[0184] 在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，所述儲(chǔ)存 穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成：免疫球蛋白；在200mM和300mM之間的 組氨酸；以及6. 1的pH。在特定的實(shí)施方案中，所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離 子。在又一特定的實(shí)施方案中，所述組合物含有不超過ImM的堿金屬陽離子。在一個(gè)實(shí)施 方案中，所述免疫球蛋白組合物容納在（在惰性氣體下的）氣密性密封容器中。在具體的 實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氮?dú)庵小Ｔ谟忠痪唧w的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氬氣 中。在又一具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在二氧化碳中。在具體的實(shí)施方案中，所述 最終組合物不含有表面活性劑或者糖。
[0185] 在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，所述儲(chǔ) 存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成：免疫球蛋白；在200mM和300mM之間的組氨 酸；不超過10mM的堿金屬陽離子；以及6. 1的pH。在具體的實(shí)施方案中，所述組合物含有 不超過ImM的堿金屬陽離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述免疫球蛋白組合物容納在（在惰性 氣體下的）氣密性密封容器中。在具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氮?dú)庵?。在又?具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氬氣中。在又一具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存 在二氧化碳中。在具體的實(shí)施方案中，所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。
[0186] 在某些實(shí)施方案中，所述制劑的組氨酸濃度和pH的所述組合將選自變體（Var. ) 1 至952中的任意一個(gè)，如在表1和表2中提供。
[0187] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，所述 儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物包含：免疫球蛋白；不超過10mM的堿金屬陽離子；以及 組氨酸/pH組合，所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。在具 體的實(shí)施方案中，所述組合物含有不超過ImM的堿金屬陽離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述免 疫球蛋白組合物容納在（在惰性氣體下的）氣密性密封容器中。在具體的實(shí)施方案中，所 述組合物儲(chǔ)存在氮?dú)庵?。在又一具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氬氣中。在又一具 體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在二氧化碳中。在具體的實(shí)施方案中，所述最終組合物不 含有表面活性劑或者糖。
[0188] 在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，所述儲(chǔ)存 穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成：免疫球蛋白，以及組氨酸/pH組合；所 述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。在特定的實(shí)施方案中，所 述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實(shí)施方案中，所述組合物含有不 超過ImM的堿金屬陽離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述免疫球蛋白組合物容納在（在惰性氣 體下的）氣密性密封容器中。在具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氮?dú)庵?。在又一?體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氬氣中。在又一具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在 二氧化碳中。在具體的實(shí)施方案中，所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。
[0189] 在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，所述儲(chǔ) 存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成：免疫球蛋白；不超過10mM的堿金屬陽離子； 以及組氨酸/pH組合，所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。 在特定的實(shí)施方案中，所述組合物含有不超過ImM的堿金屬陽離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，所 述免疫球蛋白組合物容納在（在惰性氣體下的）氣密性密封容器中。在具體的實(shí)施方案中， 所述組合物儲(chǔ)存在氮?dú)庵?。在又一具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在氬氣中。在又一 具體的實(shí)施方案中，所述組合物儲(chǔ)存在二氧化碳中。在具體的實(shí)施方案中，所述最終組合物 不含有表面活性劑或者糖。
[0190] 表1.特定的組氨酸濃度和pH組合，用于所述免疫球蛋白制劑
[0191] 組氨酸（mM)
[0192]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的、水性免疫球蛋白組合物，包括： (a) 免疫球蛋白； (b) 從lOOmM至500mM的組氨酸； (c) 不超過10mM的堿金屬陽離子；以及 (d) 從 5. 5 至 6. 5 的 pH, 其中所述組合物不含有表面活性劑或糖。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，含有不超過ImM的堿金屬陽離子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物含有從10mM至400mM的氯離 子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，含有從lOOmM至200mM的氯離子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物的pH為6. 1±0. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物在惰性氣體中儲(chǔ)存。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述惰性氣體選自：氮?dú)?、氬氣、二氧化碳、?氣、氪氣和氣氣。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述惰性氣體為氮?dú)狻?br>10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述惰性氣體為氬氣。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白為IgG免疫球蛋白。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為50±5g/L。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度小于50g/L。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為至少50g/L。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為從50g/L至150g/ L〇
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為100±10g/L。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為至少100g/L。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為150±15g/L。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為從150g/L至250g/ L〇
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為200±20g/L。
25. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述免疫球蛋白的濃度為至少200g/L。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，其 穩(wěn)定為期至少一個(gè)月。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，其穩(wěn) 定為期至少三個(gè)月。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，其穩(wěn) 定為期至少6個(gè)月。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，其 穩(wěn)定為期至少6個(gè)月。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，其穩(wěn) 定為期至少1年。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中當(dāng)所述組合物儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，其穩(wěn) 定為期至少2年。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中只要所述免疫球蛋白在聚集態(tài)中的百分比 保持低于2%，所述組合物被認(rèn)為是穩(wěn)定的。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中只要所述免疫球蛋白在所述聚集態(tài)中的百 分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀態(tài)中的百分比為從85%至100%，那 么所述組合物被認(rèn)為是穩(wěn)定的。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中具有所述相同成分的組合物，但其配制為 pH4. 8,當(dāng)其儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，其穩(wěn)定為期小于1個(gè)月。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中具有所述相同成分的組合物，但其配制為 pH4. 8,當(dāng)其儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，其穩(wěn)定為期小于6個(gè)月。
36. -種穩(wěn)定免疫球蛋白組合物的方法，所述方法包括配制pH為在5. 5和6. 5之間的 所述組合物， 其中所述配制的組合物包含： (a) 免疫球蛋白 (b) 從1001M至500mM的組氨酸；和 (c) 不超過10mM的堿金屬陽離子， 其中所述組合物不含有表面活性劑或者糖。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述配制的組合物含有不超過ImM的堿金屬陽 離子。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述配制的組合物含有從10mM至400mM 的氯離子。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述配制的組合物含有從100mM至200mM的氯 離子。
40. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述配制的組合物的pH為6. 1±0. 2。
41. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述配制的組合物進(jìn)一步包含抗氧化劑。
42. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述配制的組合物儲(chǔ)存在惰性氣體中。
43. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述惰性氣體選自：氮?dú)?、氬氣、二氧化碳、?氣、氪氣和氣氣。
44. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述惰性氣體為氮?dú)狻?br>45. 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述惰性氣體為氬氣。
46. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。
47. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。
48. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白為IgG免疫球蛋白。
49. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。
50. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。
51. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的 濃度為50±5g/L。
52. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的 濃度為小于50g/L。
53. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的 濃度為至少50g/L。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為從 50g/L 至 150g/L。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為 100±10g/L。
56. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為至少100g/L。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為 150±15g/L。
58. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為從 150g/L 至 250g/L。
59. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為 200±20g/L。
60. 根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度 為至少200g/L。
61. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，所述配制的組 合物穩(wěn)定至少一個(gè)月。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，所述配制的組合物 穩(wěn)定至少3個(gè)月。
63. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從38°C至42°C下，所述配制的組合物 穩(wěn)定至少6個(gè)月。
64. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，所述配制的組 合物穩(wěn)定至少6個(gè)月。
65. 根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，所述配制的組合物 穩(wěn)定至少1年。
66. 根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中當(dāng)儲(chǔ)存在從28°C至32°C下，所述配制的組合物 穩(wěn)定至少2年。
67. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中只要所述免疫球蛋白在聚集態(tài)中的百分比 保持低于2%，那么所述配制的組合物被認(rèn)為是穩(wěn)定的。
68. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中只要所述免疫球蛋白在所述聚集態(tài)中的百 分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為從85%至100%，所 述配制的組合物被認(rèn)為是穩(wěn)定的。
69. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中具有與所述配制的組合物相同成分的免疫 球蛋白組合物，但所述免疫球蛋白組合物配制為PH4. 8,當(dāng)所述免疫球蛋白組合物儲(chǔ)存在從 38°C至42°C下，其穩(wěn)定小于1個(gè)月。
70. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中具有與所述配制的組合物相同成分的免疫 球蛋白組合物，但所述免疫球蛋白組合物配制為PH4. 8,當(dāng)所述免疫球蛋白組合物儲(chǔ)存在從 28°C至32°C下，其穩(wěn)定小于6個(gè)月。
【專利摘要】在其它方面，本發(fā)明提供了，具有組氨酸的、且在弱酸性至中性pH下儲(chǔ)存穩(wěn)定的、免疫球蛋白水性制劑。本發(fā)明也提供了通過與組氨酸配制，在弱酸性至中性pH使免疫球蛋白組合物穩(wěn)定的方法。有利的是，本文提供的所述方法和制劑允許免疫球蛋白的水性組合物在弱酸性至中性pH下穩(wěn)定，從而有利于腸胃外給藥。
【IPC分類】A61K47-02, A61K39-395, A61K47-22
【公開號(hào)】CN104524566
【申請?zhí)枴緾N201410628915
【發(fā)明人】H·A·巴特韋克, B·克爾布爾, L·霍夫鮑爾, W·特施納, H-P·施瓦茨
【申請人】巴克斯特國際公司, 巴克斯特保健股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2011年9月16日
【公告號(hào)】CA2810731A1, CA2810734A1, CN103282042A, CN103282042B, EP2616090A1, EP2616091A1, US8795658, US20120076772, US20120076779, US20140370000, WO2012037530A1, WO2012037534A1