專利名稱：制備包衣藥粒及藥物制劑的方法
1.0.發(fā)明背景本發(fā)明是美國臨時專利申請60/108,847(1998年11月18日)和美國臨時專利申請60/110,291(1998年11月30日)的繼續(xù)申請，本發(fā)明參考并結(jié)合了前兩項申請的內(nèi)容。
1.1.發(fā)明領域本發(fā)明主要涉及藥?；蛩幬飩鬟f顆粒，它們被可生物降解且生物相容性材料(例如聚合物)包裹，用以控制其表面特性、藥物擴散速度和釋放速度。更具體地說，本發(fā)明提供了制備以超細有機聚合物包衣材料包裹的藥物組合物的方法，包衣通過非水、非溶劑的氣相沉積法進行，例如脈沖激光燒蝕。本發(fā)明所述方法的優(yōu)點包括能夠控制所選藥粒表面上包衣層的厚度和均勻性。
1.2.相關技術目前用水法/溶劑法形成顆粒材料上的聚合物包衣(Zeng，1995)。目前用聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)和它們的共聚物聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)來形成微球，正在研究將它們用于數(shù)種藥物的肺給藥，但是，通用溶劑-蒸發(fā)技術的包膠效率很低(1-10％)，而且過程復雜(Talton，1999)。不幸的是，目前肺給藥顆粒上的包衣方法尚未有效獲得微米級的顆粒。
干粉吸入劑(DPI)被用于局部或全身性向肺傳遞各種藥物(Zeng，1995)。雖然目前的藥物傳遞系統(tǒng)對肺部給藥來說比較有效，但卻受到吸入后的肺沉積特性以及藥物釋放速度動力學所致的潛在問題的限制。
制藥領域熟知的納米膠囊和微球制劑通過吸入向肺表面給藥的效率通常較差，顆粒大小和包衣厚度的控制則很難。用脂質(zhì)體制劑來包裹藥粒也存在類似問題。1.3.現(xiàn)有技術的缺陷如上所述，現(xiàn)有方法在制備適合氣霧劑和吸入療法的包衣藥粒的許多方面存在缺陷。只有少數(shù)報道使用脈沖激光沉積法在平表面上沉積聚合物納米粒子包衣(Hansen，1988；Blanchet，1993；Li，1998；Suzuki，1998)，有關顆粒上的包衣則根本沒有。類似的，此前的沉積方法基本上不能重復性地制備具有充分藥物活性的超細包衣藥物以適合向動物肺表面氣霧給藥?，F(xiàn)有方法最嚴重的局限性在于包膠效率低，處理時間長，溶劑蒸發(fā)會形成氣孔(Talton，1999)。
所以，目前需要的是制備超細包衣藥粒的方法，它須沒有上述缺陷，并可用于制備具有優(yōu)良藥物傳遞和藥效特性的藥物制劑。特別需要的是制備含有大小和性能適合氣霧劑或其他肺傳遞的包衣藥粒的藥物的方法。
2.0.發(fā)明概述本發(fā)明通過提供一種新的包衣方法克服了現(xiàn)有技術中包括以上所述的固有缺陷，該方法可制備包衣顆粒，特別是具有更好藥學特性和更高生物利用度的包衣藥粒?？偟恼f來，本發(fā)明方法提供了一種用一層或多層分散包衣粒子包裹宿主顆?；蛐玖５姆椒?，使得包衣粒子與宿主顆粒牢固結(jié)合，從而形成連續(xù)或不連續(xù)的包衣(這取決于包衣后顆粒的具體用途)。2.1.制備包衣藥粒的方法本發(fā)明方法包括聚合物包衣在目標顆粒上的物理氣相沉積(PVD)。進行PVD的方法是本領域所熟知的，包括通過熱蒸發(fā)、濺射、和激光燒蝕，由材料靶形成包衣粒子流，然后將該粒子流與宿主顆粒接觸，從而在上面形成包衣層。根據(jù)蒸汽量或沉積時間，可以通過改變包衣粒子的數(shù)量和宿主顆粒上形成的包衣層厚度達到給定包衣過程的特定目的。
在藥粒包衣方面，本發(fā)明采用PLD或脈沖激光燒蝕來制備具有原子級或納米級粒子包衣的超細藥物，這樣的包衣使所得包衣藥具有更好的藥學特性。本發(fā)明包衣方法的優(yōu)點在于藥粒本身不接觸會使其分解、變質(zhì)或活性改變的條件。采用PLD還可以最大限度降低對包衣材料本身的熱分解或變性作用，可在沉積期間的常溫下維持沉積在藥粒上的材料。與先前的熱沉積和濺射法相比，激光燒蝕法是一項重大改進，前兩種方法一般不適合將有機物包衣沉積在有機或無機藥粒上。
通過對沉積過程物理參數(shù)的調(diào)節(jié)(包括蒸汽壓和包衣時間)，熟練技術人員第一次可以制備出多種具有超細粒子包衣的顆粒藥。具體地說，該方法既可控制粒子包衣的范圍，又可控制藥粒表面上所得包衣層的厚度。通過調(diào)節(jié)激光燒蝕的程度和目標顆粒與包衣蒸汽的接觸，既可制備較厚的包衣層，也可制備較薄的包衣層。
類似地，為了優(yōu)化包衣在藥粒表面上的沉積，可在包衣過程中用流態(tài)化技術或攪拌攪動宿主顆粒，既可避免所得包衣后顆粒的粘結(jié)，又可控制宿主顆粒上包衣的厚度。這樣的流態(tài)化技術可采用物理攪拌，或在氣相沉積法中采用空氣流或其他氣流或其他液流攪拌目標顆粒。本發(fā)明方法的改進在于可生成在沉積步驟后不粘結(jié)的單個分散宿主顆粒。
包衣所用的材料應是在以某種能源進行燒蝕時可形成極小分散粒子(以平均粒徑約1-100納米的包衣粒子為佳)煙氣的材料。雖然用于制備包衣藥粒的沉積材料可以是無機或有機材料，但在優(yōu)選實施例中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，選擇有機聚合物進行激光燒蝕而沉積在藥物化合物表面具有特殊的優(yōu)點。特別優(yōu)選的是諸如PLA、PGA、PLGA，相關聚合物，及其官能化衍生物等有機化合物。
發(fā)明人已證明，用本發(fā)明所述的激光燒蝕裝置和方法，這些聚合物很容易沉積在藥粒表面，得到優(yōu)選的顆粒大小和包衣厚度?？捎帽景l(fā)明方法在直徑約0.1-500nm的芯粒上沉積一層或多層納米厚度的包衣(各層厚約1-1000nm)。經(jīng)測定，所得包衣藥粒的平均直徑約0.1-500μm。
本文及附圖描述了本發(fā)明用于包裹藥粒的PLD法。例如，

圖1A和圖1B所示的是通過PLD在宿主顆粒上進行包衣的實驗裝置。該裝置包括處于真空室內(nèi)的靶和顆粒材料?？擅芊庹婵帐业淖饔檬怯贸Ｓ眉夹g控制室內(nèi)氣氛中的具體氣體和及其分壓。激光束通過適度透明的窗口(例如石英窗)進入室內(nèi)，作用于靶。材料靶按照其吸收系數(shù)吸收激光的輻照。由于激光光子與靶的偶聯(lián)，材料靶表面迅速受熱，由表面逸散，形成稱為煙流的燒蝕物質(zhì)流，進入回填氣氛。由于相鄰原子、聚合物鏈和簇之間的碰撞，形成了懸浮于空中的納米粒子流，然后，這些粒子沉積到芯粒上，此例中，芯粒是微化的藥粒。在燒蝕過程中，可轉(zhuǎn)動聚合物靶以避免降解并保證在宿主表面上的沉積均勻。
可在沉積過程中通過對有待包衣的宿主顆粒進行機械流態(tài)化，從而確保包衣均勻。通過調(diào)節(jié)沉積過程中的背景氣體和壓力，可改變包衣厚度、納米粒子大小和粘附力。
以上包衣方法由脈沖激基締合物原子激光引起快速熱蒸發(fā)，從而在顆粒上沉積固體材料(Fitz-Gerald，1998)。用該方法，包衣材料的質(zhì)量一般少于1％，包衣時間不超過1小時，不需要熔劑干燥。
PLD的改進形式采用高能紫外光脈沖在顆粒上沉積固體包衣材料。此前一直將重點置于控制顆粒特性(形狀、大小、表面化學、吸附性等)，而不注重設計顆粒表面上的理想特性從而最終改善產(chǎn)物的性能(Fitz-Gerald，1998)。將原子或納米大小的有機或無機多元素顆粒沉積在芯粒表面上形成離散(不連續(xù))或連續(xù)的形式，可以獲得性能顯著提高的材料和產(chǎn)物。該方法，又稱“顆粒表面的納米官能化”，可提供的超細包衣藥粒與含于現(xiàn)有技術脂質(zhì)體、納米膠囊或微粒制劑中的藥粒相比，藥學特性顯著提高。
用該方法，包衣材料的質(zhì)量一般少于1％，包衣時間不超過1小時，不需要熔劑干燥。該方法在制藥中具有廣泛用途通過包衣改善凝聚和流動性、穩(wěn)定性、細胞吸收和相互作用，以及控制藥物釋放速度(Talton，1999)。
在一個重要實施例中，用本文所述的脈沖激光沉積(PLD)裝置和方法生成了以可生物降解或生物相容性聚合物包衣包裹的藥?；蛩幬飩鬟f顆粒，其包衣厚度和包衣均勻性都可控。所述藥粒的包衣厚度可控制到納米級，包膠可以是部分的或是完全的。
直徑從幾納米至幾毫米的宿主顆?？梢杂纱说玫讲贿B續(xù)或連續(xù)的均勻包衣，這些包衣由原子級至納米粒徑的分散包衣粒子構成。包衣粒子可通過PVD法形成，以激光燒蝕為佳，其中，激光束瞄準包衣材料靶，所處條件能夠使靶釋放出一個個粒子，形成一股垂直的燒蝕物質(zhì)流。PLD特別適合需要保持燒蝕物質(zhì)化學計量的多元素沉積。在采用非有機包衣材料時，這一點尤為重要。通過控制燒蝕過程中系統(tǒng)中的氣體壓力，可改變包衣粒子的大小，從原子級到納米級。也可以在一段時間內(nèi)動態(tài)地控制室內(nèi)壓力來控制凝聚區(qū)。在激光燒蝕期間，可對宿主顆粒進行攪拌或流態(tài)化，從而保持宿主顆粒間的相對運動。包衣程度通過改變激光參數(shù)、能密度和脈沖數(shù)、處理室內(nèi)的壓力和處理時間來控制。
在一優(yōu)選實施例中，提供了一種制備具有均勻包衣的包衣藥粒和藥劑的方法。這樣的包衣可在包衣層降解，或藥物通過不可降解的包衣擴散前，延遲藥物的擴散和熔解，或者直至藥物通過不可降解的包衣擴散。均勻的包衣還可以用來保護藥粒免受惡劣環(huán)境的影響。部分包衣通過表面積控制釋放速度。包衣還可能作為一個較脆弱的界面，在其與藥粒分離前保護藥粒本身不會受應力破壞而破壞，從而在諸如壓片研磨等處理步驟中保持藥粒大小。
包衣還可以改善氣動力學特性和流動特性，這些特性可能對于決定藥物傳遞裝置的效率具有重要意義。2.2.對顆粒進行包衣的設備制造超細包衣宿主顆粒的設備一般包括一個真空室，在其中，一種能源(例如激光)傳遞給靶物質(zhì)。能量被靶吸收，材料靶于是被燒蝕，被燒蝕的材料細化為納米級或更小，成為一定方向的高密度物質(zhì)流。位于高密度物質(zhì)流區(qū)域內(nèi)的顆粒被材料靶包裹。將顆粒流態(tài)化可獲得均勻的包衣。將顆粒流態(tài)化的一種方式是靠顆粒容器旁偏軸重物進行轉(zhuǎn)動。另一種裝置通過一個進料斗將顆粒送入停留室，從而可連續(xù)處理而不是分批處理。停留室可使顆粒受控地通過包衣區(qū)，進入排料管。最好可用加熱裝置在包衣步驟中加熱宿主顆粒。
在一個優(yōu)選實施例中，采用激光燒蝕PVD技術來產(chǎn)生包衣粒子。對材料靶進行激光燒蝕從而產(chǎn)生材料靶的游離粒子，然后粘附于某物質(zhì)，這是眾所周知的技術。優(yōu)選激光燒蝕是因為在最適條件下，多種物質(zhì)可按化學計量從物質(zhì)逸散出來。必要時，還可以使用其他PVD技術，例如熱蒸發(fā)或濺射，以形成燒蝕物物質(zhì)流沉積到宿主的表面。
用于本發(fā)明方法的一種經(jīng)典激光儀是lambda Physik型305I脈沖激基締合物氣體激光儀，其工作波長為248nm。許多氣體激光儀也可在此使用。激光束會形成一股與靶表面大致垂直的粒子流。
激光的波長根據(jù)待燒蝕材料的性質(zhì)來選擇。為了通過燒蝕過程使材料有效散逸，要求材料吸收系數(shù)高，反射率低。吸收系數(shù)取決于材料類型和激光波長，有時還取決于激光束的強度。通常，材料的吸收系數(shù)系數(shù)會隨著表面溫度的升高而升高。因此，需根據(jù)待燒蝕材料的類型來選擇激光的波長。
此外，本領域技術人員都知道，光譜藍區(qū)和紫外區(qū)的波長、吸收系數(shù)升高，反射率降低。因此，雖然各種波長都可用，但350nm以下的波長對材料的燒蝕更有效。
因為激光系統(tǒng)和PLD室是分開的，所以該方法為改變實驗參數(shù)提供了很大的靈活度。選擇合適的激光，該方法可以多種材料包裹顆粒。包衣的組成極大地取決于激光處理參數(shù)，例如入射能注量(J/cm2)、激光重復頻率、回填氣壓、靶到基材的距離和靶的吸光系數(shù)。
大多數(shù)情況下，真空室與激光儀分開。然而，如果采用高密度激光，例如248-1056nm的固態(tài)激光儀，可將激光儀裝在真空室內(nèi)。包衣沉積所需的具體條件包括(i)激光注量的控制；(ii)激光點大小的控制；(iii)氣體的控制；(iv)脈沖速度控制；和(v)脈沖數(shù)和激光波長的控制。根據(jù)不同材料分別控制以上參數(shù)，就可改變藥粒上包衣的顯微結(jié)構、形貌、構架、厚度和粘合力。2.3.包衣藥粒組合物本發(fā)明所述的包衣技術和由此制備的藥物組合物適合多種藥物的肺部傳遞，例如抗哮喘藥、生物活性的肽和蛋白質(zhì)，與藥物相聯(lián)的基因治療，以及口服或非腸胃給予的顆粒藥。
實施例之一制備了具有本發(fā)明超細包衣的口服藥?？墒芤嬗谶@種包衣的藥物例子包括用在控釋和靶向釋放制劑中藥物，還適合遮味，或制片和裝膠囊前的藥物表面修飾。
另一實施例中，制作了一種帶本發(fā)明薄膜包衣的肺病藥?？捎玫姆尾∷幚缣瞧べ|(zhì)激素和其他局部哮喘藥，以及口服吸收率低的全身性給予的藥物和生物活性的肽和蛋白質(zhì)，例如胰島素。優(yōu)選實施例中，糖皮質(zhì)激素布地奈德和曲安奈德(TA)，以及抗生素利福平被發(fā)現(xiàn)特別適合接受本發(fā)明處理。被包衣后，這三種藥物的吸入傳遞特性大大改善。本發(fā)明方法具有高包膠率，包衣時對藥粒破壞小，形成的包衣厚度不降低可吸部分分數(shù)(respiratory fraction)。
可用的局部藥包括局部用抗生素、殺真菌藥和消炎藥?？捎玫姆悄c胃給予藥包括許多目前所用的懸浮劑和緩釋或局部釋放制劑。
在說明性的實施例中，可通過脈沖激光燒蝕將包衣材料沉積在藥粒表面，其中，沉積在藥粒上的包衣粒子的平均粒徑約1或2nm至40-50nm。更好的是，包衣粒子的直徑為約3或4nm至20-30nm。另一些實施例中，包衣粒子的直徑約為5或6nm至10-15納米。發(fā)明人認為，用本發(fā)明方法可方便地制得直徑約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、、13、14、15、16nm的粒子，用于在藥粒上形成約5-100nm厚的包衣層。這樣的包衣層在藥粒整個表面上的厚度不一定均等，但平均厚度符合上述范圍。發(fā)明人還認為，用本發(fā)明方法也可以制得直徑約17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、20、31、32nm的粒子，并用這些包衣粒子在藥粒上形成厚約5-1000nm的包衣層。這樣的包衣層在藥粒整個表面上的厚度不一定均等，但平均厚度符合上述范圍。以類似的方式，改變包衣過程中的特定參數(shù)，可以得到平均粒徑略大的粒子形成的包衣。因此，發(fā)明人還認為，可用直徑約33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51甚至52nm的粒子來包裹藥粒以用于制藥。如前所述，這樣的包衣層在藥粒整個表面上的厚度不一定均等，實際上，在某些實施例中，可能更需要在藥粒表面形成其實不連續(xù)的包衣粒子沉積層，以獲得符合特殊藥學特性要求的包衣藥粒。有時，甚至特別需要在藥粒表面上厚度完全不連續(xù)的包衣。類似地，在某些應用中，可能需要用兩種以上材料的混合物來包裹藥粒?？芍苽溥@樣的包衣混合物，使得其中各物質(zhì)同時燒蝕，并同時沉積到待包衣藥粒的表面，更方便的是，將兩種或更多種包衣材料交替或依次加到待包衣藥粒的表面上。在制備時間控釋或緩釋制劑時，本發(fā)明方法可制備多層不同材料包衣的能力特別有利。這種包衣材料的組合為得到的包衣藥粒提供了特殊的藥學特性。
宿主顆粒大小的選擇，包衣材料、包衣材料粒子的大小和包衣層的整體厚度以及連續(xù)性/不連續(xù)性，當然隨具體的用途而不同，本領域技術人員能夠通過調(diào)節(jié)這些參數(shù)而制出具有特定物理或藥學特性的包衣藥粒。通常，這些參數(shù)的選擇取決于具體的需包裹化合物，和/或加到宿主顆粒上的具體包衣材料。類似的，宿主顆粒的制備可根據(jù)激光燒蝕過程所加包衣的具體厚度而改變。有時，可能需要在將包衣材料沉積于宿主藥粒表面之前或之后對特定的宿主顆粒進行干燥、研磨、粉碎等處理，以將它們減小成均勻或一致的粒徑。在任一實施例中，都可用制藥業(yè)熟知的方法進行包衣或無包衣藥粒的研磨。例如，可用機械剪切或研磨法將顆粒減小到特定的平均粒徑。同樣，也還可以用過篩等方法提高給定樣品中顆粒的均一性。
根據(jù)需要，有時可能完全不需要研磨或分選，實際上，有待包衣的藥物可以其自然的或購得時的狀態(tài)接受激光燒蝕包裹。而且，有時，即使是在藥粒表面上制備基本連續(xù)包衣層時，也不需要確保特定的包衣粒子大小或包衣厚度，只要所得的包衣藥粒能保留其所需特性的全部或大部分。
如前所述，藥粒上包衣材料沉積的平均厚度為約5-1000nm。優(yōu)選實施例中，包衣粒子將在藥粒表面上形成一層或多層包衣，各層厚約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30nm。其他一些實施例中，可能需要稍厚的包衣層，此時可用平均厚度約31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60nm的包衣層包裹特定的藥粒用于制藥。同樣，需要再厚些的包衣層時，可用平均厚度約65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200、225、250、275、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100、1025或1050nm的包衣層包裹特定的藥粒，以獲得具有所需特定藥學特性的包衣藥粒。
如本文所述，待包衣宿主顆粒的平均粒徑為約0.1-500nm。有些實施例中，宿主藥粒的平均粒徑約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20nm。對有些藥物來說，平均粒徑可以略大。此時仍可用本發(fā)明方法來包裹這些顆粒。此時，藥粒平均粒徑可能約為21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450或500nm。不論何種情況下，發(fā)明人認為本發(fā)明方法能夠制備出上述尺寸范圍內(nèi)的各種中間尺寸，而且認為，這樣的中間尺寸屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明包衣藥粒的平均粒徑約0.1-1000μm。如本文所述，包衣藥粒的平均粒徑可以是約0.2-800μm。某些實施例中，通過脈沖激光燒蝕將包衣材料加到藥粒表面上后所得包衣藥粒的平均粒徑為約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20μm。對有些藥物來說，包衣藥粒的平均粒徑可以略大，可以是約21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、100或1050nm。不論何種情況下，發(fā)明人認為本發(fā)明方法能夠制備出上述尺寸范圍內(nèi)的各種中間尺寸，而且認為，這樣的中間尺寸屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。2.4.含有包衣藥粒的藥物制劑本發(fā)明還涉及一種或多種本文所述包衣藥粒在藥學上認可的溶液中形成的制劑，適合單獨或與其他藥物聯(lián)合給予細胞或動物以治療特定的疾病。
本文所述的包衣藥粒組合物可以與諸如蛋白質(zhì)或多肽或其他藥學活性物質(zhì)等一起給予。只要該組合物含有至少一種本發(fā)明包衣藥粒組分，對可包含的氣體成分則基本上沒有限制，只要這些氣體物質(zhì)在與靶細胞或宿主組織接觸后沒有嚴重的不良作用。因此，所述組合物可以根據(jù)具體情況與各種其他藥物一同給予。藥物制劑中的這些氣體組分可從宿主細胞或其他生物原料純化，或如本發(fā)明所述化學合成。所述的制劑可以包含RNA、DNA或PNA的取代或衍生產(chǎn)物，也可以是修飾過的肽或核酸取代衍生物，或其他有包衣或無包衣藥物。
藥學上認可的的賦型劑和載體溶液的配制是本領域所熟知的，特定的本發(fā)明組合物用于各種治療的合適給藥方案和治療方案也是熟知的，包括，例如口服、非腸胃、靜脈、鼻內(nèi)和肌內(nèi)給藥和制劑。2.4.1.口服傳遞本文所述的藥物組合物可以通過口服給予動物，因此，這些組合物可用惰性稀釋劑或可同化的可食載體來配制，或包在硬膠囊或軟膠囊中，或壓成片劑，或直接加在食物中。
可將含化合物的包衣藥粒與賦型劑一起制成可食片劑、含片、含錠、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等(Mathiowitz等，1997；Hwang等，1998；美國專利5,641,515；美國專利5,580,579和美國專利5,792,451)。片劑、含片、丸藥、膠囊等還可以含有以下成分粘合劑，例如黃耆膠、金合歡膠、玉米淀粉或明膠；賦型劑，例如磷酸氫鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精；或香精，如薄荷、冬青油或櫻桃香精。當劑型是膠囊時，除上述物質(zhì)外還可以含有液態(tài)載體。還可以含有多種其他物質(zhì)，作為包衣，或用于改變劑型的物理形式。例如，片劑、丸藥或膠囊可用紫膠或糖或這兩種物質(zhì)包衣。糖漿或酏劑可含有蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，色素和櫻桃或橙子香精等香精。當然，用于制備各種劑型的各種材料都必需達到藥物純，而且在所用量時基本無毒。此外，活性化合物可配制在緩釋制劑中。
通常，所述制劑含至少0.1％活性化合物，當然，活性成分的含量百分比可在1或2％至60-70％之間，所述百分比為基于總制劑的重量或體積百分比。當然，各種治療用組合物中活性化合物的量應適合提供各種給定單位劑量化合物的合適劑型。本領域技術人員在制備所述藥物制劑時會考慮溶解度、生物利用度、生物半衰期、給藥途徑、產(chǎn)品保存期等藥學因素，滿足各種劑型和治療方案所需。
就口服而言，本發(fā)明組合物可與一種或多種賦型劑配制成漱口液、潔齒劑、含片、口腔氣溶膠或舌下制劑等形式。例如，可將所需量的活性成分加入合適的溶劑，例如硼酸鈉溶液(Dobell溶劑)，制成漱口液。也可以將活性成分加入口腔用溶液，例如含硼酸鈉、甘油和碳酸氫鉀的哪些，或?qū)⑵浞稚⒃谀z、糊狀、粉狀和漿狀潔齒劑中，或?qū)⒅委熡行Я康幕钚猿煞旨尤胙栏嘀?，另外還包括水、粘合劑、磨料、香精、起泡劑和潤滑劑，或?qū)⑵渲瞥煽芍糜谏嘞禄蛉苡诳谥械钠瑒┗蛉芤盒问健?.4.2.注射傳遞本文所述的藥物組合物也可如美國專利5,543,158，美國專利5,641,515和美國專利5,399,363所述通過非腸胃、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。游離堿或藥學上認可的鹽形式的活性化合物可以在水中與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合制成溶液。也可以制備甘油、液態(tài)聚乙二醇，其混合物以及油中的分散系。在一般保存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑，可防止微生物生長。
注射藥物劑型包括無菌水溶液或分散系，或即時制備無菌注射液或分散系的無菌粉劑(美國專利5,466,468)。不論何時，這些劑型都必需是無菌的，而且必需是易于用注射器抽吸的液體。它必需能夠在制造和保存條件下保持穩(wěn)定，必需不受細菌和真菌等微生物的污染。載體可以是溶劑和分散液，包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、乙二醇和液態(tài)聚乙二醇等)，它們的適宜混合物和/或植物油。保持其適當?shù)牧鲃有钥赏ㄟ^例如使用卵磷脂等包衣，在懸浮劑中則通過保持適當?shù)念w粒粒度和使用表面活性劑。為避免微生物的作用可以使用各種抗細菌和抗真菌的藥劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丙醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等。許多時候，最好含有等滲劑，例如糖或氯化鈉。在組合物中使用延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以延長注射組合物的吸收時間。
對非腸胃給藥的水溶液來說，根據(jù)需要，溶液需經(jīng)過適當緩沖，稀釋液需用足量的鹽水或葡萄糖先形成等滲壓。這樣的水溶液特別適合靜脈、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。這方面，本領域熟練技術人員根據(jù)本文所述就會知道可用的無菌水性介質(zhì)。例如，可將一份劑量熔解在1ml等滲NaCl溶液中，然后加入1000ml皮下灌注液中，或在適當部位注射(參見，例如“Remington藥物科學”第15版，ps.1035-1038和1570-1580)。根據(jù)所治療患者的情況，劑量當然應作相應的改變。各種情況下都應由負責給藥的人確定對個別患者的合適劑量。而且，就對人的給藥而言，制劑必須符合FDA生物學標準中有關無菌、熱原以及一般安全和純度標準。
制備無菌注射液可將所需量的活性化合物根據(jù)需要與前述其他成分一起加入合適的溶劑，然后過濾除菌。通常，制備分散系是將除菌后的活性成分加入無菌載體，該載體含有基本的分散介質(zhì)和所需的前述其他成分。如果是用于制備無菌注射液的粉劑，優(yōu)選的制備方法是對先已過濾除菌的溶液進行真空干燥及冷凍干燥，從而得到活性成分和其他所需成分的粉末。
待用本發(fā)明方法包衣的藥物組合物可制成其天然形式或鹽形式。藥學上認可的鹽包括與例如鹽酸或磷酸等無機酸或例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有機酸等形成的酸加成鹽(與蛋白質(zhì)上的游離氨基形成)。也可以由例如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或鐵等無機堿以及例如異丙胺、三甲基胺、組胺、普魯卡因等有機堿形成帶游離羧基的鹽。配制成的溶液可用與劑型適合的方式，按治療有效量給予。這些制劑可以注射液、藥物釋放膠囊等多種劑型方便地給藥。
在此，“載體”包括各種溶劑、分散介質(zhì)、賦型劑、包衣、稀釋劑、抗菌和抗真菌藥物，等滲和吸收延遲劑，緩沖液，載體溶液，懸浮液，膠體等。將此類介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)是本領域所熟知的。各種與活性成分相容的常用介質(zhì)或試劑都可用于治療組合物。還可在組合物中補充其他活性成分。
“藥學上認可的”指分子和組合物在給予人時不會引起過敏或類似的不良反應。含蛋白質(zhì)作為活性成分的水性組合物的制備是本領域所熟知的。通常將這類組合物制成可注射的水溶液或懸浮劑；也可以制備成適合在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式。還可以對制劑進行乳化。2.4.3.鼻傳遞也可考慮通過鼻內(nèi)氣溶膠、吸入法和/或其他氣霧劑型傳遞載體來給予藥物組合物。有關用鼻內(nèi)氣溶膠將基因、核酸和肽類組合物直接向肺傳遞的方法可參見美國專利5,756,353和美國專利5,804,212(本文參考了其中內(nèi)容)，用鼻內(nèi)微粒樹脂(Takenaga等，1998)和溶血磷酯酰甘油化合物(美國專利5,725,871，本發(fā)明參考了其中內(nèi)容)傳遞藥物的方法也是業(yè)內(nèi)熟知的。同樣，以聚四氟乙烯支持基質(zhì)的形式進行透粘膜藥物傳遞的方法可參見美國專利5,780,045(本發(fā)明參考了其中內(nèi)容)。2.4.4.其他藥物傳遞方式除以上藥物傳遞方式之外，也可考慮采用以下方法來傳遞包衣藥粒組合物?？捎妹绹鴮＠?,656,016(本發(fā)明參考了其中內(nèi)容)所述的超聲波原子致電導法(sonophoresis)提高藥物滲透加入循環(huán)系統(tǒng)的速度和效率。其他藥物傳遞方法可考慮骨內(nèi)注射(美國專利5,779,708)，微芯片(美國專利5,797,898)，眼用制劑(Bourlaist等，1998)，透皮基質(zhì)(美國專利5,770,898和美國專利5,783,208)，和反饋控釋(美國專利5,697,899)，本發(fā)明參考了其中內(nèi)容。
可用美國專利5,849,265和美國專利5,922,306(本發(fā)明參考了其中內(nèi)容)所述的方法來制備含本發(fā)明藥物的氣霧劑。
根據(jù)本發(fā)明所述，特別適合以氣霧劑形式給藥的藥物包括用于治療哮喘等呼吸道疾病的抗過敏藥，支氣管擴張藥和消炎藥。
可按照本發(fā)明所述進行包衣并以氣霧劑形式給藥的藥物包括各種吸入法治療中所用的藥物，它們可完全不溶于選定的推進劑。因此，合適的藥物可選自鎮(zhèn)痛劑(可待因，二氫嗎啡，麥角胺，芬太尼，嗎啡等)；陰道制劑；抗過敏藥(色甘酸酯，酮替芬，奈多羅米等)；抗感染藥(cephalosporins，青霉素，利福平，鏈霉素，磺胺藥，大環(huán)內(nèi)酯類，噴他脒，四環(huán)素等)；抗組胺藥(美沙吡林等)；消炎藥(氟尼縮松，布地奈德，替潑尼旦，曲安奈德等)；鎮(zhèn)咳藥(那可丁等)；支氣管擴張藥(麻黃堿，腎上腺素，非諾特羅，fomioterol，異丙腎上腺素，奧西那林，苯福林，阿爾維林，吡布特羅，瑞普特羅，利米特羅，特布他林，異他林，妥落特落，奧西那林等)；利尿劑(阿米洛利等)；抗膽堿能藥(異丙托溴銨，阿托品，氧托溴銨等)；激素(可地松，氫可地松，潑尼松龍等)；黃嘌呤(氨茶堿，膽茶堿，賴氨酸茶堿和茶堿等)；和治療性蛋白質(zhì)和肽(胰島素或胰高血糖素)。
可以看出，可將本發(fā)明的包衣藥粒制成鹽(例如堿金屬鹽或銨鹽或酸加成鹽)或酯(如低級烷基酯)或溶劑化物(例如水合物)的形式，以增強藥物的活性和/或穩(wěn)定性，和/或盡可能降低藥物在傳遞載體或推進劑中的溶解度。
可以看出，根據(jù)需要，本發(fā)明的氣霧劑可含有兩種以上活性成分的混合物。例如，已知含兩種活性成分的氣霧劑組合物(用常用推進劑系統(tǒng))可用于治療哮喘等呼吸道疾病。因此，本發(fā)明還提供了含兩種以上顆粒藥物的氣霧劑，所述藥粒都經(jīng)本發(fā)明方法包衣。所述的藥物可由本發(fā)明所述的藥物，例如布地奈德(BUD)，曲安奈德(TA)，丙酸氟替卡松(FP)等組合而成，也可由其他支氣管擴張藥(包括麻黃堿，茶堿，非諾特羅，異丙托溴銨，異他林，苯福林等)混合而成。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的氣霧劑含有有效量的聚合物包衣顆?；嗡幒吞挤衔锘蚝瑲涞奶悸确衔锿七M劑。通常，最后的氣霧劑含(按制劑總重計)約0.005-10％(wt/wt)包衣藥粒，約0.05-5％為佳，0.1-3.0％更好。
本發(fā)明所用的推進劑是各種碳氟化合物或含氫的碳氯氟化合物，或它們的混合物，參見美國專利5,922,306。2.5.包衣組合物可用來包衣的材料包括大多數(shù)藥物和食品工業(yè)中所用的固體，即各種可被能源有效燒蝕的材料。此類材料包括但不限于可生物降解和生物相容性的聚合物、多糖和蛋白質(zhì)。適宜的可生物降解的聚合物包括PLA、PGA、PLGA和其他聚乳酸聚合物和共聚物，聚原酸酯和聚己酸內(nèi)酯等。適宜的生物相容性聚合物包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等。適宜的多糖包括葡聚糖，纖維素，黃原膠，幾丁質(zhì)和殼聚糖等。適宜的蛋白質(zhì)包括聚賴氨酸等多胺，膠原，白蛋白等。
2.6.PLD包衣的底物宿主或核芯顆粒一般大于包衣粒子，本發(fā)明方法經(jīng)證明適用于0.5-100微米的宿主顆粒。根據(jù)需要，宿主顆?？尚∮谠摲秶≈林睆綌?shù)納米，或大于該范圍，大至直徑數(shù)毫米。宿主顆粒裝在一加器內(nèi)，該容器具有足夠的容積可允許顆粒在其中移動。該容器的頂是打開的，在流態(tài)化過程中，該容器保持樹直，或者，如果粒子沉積來自側(cè)面或下方，則可在該容器的一部分(例如其側(cè)面或底的一部分或全部)開口或開孔，將宿主顆粒留在容器內(nèi)。
我們發(fā)現(xiàn)，一種合適的容器結(jié)構是一端開口的玻璃管，如果需要，可用孔徑略小于宿主顆粒的絲網(wǎng)蓋住開口端。該容器固定在處理室內(nèi)，開口端朝向靶，與其相距3-10厘米，這樣，靶產(chǎn)生的垂直物質(zhì)流中的大多數(shù)粒子將進入該容器與宿主顆粒接觸。該系統(tǒng)還可以采用連續(xù)或遞進式傳輸裝置傳輸宿主顆粒，例如采用傳送帶系統(tǒng)，這樣，在包衣過程中，宿主顆粒將與燒蝕物質(zhì)流相對運動，從而使包衣過程連續(xù)進行。
應當用某種方式攪動宿主顆?；蚴蛊淞鲬B(tài)化，使得各宿主顆粒的整個表面都接觸到進入該容器的包衣粒子，從而確保包衣的整體均勻性，并避免宿主顆粒的粘結(jié)?？捎枚喾N方法進行流態(tài)化，例如通過振蕩、旋轉(zhuǎn)或移動容器進行機械攪拌，在容器內(nèi)安裝攪拌裝置，或向宿主顆粒通入壓縮氣流進行機械攪拌。另一種方法是在宿主顆粒中混入磁性顆粒，例如鐵顆粒，然后，在包衣粒子沉積過程中，向容器施加一個交變磁場。處理結(jié)束后再將磁性顆粒從宿主顆粒中分離。
宿主顆粒上包衣粒子的沉積或覆蓋百分比通過控制包衣粒子的大小或處理時間來控制。處理時間越長，粘附于宿主顆粒上的包衣粒子就越多，包衣層的厚度和覆蓋率就越大。經(jīng)調(diào)節(jié)，表面覆蓋率可從1％至100％不等。包衣粒子的大小通過處理室內(nèi)氣氛的組成和分壓來控制。動態(tài)控制氣體壓力可控制形成包衣粒子的反應區(qū)。氧、氨或氧化亞氮等反應性氣體可形成較高濃度的分子而不是原子，包含在燒蝕物質(zhì)流中，如果需要沉積氧化物、氮化物這類粒子，則可使用這些物質(zhì)的氣體。處理室內(nèi)壓力決定燒蝕包衣粒子彼此間的碰撞次數(shù)，壓力越高，碰撞越多，燒蝕物質(zhì)流內(nèi)包衣粒子也就越大。系統(tǒng)內(nèi)壓力的變化范圍很大，例如，可從10-10到10Torr，但是，通常約400mTorr以上可產(chǎn)生1-10納米的包衣粒子。要產(chǎn)生原子大小的包衣粒子，則所用壓力一般需低于約300mTorr。
可用本發(fā)明方法包衣的顆粒包括多種底物，其中包括用于口服、肺或非腸胃給藥的藥物。適合進行包衣的底物可以是1微米左右至1毫米左右的藥粒。
3.0.附圖簡述附圖屬于說明書的一部分，用于進一步說明本發(fā)明的某些方面的內(nèi)容。參照附圖，結(jié)合具體實施例的詳細描述，可更好地理解本發(fā)明。
圖1A顯示設備的各組件。
圖1B代表藥粒包衣所用的PLD處理設備。
圖2顯示靶的可調(diào)節(jié)性。
圖3顯示一種批處理設置。
圖4顯示一種連續(xù)處理設置。
圖5A和5B顯示加熱宿主顆粒的不同熱源。
圖6顯示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃時，包衣和非包衣布地奈德(BUD)的溶解(n＝3)。包衣時間10分鐘■，25分鐘●，非包衣布地奈德▲。
圖7顯示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃時，包衣和非包衣TA的溶解(n＝3)。包衣頻率2赫茲▲，5赫茲●，非包衣TA粉末為■。
圖8顯示pH7.4 PBS(50mM，0.5％SDS)中，37℃時，包衣和非包衣利福平(RIF)的溶解(n＝3)。包衣時間20分鐘的包衣藥粒和非包衣藥粒的比較。
4.0.說明性實施例的描述4.1.本發(fā)明的某些優(yōu)點用本發(fā)明方法在藥物上包以可生物降解的包衣可大大增強包衣劑的沉積效率和藥物動力學特征，從而改善藥物的(1)聚集特征，(2)沉積過程中的氣動流動特性，和(3)藥物在肺內(nèi)的釋放速度。
經(jīng)證明，本發(fā)明方法可用盡可能簡單的處理得到較高的膠囊化效率(＞99％)。本發(fā)明方法與現(xiàn)有方法相比的優(yōu)點還包括1.快捷，修飾時間(即對粉末進行包衣從開始到結(jié)束的時間)僅為幾分鐘。
在激光處理方法中，選擇合適的能量密度，材料靶經(jīng)過燒蝕后物質(zhì)的聚集狀態(tài)多少保留了靶物質(zhì)的特征。而在提高能量密度(能流)時，燒蝕物則更具有原子性特征，主要由原子構成，不復材料原本的特征。
2.多種材料可用來在顆粒物上形成包衣，這樣就可以用具有良好生物相容性的材料來形成包衣膜。
3.這不需溶劑的干法，可在無菌條件下進行，這對制藥行業(yè)來說十分重要。
4.利用包衣影響顆粒表面的結(jié)合特性和電荷，可最大程度地減少顆粒凝聚/粘附。
5.通過在顆粒上沉積包衣來制造微膠囊可以因以下作用控制藥物釋放動力學(a)藥物透過聚合物的擴散；(b)可生物降解的聚合物包衣從藥粒上分解去除，露出核心藥物。4.2.粒子包衣設備本發(fā)明設備與現(xiàn)有的相比具有極大改善，它提供了流態(tài)化作用，并可用任選的材料靶來包裹作為核芯的顆粒物。材料靶包括聚合物，藥物，金屬，陶瓷，半導體和組織。設備在低真空度下工作(mTorr-Torr范圍)，主要工作原理為將來自能源(電子束、激光、UV光源或離子束)的能量傳遞給液態(tài)、固態(tài)或冷凍狀態(tài)的材料靶；于是，材料靶與能源相互作用，吸收能量并蒸發(fā)、燒蝕，從而有部分材料靶脫離其表面。在幾何關系上對這種相互作用進行控制，使得脫離的材料靶直接進入能包衣區(qū)(AOCP)。在該AOCP內(nèi)存在著材料靶的高密度物質(zhì)流(HDF)。圖1A和1B顯示了該系統(tǒng)的主要組件，并給予了標號?？刂苼碜陨鲜瞿茉吹哪芰枯斎牒吞幚韰^(qū)內(nèi)的氣氛，就可通過顆粒碰撞物理學(PCP)來控制HDF。在說明上述3個具體的運行方式之前，先就圖1A和1B例舉一次該裝置的運作。
用UV燈、電阻加熱器、RF源、電網(wǎng)膜、液氮和冷指加熱或冷卻芯粒材料，于在非加熱或室溫條件下制成的包衣離子相比，所得的包衣粒子明顯改善了其粉末特性。在沉積過程中加熱和冷卻芯粒可進一步控制包衣形成和粘附快慢的表面能機制，其控制機制包括擴散，解吸，吸附，生長方式，活化能和局部熱力學平衡。此外，大量陶瓷、電子和超合金及多組分材料(例如超導體和含磷材料)可一步合成，免除了第二熱處理步驟。加熱所增加的能量可使復雜材料在處理過程中發(fā)生擴散，從而發(fā)生晶格和化學計量上的調(diào)整，這樣的調(diào)整在室溫沉積過程中是不可能的。有機材料，諸如聚合物，也在芯粒原位加熱的過程中提高了能量，因為增加的能量引起了重新定向和鏈的規(guī)整排列。加熱芯粒不僅減少了形成包衣粒子的步驟，而且還因為加熱芯粒引起的不平衡條件和因為是納米粒子物質(zhì)流而得以合成某些新材料。
芯粒以連續(xù)流態(tài)化的方式通過AOCP，這使發(fā)明人得以利用芯粒材料固有的高表面積。硅片的表面積為1cm2，顆粒材料的為103-104cm2，芯粒材料具有如此的表面積范圍，就可以根據(jù)上述處理條件控制得到原子級至微米級厚度的包衣。與扁平基底上的沉積相比，在2cm×2cm的硅基底上，10分鐘的沉積可得到2微米厚的包衣，在1gm顆粒(1-10微米)上，則可得到25納米的厚度。還可以通過激光能量、壓力、回填氣體分子量和時間來控制包衣過程中納米粒子的形成和生長，因而可進一步控制納米粒子包衣層。
激光進入一個低真空單元，其中有材料靶，光窗和夾具1。激光或其他能源與前述材料靶2相互作用。激光和能量于是被吸收，形成煙流或高密度燒蝕物質(zhì)流(HDF)3。用夾具可調(diào)整材料靶與HDF處于合適的相對方向(圖2)。
在第一種運行方式中，描述的是帶加熱的批處理過程。圖1A，1B和2如前所述，所不同的是，AOCP內(nèi)有一個攪動顆粒區(qū)(MAPS)。圖3說明了MAPS的設計和構思。MAPS設計用偏軸平衡錘產(chǎn)生一定范圍的頻率和位移，通過圖中所示的鋁夾具傳遞給芯粒容器(CPC)。通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)的頻率，就可以在設備運行過程中實現(xiàn)并保持芯粒的適當攪動。平衡錘由304系列不銹鋼制成，如圖所示，由兩個制動螺絲固定在一旋轉(zhuǎn)馬達的軸上。如圖所示，該負重馬達通過另外的緊固件固定在鋁罩殼內(nèi)。振蕩通過鋁罩殼傳遞到CPC。罩殼通過減震橡膠和彈簧與設備的其余部分隔開。加熱塊位于CPTS內(nèi)，可根據(jù)需要加熱至300-800°K。
描述的第二種實施方式是帶加熱的連續(xù)處理。圖1A，1B和圖2如前所述，如圖4所示，AOCP內(nèi)有一個攪動顆粒區(qū)(MAPS)。MAPS的設計利用一偏軸平衡錘產(chǎn)生一定范圍內(nèi)的頻率和位移，通過一個鋁緊固件傳遞到芯粒傳輸系統(tǒng)(CPTS)。通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)的頻率就可適當攪動芯粒并在設備運作全過程內(nèi)持續(xù)，這樣，AOCP內(nèi)的接觸時間就由顆粒從輸入?yún)^(qū)向輸出槽的運動來控制?？蓪⑦M料斗的底做成傾斜的以利單向進料。平衡錘由304系列不銹鋼制成，由兩個制動螺絲固定在一旋轉(zhuǎn)馬達的軸上。該負重馬達通過另外的緊固件固定在鋁罩殼內(nèi)。振蕩通過鋁罩殼傳遞到CPTS。罩殼通過減震橡膠和彈簧與設備的其余部分隔開。A區(qū)和B區(qū)的微開關操縱著未處理/處理后顆粒的運送和排出。這些微開關在CPTS內(nèi)彼此獨立，可在300-800°K工作。
第三種方式即可采用上述批處理方式也可采用連續(xù)處理方式，但具有多個可交換使用的顆粒加熱裝置和/或材料靶源，如圖5A和5B所示。圖5A顯示CPC或CPTS用的一個或多個UV發(fā)射熱源。圖5B顯示在CPC或CPTS上方其內(nèi)部各設置了一個加熱源。4.3.糖皮質(zhì)素糖皮質(zhì)素適用于治療哮喘等肺病，肉瘤，以及其他與齒槽炎相關的病癥。雖然，全身性糖皮質(zhì)素治療對這些疾病有效，但長時間用藥具有導致毒性和副作用的危險(Mutschler & Derendorf，1995)。為了減少全身性副作用，將數(shù)種臨床有效的糖皮質(zhì)素(包括TA)以氣溶膠劑型給藥。
最近的研究顯示，當氣管內(nèi)給予糖皮質(zhì)素懸浮劑時可獲得對肺的特異性。相比之下，氣管內(nèi)給予糖皮質(zhì)素溶液則沒有發(fā)現(xiàn)對肺的定向作用，這可能是因為親脂性的甾體被迅速吸收的緣故(Hochhaus等，1995)。這表明，對肺的定向作用依賴于藥物從劑型中的緩慢釋放，這可延長藥物在肺內(nèi)的停留時間。
已有人提出利用脂質(zhì)體實現(xiàn)包括糖皮質(zhì)素在內(nèi)各種藥物的肺內(nèi)緩釋(Tremblay等，1993；Fielding & Abra，1992；Vidgren等，1995；Schreier等，1993)。然而，雖然脂質(zhì)體在平衡條件下的親脂性糖皮質(zhì)素(例如TA)加載量很大，但在被稀釋或給藥時，TA會在不平衡條件下從脂質(zhì)體基質(zhì)中迅速釋放(Schreier等，1994)。4.4.哮喘的治療認識到哮喘是一種復發(fā)性炎癥后，吸入型糖皮質(zhì)素已成為慢性哮喘的一線療法(Barns & Pedersen，1993；Brogden & McTavish，1992)。
根據(jù)24小時血漿皮質(zhì)醇監(jiān)測，吸入型糖皮質(zhì)素并非沒有全身性副作用(Loennebo等，1996；Grahnen等，1994)。然而，全身性副作用的程度只是問題的一半，因為肺選擇性評價需要同時評定局部性對肺副作用和全身性副作用。雖然，吸入型糖皮質(zhì)素對于治療哮喘確實有效，但難以對其在人體內(nèi)的肺“效力”進行量化。新的吸入型糖皮質(zhì)素已開始上市，它們具有與往不同的藥物動力學和藥物動態(tài)學特性，其傳遞系統(tǒng)(例如干粉吸入劑)能更好地在肺內(nèi)沉積。特性(包括可能影響在肺內(nèi)停留時間的物理化學特性)的不同決定了藥物的肺內(nèi)利用度和全身性利用度，由此影響著對肺定向性。為了提供一種框架用于評價這些特性對于肺選擇性的重要性，發(fā)明人采用了一種理論模型，匯總了肺內(nèi)吸入法藥物動力學和動態(tài)學的生理學效應，用于預測肺部效應和全身性效應。選用受體占有率作為替代性標志，因為早前以細胞系統(tǒng)進行的研究發(fā)現(xiàn)受體占有率與生物反應之間密切相關(Dahlberg等，1983；Beato等，1972；Diamant等，1975；Baxter等，1973)。此外，已證明一種糖皮質(zhì)素的受體親合力與其在作用部位的活性直接相關(例如皮膚漂白活性)(Hochhaus，1983；Drzgala等，1991)。與許多藥物不同，糖皮質(zhì)素的療效和副作用是由同種受體介導的。所以，肺選擇性決定于肺部受體和循環(huán)系統(tǒng)受體占有率的差異程度。4.5.吸入型糖皮質(zhì)素比較目前的吸入型糖皮質(zhì)素的基本結(jié)構是具有4環(huán)的21碳皮質(zhì)醇，其中3個6碳環(huán)，一個5碳環(huán)。合成型消炎糖皮質(zhì)素的特征在于第16和17位的脂族基團；第6和9位的CH3，F(xiàn)或Cl；和/或第1，2位的雙鍵。其他重要特征還包括第3位的酮基氧，第4，5位之間的不飽和鍵，第11位的羥基和第20位的酮基氧。改變糖皮質(zhì)素的基本結(jié)構可改變其對糖皮質(zhì)素受體(GR)的親合性以及血漿蛋白結(jié)合性，并調(diào)節(jié)代謝途徑(氧化或水解)以及組織結(jié)合性和清除(Edsbaecker和Jendro，1998)。
全面確定藥物的藥物動力學特性是比較其對肺定向性的必要前提。根據(jù)游離藥物在受體部位的濃度和時間可確定藥物反應的時間程序。因此，要評價藥物的全身性接觸，重要的是通過監(jiān)測血漿水平來觀察全身性區(qū)室內(nèi)糖皮質(zhì)素的濃度-時間特性。以下描述了三種市售吸入型糖皮質(zhì)素曲安奈德(TA)，布地奈德(BUD)和丙酸氟替卡松(FP)。4.6曲安奈德(TA)1992年TA以Rhone-Poulenc的Azmacort MDI之名進入市場。目前，每日2-4次，每日200-400mcg(每口100mcg)的劑量被證明對呼吸窘迫具有相當?shù)寞熜?Kelly，1998b)。帶間隔使用Azmacort MDI的肺部沉積率據(jù)報道約為22％(Rohatagi等，1995)。因為經(jīng)第一次肝內(nèi)代謝而成為活性較低的代謝產(chǎn)物，所以口服的生物利用度降低至20-25％(Derendorf等，1995)。根據(jù)靜脈內(nèi)半衰期(1.4-2.0小時)相對于吸入劑量(3.6小時)的差異，TA懸浮劑的肺內(nèi)吸收時間約為2小時(Rohatagi等，1995)。
TA與氟尼縮龍都屬于第二代糖皮質(zhì)素，都具有提高的受體結(jié)合親合力(RBA＝361)(Wuerthwein等，1992)。TA的血漿蛋白結(jié)合性與其他吸入型糖皮質(zhì)素相當，據(jù)報道為71％(Derendorf等，1995)。TA的分布體積為100-150L，靜脈給予后的平均停留時間為2.7小時(Derendorf等，1995；rohatagi等，1995；Mollmann等，1985)。TA的清除速度為37.3L/hr，其主要代謝產(chǎn)物是6-羥基曲安奈德，曲安西龍只是副代謝產(chǎn)物之一(Rohatagi等，1995；Mollmann等，1985)。
磷酸曲安奈德(TAP)是一種水溶性前藥，可迅速代謝成為TA，已經(jīng)以IV劑型用于人(Mollmann等，1985)。TAP表現(xiàn)為劑量依賴性動力學，血漿半衰期為3-4分鐘，可立即釋放活性TA。IV給藥后，在尿液中未發(fā)現(xiàn)原形酯，說明TAP已全部轉(zhuǎn)化為TA。此外，身體內(nèi)TAP清除總量超過肝血流量，說明因為血漿內(nèi)水解發(fā)生了大量的肝外代謝(Mollmann等，1985)。已證明，將TAP配制在緩釋脂質(zhì)體劑型中肺部給藥，可獲得更長的肺部停留時間，更持久的肺部作用，和更高的肺部藥物與循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)藥物之比(Suzrez等，1998)。4.7布地奈德(BUD)布地奈德最近以PulmicortTM Turbohler(Astra USA)進入美國藥品市場，是第一種吸入型糖皮質(zhì)素干粉系統(tǒng)。處方劑量為每日400-1600mcg，歐洲銷售的DPI和MDI(Astra USA，1997)的肺部沉積率分別為32％(16-59％)和15％(3-47％)。布地奈德口服劑量中約89％經(jīng)第一次肝代謝后的口服生物利用度為11％(Thorsson等，1994)。
布地奈德的受體結(jié)合親合力(RDA＝935)和蛋白質(zhì)結(jié)合性(88％)都高于TA(Thorsson等，1994)。其穩(wěn)態(tài)分布體積為183L，說明具有高組織親合力。布地奈德是一種肝萃取率極高的藥物，其清除速度(84L/h)接近于肝血流量。布地奈德的血漿半衰期是2.8小時，靜脈給藥和吸入給藥基本相同，說明其在肺內(nèi)溶解吸收迅速(Ryrfeldt等，1982)。同樣，Thoresson等(1994)報道，Turbohaler吸入后3小時的Cmax為3.5nmol/l，MDI吸入后0.5小時的Cmax為2.3nmol/l，說明干粉溶解不是限速因素。
已證明，布地奈德在大鼠(Chanoine等，1991)和人(Ryrfeldt等，1982)的肺內(nèi)溶解迅速。因此預計，將其包在微膠囊或脂質(zhì)體中以減慢其在肺內(nèi)的釋放可改善其肺選擇性。分別灌注大鼠的肺，將布地奈德微化懸浮劑的肺吸收速度與布地奈德溶液的進行比較(Ryrfeldt等，1989)，兩者差異極小。然而，將21-棕櫚酸布地奈德包在脂質(zhì)體中時，氣管內(nèi)給藥后，布地奈德的停留時間延長(半衰期為6小時)(Brattsand & Axelsson，1997)。然而，有研究證明，布地奈德劑量中有一部分在肺組織中的停留時間比其他甾體長是因為它與細胞內(nèi)的長鏈脂肪酸(主要是油酸)形成了偶聯(lián)體(Tunek等，1997)。倍氯米松二丙酸酯，丙酸氟替卡松或其他吸入型糖皮質(zhì)素似乎不會發(fā)生這樣的偶聯(lián)。布地奈德脂肪酸偶聯(lián)體起著細胞內(nèi)的非活性藥物儲存的作用，因為只有游離的布地奈德才能與糖皮質(zhì)素受體結(jié)合。目前，還沒有建立這種保存作用與療效增強之間的直接關聯(lián)。4.8.丙酸氟替卡松(FP)市售的FP有Floven MDI(Glaxo-Wellcome)和Diskhaler DPI(Glaxo-Wellcome)。兒童建議量是每日100-200mcg，輕度哮喘的成人建議量是每日200-500mcg，中度哮喘的是每日500-1000mcg，嚴重的是每日1000-2000mcg(Meibohm等，1998)。吸入后，MDI劑量中26％或DPI劑量中15％沉積在肺內(nèi)(Mollmann等，1998)，大多數(shù)撞至口咽處，被吞咽。丙酸氟替卡松經(jīng)受全面的第一次肝代謝，使得口服的生物利用度低于1％，吸入后的總生物利用度為10-15％(Falcoz等，1996a；Andersson等，1993)。親脂性氟替卡松分子的吸收較慢(MAT為4.9小時)，因此延長了其在肺內(nèi)的停留時間，降低了血漿濃度的峰值(Derendorf，1997)。
與TA和BUD相比，丙酸氟替卡松的RBA高達1800，血漿蛋白結(jié)合率高達90％(Meibohm，1998)。丙酸氟替卡松的穩(wěn)態(tài)分布體積(Vdss)為318L，這符合其分子的高親脂性(Mackie等，1996)。迅速的肝清除(66L/hr)最大限度地降低了副作用，幾乎87-100％的藥物由糞便排出，3-40％成為無活性的17-羧酸(Holliday等，1994)。
IV給藥后，F(xiàn)P遵循一種三區(qū)室(three-compartment)機體模型，最后的半衰期為7.7-8.3小時(Mackie等，1996)。FP在人體內(nèi)的吸收比TA和BUD慢，在肺內(nèi)是限速步驟，所以曾報道過吸入后的半衰期為10小時(Thorsson等，1997)。最近的研究表明，其t1/2具有劑量依賴性，范圍是5.2-7.4小時，平均值是6.0±0.7小時(Mollmann等，1998)。據(jù)報道，將第一時刻曲線(AUMC)下的面積除以AUC得出的FP吸入后平均停留時間為9.1±1.1小時(7.8-11小時)(Mollmann等，1998)。FT吸入后的平均吸收時間范圍是3.6-6.8小時，平均約為5.0小時(Mollmann等，1998)。4.9.制劑依賴性因素傳遞裝置，例如干粉吸入器和定量吸入器，在最近幾年有所改進，使肺部沉積率由傳統(tǒng)裝置的10％上升到了第三代裝置的40％(Newman等，1997)。根據(jù)常理，肺沉積率高的肺傳遞裝置應對肺定向有利；但是，對于口服生物利用度低的物質(zhì)來說，傳遞效率并不那么重要，因為口服吸收的藥物所致的副作用并不明顯(Hochhaus等，1997)。
PD/PD模擬也可證明，對肺定向性依賴于劑量。劑量低時，肺部受體和循環(huán)系統(tǒng)受體都難以被占據(jù)，兩者間差異很小。劑量較高時，肺部受體逐漸被飽和，而循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的水平則仍然很低，不足以表現(xiàn)出明顯的受體結(jié)合。到達一定的點后，進一步提高濃度將不會繼續(xù)提高受體的占有率。然而，進入循環(huán)系統(tǒng)的藥物越多，則系統(tǒng)受體的占有率約高，對肺定向性就因此約低。所以，低劑量和高劑量的糖皮質(zhì)素都可能造成肺內(nèi)受體和肝內(nèi)受體占有重疊，并因而降低對肺定向性。這些模擬表明，存在一個最佳劑量，此劑量可獲得最高的肺選擇性。雖然知道最佳劑量不一定直接表現(xiàn)為不同程度哮喘的臨床應答，但這些關聯(lián)清楚地表明，過量和劑量不足常會同樣地降低對肺定向性。
有趣的是，作為影響對肺定向性的主要因素，平均肺內(nèi)停留時間從未被深入研究過。肺內(nèi)停留時間取決于吸入顆粒從吸入固體(粉末)或其他傳遞系統(tǒng)(例如脂質(zhì)體)中釋放的速度，藥物溶解后透過肺粘膜被吸收的速度，以及粘膜纖毛將藥物顆粒從肺上部清除的速度。就親脂性糖皮質(zhì)素而言，跨膜吸收是一個迅速的過程(Burton & Schanker，1974)，所以，糖皮質(zhì)素粉末的溶解速度將是控制肺內(nèi)停留時間的主要因素。用最近開發(fā)的PD/PD模型模擬顯示，釋放動力學極快的吸入型產(chǎn)品(這方面的極端例子是溶液)不表現(xiàn)出定向作用，因為從肺內(nèi)吸收進入全身循環(huán)的速度極快。隨著釋放速度(溶解速度)的降低，對肺定向性增高，表現(xiàn)為肺內(nèi)受體占有率與循環(huán)系統(tǒng)受體占有率的分離。進一步降低釋放速度會造成對肺定向性下降，因為大部分藥物被粘膜纖毛清除，而且，吞咽造成了口腔內(nèi)的吸收。因此，要表現(xiàn)出明顯的對肺定向性，吸入型糖皮質(zhì)素需具有特定的溶解度或釋放特征。4.10.控釋已經(jīng)證明，將糖皮質(zhì)素包入脂質(zhì)體可提高其效力，降低其毒性，延長其療效(Brattsand & Axelsson，1997；Suarez等，1998)。實現(xiàn)肺內(nèi)控釋的其他方法包括聚合物微球和顯微膠囊化技術(Zeng等，1995)。4.11.可生物降解的微球可生物降解的聚合物具有廣泛的生物醫(yī)學用途，例如用于可吸收性縫合線，內(nèi)固定裝置，用于組織再生的可降解支架和藥物傳遞基質(zhì)。這些聚合物的生物相容性已有所論述(Therin等，1992)。已發(fā)現(xiàn)，許多合成和天然的聚合物在各種移植位置具有極小的炎性反應(Zeng等，1995)。
微球與脂質(zhì)體相比的優(yōu)點在于大小的范圍更寬，穩(wěn)定性更高，保存期更長，體內(nèi)停留時間更長(長達6個月)(Zeng等，1995)。生物降解與可被天然降解(例如酶或水解降解)的物質(zhì)相關(Chu等，1995)。聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)及它們的共聚物聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA)的生物降解產(chǎn)物是乳酸和乙醇酸，它們可以進入三羧酸循環(huán)而排出(Edwards等，1997)。
雖然有一些關于吸入型微球制劑改善藥物定向和緩釋的報道，但從未有過關于糖皮質(zhì)素微球的報道。異丙腎上腺素是一種β-激動劑型支氣管擴張藥，它的PLGA微球經(jīng)氣管內(nèi)給予大鼠表現(xiàn)為可在12小時內(nèi)緩解支氣管收縮，異丙腎上腺素自由給藥后則為30分鐘(Lai等，1993)。用雙乳液溶劑蒸發(fā)法制備的睪酮和胰島素以PLGA包裹的多孔性大顆粒表現(xiàn)出長達96小時的作用，同時提高沉積率(Edwards等，1997)。在豚鼠中，從PLGA微球中3-7天釋放出2％的利福平，減少了巨噬細胞內(nèi)的分支桿菌感染(Hickey等，1998)。不幸的是，膠囊化效率低(＜40％)，長期使用造成緩慢降解的聚合物在肺內(nèi)積聚，這些限制了聚合物肺緩釋系統(tǒng)的治療應用。4.12.微膠囊化微膠囊化是一個較新的領域，過去只限于乳液膠囊化技術(Thies，1982；Manekar等，1992；Conti等，1992；Gopferich等，1994)。目前，業(yè)內(nèi)有幾種不同的方法給顆粒加以包衣，主要是通過噴涂技術(Gopferich等，1994)。Pranlukast是一種白三烯抑制劑，通過噴霧干燥以羥丙基甲基纖維素(HPMC)包衣后，吸入效率改善，但溶解度沒有明顯改變(Kawashima等，1998)。加以微米厚度(10-100微米)的包衣以達到緩釋的缺點在于，必須在強排氣條件下進行大量溶劑的蒸發(fā)，以及顆粒的增大會降低吸入的效率(Zeng等，1995；Talton，1999)。
5.0.實施例以下實施例說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。本領域技術人員應能看出，以下實施例中所用的方法代表了發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明實施中可產(chǎn)生良好效果的方法，因此可認為是本發(fā)明實施的優(yōu)選方式。然而，本領域技術人員應能看出，根據(jù)本文所述，可對具體的實施例進行多種修改并獲得相同或相似的效果，這些都符合本發(fā)明的精神和范圍。5.1.實施例1目前，采用于粉吸入器(DPI)進行向肺部的局部或全身性藥物傳遞。雖然目前的制劑和藥物傳遞系統(tǒng)能夠滿足肺藥治療的要求，它們卻因為藥物吸入后的肺內(nèi)沉積特性以及停留時間等方面的潛在問題受到限制(Hochhaus等，1997)。過去，脂質(zhì)體是緩釋系統(tǒng)的典范，可顯著改善在大鼠內(nèi)的對肺定向性(Suarez等，1998)。脂質(zhì)體和微球已經(jīng)作為肺給藥的緩釋傳遞系統(tǒng)受到研究(Zeng等，1995；Edwards等，1997)，但因為復雜的制造和濕法工藝，有人提出了一種新的干涂技術，用脈沖激光沉積(PLD)進行顆粒處理(Fitz-Gerald，1998)。據(jù)稱，通過提供可生物降解的聚合物包衣可改善藥物從干粉中的釋放速度，大大延長肺內(nèi)停留時間，從而提高對肺定向性。
在過去的幾年中，脈沖激光沉積(PLD)逐漸成為在各種材料上沉積薄膜最簡便最靈活的方法之一(Chrisey & Hubler，1994)。在燒蝕過程中，組分物質(zhì)按照化學計量從材料靶中釋放(即，聚合物的單體和納米聚集體(nanocluster))，而且控制參數(shù)相對較少，這是PLD與其他物理蒸汽沉積技術相比的兩大主要優(yōu)點。目前還沒有用可生物降解材料進行PLD的研究，所以在此將沉積膜的分子結(jié)構與原材料的相比，以確認聚合物的結(jié)構在沉積后被保留。
總的說來，這一部分描述用PLD燒蝕可生物降解聚合物即聚(乳酸共乙醇酸)(PLGA 50∶50)，以包裹微化的布地奈德(BUD)藥粒，分別進行10分鐘(BUD10)和25分鐘(BUD25)。通過SEM、FTIR和NMR在硅片或玻片上進行沉積膜的特征鑒定，以確定聚合物的結(jié)構和形態(tài)。對BUD10和BUD25包衣粉劑進行體外試驗，評定其溶解速度差異。BUD25包衣藥劑氣管內(nèi)給予大鼠，監(jiān)測血漿濃度和對肺定向性改善。比較IT給予包衣粉劑和非包衣BUD粉劑，IV給予BUD溶液，以及IT給予FP后的血漿濃度，比較吸收速度。最后，比較IT給予包衣BUD25粉劑和非包衣BUD，和給予BUD乳液之間的對肺定向性。用NMR和FTIR在硅片上檢驗沉積聚合物的分子結(jié)構。將體外溶解緩慢的布地奈德(BUD25)包衣顆粒制劑體內(nèi)給予大鼠，觀察吸收和對肺定向性差異。
雖然，以SEM進行的顆粒大小及形態(tài)比較是一定程度的定性而非定量，沉積后聚合物包衣的SEM顯微照片顯示，PLD技術形成了納米厚度的包衣層。經(jīng)不同時間沉積在硅片上的聚合物的SEM顯微照片顯示，沉積的是100納米或更小的液滴，并在數(shù)分鐘后形成連續(xù)的包衣層。非包衣顆粒與包衣顆粒的SEM顯微照片比較顯示，包衣后，顆粒的大小沒有明顯改變，但很難用標準技術進行納米水平上的定量測定。應當進行進一步的分析來準確定量測定包衣層的結(jié)構和厚度，但包衣粉劑溶解后的HPLC分析與純粉劑的相比，聚合物少于0.1重量％。
對聚合物樣品的FTIR和NMR分析證明，沉積的聚合物保留其原有的結(jié)構。FTIR分析可證明，沉積后，聚合物骨架的主要組成峰沒有明顯變化。NMR特征分析也顯示硅片上沉積的PLGA與原來的PLGA具有相似的特征峰。但這兩種技術都不是定量的，因為靈敏度和量程取決于材料的用量，而如前所述，用本發(fā)明方法只沉積很少量的聚合物。
BUD10(包衣10分鐘)和BUD25(包衣25分鐘)的體內(nèi)溶解分析顯示，雙相溶解速度的T50％分別為29和60分鐘。在前5分鐘，非包衣藥物發(fā)生早期釋放，然后，包衣顆粒中的藥物緩慢釋放，持續(xù)1-2小時。早期釋放有利于即時達到療效水平，而包衣部分持續(xù)1-2小時的釋放則可更持久地維持接近療效水平的濃度，同時減少全身性過溢。
在大鼠研究中，BUD25氣管內(nèi)給予后的血漿濃度峰值出現(xiàn)于1.0小時后(游離粉劑則為0.5小時)。AUC高于游離BUD粉劑，對粉劑成分的驗證顯示，給予大鼠的劑量提高約2倍。算得MAT為0.8小時，與1.0小時的體外溶解半衰期相似，游離粉劑的則為0.3小時。雖然這一體外溶解速度與體內(nèi)吸收速度之間的變化是一種改善，但需要以溶解時間較長的包衣進一步研究以評定溶解速度與吸收速度和對肺定向性之間的關聯(lián)性。
BUD25在大鼠內(nèi)的受體結(jié)合特性顯示，以肺內(nèi)與肝內(nèi)相比，肺內(nèi)與腎內(nèi)相比，BUD25的對肺定向性優(yōu)于BUD游離粉劑，以肺內(nèi)和腎內(nèi)的受體結(jié)合相比，BUD25的對肺定向性也高于FP。此外，與給予游離粉劑后的3.6小時相比，肺MET延長近2小時，達5.5小時。僅布地奈德溶解速度的改變就改善了對肺定向性，這明顯提示，通過控制布地奈德向肺內(nèi)的釋放速度可提高BUD25包衣粉劑的對肺定向性。
目前，關注較多的是生物技術和基因療法藥物在肺內(nèi)的控釋(Edwards等，1997)。對于其他技術，包括低密度微球(Edwards等，1997)，噴涂包衣微粒(Witschi& Mrsny，1999)，常規(guī)微球(Pillai等，1998)，和脂質(zhì)體(Brattsand和Axelsson，1997；Suarez等，1998)，雖有研究，但尚未得到食品及藥物管理巨的批準。已證明，配制成脂質(zhì)體制劑的局部活性藥物的肺內(nèi)半衰期可長達18小時(Fielding和Abra，1992；McCullough和Juliano，1979)。尤其是，以脂質(zhì)體包膠的曲安西龍磷酸酯的血漿濃度特性和對肺定向性顯示，從脂質(zhì)體中釋放引起的吸收時間延長(5.6小時)，引起統(tǒng)計學上顯著的對肺定向性提高(Suarez等，1998)。雖然以上PLGA包衣的布地奈德干粉劑與非包衣布地奈德干粉劑相比，MAT只延長0.8小時，但可觀察到明顯的對肺定向性提高。這表明，肺藥制劑釋放速度略微的改變就可增強局部效應相對全身性效應之比(Talton，1999)。5.2.實施例2在與PLGA(聚(乳酸乙醇酸))相同的包衣條件下，在微化的TA(另一種目前使用的抗哮喘藥)顆粒上沉積各種PLGA，測定緩釋溶解曲線。包衣層的厚度為納米級，藥物釋放時間長達24小時以上，參見圖6。
包衣TA2粉劑(2赫茲包衣)的90％釋放約在12小時，包衣TA5粉劑(5赫茲包衣)的90％釋放在24小時以后。相比之下，非包衣微化TA的90％釋放約為2小時(圖7)。
用Anderson Mark II階式碰撞粒度測定儀測定的氣動(aerodynamic)顆粒粒度顯示顆粒未明顯變大。此外，包衣TA的可呼吸分數(shù)(3-5級)顯示其沉積率比非包衣TA有所提高，雖然不具有統(tǒng)計學限制性。
用四氫唑林比色試驗(MTT)比較大鼠肺泡細胞在不同濃度包衣和非包衣藥物存在下的體外存活和增殖。細胞在高濃度下培養(yǎng)較長時間后，細胞存活率下降，非包衣和包衣TA之間沒有明顯的細胞毒性差異。5.3.實施例3結(jié)核分支桿菌(MTB)是感染性最強的細菌之一，全球人口的1/3受其感染。在新的TB病例中，許多是結(jié)核桿菌(TB)與人免疫缺陷病毒(HIV)共感染。特別危險的是出現(xiàn)多藥物抗性菌株(MDR)，這會擴大這種氣載細菌的擴散范圍并提高感染幾率。所以，需要開發(fā)能夠更有效地對該病進行局部治療的藥物和藥物制劑。本實施例描述了含利福平微膠囊藥粒的制備以及向肺，尤其是向該細菌的宿主細胞即肺泡巨噬細胞的定向傳遞。
通常，MTB被吸入后，因內(nèi)化后的特異性結(jié)合而進入肺泡巨噬細胞(Fenton，1996)。通過供血，細菌可由肺向其他器官轉(zhuǎn)移，但感染的原發(fā)病灶和被感染細胞濃度最高的仍是肺。通常，每日口服450-600mg利福平是治療結(jié)核病的一線療法。和治療哮喘不同，目前還沒有吸入型的TB療法，但已有人進行了微球制劑的研究，并在豚鼠中獲得了療效(Hickey，1998)。此外，已知哮喘治療中吸入型糖皮質(zhì)素(例如曲安奈德和布地奈德)的緩釋提高了局部效應，使之高于全身性效應。雖然可用吸入療法增強肺部效應而降低全身效應，但要優(yōu)化對肺定向性，有些問題需要考慮。這包括口服生物利用度低，循環(huán)系統(tǒng)清除速度快，各自不同的肺沉積性(Houchhaus，1997)。文獻中所忽視的最重要的因素是沉積藥物在肺內(nèi)的緩慢吸收。市售利福平的顆粒大小范圍約為100-500微米?？稍谛∈覂?nèi)通過空氣噴射研磨來粉碎藥物(主要是靠顆粒彼此碰撞而碎裂)，發(fā)明人由此制得了平均直徑約1-5微米的顆粒。約25％的顆粒直徑在5微米以上，約50％在1-5微米之間，約25％小于1微米。以上比例可通過控制運行時間和研磨噴射壓力來改變。
選出500mg直徑1-5微米的顆粒，進行10分鐘的上述激光燒蝕包衣。包衣利福平的90％體外溶解在6小時以后，相比之下，非包衣RIF的釋放速度則很快，90％釋放在15分鐘之內(nèi)(圖8)。與TA一樣，顆粒在包衣后沒有明顯變大，在相同條件下培養(yǎng)，細胞存活率與非包衣粉劑相比沒有差異。
6.0.參考文獻本文在相應部分對以下文獻進行了引述和參考Adjei和Garren.″肽類藥物的肺傳遞顆粒大小對乙酸leuprolide在健康女性中生物利用度的影響″藥物研究，7(6)565-69.1990.Adkins.J.C.和D.McTavish.″沙美特羅在小兒哮喘治療中的藥物學特性和臨床效果″藥物54(2).331-54，1997.Agertoft和Pedersen.″吸入裝置對于布地奈德療效的重要性″兒科疾病文獻，69(1)130-33，1993.Agertoft和Pedersen，″間隔裝置對于哮喘幼兒患者藥物傳遞的影響″兒科疾病文獻71(3)217-19，1994.Ahrens，Lux，Bahl和Han，″適合患者需要的定量吸入器間隔裝置或容室選擇所傳遞的具體藥物是重要的考慮因素″過敏及臨床免疫學雜志，96(2)288-94，1995.AlIera和Wildt.″大鼠肝臟細胞膜內(nèi)糖皮質(zhì)素-識別及效應物位置。分離膜囊泡吸收皮質(zhì)酮的動力學-II。比較進入與輸出″甾體生物化學分子生物學雜志，42(7)757-71，1992.Andersson，Brattsand，Damstrom和Edsbaecker，″丙酸氟替卡松的口服利用度″英國臨床藥物學雜志，36135-36，1993.Astra-USA，″布地奈德吸入型粉劑200和400mg/劑次(Pulmicort TuIbohaler)NDA20-441，″臨床藥物學生物藥物學評論，1-51，1997.Baxnberger，Bamberger.de Castro和Chrousos，″β糖皮質(zhì)素受體，一種人體內(nèi)糖皮質(zhì)素作用的潛在抑制劑″臨床研究雜志.95(6)2435-41，1995.Barnes和Pedersen.″吸入型糖皮質(zhì)素治療哮喘的效力和安全性″美國呼吸疾病評論雜志，I48S1-S26，1993.Barnes等，″首次應市的白三烯受體拮抗劑的全球臨床經(jīng)驗″Chest.111(2Supp1)52S-60S，1997.Barnes，″哮喘新的治療方法″英國藥物學公報.48(1)23147，1992.Barnes.″吸入型糖皮質(zhì)素治療哮喘″新英格蘭醫(yī)學雜志，332868-75，1995.Barnes.″吸入型糖皮質(zhì)素哮喘治療指南的最新進展″呼吸疾病醫(yī)學，90(7)379-84.1996.Barnes.″甾體治療哮喘的分子機制″過敏及臨床免疫學雜志.97159-68.1996.Barnes.″哮喘治療的分子機制″美國醫(yī)學.27(5)531-35.1995.Barnes，″支氣管過敏和哮喘病理發(fā)生的新概念″過敏及臨床免疫學雜志.86(6)1013-26，1989a.Barnes.″對于哮喘的新認識″呼吸疾病醫(yī)學.83S17-23，1989b.Barry，″延遲反復促動和間隔裝置靜態(tài)改變對于Nebuhaler體外傳遞布地奈德的影響″英國臨床藥物學雜志40(1)76-78.1995.Baxter，Rousseau，Higgins和Tomkins.″糖皮質(zhì)素激素在培養(yǎng)的哺乳動物細胞內(nèi)的作用及其調(diào)節(jié)基因表達的機制″，″高等生物體內(nèi)的生物化學和基因表達″Pollack和Wilson Lee(編輯)，Australian New Zealand Book，Sidney，pp.206-24，1973.Beato，Rousseau和Feigelson.″糖皮質(zhì)素結(jié)合特異性肝包液質(zhì)受體與酶誘導之間的關聯(lián)″生物化學生物生理學研究通訊.47.1464-72，1972.Becker和Grass，″地塞米松在巨噬細胞培養(yǎng)物中對吞噬作用的抑制花生四烯酸、吲哚美辛和nordihydroaiaretic酸不能逆轉(zhuǎn)由甾體可誘導因素介導的抑制反應″世界免疫藥物學雜志7839-47，1985.Blaiss，“治療哮喘的新藥″過敏學報，14(1)17-21，1993.Blanchet，F(xiàn)incher,Jackson.Shah和Gardner，″激光燒蝕與聚合物膜的形成″科學262719～21，1993.Bloemena，Weinreich和Schellekens.″潑尼松龍對于體內(nèi)外周血淋巴細胞循環(huán)的影響″臨床實驗免疫學，80460-66.1990.Borgstrom和Nilsson.″一種測定吸入型藥物絕對肺生物利用度的方法″藥物學研究，7(10)1068-70，1990.Braat，Oosterhuis，Koopmans，Meewis和VanBoxtel，″地塞米松和氫可地松在人體內(nèi)聯(lián)合誘導淋巴細胞減少的動力學-動態(tài)學模型″藥物學及實驗治療學雜志.
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根據(jù)以上所述，無需過多試驗即可再現(xiàn)本發(fā)明所描述和權利要求所要求保護的組合物和方法。雖然本發(fā)明通過優(yōu)選實施方式對組合物和方法進行了描述，但本領域技術人員不難看出，在本發(fā)明構思、精神和范圍內(nèi)可對本發(fā)明的組合物、方法以及方法內(nèi)的步驟和步驟次序進行改變。更具體地說，顯然，某些化學及生理學上的相關試劑可取代本文所述的試劑而獲得相同或相似的結(jié)果。這些類似的取代試劑和修改對本領域技術人員來說顯而易見，應認為概括在后文權利要求所界定的本發(fā)明精神、范圍和構思內(nèi)。因此，希望被授予專利的排他性權利應如權利要求書所述。
權利要求
1.一種藥物，它含有大量包衣藥粒，藥粒的平均粒徑小于500μm，藥粒表面至少有一層有機物包衣粒子，所述包衣粒子選自PLA、PGA和PLGA，這些有機包衣粒子通過包括脈沖激光燒蝕的方法沉積在宿主藥粒的表面上，所述包衣層的厚度為1-500nm。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于400μm。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于300μm。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于200μm。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于100μm。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于50μm。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于10μm。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于5μm。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于1μm。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述藥粒的平均粒徑小于0.1μm。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為1-400nm。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為2-300nm。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為3-200nm。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為4-100nm。
15.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為5-50nm。
16.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為50-500nm。
17.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為100-500nm。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為150-500nm。
19.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為200-500nm。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣層的平均厚度為300-500nm。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于50nm。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于40nm。
23.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于30nm。
24.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于20nm。
25.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于10nm。
26.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子的平均粒徑小于5nm。
27.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子加到所述藥粒的表面上形成連續(xù)層。
28.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述聚合物包衣粒子加到所述藥粒的表面上形成不連續(xù)層。
29.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述包衣含有選自PLAG、PLA或PGA的粒子。
30.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述的包衣藥粒含有抗過敏藥、抗生素、消炎藥或支氣管藥。
31.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的藥物，其中所述的藥粒選自布地奈德、曲安西龍、醋奈德和利福平。
32.一種藥物制劑，包含前述權利要求中任一項所述的藥物。
33.根據(jù)權利要求32所述的制劑，所述藥物占制劑總重0.01-10重量％。
34.根據(jù)權利要求32或33所述的制劑，所述藥物占制劑總重0.1-1重量％的。
35.根據(jù)權利要求32至34中任一項所述的制劑，可吸組分占所述藥物20-50重量％。
36.根據(jù)權利要求32至34中任一項所述的制劑，還含有第二種藥物。
37.根據(jù)權利要求36所述的制劑，所述的第二種藥物是一種顆粒藥。
38.根據(jù)權利要求36所述的制劑，所述的第二種藥物是權利要求1-31中任一項所述的藥物。
39.根據(jù)權利要求32至38中任一項所述的制劑，含有第一種藥物即支氣管藥物，和選自消炎藥、支氣管藥、抗生素和抗過敏藥的第二種藥物。
40.根據(jù)權利要求32至39中任一項所述的制劑，還含有適合所述制劑以氣霧劑形式給藥的載體。
41.根據(jù)權利要求40所述的制劑，還含有一種推進劑。
42.根據(jù)權利要求41所述是制劑，所述推進劑選自碳氟化合物和含氫碳氟氯化合物。
43.一種治療試劑盒，包含權利要求1-31中任一項所述的藥物或 32-42中任一項所述的制劑，以及所述藥物的給藥說明。
44.根據(jù)權利要求43所述的試劑盒，還包含一種氣霧劑傳遞裝置或適合肺給予所述藥物的醫(yī)療裝置。
45.一種治療人呼吸道疾病的方法，包括吸入給予有效量的權利要求1-31中任一項所述的藥物或權利要求32-42中任一項所述的制劑。
46.一種治療人呼吸道疾病的方法，包括吸入給予有效量的權利要求1-31中任一項所述的抗生素類藥物或權利要求32-42中任一項所述的制劑。
47.一種提高藥粒生物利用度的方法，包括用一層聚合物粒子包裹所述藥粒，所述聚合物粒子選自PLA、PGA和PLGA。
48.根據(jù)權利要求47所述的方法，其中通過將所述藥粒置于能夠使所述藥粒表面被所述聚合物粒子包裹的合適脈沖氣相沉積條件下，使其表面為所述聚合物粒子所包裹。
49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述的層是通過激光燒蝕包在所述藥物上的。
50.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述的層具有眾多所述聚合物粒子形成的連續(xù)層。
51.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述的層具有眾多所述聚合物粒子形成的不連續(xù)層。
52.一種制備包衣藥粒的方法，包括通過真空下的脈沖激光燒蝕在宿主藥粒的表面上沉積至少一層聚合物包衣粒子，所述包衣粒子選自PLA、PGA和PLGA，所述層的平均厚度為1-500nm。
53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中所述的脈沖激光燒蝕使用波長240-280nm的激光。
55.根據(jù)權利要求52或53所述的方法，其中所述的脈沖激光燒蝕使用波長248nm的激光。
全文摘要
本發(fā)明公開利用脈沖激光燒蝕來制備大小及厚度均勻的包衣藥粒的方法。制得的包衣藥粒大小從幾納米至幾毫米,包有直徑約1－50nm的有機聚合物粒子。在說明性實施例中,包衣藥?；蛩幬镝尫蓬w粒含有可生物降解或生物相容性有機物包衣,該包衣的厚度和均勻性可控,因而具有控釋及生物利用度高等優(yōu)良藥物特性。
文檔編號A61K9/12GK1348361SQ99815649
公開日2002年5月8日 申請日期1999年11月18日 優(yōu)先權日1998年11月18日
發(fā)明者J·D·塔爾頓, G·霍赫斯, R·K·辛格, J·M·菲茨－杰拉爾德 申請人:佛羅里達大學