽和C5-6亞烷基，其被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代，其中r特別代表0。
?；鵕4是從特別是直鏈或支鏈C1-6脂族羧酸衍生的，所述羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸或己酸，或者是從已知的苯磺酸和C1-4烷磺酸類化合物衍生的，所述苯磺酸可被鹵素或C1-4烷基取代，例如是甲磺酸、對甲苯磺酸。
X的優(yōu)選實施方案是S和O。
在各種情況下，R4、R7和R8優(yōu)選代表氫，而R3的優(yōu)選實施方案是氫。
n優(yōu)選不等于0。
取代基R7和R8優(yōu)選代表氫。
A的優(yōu)選實施方案特別是直鏈或支鏈C1-6亞烷基或者-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p和q在各種情況下特別是代表1-4。
U的優(yōu)選實施方案是氫、任選被鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或者被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代的苯基。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明之化合物在制備用于治療疾病的藥物中的應用，所述疾病是由病理濃度下一氧化氮的作用誘發(fā)的。這些疾病包括神經(jīng)變性疾病、炎性疾病、自體免疫性疾病和心血管疾病。
例如，所述疾病可以是腦缺血、缺氧和其他與炎癥有關的神經(jīng)變性疾病，如多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化和相當?shù)挠不膊?，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，Korksakoff病，癲癇，嘔吐，緊張，睡眠紊亂，精神分裂癥，抑郁，偏頭痛，低血糖癥，癡呆如阿爾茨海默病、HIV癡呆和早老性癡呆。
它們還適合于治療心血管系統(tǒng)的疾病以及治療自體免疫和/或炎性疾病，例如高血壓、ARDS(成年呼吸窘迫綜合癥)、膿毒病或膿毒性休克、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、胰島素依賴性糖尿病(IDDM)、骨盆/腸的炎性疾病(腸疾病)、軟膜蛛網(wǎng)膜炎、腎小球性腎炎、急性和慢性肝病、排斥反應(例如同種心臟、腎或肝移植)導致的疾病或炎性皮膚疾病如牛皮癬等。
根據(jù)其作用模式，本發(fā)明的化合物對于抑制神經(jīng)元NOS是特別適合的。
為以藥物的形式使用本發(fā)明的化合物，應以藥物制劑的形式施用它們，該制劑除活性成分外還包含適用于腸道或非胃腸道給藥的載體、輔劑和/或添加劑?？梢怨腆w形式如膠囊或片劑、或者以液體形式如溶液、混懸劑、甘香酒劑、氣霧劑或乳劑通過口服或舌下途徑給藥，或者以栓劑形式通過直腸給藥，或者是注射液的形式，其可任選地通過皮下、肌肉內或靜脈內途徑使用，或者以氣溶膠基或透皮給藥系統(tǒng)的形式局部給藥或者鞘內給藥。對于所希望之藥物制劑中的輔劑，本領域技術人員已知的惰性有機和無機載體介質都是合適的，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。另外，還可任選地包含防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑或改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
對于非胃腸道給藥，特別合適的是注射液或混懸液，尤其是活性化合物在多羥乙基化蓖麻油中的水溶液。
對于載體系統(tǒng)，可使用表面活性劑如膽酸的鹽或者動物或植物磷脂、以及它們的混合物和脂質體或它們的組成成分。
對于口服給藥，特別合適的是帶有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑的片劑、包衣片或膠囊，所述載體或粘合劑例如是乳糖、玉米或馬鈴薯淀粉。也可以液體形式給藥，例如任選添加甜味劑的汁液。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度以及類似的因素而變化。日劑量為1-2000mg，優(yōu)選為20-500mg。該劑量可以作為單獨劑量一次給藥，或者分為2個或更多個日劑量。
可根據(jù)Bredt和Snyder的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1989)86,9030-9033)來測定通式Ⅰ化合物及其生理學上可接受的鹽的NOS抑制作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備是如下進行的使通式Ⅱ的化合物或其鹽與氨或伯胺反應， ⅡaⅡb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，Z是氧或硫，而R代表C1-6烷基，存在的氨基任選地在中間步驟中保護，然后任選地酰化，分離異構體或形成鹽。
與氨的反應可在高壓釜中于壓力和低溫(-78℃)下進行，其中氨過量，或者通過在甲醇中于室溫下攪拌進行，所述甲醇已用氨飽和。優(yōu)選使硫代內酰胺反應。如果與胺進行反應，首先由內酰胺或硫代內酰胺產(chǎn)生作為中間化合物的亞氨基醚或亞氨基硫醚(例如與碘甲烷或硫酸甲酯)，而后者與相應的胺或其鹽反應，其中可分離或不分離中間化合物。對于氨基保護基，例如氨基甲酸酯是合適的，如叔丁氧基羰基、苯甲酰基羰基或乙?；?。
在前體步驟中，任選地氧化硫醚，皂化酯，酯化酸，醚化或?；u基，?；⑼榛?、重氮化、鹵化胺，引入或還原NO2，與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應，分離異構體或形成鹽。
酯基的皂化是通過堿性或酸性水解來進行的，其在堿金屬氫氧化物存在下在乙醇或其他醇類溶劑中或者使用酸如鹽酸在室溫或高至反應混合物之沸點溫度的溫度下進行，任選地進一步處理氨基苯并惡嗪或氨基苯并噻嗪的鹽。
羧酸的酯化是按照本領域技術人員已知的方式用重氮甲烷或相應的醇在酸或者在活化酸衍生物的存在下進行。對于活化酸衍生物，例如酰氯、酸性咪唑烷或酸酐是合適的。
酯基轉化為醇的還原反應是按照本領域技術人員已知的方式用DiBAH在合適的溶劑中于低溫下進行的。用胺使苯甲醛進行還原性胺化并同時添加硼氫化物可產(chǎn)生芐胺。用合適的二胺，在添加相同或不同的醛后，可制得對稱或不對稱的氨基化合物。
另外，可通過親電芳香取代來引入硝基或鹵素，特別是溴。在此情況下產(chǎn)生的混合物可用常規(guī)方法分離，例如使用HPLC法。如果存在腈，可根據(jù)已知方法將其皂化或者可將其轉化為相應的胺、四唑或偕胺肟，或者通過攻擊經(jīng)取代的苯胺或胺將其轉化為經(jīng)取代的脒。
在Ⅱa型的內酰胺中成功地使用了Friedel-Crafts酰化反應，然后將內酰胺選擇性地轉化為硫代內酰胺。
硝基或者任選地氰基轉化為氨基的還原反應是在極性溶劑中于室溫或更高溫度下通過加壓催化氫化來進行的。對于催化劑，如Raney鎳的金屬或者任選地在硫酸鋇存在時或者在載體上的鈀或鉑貴金屬催化劑是合適的。不用氫，還可按照已知方式使用甲酸銨或甲酸。也可使用還原劑如氯化錫(Ⅱ)，諸如任選地在重金屬鹽存在時的復合金屬氫化物。可有利地在還原反應之前引入酯基。對于硝基，可使用在乙酸中用鋅或鐵的還原反應。
如果希望對氨基或CH-酸性碳位置進行單或多烷基化，可例如根據(jù)常規(guī)方法用烷基鹵化物進行烷基化反應。用第二個等價堿或者合適的保護基團保護作為陰離子的內酰胺基團有時是必須的。
氨基的酰化反應按照常規(guī)方法例如使用酰氯或酸酐進行，任選存在堿。
通過氨基引入鹵素如氯、溴或碘也可例如根據(jù)Sandmeyer的方法用重氮鹽來進行，該重氮鹽是在亞硝酸鹽與氯化Cu(Ⅰ)或溴化Cu(Ⅰ)反應或者與碘化鉀反應時作為中間產(chǎn)物形成的，在前一個反應中存在相應的酸如鹽酸或氫溴酸。
芐醇可按照常規(guī)方法用甲磺酰氯轉化為相應的芐基鹵化物。
NO2基團的引入可通過多種硝基化法來進行。例如，在惰性溶劑例如鹵代烴、或者在硫烷或冰乙酸中可用硝酸鹽或用四氟硼酸硝來進行。也可在-10℃至30℃的溫度下用例如在水或濃硫酸中的硝酸來引入。
可根據(jù)常規(guī)方法如結晶、色譜或形成鹽，將異構體混合物分離為對映體或E/Z-異構體。對映體還可通過在手性相中的色譜法或者通過立體選擇性合成法來得到。
鹽的產(chǎn)生是按照常規(guī)方法進行的，其中將通式Ⅰ化合物的溶液與等量的酸或過量酸混合，所述酸任選在溶液中，然后分離沉淀物或者按照常規(guī)方法處理溶液。
用仲胺對芐基鹵化物的親核取代產(chǎn)生相應的芐胺。
通式Ⅱa(Z=S)的硫代內酰胺是在合適的溶劑中例如用五硫化二磷(P4S10)或Lawesson試劑(2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-dithiaphosphetane-2,4-二硫醚)由內酰胺制得的，而通式Ⅱb的化合物可通過例如與Meerwein試劑(四氟硼酸三甲氧翁)的反應來制得。如果沒有描述起始化合物的制備，則其后者是已知的并可市售得到，或者可類似于已知化合物或者根據(jù)已描述的方法來制備。
本發(fā)明還涉及式Ⅱa和Ⅱb的中間化合物及其鹽 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的定義如上所述，Z為氧或硫原子，而R代表C1-6烷基。
通式Ⅱa化合物的制備可例如用以下方法制備通式Ⅲ的化合物與通式Ⅳ的化合物反應， 其中R1-R3與上述含意相同， 其中R5和R6與上述含意相同，而Y是反應性羰基如酰氯、腈、羧酸酯，然后任選地進行還原性環(huán)化，或者還原性環(huán)化通式Ⅴ的化合物。 可例如根據(jù)Chem.Pharm.Bull.1991,39,2888以及其中提到的文獻中所描述的方法通過重排相應的二甲基氨基硫代氨基甲酸酯來制得Ⅲ型芳香硫醇。
取代基R1-R3的引入可在通式Ⅲ或Ⅱ化合物的階段來進行。
對于制備通式Ⅱ化合物，可還原性胺化相應的1,4-苯并惡嗪-3-酮或1,4-苯并噻嗪-3-酮的醛或酮。這也可用合適選擇的二胺在兩個位置處進行。二胺也可與1,4-苯并惡嗪-3-酮的醛反應，而且同時與合適選擇的其他醛反應。如果引入雜芳基Q，則可親核取代相應的鹵代衍生物。如果存在伯胺或仲胺基團，中間保護它們是有利的，例如通過引入叔丁氧基羰基，該基團可通常根據(jù)形成脒的方法來脫除。如上所述從中間產(chǎn)物制備藥理活性化合物。
新化合物通過一種或多種以下方法來鑒別熔點、質譜、紅外光譜、核磁共振光譜(NMR)。NMR光譜是用Bruker 300MHz裝置來測定的；(氘化)溶劑分別如下示出并簡寫為CDCl3(氯仿)，DMSO(二甲基亞砜)。變化用δ和ppm表示。br代表寬的信號；m代表多重多個信號；s代表單峰；d代表雙重峰；dd代表兩個雙重峰；tr代表三重峰；q代表四重峰；H代表氫質子；J代表偶聯(lián)常數(shù)。另外，THF代表四氫呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；MeOH代表甲醇；EE代表乙酸乙酯；ml代表毫升；RT代表室溫。所有溶劑都是pA.級別，除非另有說明。所有反應都是在保護氣體下進行，除非是水溶液。
以下將通過實施例來描述一些前體物質、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的制備。起始化合物(1)A1如DE-198 26 232.9所述合成6-甲?；?2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮、以及6-甲?；?2-乙基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮和6-甲?；?2-丙基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮。6-((3-氨基甲基)芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮以及6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基氨基甲基)芐基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮在4ml甲醇和2ml THF的混合物中溶解382mg的6-甲?；?2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮，然后與136mg的3-(氨基甲基)芐基胺混合。在室溫下攪拌30分鐘，然后添加101mg的硼氫化鉀。在室溫下12小時后，將其傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，然后用鹽水洗滌有機相。用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到455mg的粗產(chǎn)物，其用保護基保護，然后用色譜法分離成單個化合物。
按照相同的方式制備以下化合物6-((4-氨基甲基)芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮以及6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基氨基甲基)芐基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-(3-氨基丙基-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-[N-甲基-氨基]-丙基-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-3-氯芐基]-氨基丙基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-氯芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-3-氯芐基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(6-{[N-3-氯芐基]-氨基-正己基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4-氟芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-三氟芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-鄰羥基芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-異丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-異丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-異丙基]-氨基-正丙基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-環(huán)丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-環(huán)戊基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(環(huán)己基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(環(huán)丙基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮由6-酮基-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮；6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{3-氨基甲基-芐基氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-異丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-異丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮由6-酮基-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮；6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-異丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-異丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{3-氨基甲基-芐基-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮由1,3-環(huán)己基-二-甲基胺6-((3-氨基甲基-環(huán)己-1-基)甲基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮和6-(3-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基氧基甲基)-環(huán)己-1-基甲基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮由二胺6-(ω-氨基丁基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-(ω-氨基戊基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-(ω-氨基己基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮A26-((3-[4-硝基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮在10ml甲醇和5ml THF的混合物中溶解573mg的6-甲酰基-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮，然后與0.382ml的3-(氨基甲基)-芐基胺和438mg的對硝基苯甲醛混合。在室溫下攪拌1小時，然后添加173mg的硼氫化鉀。室溫下4小時后，將其傾倒至水中，用乙酸乙酯萃取三次，然后用鹽水洗滌有機相。用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到1.18g的粗產(chǎn)物，其帶有保護基。
按照相同的方式制備以下化合物6-((3-[2-甲基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[2,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[3-氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[3,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-芐基氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮B6-((3-[叔丁氧基羰基]氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮1和6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮2使440mg的6-((3-氨基-甲基)芐基氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮和6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3-酮的混合物在15ml的二氯甲烷中反應，同時添加0.38ml的三乙胺和476mg的二-叔丁基二碳酸酯。在室溫下12小時后，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉和鹽水順序洗滌。干燥有機相，然后蒸發(fā)濃縮。用己烷/乙酸乙酯進行柱色譜分離后，得到160mg的1和257mg的2。
1:1H-NMR(CDCl3):7.27m 1H,6.5-7.18m 7H,5br 1H,4.62q 1H,4.2-4.4m br 5H,1.58d 3H,1.50s 9H,1.48s 9H。
MS(ei)511m/zM+。
2:1H-NMR(CDCl3):7.1-7.3m br和6.6-6.9m共10H,4.63q 2H,4.3-4.4m br 8H,1.6d 6H,1.50s 18H。
MS(ei)630,586,574,529m/z片段。
按照相同方式制備以下化合物6-((4-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮和6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基-環(huán)己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮和6-(3-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-環(huán)己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[4-硝基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[2-甲基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[2,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-[3,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-((3-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(6-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4-氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-3-三氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-鄰羥基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(5-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(3-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-環(huán)丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-環(huán)戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(環(huán)己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-(環(huán)丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-酮C6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮在室溫下將192mg的Lawesson試劑添加至于12ml二甲氧基乙烷中的150mg的6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-酮內，然后攪拌3小時。蒸發(fā)濃縮并用己烷/乙酸乙酯4∶1進行柱色譜分離后，得到140mg的產(chǎn)物。產(chǎn)率為90％。
MS(ei)527(M+),471,454,427,415,370,338m/z片段。
按照相同的方法制備以下化合物在3當量的Lawesson試劑下制得6-(間-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮以及6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮，產(chǎn)率為14％6-((4-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(對-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮以及6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮，產(chǎn)率為46％6-((3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-環(huán)己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(3-(N-[3-硫代-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-環(huán)己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮
6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[4-硝基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[2-甲基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[2,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-[3,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-((3-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(3-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(5-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(6-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-4-氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-3-三氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-鄰羥基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(5-{[N異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(3-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-環(huán)丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-環(huán)戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮
6-(4-{[N-(環(huán)己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-(環(huán)丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-硫酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2.3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-3(4H)-硫酮實施例16-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-1,4-苯并惡嗪140mg的6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-3-硫酮在50ml的飽和氨水甲醇溶液(市售得到)中攪拌。室溫下1天后，蒸發(fā)濃縮后得到粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯進行柱色譜純制。產(chǎn)率為75％。
1H-NMR(CDCl3):7.30dd 2H,7.14dd 2H,7.08d 1H,6.6-6.75m 4H包括脒NH,4.62q 1H,4.35sbr 2H,4.22sbr 2H,4.15sbr 2H,1.42s 9H,1.40s 9H,1.28d 3H。
MS(ei):510m/z(M+)。
按照相同的方法制備以下化合物6-(間-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪產(chǎn)率為95％。
1H-NMR(CDCl3):7.30dd 1H,7.10m 3H,6.6-6.75m 10H包括脒NH,4.64q 2H,4.30sbr 4H,4.21s br 4H,1.42s 18H,1.29d 6H。
MS(Cl-NH3):685m/z(M+1)。
6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪產(chǎn)率為90。
MS(Cl-NH3):686m/z(M+1)。
6-((4-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(對-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪產(chǎn)率為92％。
1H-NMR(DMSO):7.17s 2H,6.6-6.75m 8H,4.64q 2H,4.30sbr 4H,4.21sbr 4H,1.42s 18H,1.28d 6H。MS(Cl-硫甘油)685m/z(M+1)。
6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-[叔丁氧基羰基]-氨基甲基-環(huán)己-1-基)-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪
MS(Cl-硫甘油)571m/z(M+1)。
6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-環(huán)己-1-基甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基丁基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基戊基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((ω-(叔丁氧基羰基)-氨基己基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-[4-硝基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-[2-甲基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-[2,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-[3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪
6-((3-[3,4-二氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-((3-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(3-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(3-[N-甲基-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丙基-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(3-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(5-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(6-{[N-3-氯芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正己基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-4-氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-3-三氟芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-鄰羥基芐基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(5-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(3-{[N-異丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丙基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-環(huán)丙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-環(huán)戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-(環(huán)己基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-(環(huán)丙基)-甲基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基}-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪
6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪6-{[4-(叔丁氧基羰基)-氨基-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-{[5-(叔丁氧基羰基)-氨基-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-{[4-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正丁基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-{[5-(N-異丙基(叔丁氧基羰基)-氨基)-正戊基]-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-{3-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基-芐基-(叔丁氧基羰基)-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,8.5brs,7.37-7.70m 6H,7.11d 1H,5.36q 1H,4.15br 2H,4.14br 2H,4.04br 2H,1.50d 3H。
按照相同的方法制備以下化合物6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽產(chǎn)率為99％。
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.7br,7.0-7.75m 10H,5.33q 1H,4.70q1H,4.15br 4H,4.1m 4H,1.50d 3H,1.44d 3H。
6-(間-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽(未測定HCl的含量)產(chǎn)率為87％。
1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,7.38dd 2H,7.50m 3H,7.65dd 2H,7.75s 1H,7.11d 2H,5.33q 2H,4.15br 8H,1.50d 6H。
6-((4-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽
6-(對-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽(未測定HCl的含量)1H-NMR(DMSO):9.9br,9.5br,7.64s 4H,7.48dd 2H,7.35dd 2H,7.12d 2H,5.33q 2H,4.19br 4H,4.11br 4H,1.50d 6H。
6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-氨基甲基-環(huán)己-1-基)-甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪1H-NMR(DMSO):9.4br,8.1brs,7.5d 1H,7.43d 1H,7.12d 1H,5.34q 1H,4.12br 2H,1.2-2.9m 14H,1.51d 3H。
6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-環(huán)己-1-基甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽(未測定HCl含量)6-((ω-氨基丁基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((ω-氨基戊基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽產(chǎn)率為84％。
1H-NMR(DMSO):13.2br,10.1br,9.0br,7.48d 1H,7.37d 1H,7.13d 1H,5.34q 1H,4.10br 2H,2.7-2.9m 4H,0.85-1.78m 6H,1.50d 3H。
6-((ω-氨基己基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[4-硝基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.9br,8.28d 2H,7.92d 2H,7.77s 1H,7.65d 2H,7.5m 2H,7.39m 1H,7.11d 1H,5.34q 1H,4.35brs 2H,4.21s 2H,4.16s 4H,1.51d 3H 。
6-((3-[2-甲基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[2,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[3-氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[3,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-芐基氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(3-氨基丙基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(3-[N-甲基氨基]-丙基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9-10mbr NH,7.49d 1H,7.40dd 1H,7.12d 1H,5.33q 1H,4.11d 2H,2.5s 3H,3.05m 4H,2.12m 2H,1.51d 3H。
6-(3-{[N-3-氯芐基]-氨基丙基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.6mbr,7.74s 1H,7.57dd 1H,7.49d 3H,7.39d1H,7.12d 1H,5.35q 1H,4.15s 2H,4.10sbr 2H,3.05m 4H,2.15m 2H,1.49d 3H。
6-(4-{[N-3-氯芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.75s 1H,7.57dd 1H,7.49m 3H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.10dbr 4H,2.9m 4H,1.74m 4H,1.49d 3H。
6-(4-{[N-2-噻吩基甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.63d 1H,7.47s 1H,7.38 dd 2H,7.1m2H,5.34q 1H,4.35sbr 2H,4.09sbr 2H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.50d 3H。
6-(5-{[N-3-氯芐基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.74s 1H,7.56dd 1H,7.47m 3H,7.38dd 1H,7.11d 1H,5.35q 1H,4.15d 2H,4.09d 2H,2.9m 4H,1.72m 4H, 1.51d 3H,1.4m 2H。
6-(6-{[N-3-氯芐基]-氨基-正己基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(4-{[N-4-氟芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.67m 2H,7.48s 1H,7.39dd 1H,7.29dd 2H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.1m 4H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.50d 3H。
6-(4-{[N-3-三氟芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.6mbr,(8.05s,7.93d,7.8d,7.7dd,7.47s,7.39d,7.13d，各1H),5.36q 1H,4.25br 2H,4.10br 2H,2.9m 4H,1.78m 4H,1.50d 3H。
6-(4-{[N-鄰羥基芐基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(5-{[N-異丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.9mbr NH,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.13d 1H,5.37q 1H,4.10s 2H,3.2hept 1H,2.85m 4H,1.7m 4H,1.4m 2H,1.51d 3H,1.26d 6H。
6-(4-{[N-異丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9mbr NH,7.48d 1H,7.39dd 1H,7.12d1H,5.35q 1H,4.11s 2H,3.25hept 1H,2.9m 4H,1.75m 4H,1.5d 3H,1.27d 6H。
6-(3-{[N-異丙基]-氨基-正丙基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.1mbr NH,7.49d 1H,7.4dd 1H,7.12d 1H,5.35q 1H,4.11s 2H,3.3hept 1H,3.0m 4H,2.1m 2H,1.5d 3H,1.27d6H。
6-(4-{[N-環(huán)丙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(4-{[N-環(huán)戊基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,9.1mbr NH,7.48d 1H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.09s 2H,2.9m 4H,1.95m 2H,1.7m 8H,1.50d 3H,1.52m1H。
6-(4-{[N-(環(huán)己基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9-10mbr NH,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.12d 1H,5.37q 1H,4.10d 2H,2.91m 4H,2.74m 2H,1.85-1.6m 10H,1.50d 3H,1.3-0.85m 5H。
6-(4-{[N-(環(huán)丙基)-甲基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(4-{[N-2,2,2-三氟乙基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(DMSO):9.5mbr,7.49d 1H,7.39dd 1H,7.11d 1H,5.37q1H,4.1s 2H,3.99m 2H(CH2CF3),3.02m 2H,2.92m 2H,1.75m 4H,1.50d3H。
6-(4-{[N-4,4,4-三氟丁基]-氨基-正丁基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪三鹽酸鹽6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪三鹽酸鹽6-{[3-氨基甲基]-芐基氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪1H-NMR(DMSO):9.5-8.5mbr,7.9s 1H,7.8d 1H,7.64d 1H,7.53m2H,7.0s 1H,5.41q 1H,4.5m 1H,4.3s 2H,4.1s 2H,2.9m 2H,2.3m 1H,2.1m 2H,1.8m 1H,1.55d 3H。
6-{[4-(N-異丙基氨基)-正丁基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪三鹽酸鹽6-{[5-(N-異丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7,8,9-四氫-3-氨基-2-甲基-2H-萘并[2,3-b]-1,4-惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(MeOH):7.34s 1H,6.85s 1H,5.13q 1H,4.4m 1H,3.29m1H,3.05dtr 2H,2.92m 2H,2.8m 2H,2.15m 1H,2.0m 1H,1.8m 2H,1.7m2H,1.6m 2H,1.47d 3H,1.24d 6H。
6-{[4-氨基-正丁基]-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-{[5-氨基-正戊基]-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-{[4-(N-異丙基-氨基)-正丁基]-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽1H-NMR(MeOH):7.51s 1H,7.0s 1H,5.13q 1H,4.7m 1H,3.3m 1H,3.1m 2H,3.0m 2H,2.9m 2H,2.5m 1H,2.2m 1H,1.8m 2H,1.7m 2H,1.49d 3H,1.27d 6H。
6-{[5-(N-異丙基氨基)-正戊基]-氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-{[3-氨基甲基]-芐基氨基}-6,7-亞丙基-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽根據(jù)常規(guī)使用的方法制得以下化合物6-(5-{[N-異丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪琥珀酸鹽(化學計量比1-1.5倍)閃點119.4℃。
6-(5-{[N-異丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三丙酸鹽閃點134.9℃。
6-(5-{[N-異丙基]-氨基-正戊基}-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪草酸鹽(化學計量比1-1.5倍)閃點215.2℃。
權利要求
1.式Ⅰ的化合物、及其互變體和異構體和鹽 其中X是O、SOm或Se,R1是-(CHR9)n-NR7-A-NR8-B,R2是氫或者R1和R2與相鄰的兩個碳原子一起形成5、6、7或8元環(huán)，該環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和的，其中的1或2個CH2基團可被氧或羰基置換，而且其可被-(CHR9)r-NR7-A-NR8-B或者C1-4烷基取代；R3代表氫、鹵素、NO2、氰基、CF3、-OCF3、-S-R9、-O-R9、C3-7環(huán)烷基、-NR9-C(=NR10)-R11、-NH-CS-NR12R13、-NH-CO-NR12R13、-SO2NR12R13、-CO-NR12R13、-CO-R14、NR15R16、C6-10芳基，該芳基任選地被鹵素、氰基、C1-4烷基、-S-R9、或-O-R9取代，帶有1-4個氧、硫或氮原子的5或6元雜環(huán)，C1-6烷基，其任選地被鹵素、-OR9、-SR9、-NR12R13、=NR12、=NOC1-6烷基、=N-NH芳基、苯基、C3-7環(huán)烷基或者5或6元雜環(huán)取代，C2-6烯基，其任選地被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，C2-6炔基，其任選地被鹵素、CONH2、C≡N或苯基取代，R4代表氫或?；?；R5和R6相互獨立地代表氫、C3-7環(huán)烷基、苯基、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基，這些基團都可被鹵素、OH、O-C1-6烷基、SH、S-C1-6烷基、NR15R16、帶有1-3個N、O或者S原子的5或6元雜芳基、苯基或者C3-7環(huán)烷基取代；R7代表氫、任選地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；R8代表氫、任選地被苯基取代的C1-6烷基、COOC1-6烷基或CO-C1-6烷基；A代表直鏈或支鏈C1-6亞烷基、直鏈或支鏈C1-6亞烯基或-(CH2)p-Q-(CH2)q-,B代表氫或-(CH2)p-U,Q代表C3-7環(huán)烷基、茚滿基、帶有1-2個N、O或S原子的5、6或7元飽和雜環(huán)烷基、C6-10芳基或者帶有1-3個N、O或S原子的5或6元雜芳基，其可與苯稠合，U代表氫、任選被鹵素取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、茚滿基、C7-10二環(huán)烷基、C6-10芳基或帶有1-3個N、O或S原子的5或6元雜芳基，其可與苯稠合，其中芳基和雜芳基可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、NO2、NH2、N(C1-4烷基)2、氰基、CONH2、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、SO2NH2、OH、苯氧基或COOC1-4烷基取代，或者R8和B與氮原子一起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可包含其他氧、氮或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基、或苯甲酰基取代，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，其可包含1-3個氮原子，而且可被苯基、C1-4烷基或鹵素取代，或者R7和A與氮原子一起形成5-7元包含雜環(huán)，其可包含其他的氧、氮或硫原子，或者形成不飽和的5元雜環(huán)，其可包含1-3個氮原子，m代表0、1或2，n和r代表0、1-6，p和q代表0-6，R9和R10代表氫或C1-6烷基；R11代表C1-6烷基、-NH2、-NH-CH3、-NH-CN、任選被鹵素、C1-4烷基或CF3取代的C6-10芳基、或具有1-4個氮、硫或氧原子的5或6元雜芳基，該雜芳基可任選地被鹵素、C1-4烷基或CF3取代；R12和R13代表氫、C1-6烷基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的苯基、任選被鹵素或C1-4烷基取代的芐基或者C3-7環(huán)烷基，R14代表氫、羥基、C1-6烷氧基、苯基、任選被CO2H、CO2C1-6烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、NR15R16、CONR12R13或苯基取代的C1-6烷基、或者任選被苯基、氰基、CONR12R13或CO2C1-4烷基取代的C2-6烯基，R15和R16代表氫、C1-6烷基、苯基或芐基；或者R15和R16與氮原子一起形成飽和5、6或7元環(huán)，該環(huán)可包含其他的氮、氧或硫原子，而且可被C1-4烷基、苯基、芐基或苯甲?；〈?；其中如果X=O,R6代表甲基，而且R2、R3、R4和R5代表氫，則R1不是6-((4-氨基芐基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基芐基)氨基甲基)、6-((4-氨基芐基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)、6-((4-二甲基氨基芐基)(叔丁基氧基羰基)氨基甲基)。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R5是氫。
3.如權利要求1-2之-所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
4.如權利要求1-3之-所述的化合物，其中R4是氫。
5.如權利要求1-4之一所述的化合物，其中X是氧或硫。
6.如權利要求1-5之一所述的化合物，其中R1和R2與兩個相鄰的碳原子代表3-8元、優(yōu)選5-6元環(huán)，該環(huán)被-(CHR9)r-NR7-A-NR8B取代。
7.如權利要求6所述的化合物，其中r=0。
8.如權利要求1-7之一所述的化合物，其中A代表直鏈或支鏈C1-6亞烷基或者-(CH2)p-Q-(CH2)q-，而q和p代表1-4。
9.如權利要求1所述的化合物，其中U代表氫、任選被鹵素取代的烷基、C3-7環(huán)烷基、以及任選取代的苯基。
10.如權利要求1所述的化合物，其是6-((3-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(間-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(間-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((4-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(對-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-(對-(N-[3-酮基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-芐基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-氨基甲基-環(huán)己-1-基)-甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪6-(3-(N-[3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪-6-基]-甲基-氨基甲基)-環(huán)己-1-基甲基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((ω-氨基丁基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((ω-氨基戊基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((ω-氨基己基-氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[4-硝基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[2-甲基芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[2,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[3-氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-[3,4-二氯芐基]-氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽6-((3-芐基氨基甲基)-芐基氨基甲基)-3-氨基-2-甲基-2H-1,4-苯并惡嗪三鹽酸鹽
11.一種藥物組合物，其包括如權利要求1-10之一所述的化合物以及一種或多種藥物學上常規(guī)使用的載體或輔劑。
12.如權利要求1-10之一所述的化合物在制備用于治療由NOS引發(fā)的疾病的藥物中的應用。
13.如權利要求12所述的應用，其是用于治療神經(jīng)變性疾病。
14.如權利要求1-3之一所述的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于使通式Ⅱ的化合物或其鹽與氨或伯胺反應， 或 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的含意如上所述，Z是氧或硫，而R代表C1-6烷基，存在的氨基任選地在中間步驟中保護，然后任選地?；?，分離異構體或形成鹽。
15.式Ⅱa和Ⅱb的化合物 Ⅱa Ⅱb其中R1、R2、R3、R5、R6和X的定義如上所述，Z為氧或硫原子，而R代表C1-6烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物、及其互變體和異構體和鹽,還時涉及制備該化合物的方法及其在制備藥物中的應用。
文檔編號A61P19/02GK1319097SQ99811124
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月16日 優(yōu)先權日1998年9月18日
發(fā)明者彼得·赫爾舍, 哈特穆特·雷溫克爾, 斯特凡·雅羅赫, 德特勒夫·祖爾策爾, 瑪格麗特·希爾曼, 杰拉爾迪·安妮·伯頓, 費奧納·麥克杜格爾·麥克唐納 申請人:舍林股份公司