專利名稱：式i化合物預(yù)防和治療腦缺血的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物預(yù)防和治療腦缺血的應(yīng)用。DE19747063.7描述了式(I)的3-取代的四氫吡啶并嘧啶酮衍生物 其中X和Y兩個(gè)基團(tuán)之一是CH2，另一個(gè)是NR1，R1是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、CO-(C1-4)-烷基、CO2tBu、CO-芳基或苯基-C1-C4-烷基，所述基團(tuán)的芳環(huán)可被F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基取代，A是支鏈或直鏈的(C1-10)-亞烷基或者直鏈或支鏈的(C2-10)-亞烷基，后者包含至少一個(gè)選自下列的基團(tuán)ZO、S、NR2、環(huán)丙基、CHOH、雙鍵和三鍵，R2是氫或C1-C4-烷基，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪或通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物，其中通過B的氮原子與A相連，并且Ar是未取代的或被下列基團(tuán)取代的苯基支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR22、CO2R2、氰基、或苯基；或者是四氫化萘、二氫化茚、高級(jí)稠合芳族基團(tuán)，例如萘，它們是未取代的或被(C1-4)-烷基或O-(C1-4)-烷基取代；或者蒽或具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)和N的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)可與其它芳族基團(tuán)稠合。
式I的這些化合物可通過下述方法制備將式II化合物 其中A、X和Y定義如上并且Q是離去基團(tuán)(例如Cl、Br、I、烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，與其中B和Ar定義如上的式III化合物H-B-Ar(III)，以本身已知的方式反應(yīng)，如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸的酸加成鹽。也可以將式IV化合物 與式V化合物Q-A-B-Ar(V)以本身已知的方式進(jìn)行反應(yīng)。另一種不同的合成方法是通過本身已知的還原胺化連接式VI化合物 與式III化合物。式III化合物可通過下述方法制備1、以本身已知的方式連接式VII化合物W-B1(VII)其中B1是哌嗪或高哌嗪并且W是氫或一種常規(guī)的氨基保護(hù)基(例如Boc或Cbz)，與式VIII化合物P-Ar(VIII)其中P是B(OH)2、SnR3、OTf、Br、Cl或I并且R是C1-C4-烷基；或者2、連接式IX化合物W-B2-P1(IX)其中B2是4-四氫-1，2，3，6-吡啶或通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物并且P1是Cl、Br、I、SnR3(其中R是C1-C4-烷基)、OTf，與式X化合物P-Ar(X)
其中W、P和Ar各自定義如上，該反應(yīng)通過已知方法進(jìn)行，例如下列文獻(xiàn)中描述的方法S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7215，J.F.Hartwig等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，3604，J.K.Stille等人，Angew.Chem.，1986，98，504，S.L.Buchwald等人，Angew.Chem.，1995，107，1456或J.F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc，1996，118，7217或J.F.Hartwig等人，J.Org.Chem.，1997，62，1268，S.L.Buchwald等人，J.Org.Chem.，1997，62，1264和其中引述的文獻(xiàn)或S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc，1997，119，6054，J.K.Stille，Angew.Chem.，1986，98，504，或J.K.Stille等人，J.Org.Chem.，1990，55，3014，M.Pereyre等人，“有機(jī)合成中的錫(Tin in Organic Synthesis)”，Butterworth1987；或3、還原其中B2定義如上的式(XI)化合物，W-B2-Ar(XI)，得到式XII化合物W-B3-Ar(XII)，其中B3是1、4位連接的哌啶或通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物；或者4、環(huán)合其中W和Q定義如上的式XIII化合物W-N-(C2H4Q)2(XIII)，與其中Ar定義如上的式XIV化合物，NH2-Ar (XIV)，得到式XV化合物W-B1-Ar(XV)。
作為合成所述新化合物的原料的式III和V的物質(zhì)是已知的或者可按照已知方法(例如Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press)從類似的原料制備。
以上述1-4的方式制備的式(III)化合物H-B-Ar(III)可在本身已知的條件下，通過與其中Q和Q’是離去基團(tuán)的式XVI化合物Q-A-Q’ (XVI)進(jìn)一步進(jìn)行連接反應(yīng)，隨后脫去所有保護(hù)基得到式V化合物。
作為合成所述新化合物的原料的式II、IV、VI物質(zhì)以及式P-Ar、NH2-Ar、W-B1或W-B2-P1的物質(zhì)是已知的或者可按照文獻(xiàn)中記載的制備方法，由類似的原料制備(例如B.Dumaitre，N.Dodic J.Med.Chem.1996，39，1635或者A.Yokoo等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1956，29，631或者L.Brjeson等人，Acta Chem.Chem.1991，45，621或者Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或者A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)ComprehensiveHeterocyclic Chemistry Pergamon Press或者The Chemistry ofHeterocyclic Compounds J.Wiley & Sons Inc.NY，及其中引述的文獻(xiàn))。
實(shí)施例13-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮原料的制備a)5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮使4.7g鈉每次少量地在250ml乙醇中反應(yīng)，然后在5-10℃下滴加14.2g(0.05mol)N-芐基-4-哌啶酮-3-甲酸甲酯的乙醇懸浮液。該混合物攪拌30分鐘后，緩慢地加入6g(0.075mol)甲脒鹽酸鹽，將該反應(yīng)混合物加熱回流10小時(shí)。減壓除去溶劑后，將殘余物加到100ml水中并用2N鹽酸調(diào)至pH＝6.5-7，如此沉淀出產(chǎn)物。吸濾出結(jié)晶并在真空干燥箱中干燥，得到8g(66％)。熔點(diǎn)88℃。
類似地，可得到5，6，7，8-四氫-7-芐基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)199℃)和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮-6-甲酸甲酯(熔點(diǎn)160℃)。
b)1-(2-甲氧基苯基)-4-(2-氯乙-1-基)哌嗪在室溫下，首先加入19.2g(0.1mol)鄰甲氧基苯基哌嗪和13.8g(0.1mol)碳酸鉀在200ml DMF中的溶液，30分鐘后，加入30ml(0.36mol)1-溴-2-氯乙烷。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該混合物傾入冰水中，然后用甲基叔丁基醚萃取，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并隨后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，通過加入濃度為30％的異丙醇/HCl溶液沉淀出鹽酸鹽，吸濾出沉淀并于40℃在真空干燥箱中干燥。得到17g物質(zhì)(67％)。熔點(diǎn)200℃類似地，可得到1-(2-甲氧基苯基)-4-(3-氯丙-1-基)哌嗪(熔點(diǎn)217℃，鹽酸鹽)；1-(3，4-甲基苯基)-4-(2-氯乙-1-基)-哌嗪(熔點(diǎn)260℃，鹽酸鹽)；1-(2-嘧啶基)-4-(2-氯乙-1-基)哌嗪(熔點(diǎn)270℃，鹽酸鹽)；1-(萘-1-基)-4-(3-氯丙-1-基)哌嗪(熔點(diǎn)217℃，鹽酸鹽)。
下面是制備哌嗪的兩個(gè)合成實(shí)施例。
1-四氫化萘-5-基-哌嗪將14.7g(0.1mol)5-氨基四氫化萘和18g(0.11mol)二(β-氯乙基)胺鹽酸鹽在300ml正丁醇中回流48小時(shí)，冷卻后加入5.4g碳酸鈉并使該混合物再回流20小時(shí)。吸濾出冷卻形成的沉淀，加到水中并與2N氫氧化鈉溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此，可分離出10.7g(50％)油狀產(chǎn)物。
4-哌嗪-1-基異喹啉將4.51g(21.7mmol)4-溴異喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-甲酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)-三-(二亞芐基丙酮)二鈀、0.11g(0.18mmol)2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇鈉在50ml甲苯中混合并于75℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入冰/氯化鈉中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。吸濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物并用戊烷洗滌。得到5.5g(81％)Boc保護(hù)的哌嗪(熔點(diǎn)111℃)。將5.2g(16.6mmol)該物質(zhì)加到17ml二氯甲烷中并在0℃下，緩慢地與17ml(0.22mol)三氟乙酸混合。該混合物在0℃攪拌4小時(shí)后，傾入冰水中并用二氯甲烷萃取。將水相過濾，使其呈堿性并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥并基本除去溶劑，殘余物用乙醚稀釋并用鹽酸乙醚溶液沉淀鹽酸鹽。得到3.2g(67％)產(chǎn)物(熔點(diǎn)293℃)。
按照所述的兩種方法，可類似地制備下列化合物1-萘-1-基氮雜環(huán)庚烷(azepane)(85℃，鹽酸鹽)，1-萘-1-基甲基哌嗪(油)，4-哌嗪-1-基二氫化茚(油)，1-萘-1-基哌嗪(82℃)，4-氯-1-哌嗪-1-基-2，3-二氮雜萘(205℃，分解)和4-哌嗪-1-基喹唑啉(320℃，鹽酸鹽)。其它衍生物有市售。
終產(chǎn)物的制備將2.9g(10mmol)氯乙基哌嗪[b)]和2.8g(20mmol)碳酸鉀加到2.4g(10mmol)四氫吡啶并嘧啶[a)]在40ml DMF中的溶液中。使該反應(yīng)混合物在90℃反應(yīng)2小時(shí)后，傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。殘余的油加到丙酮中，用異丙醇/HCl沉淀出鹽酸鹽。得到4g(75％)產(chǎn)物(熔點(diǎn)205℃)。NMRCDCl3δ8.0(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1-6.8(m，4H)，4.0(t，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，2H)，3.5(s，2H)，3.1(brd.s，4H)，2.8-2.6(m，10H)ppm.
以類似方式可獲得下列化合物實(shí)施例23-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫-7-芐基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)181℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例33-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)198℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例43-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6，7，8-四氫-7-芐基吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)190℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例53-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
實(shí)施例63-[2-[4-(萘-1-基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮-6-羧酸叔丁基酯(熔點(diǎn)170℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例73-[2-[4-(異喹啉-1-基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)268℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例83-[2-[4-(萘-1-基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)272℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例93-[2-[4-(喹唑啉-4-基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)258℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例103-[2-[4-(萘-1-基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)227℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例113-[2-[4-(萘-1-基)-四氫-1，2，3，6-吡啶-1-基]乙-1-基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(熔點(diǎn)216℃，鹽酸鹽)。
原料的合成a)N-Boc-4-(三氟甲磺酰氧基)-四氫-1，2，3，6-吡啶在-78℃下，用100ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)脫去13.2g(0.13mol)二異丙基胺的200ml THF溶液的質(zhì)子，在該溫度下保持30分鐘后，滴加溶于50ml THF中的20.0g(0.1mol)N-Boc-哌啶-4-酮。繼續(xù)在-78℃下保持3小時(shí)后，加入50ml THF中的39.3g(0.11mol)N，N-二三氟甲磺?；桨啡芤?，然后使該混合物溫?zé)岬绞覝剡^夜。為進(jìn)行后處理，將該混合物與水混合后，用乙醚萃取，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，流動(dòng)相庚烷/乙酸乙酯＝3/1)。
產(chǎn)率20.2g(理論產(chǎn)率的60％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.4(s，9H)；2.4(m，2H)；3.6(t，2H)；4.1(m，2H)；5.8(m，1H)ppmb)N-Boc-4-萘-1-基-四氫-1，2，3，6-吡啶將22ml 2M碳酸鈉溶液、7.63g(44.4mmol)萘基-1-二羥基甲硼烷(boronicacid)、4.13g(97.6mmol)氯化鋰、0.85g(4.44mmol)碘化銅(I)和2.1g(1.77mmol)四三苯基鈀順序加到溶于115ml二甲氧基乙烷中的14.7g(44.4mmol)上述化合物中，并將該混合物加熱沸騰4小時(shí)。為進(jìn)行后處理，加入氨水溶液并將該混合物用水和乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，流動(dòng)相庚烷/乙酸乙酯＝4/1)。
產(chǎn)率8.2g(理論產(chǎn)率的57％)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.4(s，9H)；2.5(m，2H)；3.7(t，2H)；4.1(m，2H)；5.8(m，1H)；7.2-7.5(m，3H)；7.3-8.0(m，3H)ppm.
c)4-萘-1-基-四氫-1，2，3，6-吡啶在室溫下，將7.84g(25.3mmol)N-Boc-4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶與200ml鹽酸的乙醚溶液攪拌過夜，濾出沉淀產(chǎn)物并將其干燥。
產(chǎn)率5.5g(理論產(chǎn)率的88％)d)終產(chǎn)物的制備將溶于30ml無水DMF中的0.51g(2mmol)4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶與0.61g(2mmol)3-(2-氯乙-1-基)-3，5，7，8-四氫-4-氧代-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶和2ml(17mmol)三乙胺混合，并將該混合物在120℃下攪拌5小時(shí)。有機(jī)相用乙醚稀釋，用水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化，通過用鹽酸的乙醚溶液沉淀得到白色固體。
產(chǎn)率0.2g(理論產(chǎn)率的20％)熔點(diǎn)237℃實(shí)施例123-[2-[4-(萘-1-基)哌啶-1-基]乙-1-基]-5，6，7，8-四氫-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮4-萘-1-基哌啶將溶于甲醇中的3.7g(15.3mmol)4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶在加入0.8g鈀/碳下在室溫氫化48小時(shí)。濾除催化劑并濃縮溶劑。
產(chǎn)率1.8g(理論產(chǎn)率的56％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.6-1.8(m，2H)；2.0(m，2H)；2.9(dt，2H)；3.3(d，2H)；3.5(tt，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(d，1H)；7.9(d，1H)；8.1(d，1H)ppm.
終產(chǎn)物的制備將溶于30ml無水DMF中的0.42g(2mmol)4-萘-1-基哌啶與0.61g(2mmol)3-(2-氯乙-1-基)-3，5，7，8-四氫-4-氧代-6-芐基吡啶并[4，3-d]嘧啶和2ml(17mmol)三乙胺混合，并將該混合物在120℃下攪拌5小時(shí)。有機(jī)相用乙醚稀釋，用水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化，通過用鹽酸的乙醚溶液沉淀得到白色固體。
產(chǎn)率0.24g(理論產(chǎn)率的27％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝8.3(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(t，1H)，7.5-7.2(m，9H)，4.5(s，2H)，4.0(s，2H)，3.7-2.3(m，15H)，2.1(d，2H)ppm.
其它優(yōu)選的本發(fā)明式I的化合物列于下表中。

DE19746612.5描述了式I的2-取代的1，2-苯并異噻唑衍生物及其與生理可接受酸的鹽，其中 R1、R2彼此獨(dú)立地是(C1-6)-烷基，R3、R4彼此獨(dú)立是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、OH、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、硝基、氰基、吡咯，或者是苯基-C1-C4-烷基，其中芳環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基，R5、R6彼此獨(dú)立地是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、COPh、CO2tBu、CO-(C1-4)-烷基或者一起是5或6元環(huán)，該環(huán)可含有第二個(gè)氮原子(例如，哌嗪)，R7是氫或者支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基，A是支鏈或直鏈的(C1-10)-亞烷基或者包含至少一個(gè)基團(tuán)Z的直鏈或支鏈的(C2-10)-亞烷基，其中Z選自O(shè)、S、NR7、環(huán)丙基、CHOH、雙鍵和三鍵，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6吡啶、4-哌嗪和通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物，其中通過B的氮原子與A相連，并且Ar是未取代的或被下列基團(tuán)取代的苯基支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、氰基或苯基；或者是四氫化萘、二氫化茚、高級(jí)稠合芳族基團(tuán)，例如萘、它們是未取代的或被(C1-4)-烷基或的O-(C1-4)-烷基取代；或者是蒽或具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)和N的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)可與其它芳族基團(tuán)，例如喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、吲哚和喹唑啉稠合，該稠合環(huán)的部分可再次被苯基取代。
這些式I化合物可如下制備使式II化合物 其中R1～R4和A定義如上并且Q是可以離去的基團(tuán)(例如Cl、Br、I、烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，與其中B和Ar定義如上的式III的仲胺H-B-ArIII
以已知方式進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為生理可接受酸的酸加成鹽。也可使式IV化合物 與式V化合物Q-A-B-ArV以已知方式進(jìn)行反應(yīng)。另一種合成方法是通過已知的還原胺化使式VI化合物 與式III化合物相連。
式III化合物可如下合成5.使式VII化合物W-B1(VII)其中B1是哌嗪或高哌嗪并且W是氫或常用的氨基保護(hù)基之一(例如，Boc或Cbz)，與式VIII化合物通過已知方式相連，P-Ar(VIII)其中P是B(OH)2，SnR3，OTf，Br，Cl或I并且R是C1-C4-烷基；或者6.式IX化合物W-B2-P1(IX)其中B2是4-四氫-1，2，3，6-吡啶或者通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物并且P1是Cl、Br、I、SmR3(其中R是C1-C4-烷基)、OTf，與其中W、P和Ar定義如上的式X化合物相連P-Ar(X)且通過例如下列文獻(xiàn)中描述的那些已知方式進(jìn)行反應(yīng)，S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215J.F.Hartwig等人，Tetrahedron Lett.1995，36，3604J.K.Stille等人，Angew.Chem.1986，98，504
S.L.Buchwald等人，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.Hartwig等人，J.Am.Chem.Soc 1996，118，7217或J.F.Hartwig等人，J.Org.Chem.1997，62，1268S.L.Buchwald等人，J.Org.Chem.1997，62，1264和其中引述的文獻(xiàn)，或S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc 1997，119，6054J.K.Stille，Angew.Chem.1986，98，504或J.K.Stille等人，J.Org.Chem.1990，55，3014.
M.Pereyre等人，″Tin in Organic Synthesis″，Butterworth 1987；或7.還原其中B2定義如上的式(XI)化合物，W-B2-Ar (XI)得到式XII化合物，W-B3-Ar (XII)其中B3是1，4-位連接的哌啶或通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)的環(huán)狀化合物；或者8.環(huán)化其中W和Q定義如上的式XIII化合物W-N-(C2H4Q)2(XIII)與其中Ar定義如上的式XIV化合物，NH2-Ar (XIV)得到式XV化合物W-B1-Ar (XV)。
作為合成新化合物的原料的式III和V的物質(zhì)是已知的或者可由類似的原料按照已知方法制備(例如Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)，Comprehensive Heterocyclic ChemistryPergamon Press)。
以上述1-4的方式制備的式(III)化合物H-B-Ar (III)可在本身已知的條件下，通過與其中Q和Q’是離去基團(tuán)的式XVI化合物Q-A-Q’(XVI)進(jìn)一步進(jìn)行連接反應(yīng)，隨后脫去所有保護(hù)基得到式V化合物。
作為合成所述新化合物的原料的式II、IV、VI物質(zhì)以及式P-Ar、NH2-Ar、W-B1或W-B2-P1的物質(zhì)是已知的或者可由類似的原料按照文獻(xiàn)中記載的制備方法制備(例如B.Schulze，K.Illgen J.prakt.Chem.1997，339，1或者K.Auer，E.Hungerbühler，R.W.Lang Chimia 1990，44，120或者A.Yokoo等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1956，29，631或者L.Brjeson等人，ActaChem.Chem.1991，45，621或者Organikum Barth Dt.Verl.der Wiss.1993或者A.R.Katritzky，C.W.Rees(ed.)Comprehensive heterocyclicChemistry Pergamon Press或者The Chemistry of Heterocyclic CompoundsJ.Wiley & Sons Inc.NY，及其中引述的文獻(xiàn))。
實(shí)施例13，3-二甲基-2-[3-(4-四氫化萘-5-基-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物原料的制備a)3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物該化合物的制備按照文獻(xiàn)已知的方法制備(K.Auer，E.Hungerbühler，R.W.Lang Chimia 1990，44，120)?？深愃频氐玫?，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)174℃)和3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)187℃)。
b)2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物開始在室溫下加入5.9g(3mmol)3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物在150ml DMF中的溶液，并且在加入3.7g(3.3mmol)叔丁醇鉀后，在氮?dú)夥障录訜岬?0℃。然后快速加入14.2g(9mmol)1-溴-3-氯丙烷并將該混合物在100℃下攪拌30分鐘。該混合物傾入冰水中，用乙醚萃取，將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并隨后濃縮，吸濾出沉淀出的結(jié)晶產(chǎn)物。得到6.7g物質(zhì)(82％)。熔點(diǎn)107℃。
可類似地獲得2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)70℃)；2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)146℃)；2-(2-氯乙基)-3，3-二乙基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)；2-(2-氯乙基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)；2-(3-氯-2-亞甲基丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)115℃)；和2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)146℃)。
c)1-四氫化萘-5-基-哌嗪將14.7g(0.1mol)5-氨基四氫化萘和18g(0.11mol)二(β-氯乙基)胺鹽酸鹽在300ml正丁醇中回流48小時(shí)，冷卻后加入5.4g碳酸鈉并使該混合物再回流20小時(shí)。吸濾出冷卻形成的沉淀，加到水中并與2N氫氧化鈉溶液混合。水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此，可分離出10.7g(50％)油狀產(chǎn)物。
4-哌嗪-1-基異喹啉將4.51g(21.7mmol)4-溴異喹啉、4.65g(25.0mmol)哌嗪-N-甲酸叔丁酯、0.1g(0.11mmol)三-(二亞芐基丙酮)二鈀、0.11g(0.18mmol)2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2.92g(30.4mmol)叔丁醇鈉在50ml甲苯中混合并于75℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入冰/氯化鈉中并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相將硫酸鈉干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。吸濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物并用戊烷洗滌。得到5.5g(81％)Boc保護(hù)的哌嗪(熔點(diǎn)111℃)。將5.2g(16.6mmol)該物質(zhì)加到17ml二氯甲烷中并在0℃下，緩慢地與17ml(0.22mol)三氟乙酸混合。該混合物在0℃攪拌4小時(shí)后，傾入冰水中并用二氯甲烷萃取。將水相過濾，使其呈堿性并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥并基本除去溶劑，殘余物用乙醚稀釋并用鹽酸乙醚溶液沉淀鹽酸鹽。得到3.2g(67％)產(chǎn)物(熔點(diǎn)293℃)。
按照所述的兩種方法，可類似地制備下列化合物1-萘-1-基二氮雜環(huán)庚烷(azepane)(85℃，鹽酸鹽)，1-萘-1-基甲基哌嗪(油)，4-哌嗪-1-基二氫化茚(油)，1-萘-1-基哌嗪(82℃)，4-氯-1-哌嗪-1-基二氮雜萘(205℃，分解)和4-哌嗪-1-基喹唑啉(320℃，鹽酸鹽)。其它衍生物有市售。
終產(chǎn)物的制備將1.1g(5.2mmol)1-四氫萘-5-基哌嗪、1.5ml三乙胺和少量碘化鉀加到1.64g(6.0mmol)2-(3-氯丙-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物在40ml DMF中的溶液中。使該反應(yīng)混合物在100℃下反應(yīng)4小時(shí)，然后傾入冰水中，吸濾出所得的沉淀。經(jīng)異丙醇重結(jié)晶純化，得到1g產(chǎn)物(43％)(熔點(diǎn)140℃)。NMRCDCl3δ7.8(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，3.4(t，2H)，3.0-2.5(m14H)，2.1(tt，2H)，1.8-1.7(m，4H)，1.5(s，6H)ppm.
可類似地獲得下列化合物實(shí)施例23，3-二甲基-2-[3-(4-(2-苯基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)269℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例33，3-二甲基-2-[3-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)63℃)。
實(shí)施例43，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)126℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例53，3-二甲基-2-[3-(4-(4-氯二氮雜萘-1-基)哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)190℃)。
實(shí)施例63，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)-2-亞甲基丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)193℃)。
實(shí)施例73，3-二甲基-2-[2-(4-喹唑啉-1-基哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)178℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例83，3-二甲基-2-[2-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)282℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例93，3-二甲基-2-[2-(4-異喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)243℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例10
3，3-二乙基-2-[2-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(油狀物)。
實(shí)施例113，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-吡咯-1-基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)269℃，鹽酸鹽)。
通過下述反應(yīng)構(gòu)建吡咯環(huán)3，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-氨基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物與2，5-二甲氧基四氫呋喃在冰醋酸中于100℃下反應(yīng)(1小時(shí))，產(chǎn)率為86％。
實(shí)施例123，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-苯甲酰氨基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)127℃)。
實(shí)施例133，3-二甲基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-6-硝基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)203℃)。
實(shí)施例143，3-二甲基-2-[2-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)291℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例153，3-二甲基-2-[2-(4-二氫化茚-4-基哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)271℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例163，3-二甲基-2-[3-(4-(4-氯萘-1-基)哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二-氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)151℃)。
實(shí)施例173，3-二甲基-2-[3-(4-嘧啶-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)263℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例183，3-二甲基-2-[2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)207℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例193，3-二甲基-2-[3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)160℃)。
實(shí)施例203，3-二乙基-2-[3-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)179℃)。
實(shí)施例213，3-二甲基-2-[3-(4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)218℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例223，3-二甲基-2-[2-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物(熔點(diǎn)228℃，鹽酸鹽)。
實(shí)施例233，3-二甲基-2-[2-(4-萘-1-基哌嗪-1-基)乙-1-基]-4-氯-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物原料的制備a)4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物。類似于實(shí)施例1a)制備該化合物，得到7.8g(70％)(熔點(diǎn)121℃)b)2-(2，2-二乙氧基乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物將7.7g(33mmol)4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物、8.25ml(55mmol)溴乙縮醛二乙醇和7.0g碳酸鉀加到100ml無水DMF中并在120℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化。得到7.5g油狀產(chǎn)物(65％)。
c)2-(2-氧代乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物將7.5g(21.5mmol)2-(2，2-二乙氧基乙-1-基)-4-氯-3，3-二甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物和25ml濃鹽酸加到25ml水和150ml THF中并在40℃攪拌1.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液中和并用乙醚萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此，可分離出5.8g油狀產(chǎn)物(98％)。
終產(chǎn)物的制備首先將1.5g(5.5mmol)實(shí)施例24c)的酞、1.06g(5mmol)萘基哌嗪(類似于實(shí)施例1c)制備的)和0.42g(7mmol)冰醋酸加到50ml乙醇中，將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，緩慢地加入0.5g(8mmol)氰基硼氫化鈉。使該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，傾入冰/氯化鈉混合物中并用二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，隨后殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到0.9g無色結(jié)晶(39％)(熔點(diǎn)156℃)。NMRCDCl3δ＝8.3(m，1H)，7.8(m，1H)，7.7(d，1H)，7.6-7.3(m，6H)，7.1(d，1H)，3.5(t，2H)，3.2(m，4H)，3.0-2.8(m，6H)，1.8(s，6H)ppm.
實(shí)施例243，3-二甲基-2-[2-(4-萘-1-基-四氫-1，2，3，6-吡啶-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物的制備原料的制備a)N-Boc-4-(三氟甲磺酰氧基)四氫-1，2，3，6-吡啶在-78℃下，用100ml正丁基鋰溶液(1.6M己烷溶液)使13.2g(0.13mol)二異丙基胺在200ml THF中的溶液脫質(zhì)子，在該溫度下保持30分鐘后，滴加溶于50ml THF中的20.0g(0.1mol)N-Boc-哌啶酮。在-78℃繼續(xù)保持3小時(shí)后，加入39.3g(0.11mol)N，N-二三氟甲磺?；桨返?0ml THF溶液并使該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝剡^夜。為進(jìn)行后處理，將該混合物與水混合并用乙醚萃取，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，流動(dòng)相為己烷/乙酸乙酯＝3/1)。
產(chǎn)率20.2g(理論產(chǎn)率的60％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.4(s，9H)；2.4(m，2H)；3.6(t，2H)；4.1(m，2H)；5.8(m，1H)ppm.
b)N-Boc-4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶將溶于115ml二甲氧基乙烷中的14.7g(44.4mmol)上述化合物順序與22ml2M碳酸鈉溶液、7.63g(44.4mmol)萘基-1-二羥基甲硼烷、4.13g(97.6mmol)氯化鋰、0.85g(4.44mmol)碘化銅(I)和2.1g(1.77mmol)四三苯基鈀混合，并將該混合物加熱沸騰4小時(shí)。為進(jìn)行后處理，加入氨水溶液并將該混合物用水和乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物經(jīng)快速色譜純化(硅膠，流動(dòng)相庚烷/乙酸乙酯＝4/1)。
產(chǎn)率8.2g(理論產(chǎn)率的57％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.4(s，9H)；2.5(m，2H)；3.7(t，2H) 4.1(m，2H)；5.8(m，1H)；7.2-7.5(m，3H)；7.3-8.0(m，3H)ppm.
c)4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶在室溫下，將7.84g(25.3mmol)N-Boc-4-萘-1-基-3，6-二氫-2H-吡啶與200ml鹽酸的乙醚溶液攪拌過夜，濾出沉淀產(chǎn)物并將其干燥。
產(chǎn)率5.5g(理論產(chǎn)率的88％)d)終產(chǎn)物的制備在2.22g(16.8mmol)氯化鋅(II)的存在下，將溶于20ml甲醇中的1.0g(4.1mmol)上述實(shí)施例24c)的化合物首先與1.27g(5.3mmol)實(shí)施例23c)的醛混合，然后與0.5g(8.14mmol)氰基硼氫化鈉混合。在室溫放置16小時(shí)后，將該混合物按照描述進(jìn)行后處理，所得粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(硅膠，流動(dòng)相為二氯甲烷/甲醇＝97/3)。用鹽酸的乙醚溶液沉淀鹽，得到白色固體。
產(chǎn)率0.9g(理論產(chǎn)率的47％)1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ＝1.6(m，6H)；2.6(m，1H)；3.1(m，1H)；3.4-3.6(m，6H)；4.0-4.2(m，2H)；5.8(brd.s，1H)；7.6-8.0(m，7H)；8.2(d，1H)；12.0(s，1H)ppm.
實(shí)施例253，3-二甲基-2-[2-(4-萘-1-基哌啶-1-基)乙-1-基]-2，3-二氫-1，2-苯并異噻唑1，1-二氧化物的制備a)4-萘-1-基哌啶在室溫下，在加入0.8g鈀-碳下，將溶于甲醇中的3.7g(15.3mmol)4-萘-1-基四氫-1，2，3，6-吡啶用氫氣氫化48小時(shí)。濾出催化劑，濃縮除去溶劑。
產(chǎn)率1.8g(理論產(chǎn)率的56％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.6-1.8(m，2H)；2.0(m，2H)；2.9(dt，2H)；3.3(d，2H)；3.5(tt，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(d，1H)；7.9(d，1H)；8.1(d，1H)ppm.
原料的制備將1.5g(7.1mmol)實(shí)施例25a的胺在20ml甲醇中的溶液首先與3.8g(28.4mmol)氯化鋅混合，然后與溶于15ml甲醇中的2.21g(9.2mmol)實(shí)施例23c所述的醛混合，之后再以少量多次的方式加入0.89g(14.2mmol)氰基硼氫化鈉。將該混合物攪拌6小時(shí)，然后濾出不溶顆粒，將母液濃縮，殘余物加到乙酸乙酯中。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾，濃縮后得到黃色油狀物。
產(chǎn)率2.2g(理論產(chǎn)率的65％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ＝1.7-1.9(m，8H)；2.0(m，2H)； 2.7-3.0(m，4H)；3.2(m，2H)；3.5(m，1H)；3，7(t，2H)；7.1(d，1H)；7.3-7.7(m，9H)；8.2(d，1H)ppm.
下表列出了本發(fā)明優(yōu)選的其它式I化合物。
這些化合物適于制備預(yù)防和治療神經(jīng)變性、腦損傷和腦缺血，尤其是中風(fēng)，以及由這些病癥引起的疾病的藥物。
本發(fā)明的應(yīng)用還涉及神經(jīng)保護(hù)作用。
這些化合物的制備記載于開頭提及的專利中。
藥物的制備采用作為活性化合物的式I化合物或其藥理學(xué)上可接受酸的加成鹽與常規(guī)賦形劑和稀釋劑一起進(jìn)行。
本發(fā)明的應(yīng)用可以常規(guī)方式經(jīng)口服或非胃腸、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)進(jìn)行實(shí)施。
劑量取決于患者的年齡、健康狀況和體重以及給藥類型。在口服給藥的情況下，活性化合物的每日劑量一般為約1-100mg/kg體重，在非胃腸給藥的情況下，該劑量為約0.1-10mg/kg體重。
藥物可以常規(guī)給藥的固體或液體形式使用，例如片劑、包膜片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖衣片、栓劑、溶液、軟膏劑、乳劑或噴霧劑。它們可以常規(guī)方式加以制備。為此，將活性化合物與常規(guī)藥物輔劑，例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧劑和/或拋射劑一起加工(參見，H.Sucker等人PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical Techonology]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。制得的給藥形式一般包含1-99％(重量)的活性化合物。

這些化合物適于治療由中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的情緒性疾病，例如季節(jié)性情感性精神病和精神抑郁癥。還包括焦慮，例如各種焦慮癥、恐慌、社交恐懼癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥和損傷后緊張綜合癥；記憶性疾病，包括癡呆、健忘癥和老年性癡呆；以及神經(jīng)性食癥，例如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性食欲過盛。
還發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽 其中A是支鏈或直鏈的(C1-10)-亞烷基或者包含至少一個(gè)基團(tuán)Z的直鏈或支鏈的(C2-10)-亞烷基，其中Z選自O(shè)、S、NR8、環(huán)丙基、CO2、CHOH、雙鍵和三鍵，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪和通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物，其中通過B的氮原子與A相連，并且Ar是未取代的或被下列基團(tuán)取代的苯基支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR22、CO2R2、氰基或苯基；或者是四氫化萘、二氫化茚、高級(jí)稠合芳族基團(tuán)，例如萘，它們是未取代的或被(C1-4)-烷基或O-(C1-4)-烷基取代；或者是蒽或具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)和N的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)可與其它芳族基團(tuán)稠合， X和Y兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)是CH2，另一個(gè)是NR9，R1、R2彼此獨(dú)立地是C1-C6-烷基，R3、R4彼此獨(dú)立是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、OH、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、硝基、氰基、吡咯，或者是苯基-C1-C4-烷基，其中芳環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基，R5、R6彼此獨(dú)立地是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、COPh、CO2tBu、CO-(C1-4)-烷基或者一起是5或6元環(huán)，該環(huán)可含有第二個(gè)氮原子(例如，哌嗪)，R7是氫或者支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基，
R8是氫或C1-C4-烷基，R9是氫、支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、CO-(C1-4)-烷基、CO2tBu、CO-芳基或者苯基-C1-C4-烷基，其中芳環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基，適于制備預(yù)防和治療神經(jīng)變性、腦損傷和腦缺血，尤其是中風(fēng)，以及由這些病癥引起的疾病的藥物。
本發(fā)明的應(yīng)用還涉及神經(jīng)保護(hù)作用。
這些嘧啶衍生物的制備記載于開頭提及的專利中。
藥物的制備采用作為活性化合物的式I化合物或其藥理學(xué)上可接受酸的加成鹽與常規(guī)賦形劑和稀釋劑一起制備。
本發(fā)明的應(yīng)用可以常規(guī)方式經(jīng)口服或非胃腸、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)進(jìn)行實(shí)施。
劑量取決于患者的年齡、健康狀況和體重以及給藥類型。在口服給藥的情況下，活性化合物的每日劑量一般為約1-100mg/kg體重，在非胃腸給藥的情況下，該劑量為約0.1-10mg/kg體重。
藥物可以常規(guī)給藥的固體或液體形式使用，例如片劑、包膜片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖衣片、栓劑、溶液、軟膏劑、霜?jiǎng)┗驀婌F劑。它們可以常規(guī)方式加以制備。為此，將活性化合物與常規(guī)藥物輔劑，例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧劑和/或拋射劑一起加工(參見，H.Sucker等人PharmazeutischeTechnologie[Pharmaceutical Techonology]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。制得的給藥形式一般包含1-99％(重量)的活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其與藥理學(xué)上可接受酸的鹽在制備預(yù)防和治療腦缺血和中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用， 其中A是支鏈或直鏈的(C1-10)-亞烷基或者包含至少一個(gè)基團(tuán)Z的直鏈或支鏈的(C2-10)-亞烷基，其中Z選自O(shè)、S、NR8、環(huán)丙基、CO2、CHOH、雙鍵和三鍵，B是4-哌啶、4-四氫-1，2，3，6-吡啶、4-哌嗪和通過亞甲基擴(kuò)環(huán)的相應(yīng)環(huán)狀化合物，其中通過B的氮原子與A相連，并且Ar是未取代的或被下列基團(tuán)取代的苯基支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、OH、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR22、CO2R2、氰基或苯基；或者是四氫化萘、二氫化茚、高級(jí)稠合芳族基團(tuán)，例如萘，它們是未取代的或被(C1-4)-烷基或O-(C1-4)-烷基取代；或者是蒽或具有1或2個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)和N的雜原子的5或6元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)可與其它芳族基團(tuán)稠合， X和Y兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)是CH2，另一個(gè)是NR9，R1、R2彼此獨(dú)立地是C1-C6-烷基，R3、R4彼此獨(dú)立是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、OH、支鏈或直鏈的O-(C1-6)-烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、NR5R6、CO2R7、硝基、氰基、吡咯，或者是苯基-C1-C4-烷基，其中芳環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基，R5、R6彼此獨(dú)立地是氫、支鏈或直鏈(C1-6)-烷基、COPh、CO2tBu、CO-(C1-4)-烷基或者一起是5或6元環(huán)，該環(huán)可含有第二個(gè)氮原子(例如，哌嗪)，R7是氫或者支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基，R8是氫或C1-C4-烷基，R9是氫、支鏈或直鏈的(C1-6)-烷基、CO-(C1-4)-烷基、CO2tBu、CO-芳基或者苯基-C1-C4-烷基，其中芳環(huán)部分可被下列基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基或硝基。
全文摘要
本發(fā)明描述了式Ⅰ化合物及其與藥理學(xué)上可接受酸的鹽在制備預(yù)防和治療腦缺血和中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用,式(Ⅰ)中取代基如說明書中所定義。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1333685SQ99815452
公開日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月11日
發(fā)明者G·斯坦納, K·謝爾哈斯, W·盧畢施, U·霍岑卡普, D·斯塔克, L·斯扎博, F·伊梅林, F·J·加西亞-拉多納, H-P·霍夫曼, L·昂格 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司