專利名稱：球狀含藥細(xì)粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于生產(chǎn)易吞服控釋制劑的球狀含藥細(xì)粒的制備方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)有各種類型的用來使患者在口服用藥治療的情況下減少用藥次數(shù)和降低毒副作用之控釋制劑的研究，這些制劑在臨床上也廣為使用。
然而由于現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的控釋制劑基本上是以片劑、顆粒、膠囊等形式使用，存在一個(gè)問題就是針對(duì)那些吞咽能力較差的嬰幼兒、老年人、重病患者等在治療時(shí)往往吞咽困難，因此更有必要發(fā)展改進(jìn)的易于吞服的控釋制劑。
為解決上述問題，人們已經(jīng)提出了含有控釋細(xì)粒的口服快速崩解片劑和懸浮劑等。但是這些制劑最好是粒度為200微米或更小以避免在服用時(shí)口感不佳(參見International Journal of Pharmaceutics109，271-281(1994))，或者有必要提高控釋顆粒中藥物的含量來減少服用量。
相應(yīng)地，當(dāng)生產(chǎn)易吞服控釋制劑時(shí)，需要有一種能夠有效地生產(chǎn)出具有粒芯中藥物含量高、粒度小、粒度分布寬度窄、高度球狀且有易于包衣的平滑表面的顆粒的方法。
作為已有的造粒技術(shù)的例子，雖然日本待審專利公開第6-56700號(hào)描述了通過造粒將細(xì)粉包芯的方法，但是包芯中藥物含量為5％或更少且平均粒度為270微米或更大。
另外日本待審專利公開第5-229961號(hào)在實(shí)施例2中描述了通過將水加至乳糖和結(jié)晶纖維素中然后用離心流化造粒所制得的顆粒為球形且80％的顆粒其粒度在150-250微米范圍內(nèi)。然而這只涉及了生產(chǎn)用于不含藥物的賦形劑顆粒的方法。
攪拌造粒通常被認(rèn)為難于有效地生產(chǎn)粒度為200微米或更小的顆粒(參見7th Eudragit Seminar，1997，39-54頁)。
本發(fā)明公開本發(fā)明提供了一種有效生產(chǎn)在生產(chǎn)易吞服控釋制劑所需的具有藥物含量高、粒度小、高度球狀、平滑表面且容易包衣的顆粒的方法。
經(jīng)過各種研究后本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用于易吞服控釋制劑的球狀含藥細(xì)?？梢酝ㄟ^簡(jiǎn)單的方法有效地制得，此方法包括在含有藥物粉末和有溶劑保留性的賦形劑的混合物中加入粘合劑溶液，再高速混合造粒來完成本發(fā)明。
亦即本發(fā)明涉及一種平均粒度為200微米或更小的球狀含藥細(xì)粒的制備方法，其包括在含有藥物粉末和有溶劑保留性的賦形劑的混合物中加入粘合劑溶液，再高速混合造粒。
下邊先說明用于本發(fā)明方法的材料。
用于本發(fā)明方法的賦形劑具有溶劑保留性(簡(jiǎn)稱溶劑保留賦形劑)，此賦形劑具有溶劑的非鍵合吸收特性和可形成細(xì)粒的性質(zhì)。這類賦形劑可根據(jù)藥物和溶劑等的類型合適地選擇。這類賦形劑的溶劑保留率優(yōu)選的為其干重的2-50％，特別優(yōu)選的為其干重的5-30％。
再者此處溶劑保留率是指在室溫和常壓下賦形劑內(nèi)存在的溶劑最大量與保留有溶劑的賦形劑重量(即包括溶劑的重量)之百分比。這可以通過測(cè)定賦形劑中溶劑的最大保留量和溶劑被完全除去時(shí)的重量來計(jì)算。
優(yōu)選的溶劑保留賦形劑為水保留型賦形劑，特別例子有纖維素類如微晶纖維素、甲基纖維素、sodium carmelose、calcium carmelose、和低取代羥丙基纖維素，淀粉類如小麥淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、α-環(huán)糊精和β-環(huán)糊精。最優(yōu)選的溶劑保留賦形劑為微晶纖維素和玉米淀粉。
溶劑保留賦形劑通常以粉末的形式使用，其長軸的平均長度為40微米或更小，優(yōu)選的為1-30微米的賦形劑以及優(yōu)選比下邊提及的藥物顆粒的長軸平均長度更小的賦形劑。
雖然溶劑保留賦形劑的用量根據(jù)溶劑中藥物的溶解性、溶劑的種類、溶劑的數(shù)量等等而變化，但通常為藥物的3-50％(重量)，優(yōu)選為藥物的5-30％(重量)。
用于本發(fā)明方法的藥物溶于溶劑而且可形成細(xì)粒。使用的藥物在25℃時(shí)的溶解度為1升溶劑溶解1克，優(yōu)選為1升溶劑溶解10克或更多。
藥物的特殊例子如下所列。
(1)退熱藥、止痛藥和消炎藥如吲哚美辛、阿司匹林、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、甘葡環(huán)烴、非那西丁、異丙基安替比林、對(duì)乙酰氨基酚、benzadac、保泰松、氟芬那酸、水楊酸鈉、水楊酸酰胺、sazapyrine和依托度酸，(2)甾族抗炎藥如地塞米松、氫化可的松、潑尼松龍和曲安西龍，(3)抗?jié)兯幦缫揽ū短剽c、恩前列素、舒必利、西曲酸酯鹽酸鹽、吉法酯、馬來酸伊索拉定、西米替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和羅沙替丁乙酸鹽酸鹽，(4)冠脈擴(kuò)張藥如硝苯地平、二硝酸異山梨酯、地爾硫鹽酸鹽、曲匹地爾、雙嘧達(dá)莫、鹽酸地拉、維拉帕米、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米，(5)周圍血管擴(kuò)張藥如艾芬地爾酒石酸鹽、cinepacide馬來酸鹽、ciclandelate、cynnaridine和己酮可可堿，(6)抗生素如氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、琥乙紅霉素、鹽酸vacampicillin、鹽酸米諾環(huán)素、氯霉素、四環(huán)素、紅霉素、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、阿撲西林和lichipenam acoxyl hydrate，(7)合成抗茵藥如萘啶酸、吡咯米酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星和磺胺甲噁唑三甲氧芐啶，(8)抗病毒藥如阿昔洛韋和更昔洛韋，(9)解痙藥如溴丙胺太林、硫酸阿托品、氧托溴銨、噻哌溴銨、丁溴東莨菪堿、曲司氯銨、布托溴銨、甲硫酸N-甲基東莨菪堿和溴甲辛托品，(10)鎮(zhèn)咳藥如雙噻哌啶、鹽酸甲基麻黃堿、磷酸可待因、曲尼司特、氫溴酸右美沙芬、磷酸二甲啡烷、鹽酸氯丁替諾、鹽酸福米諾苯、磷酸苯丙哌林、鹽酸依普拉酮、鹽酸氯丙胺丙醇、鹽酸麻黃堿、那可丁、枸櫞酸噴托維林、枸櫞酸奧昔拉定和isoaminyl枸櫞酸酯，(11)祛痰藥如鹽酸溴己新、羧甲司坦、鹽酸半胱氨酸乙酯和鹽酸半胱氨酸甲酯，(12)支氣管擴(kuò)張藥如茶堿、氨茶堿、色甘酸鈉、鹽酸丙卡特羅、鹽酸喘速寧、二羥丙茶堿、硫酸沙丁胺醇、鹽酸氯丙那林、福莫特羅富馬酸鹽、硫酸奧西那林、pilbuterolhydrochloride、硫酸海索那林比托特羅甲磺酸鹽、鹽酸克侖特羅、硫酸特布他林、鹽酸malbuterol、氫溴酸非諾特羅和鹽酸甲氧那明，(13)強(qiáng)心藥如鹽酸多巴胺、鹽酸多巴酚丁胺、多卡巴胺、地諾帕明、咖啡因、地高辛、洋地黃毒甙和泛癸地酮，(14)利尿藥如呋噻米、乙酰唑胺、三氯噻嗪、甲氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、氟噻嗪、pretanide、美夫西特、依他尼酸、阿佐塞米和氯非那胺，(15)肌肉松弛劑如氨甲酸氯苯甘油醚、鹽酸甲哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、普立地諾甲磺酸鹽、氟喹酮、巴氯芬和丹曲林鈉，(16)腦代謝改善藥如尼麥角林、鹽酸甲氯酚酯和Tartireline，(17)弱安定藥如惡唑侖、地西泮、氯噻西泮、美達(dá)西泮、羥基安定、氟地西泮、甲丙氨酯、硝西泮和氯氮，(18)強(qiáng)安定藥如舒必利、鹽酸氯卡帕明、佐替平、氯丙嗪和氟哌啶醇，(19)β—受體阻滯藥如富馬酸比索洛爾、吲哚洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸卡替洛爾、美托洛爾酒石酸鹽、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸布非洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸氧烯洛爾、納多洛爾、鹽酸bucumorol、鹽酸茚諾洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸苯呋洛爾和鹽酸布拉洛爾，(20)抗心律失常藥如鹽酸普魯卡因胺、磷酸丙吡胺、琥珀酸西苯唑啉、阿義馬林、硫酸奎尼丁、鹽酸安搏律定、鹽酸普羅帕酮、鹽酸美西律和鹽酸ajmilide，(21)抗痛風(fēng)藥如別嘌醇、丙磺舒、多粘菌素E、磺吡酮、苯溴馬隆和布司隆，(22)抗凝藥如鹽酸噻氯匹定、雙香豆素、華法令和(2R，3R)-3-乙酸基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氫-8-甲基-2-(4-甲基苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-酮馬來酸)，(23)血栓溶解藥如甲基(2E，3Z)-3-亞芐基-4-(3，5-二甲氧基-α-甲基亞芐基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)琥珀酸酯鹽酸鹽)，(24)肝病藥如(±γ-5-羥甲基-t-7-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-c-6-羧內(nèi)酯)，(25)抗癲癇藥如苯妥英、丙戊酸鈉、metalbital和卡馬西平，(26)抗組胺藥如馬來酸氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、美喹他嗪、異丁嗪酒石酸鹽、鹽酸賽庚啶和bepotastin besilate，(27)止吐藥如鹽酸地芬尼多、甲氧氯普胺、多潘立酮、甲磺酸倍他司汀和馬來酸曲美布汀，(28)抑制藥如二甲氨基乙基利舍匹林(reserpilinate)二鹽酸鹽、瑞西那明、甲基多巴、鹽酸哌唑嗪、鹽酸布那唑嗪、鹽酸可樂定、布屈嗪、烏拉地爾和N-[6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]—5-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰鈉，(29)降血脂藥如普伐他汀鈉和氟伐他汀鈉，(30)交感神經(jīng)興奮藥如雙氫麥角胺甲磺酸鹽、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸依替福林，(31)口服糖尿病治療藥物如格列苯脲、甲苯磺丁脲和格列米丁鈉，(32)口服抗癌藥如marimastat，(33)生物堿麻醉劑如嗎啡、可待因和可卡因，(34)維生素類如維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C和葉酸，(35)治尿失禁藥如鹽酸黃酮哌酯、奧昔布丁鹽酸鹽和鹽酸特羅地林，(36)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如鹽酸咪噠普利、馬來酸依那普利、阿拉普利和鹽酸地拉普利。
優(yōu)選的例子包括鹽酸地爾硫、茶堿、醋氨酚、阿司匹林、布洛芬、氫溴酸右美沙芬和鹽酸丙吡胺。
所用的藥粉其長軸的平均長度為50微米或更小，優(yōu)選為20-40微米。造粒之前可將藥物粉碎成所要的粒度。雖然可以用常規(guī)的方法如細(xì)碎機(jī)來粉碎，但最好避免不要有超細(xì)顆粒(其長軸的平均長度為1微米或更小)。
用到的藥物量為顆粒產(chǎn)品的97％(重量)或更小，優(yōu)選為40-90％(重量)，特別優(yōu)選為顆粒產(chǎn)品的50-70％(重量)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中所用的粘合劑可以溶于溶劑且可以粘合藥物顆粒和溶劑保留賦形劑顆粒，可根據(jù)溶劑、藥物和溶劑保留賦形劑的種類、數(shù)量等等來選擇合適的粘合劑。
優(yōu)選的粘合劑在25℃時(shí)其溶解度為1升溶劑中溶解10克或更多，特別優(yōu)選的為1升溶劑中溶解20克或更多。另外在含水溶劑的情況下，優(yōu)選的粘合劑其溶解度為在25℃下溶劑中每1升水溶解10克或更多，優(yōu)選的20克或更多。
特別例子包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素類(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯)、聚乙烯醇、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、阿拉伯樹膠、明膠和瓊脂。
優(yōu)選的例子包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，最優(yōu)選的為羥丙基纖維素。
雖然粘合劑用量根據(jù)藥物顆粒和溶劑保留賦形劑粉末的數(shù)量、粘合劑的粒度、粘合強(qiáng)度、粘合劑溶液的粘度等等而變化，但通常用量為藥物的0.1-10％(重量)，優(yōu)選的為藥物的0.5-5％(重量)。
本發(fā)明方法中所用的粘合劑溶劑既可以溶解粘合劑又可以保留在溶劑保留賦形劑中，優(yōu)選的是可溶解藥物但不與藥物起反應(yīng)的溶劑。
這類溶劑可根據(jù)藥物、溶劑保留賦形劑和粘合劑的種類等等在制藥行業(yè)常用的溶劑中適當(dāng)?shù)剡x擇。
特別的例子包括水、醇類溶劑(如取代的或未取代的低級(jí)鏈烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇和2-乙氧基乙醇)、酮類溶劑(指低烷基酮如丙酮和甲基乙基酮)、酯類溶劑(指乙酸的低烷基酯如乙酸乙酯)以及它們的混合溶劑。優(yōu)選的溶劑包括水和含水的溶劑，最優(yōu)選的是水和含水溶劑(諸如含水乙醇類的含水低烷醇)。
雖然溶劑用量根據(jù)藥物和粘合劑的溶解度、溶劑保留賦形劑的溶劑吸收率等等而變化，但通常用量為1克藥物用0.1-3ml，優(yōu)選0.3-1.5ml。
盡管在生產(chǎn)本發(fā)明要求保護(hù)的球形細(xì)粒時(shí)可根據(jù)需要加入其它輔料，但為了使制得顆粒的藥物含量高，這類助劑的用量最好較低。其用量可根據(jù)藥物、溶劑保留賦形劑、粘合劑和溶劑的種類作合適的調(diào)整。
當(dāng)藥物在溶劑中溶解度較低的情況下，在此溶劑中具有高溶解度的輔料是有效的。當(dāng)用含水溶劑作為溶劑時(shí)，就可以常規(guī)使用水溶性的輔料如水溶性糖類，優(yōu)選乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。
在制得的顆粒會(huì)出現(xiàn)附聚的情況下，可以添加輔料來防止顆粒附聚。在使用含水溶劑時(shí)，可防止所得顆粒附聚的輔料的例子包括堿土金屬磷酸鹽(磷酸鈣)、堿土金屬硅酸鹽(合成硅酸鈣)、堿土金屬硬脂酸鹽(硬脂酸鈣和硬脂酸鎂)及滑石粉。
另外，細(xì)滑石粉、二氧化鈦和其它表面改良劑可用于使制得的顆粒表面平整。
下面解釋本發(fā)明的方法。
按照本發(fā)明，將上述溶劑加入保留賦形劑粉末、藥物粉末的混合物中并根據(jù)需要加入其它的輔料，再通過高速混合造粒制得球狀細(xì)粒。
可用于高速混合成粒的成粒機(jī)包括帶有攪拌器(如轉(zhuǎn)片、攪拌器或攪拌葉片)的攪拌式成粒機(jī)[例如超級(jí)混合機(jī)(Kawada Seisakusho)、亨舍爾混合機(jī)(Mitsui-Miike Seisakusho)、GRAL(Fuji Paudal Co.，Ltd.)、立式成粒機(jī)(Fuji Sangyo)、Pharmamatrix(Nara KikaiSeisakusho)、高速混合機(jī)(Fukae Kogyo)、Agromaster(Hosokawa Micron)和Newgramachine(Seishin Enterprise)]。另外，攪拌式成粒機(jī)可以帶有粉碎器(如切碎機(jī)、左右交叉螺紋或lamp breaker)，該粉碎器的轉(zhuǎn)動(dòng)軸垂直于攪拌機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)軸。其中尤其優(yōu)選的是帶有攪拌葉片的攪拌式成粒機(jī)如Agromaster或Newgramachine。
攪拌式成粒機(jī)中攪拌器的轉(zhuǎn)速為所制得的顆粒之優(yōu)選旋轉(zhuǎn)線速度為200-2000米/分鐘，特別優(yōu)選為300-1000米/分鐘。
盡管對(duì)成粒溫度(外部溫度)并不需要作特別的規(guī)定，但考慮到藥物的穩(wěn)定性成粒過程可在冷卻時(shí)進(jìn)行。
溶劑保留賦形劑和其它固體成分可以在未混合前或混合之后裝入成粒機(jī)中。
成粒過程中加入粘合劑溶液可以在加完藥物、溶媒保留賦形劑和其他固體成分后進(jìn)行，可以一次性全部加入，也可分批加入或以固定速度加入。粘合劑溶液可根據(jù)藥物和溶劑保留賦形劑等的種類、溶劑、粘合劑溶液的粘度等等來合適地選擇。還可根據(jù)需要采用噴霧或滴加的方式加入粘合劑溶液。
成粒時(shí)間可以根據(jù)溶劑保留賦形劑等的種類、溶劑的種類和數(shù)量、粘合劑溶液的粘度等等來合適地選擇。通常，成粒過程的終點(diǎn)可以通過監(jiān)測(cè)成粒過程的粉末消耗量來確定(參見PharmacologyJournal 107(5)，377-383頁(1987))。成粒時(shí)間通常為0.1-5小時(shí)，優(yōu)選為0.4-3小時(shí)。
顆粒的干燥溫度可以根據(jù)藥物的穩(wěn)定性和溶解的種類來合適的選擇。干燥溫度通常為70℃或更低，優(yōu)選為0-50℃。壓力也可根據(jù)需要降低。干燥時(shí)間可以通過提高溫度和/或降低壓力來縮短。通常干燥時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選為3-16小時(shí)。可采用的常規(guī)干燥方法有流化干燥和盤架干燥等等。
按照本發(fā)明的方法，具有平均粒度為200微米或更小的球狀細(xì)粒收率為供成粒用的固體成分的90％(重量)或更高。另外，根據(jù)生產(chǎn)條件具有平均粒度為200微米或更小的球狀細(xì)粒的生產(chǎn)收率為固體成分的95％(重量)或更高。通常隨著生產(chǎn)規(guī)模的增加和成粒機(jī)器增大，因成粒過程中濺出成粒機(jī)外的原料量減少從而收率提高。
形成的球狀細(xì)粒平均粒度為200微米，通常為60-200微米。優(yōu)選的球狀細(xì)粒粒度為60-150微米。
此類粒子的粒度分布為測(cè)出的40微米或更小的粒子總計(jì)為10％(重量)或更少，測(cè)出的200微米或以上的粒子總計(jì)為10％(重量)或更少。優(yōu)選的粒度分布為測(cè)出的60微米或更小的粒子總計(jì)為20％(重量)或更少，測(cè)出的150微米或以上的粒子總計(jì)為20％(重量)或更少。另外，此粒子具有較高的球形度，平均長寬比(長軸/短軸)為1-1.5，優(yōu)選的為1-1.2。
盡管形成的球狀細(xì)粒的表面通常是平滑的，但當(dāng)藥物在溶劑中溶解度很高時(shí)粒子趨向于變得更平滑。
從這個(gè)意義上來說，由于本發(fā)明方法生產(chǎn)的含藥物且具有平均粒度為200微米或更小的球狀細(xì)粒不僅具有小的平均粒度，而且具有窄的粒度分布寬度(粒度變化小)和小的平均長寬比(高度球狀)以及平滑表面，因此這些球狀細(xì)粒的表面容易包衣。
可以將上述方法制得的球狀含藥細(xì)粒采用現(xiàn)有的細(xì)粒包衣技術(shù)包衣而生產(chǎn)出包衣球狀細(xì)粒。
此類包衣方法包括保護(hù)性包衣、胃溶性(gastrosoluble)包衣、腸包衣和緩釋包衣。
至于這些包衣方法和所用的包衣原料，可參考《成粒手冊(cè)》(日本粉末工業(yè)技術(shù)協(xié)會(huì)編，Ohm出版)第515-527頁所描述的方法和原料，可根據(jù)具體目的來適當(dāng)?shù)剡x擇。另外，考慮到球狀含藥細(xì)粒中的藥物性質(zhì)等按照Chem.Pharm.Bull.35，2949(1987)，Chem.Pharm.Bull.36，1491(1988)，Chem.Pharm.Bull.36，3070(1988)，Chem.Pharm.Bull.36，4927(1988)，Pharm.Tech JapanVol.9，No.7，55(811)(1993)等所描述的方法通過適當(dāng)?shù)母淖儊砩a(chǎn)球狀包衣細(xì)粒。
下邊列出了特殊的包衣技術(shù)，本發(fā)明要求保護(hù)的球狀含藥細(xì)?？砂催@些方法包衣。
特殊技術(shù)的例子包括日本待審專利公開第4-235123號(hào)(用一種含有堿土金屬硬脂酸鹽-三甲基乙基銨的水不溶性和水不滲透性丙烯酸樹脂聚合物包衣)、日本待審專利公開第2-1405號(hào)(用一種由疏水性聚合物基材或由疏水性聚合物基材和親水性聚合物基材組成的孔隙率約為0.4-0.9的多孔膜包衣)、日本發(fā)明申請(qǐng)第10-211677號(hào)(用一種含疏水性有機(jī)化合物-水溶性聚合物的混合物的多層膜包衣，此多層膜的相鄰層互相不同)、日本待審專利公開第2-121918號(hào)(用一種可控制對(duì)pH變化不敏感的藥物的釋放的包衣材料包衣，此包衣材料由交替的親水層和疏水層構(gòu)成)、日本待審專利公開第8-26977號(hào)(用一種腸包衣劑和水不溶性包衣劑的混合物包衣)、日本發(fā)明申請(qǐng)第10-211678號(hào)(用一種疏水性有機(jī)化合物與腸溶性聚合物的混合物包衣)以及一項(xiàng)與本申請(qǐng)日期相同的發(fā)明申請(qǐng)(用硬脂酸和乙基纖維素的乙醇溶液噴霧包衣)。
用這些方法可將球狀含藥細(xì)粒制成易于吞服的控釋制劑。
易吞服控釋制劑的例子包括供口服的快速崩解制劑、懸浮劑和粉末(細(xì)粒)。
例如，一種供口服的快速崩解制劑可按下列的已知方法制得。
這類方法的例子包括日本發(fā)明申請(qǐng)第9-107991號(hào)(將含有低密度的藥物和制劑輔料的藥物制劑成分壓模，然后用乙醇潤濕，隨后除去乙醇)、日本待審專利公開第5-271054號(hào)(用含藥物、糖類和水的混合物制成片劑)、日本待審專利公開第8-291051號(hào)(將含藥物、水溶性粘合劑和水溶性賦形劑的混合物制成片劑然后用水蒸氣濕潤并干燥)、WO93/15724(將含有只溶于水的輔料、藥物和水的混合物壓片，干燥之后上光)、WO93/12769(將藥物和糖類在瓊脂水溶液中懸浮，使之固化成凝膠然后干燥)、以及WO第95/20380號(hào)(將藥物和低模壓加工性能的糖類與高模壓加工性能的糖類成粒然后壓制顆粒產(chǎn)品)。
另外，懸浮液的例子包括在《Japanese Pharmacopeia》(第12版)A-110至A-115描述的糖漿(包括干糖漿)，可根據(jù)這些描述來生產(chǎn)。
再者，包衣球狀含藥細(xì)粒也可用于生產(chǎn)常規(guī)使用的制劑如膠囊和片劑。
收率[細(xì)粒/(鹽酸地爾硫?。⒕Юw維素＋羥丙基纖維素)×100]為95％。
將60份事先經(jīng)錘磨機(jī)(Fuji Paudal Co.，Ltd.)研磨的茶堿(平均粒度為大約30微米)和24份甘露醇及14份微晶纖維素(平均粒度為大約25微米，商品名為Avicel PH-M25(Asahi Chemical Industry))裝入帶有直徑為20cm的離心成粒機(jī)Newgramachine NC-200(SeishinEnterprise)中并混合均勻。在35℃和轉(zhuǎn)速550rpm的連續(xù)攪拌下，加入由2份羥丙基纖維素(商品名為HPC-SL(Nippon Soda))溶解于68份乙醇和30份水的混合液中所形成的溶液，然后造粒54分鐘。成粒后將顆粒置干燥盤架上在45℃下干燥3小時(shí)得到球狀細(xì)粒。
收率[細(xì)粒/(茶堿＋微晶纖維素＋甘露醇＋羥丙基纖維素)×100]為97％。
收率[細(xì)粒/(鹽酸地爾硫?。衩椎矸郏u丙基纖維素)×100]為97％。
上述從實(shí)施例1至實(shí)施例3制得的細(xì)粒制劑各自的粒度分布和平均粒度可用搖篩機(jī)來測(cè)定，其結(jié)果見表1和表2。
表1

表1中粒度分布的測(cè)定是將10克的成粒產(chǎn)品作為樣品，用篩孔尺寸為40微米及200微米的篩子搖動(dòng)3分鐘，分別測(cè)定篩出的成粒產(chǎn)品的重量，再計(jì)算重量百分比。
從粒度分布的測(cè)定結(jié)果可清楚地看到，根據(jù)本發(fā)明的方法制得的細(xì)粒其平均粒度大約為100微米，且85％的這些顆粒其粒度在40-200微米的范圍內(nèi)。另外用掃描電子顯微鏡觀測(cè)到的顆粒產(chǎn)品的形狀均為球形。
表2

表2中平均粒度的測(cè)定是將用不同篩孔尺寸的篩子(篩孔尺寸350、250、177、149、125、105、74、40和0微米)層疊起來，加入10克成粒產(chǎn)品的樣品并搖動(dòng)3分鐘然后測(cè)定留在每個(gè)篩子上的成粒產(chǎn)品重量，留在每個(gè)篩子上的成粒產(chǎn)品被假定為有一在該篩子和其上邊直接相連的篩子的篩孔尺寸之間的中間值的直徑，用重量相乘得到加權(quán)平均數(shù)。
按此方法，得到的包衣細(xì)粒其包衣率[(包衣細(xì)粒的重量-球狀含藥細(xì)粒的重量)/包衣細(xì)粒重量×100]分別為20％、30％、40％、50％和60％。試驗(yàn)實(shí)施例1由實(shí)施例5得到的具有不同包衣率的包衣細(xì)粒其溶出試驗(yàn)可按Japanese Pharmacopeia第13版所描述的方法進(jìn)行[測(cè)試流體JP第二種流體(PH6.8)900ml，溫度37℃，槳葉轉(zhuǎn)速100rpm]，然后用高效液相色譜測(cè)定隨時(shí)間洗脫入測(cè)試流體中的鹽酸地爾硫量，之后，從測(cè)試結(jié)果中計(jì)算出溶出速率(球狀含藥細(xì)粒中鹽酸地爾硫的量定為100％)。結(jié)果見

圖1。
工業(yè)應(yīng)用按照本發(fā)明的方法，藥物含量高且平均粒度為200微米或更小的球狀細(xì)?？梢杂煤?jiǎn)單的方法以高收率制得。
另外，由于本發(fā)明方法生產(chǎn)的球狀含藥細(xì)粒具有高球形度和平滑表面，且具有窄的粒度分布，因此在用各種包衣材料包衣時(shí)不會(huì)影響包衣的均勻性且無須使用額外的包衣劑，從而減少包衣時(shí)間。
再者，使用本發(fā)明方法生產(chǎn)的球狀含藥細(xì)粒可以生產(chǎn)出在口服時(shí)易于吞服且口感好的控釋制劑。
權(quán)利要求
1.一種平均粒度為200微米或更小的球狀含藥細(xì)粒的制備方法，包括在含有溶劑保留性賦形劑粉末和藥物粉末的混合物中加入粘合劑溶液，和高速混合造粒。
2.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中制備球狀細(xì)粒的收率為用于成粒的固體成分的90％(重量)或更高。
3.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中所述球狀細(xì)粒的藥物含量為40-90％(重量)。
4.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中高速混合成粒是用帶有攪拌葉片的攪拌成粒機(jī)來進(jìn)行。
5.按照權(quán)利要求4制備球狀細(xì)粒的方法，其中高速混合成粒是以時(shí)間為0.1-5小時(shí)攪拌葉片旋轉(zhuǎn)線速度為200-2000米/分鐘進(jìn)行。
6.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中溶劑保留賦形劑粉末其長軸的平均長度為40微米或更小，藥粉其長軸的平均長度為50微米或更小，球狀細(xì)粒的平均粒度為60至200微米。
7.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中溶劑保留賦形劑粉末其長軸的平均長度為1-30微米，藥粉其長軸的平均長度為20-40微米，球狀細(xì)粒平均粒度為60至150微米。
8.按照權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)制備球狀細(xì)粒的方法，其中球狀細(xì)粒的平均長寬比(長軸/短軸)為1-1.5。
9.按照權(quán)利要求1制備球狀細(xì)粒的方法，其中粒度為40微米或更小的球狀細(xì)粒為10％(重量)或更少，粒度為200微米或以上的球狀細(xì)粒為10％(重量)或更少。
10.按照權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)制備球狀細(xì)粒的方法，其中溶劑保留賦形劑為水保留型賦形劑，粘合劑溶液為含水的粘合劑溶液。
11.按照權(quán)利要求10制備球狀細(xì)粒的方法，其中水保留型賦形劑的水保留率為5-30％(重量)。
12.按照權(quán)利要求10或11制備球狀細(xì)粒的方法，其中在25℃時(shí)藥物在水中的溶解度為1克/升或更多。
13.按照權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)制備球狀細(xì)粒的方法，其中水保留型賦形劑選自纖維素和淀粉，粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、阿拉伯樹膠、明膠和瓊脂，粘合劑溶液選自粘合劑水溶液和粘合劑的含水乙醇溶液。
14.一種包衣球狀細(xì)粒的制備方法，包括采用權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所描述的方法對(duì)球狀含藥細(xì)粒進(jìn)行包衣。
15.一種制備粉末、懸浮體或口服快速崩解片劑的方法，采用權(quán)利要求14的方法和包衣球狀細(xì)粒進(jìn)行制備。
16.按照權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)描述的方法生產(chǎn)的具有平均粒度為60至200微米的球狀含藥細(xì)粒。
全文摘要
本發(fā)明公開一種可供生產(chǎn)易吞服控釋制劑的球狀含藥細(xì)粒的有效制備方法,此方法的特征在于將粘合劑溶液加入到含有溶劑保留賦形劑粉末(優(yōu)選其長軸的平均直徑為40微米或更小)和藥物粉末(優(yōu)選其長軸的平均直徑為50微米或更小)的混合物中,高速旋轉(zhuǎn)造粒制得球狀含藥細(xì)粒(平均粒度為60－200微米)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1331583SQ99815061
公開日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月26日
發(fā)明者石橋隆, 永尾惠吾, 池上謙吾, 吉野廣祐, 溝邊雅一 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社