藥物制劑：8-[{1-(3,5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮雜-螺[4 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了含有(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的鹽(以式I表示)的藥物制劑。也公開(kāi)了采用此類劑型的治療方法。
【專利說(shuō)明】藥物制劑:8-[{1-(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧
基丨-甲基1-8-蘢基-1，7-二氮雜-螺「4.51癸-2-酮的
鹽及用其治療的萬(wàn)法
[0001]本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng):申請(qǐng)日:2007年4月4日；申請(qǐng)?zhí)?200780020640.7 ;發(fā)明名稱:“藥物制劑:8_[ {1_(3，5-雙-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的鹽及用其治療的方法”。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本申請(qǐng)一般涉及包含8-[{1-(3，5_雙_(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的鹽的藥學(xué)上有用的制劑及用其治療的方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]命名為(按照Bielstein命名原則)8_[ {1- (3, 5_雙-(二氣甲基)苯基)-乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮的二氮雜螺癸-2-酮，例如(5S，8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_雙-二氣甲基)苯基]_乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氣雜螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)的制備在2006年5月23日出版的公布的美國(guó)專利申請(qǐng)N0.7，049，320 (’ 320專利)中公開(kāi)，該專利全部通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.包含(5S,8S) -8-[ {(IR)-1-(3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑在治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物惡心和/或嘔吐中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述鹽為鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述鹽為鹽酸鹽一水合物。
4.權(quán)利要求3的用途，其中當(dāng)以5、10、25、50、100或200mg濃度的所述活性成份(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物給予人時(shí)，所述制劑具有下列PK特性
5.權(quán)利要求3的用途，其中當(dāng)以5、10、25、50、100或200mg濃度的所述活性成份(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物給予人時(shí)，所述制劑具有下列PK特性
6.權(quán)利要求3的用途，其中所述藥物制劑被摻入到口服劑型中，并在溶出介質(zhì)中提供下列溶出曲線:
7.權(quán)利要求3的用途，其中所述藥物制劑被摻入到口服劑型中，并在溶出介質(zhì)中提供下列溶出曲線:
8.權(quán)利要求3的用途，其中所述藥物制劑被摻入到口服劑型中，并在溶出介質(zhì)中提供下列溶出曲線:
9.包含(5S,8S) -8-[ {(IR)-1-(3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽的藥物制劑和化療藥物在化療過(guò)程中延遲嘔吐發(fā)作和/或延遲惡心發(fā)作的治療中的用途。
10.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽的藥物制劑和化療藥物在化療過(guò)程中提供止吐治療和/或止惡心治療的用途。
11.權(quán)利要求9或10的用途，其中所述藥物制劑與所述化療藥物同步或同時(shí)給予患者。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述藥物制劑與所述化療藥物同步給藥。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述藥物制劑與所述化療藥物同步給藥，使得在所述化療藥物給藥之前給予所述藥物制劑。
14.權(quán)利要求12的用途，其中所述藥物制劑與所述化療藥物同步給藥，使得在所述化療藥物給藥過(guò)程中給予所述藥物制劑。
15.權(quán)利要求12的用途，其中所述藥物制劑與所述化療藥物同步給藥，使得在所述化療藥物給藥之后給予所述藥物制劑。
16.權(quán)利要求9或10的用途，其中所述化療藥物為替莫唑胺。
17.權(quán)利要求9或10的用途，還包括給予皮質(zhì)類固醇和/或5HT3受體拮抗劑。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述皮質(zhì)類固醇選自地塞米松，所述5HT3受體拮抗劑選自昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、多拉司瓊或托燒司瓊。
19.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述鹽為鹽酸鹽一水合物。
21.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物制劑為顆粒劑。
22.權(quán)利要求1的用途，其中所述權(quán)利要求1的鹽的量為5-200mg/劑型。
23.權(quán)利要求1的用途，其中所述劑型包含200mg權(quán)利要求1的鹽。
24.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3, 5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的藥物制劑、皮質(zhì)類固醇和/或5HT3受體拮抗劑和化療藥物在向`需要治療的患者的化療過(guò)程中提供延遲嘔吐發(fā)作和/或延遲惡心發(fā)作的治療中的用途。
25.包含(5S,8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1，7- 二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的藥物制劑、皮質(zhì)類固醇和/或5HT3受體拮抗劑和化療藥物在向需要治療的患者的化療過(guò)程中提供止吐治療和/或止惡心治療的用途。
26.權(quán)利要求24或25的用途，其中所述(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]-8-苯基-1，7- 二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的劑量濃度為5至200mg。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述在需要治療的患者中、在單劑量升高速率研究條件下，在需要治療的患者中5-200mg所述結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的pK特性為:Cmax(ng/mL)27.3_944ng/mL ；Tmax 2-4hrs ；AUC 931-148000ng/hr/mL ;半衰期 T1/2 (hrs)為 169_183hrs。
28.權(quán)利要求24或25的用途,其中在給藥I天后，所述患者的Cmax大于約254ng/mL；Tmax為約3hrs ;并且給藥后0-72hrs的AUC大于約3400ng hr/mL。
29.包含5-200mg的(5S，8S)_8_[ {(IR)-1-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的口服劑型在向需要治療的患者提供延遲嘔吐發(fā)作和/或延遲惡心發(fā)作的治療中的用途。
30.包含5-200mg的(5S，8S)_8_[ {(IR)-1-(3，5-雙-三氟甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的口服劑型在向需要治療的患者提供止吐治療和/或止惡心治療的用途。
31.權(quán)利要求29或30的用途，其中所述口服劑型為片劑。
32.權(quán)利要求31的用途，其中所述片劑包含200mg的(5S, 8S) ~8-[ {(IR) -1- (3，5_雙-二氣甲基)苯基]-乙氧基}_甲基]_8_苯基-1, 7- 二氣雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物。
33.權(quán)利要求29或30的用途，其中對(duì)于劑量濃度為5-200mg所述結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物的中間 AUC 為 931-148000ng hr/mL。
34.權(quán)利要求20的用途，其中在所述制劑中的(5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，5-|-=it甲基)苯基]-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽的X射線衍射圖譜具有以下特征峰:16.1、18.4、21.6和23.5，以2 Θ衍射角表示，精確度為±0.2 ;所述制劑由包括下列步驟的方法制備: (a)由包括下列步驟的方法制備顆粒: (i)將式I的結(jié)晶態(tài)鹽酸鹽一水合物、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和預(yù)膠化淀粉干法混合，以提供均勻的粉末共混物； (?)將步驟(i)提供的所述均勻的粉末共混物用純化水制粒，直到提供含小于約32%重量水的顆粒； (iii)將步驟⑴中提供的所述顆粒濕法碾磨通過(guò)5-10目篩網(wǎng)；及 (iv)將步驟(iii)中制備的所述濕、碾磨的顆粒在流化床干燥器中干燥；及 (b)將步驟“a”中制備的所述顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂干法混合，形成均勻的粉末狀制劑`。
【文檔編號(hào)】A61P1/08GK103751186SQ201310495198
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2007年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2006年4月5日
【發(fā)明者】邱知輝, L.瑞德曼 申請(qǐng)人:歐科生醫(yī)股份有限公司