用于局部使用的抗菌組合物的制作方法
【專利說明】用于局部使用的抗菌組合物
[0001] 描述 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于局部使用的抗菌組合物，特別涉及預(yù)期對抗細(xì)菌定植和適于破損 和未破損皮膚以及包括口腔粘膜在內(nèi)的粘膜的上述類型的組合物。
[0003] 本領(lǐng)域現(xiàn)狀
[0004] 已知使用抑菌性或殺菌性抗生素可對抗人所罹患的細(xì)菌感染，它們可能具有不同 的性質(zhì)。
[0005] 盡管抗生素是有利的，但是它們是有缺點的，因為它們通常涉及包括皮膚細(xì)菌群 落失衡、過敏反應(yīng)出現(xiàn)、有機體不同區(qū)域的毒性作用以及當(dāng)與其它物質(zhì)、尤其是其它藥物相 互作用時不耐受在內(nèi)的副作用。
[0006] 而且，抗生素的過度使用可能導(dǎo)致出現(xiàn)可以被致病體獲得的抗生素抗性，因此使 得抗生素治療無效，盡管如此，仍然應(yīng)當(dāng)繼續(xù)該治療達中等至長的時間以取得成功。
[0007] 在任何情況下，抗生素濫用都可能給人生物體造成嚴(yán)重后果，其甚至可以導(dǎo)致死 亡。
[0008] 為了克服上述缺點，已經(jīng)研宄了抗生素的替代方法，特別是用于治療罹患諸如痤 瘡的疾病的皮膚和粘膜，所述方法顯示出如文獻US2007/0207112中所述的肽的抗微生物 活性。
[0009] 具體而言，上述文獻記載：可以通過以FAKALKALLKALKAL-NH2次序包含苯丙氨酸 (F)、丙氨酸（A)、賴氨酸（K)和亮氨酸（L)的由15個氨基酸序列組成的肽控制痤瘡患者的 細(xì)菌定植。
[0010] 這種肽源自定義為"細(xì)菌/通透性增加蛋白質(zhì)"的殺生物蛋白質(zhì)，通常稱作BPI，其 形成如文獻US 2005/0148495中所述的先天免疫系統(tǒng)的一部分。
[0011] 盡管BPI顯示出殺生物活性，但是已知它們主要對革蘭氏陰性細(xì)菌顯示出活性。
[0012] 發(fā)明簡述
[0013] 因此，本發(fā)明的技術(shù)問題是提供能夠克服現(xiàn)有技術(shù)中提到的缺點的抗菌組合物， 特別是具有高功效和適于治療多種皮膚疾病而不顯示出任何副作用或其它不期望的作用 的組合物。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，通過如下的抗菌組合物解決了上述問題：所述抗菌組合物優(yōu)選地預(yù) 期用于局部使用，適合用于破損和未破損皮膚、包括口腔粘膜在內(nèi)的粘膜以及皮膚附屬器， 包含檸檬酸三乙酯和由序列FAKALKALLKALKAL-NH2的15個氨基酸組成的肽，其中F是苯丙 氨酸，A是丙氨酸，K是賴氨酸，且L是亮氨酸。
[0015] 出人意料地，本發(fā)明的組合物顯示出協(xié)同活性，特別是顯示出高的抗微生物作用 和高的抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性、需氧和厭氧細(xì)菌的細(xì)菌定植的能力，所述細(xì)菌包括 但不限于金黃色葡萄球菌（Staphylococcus Aureus)、痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acne)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、釀胺鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermis)，同時能夠抑制由革蘭氏陽性和革 蘭氏陰性、需氧和厭氧細(xì)菌釋放的酶所引起的皮膚甘油三酯分子降解，從而控制由甘油三 酯水解產(chǎn)生的游離脂肪酸所決定的炎性過程的發(fā)生。
[0016] 因此，根據(jù)本發(fā)明，本組合物適于對抗皮膚、粘膜和皮膚附屬器的細(xì)菌感染，其適 于治療其中皮膚感染引起或促成引起可檢測到的皮膚病損的病狀，例如在痤瘡、化膿性或 非化膿性汗腺炎、以金黃色葡萄球菌定植為特征的特應(yīng)性皮炎、膿皰病、指/趾間感染、毛 囊炎、癤、創(chuàng)傷后感染和灼傷皮膚感染中。
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物以0. 05w/w%至99. 9w/w%、更優(yōu)選0. 5w/w%至45w/w%、 還更優(yōu)選2. 5w/w%至15w/w%范圍的濃度包含梓檬酸三乙醋。
[0018] 優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物以0. 002w/w%至0. 5w/w%、更優(yōu)選0. 010w/w%至0. 35w/ w%、還更優(yōu)選0. 010w/w%至0. 125w/w%范圍的濃度包含上述肽。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，本組合物還可以包含選自包含其鹽和酯在內(nèi)的必需 脂肪酸、包含其鹽和酯在內(nèi)的水楊酸、鋅及其衍生物、壬二酸、十八碳烯二酸和抗生素的一 種或多種協(xié)同物質(zhì)。
[0020] 優(yōu)選地，屬于必需氨基酸及其鹽和醋的一種或多種協(xié)同物質(zhì)以0. 01 %至50w/ w%、更優(yōu)選0. 5w/w%至15w/w%范圍的濃度包含在本組合物中，并且有利地，亞油酸、亞麻 酸和油酸是更優(yōu)選的。
[0021] 優(yōu)選地，屬于水楊酸及其鹽和醋的一種或多種協(xié)同物質(zhì)以0. 2w/w%至15w/w%、 更優(yōu)選〇. 5w/w%至2w/w%范圍的濃度包含在本組合物中。
[0022] 優(yōu)選地，屬于鋅及其衍生物的一種或多種協(xié)同物質(zhì)以0. 2w/w%至5w/w%、更優(yōu)選 0. 5w/w%至2w/w%范圍的濃度包含在本組合物中，并且有利地，氧化鋅、硫酸鋅、吡啶硫酮 鋅、扁桃酸鋅、乙酸鋅、羥乙酸鋅、水楊酸鋅、乳酸鋅、丙酮酸鋅是更優(yōu)選的。
[0023] 優(yōu)選地，屬于壬二酸和十八碳稀二酸的一種或多種協(xié)同物質(zhì)以lw/w%至65w/ w%、更優(yōu)選2w/w%至15w/w%范圍的濃度包含在本組合物中。
[0024] 優(yōu)選地，屬于抗生素的一種或多種協(xié)同物質(zhì)以0. lw/w%至5w/w%、更優(yōu)選0. 5w/ w%至2w/w%范圍的濃度包含在本組合物中，并且有利地，更優(yōu)選isoxacillins，包括苯挫 西林、氯唑西林（cloxacicillin)、雙氯西林、萘夫西林和氟氯西林；氨基青霉素，包括氨芐 西林和阿莫西林；羧基青霉素，包括羧芐西林和替卡西林；脲基青霉素，包括美洛西林、哌 拉西林、阿洛西林和阿帕西林；以及芐基青霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲嘧啶、鏈霉素、磺胺 嘧啶、金霉素、氯霉素、新霉素、土霉素、普魯卡因青霉素 G、紅霉素、芐星青霉素、螺旋霉素、 四環(huán)素、甲砜霉素、萬古霉素、苯氧甲基青霉素、多黏菌素 E、地美環(huán)素、維吉霉素、甲氧西林、 甲硝唑、氨芐西林、大觀霉素、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氯唑西林、夫西地酸、夫沙芬凈、賴甲 環(huán)素（limecycline)、慶大霉素、多西環(huán)素（doxycicline)、羧節(jié)西林、利福平、克林霉素、頭 孢氨芐、頭孢唑林、匹氨西林、替硝唑、阿莫西林、頭孢拉定、米諾環(huán)素、普那霉素、磷霉素、酞 氨西林、妥布霉素、巴氨西林、替卡西林、阿米卡星、阿洛西林、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢 西丁、頭孢呋辛、美洛西林、匹美西林、頭孢克洛、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢磺啶、哌拉西林、 阿莫西林/棒酸（阿莫克拉）、頭孢哌酮（cefperazone)、頭孢替安、頭孢磺啶、拉氧頭孢、 奈替米星、阿帕西林、頭孢曲松、小諾米星、頭孢甲肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、諾氟沙星、頭孢 尼西、頭孢替坦、替莫西林、頭孢匹胺、亞胺培南/西司他丁、氧氟沙星、莫匹羅星、氨曲南、 頭孢哌酮/舒巴克坦、替卡西林/棒酸、氨芐西林/舒巴克坦、頭孢克肟、羅紅霉素、舒他西 林、環(huán)丙沙星、利福昔明、阿奇霉素、頭孢克洛、氟氧頭孢、is印amycin、麥迪霉素、利福噴汀、 替考拉寧、頭孢泊肟、恩氟沙星、洛美沙星、阿貝卡星、cefozidim、克拉霉素、頭孢地尼、頭孢 他美、頭孢匹羅、頭孢丙烯、ceftibufen、氟羅沙星、氯碳頭孢、哌拉西林/三唑巴坦、蘆氟 沙星、溴莫普林、地紅霉素、左氧氟沙星、那氟沙星、帕尼培南/倍他米隆、司帕沙星、頭孢吡 肟、奎奴普丁-達福普汀、利奈唑胺、泰利霉素、達托霉素、替加環(huán)素、多利培南、替拉凡星。
[0025] 根據(jù)其它方面，本發(fā)明提供了包含上述組合物和生理上可接受的賦形劑或載體的 美容化妝用和/或藥用制劑，特別是用于皮膚病治療和優(yōu)選用于局部使用。
[0026] 有利地，上述制劑可以是油包水乳劑、水包油乳劑、單相凝膠、亞膠束 (sub-micellar)單相凝膠、水性單相溶液、醇性單相溶液、乳膏劑、乳、潤發(fā)膏、軟膏劑（其 可以通過用沾有它的拭子來遞送）、噴霧劑等形式。
[0027] 實質(zhì)地和令人驚訝地，如上述實施方案中所教導(dǎo)的本發(fā)明的組合物和因此上述制 劑顯示出高的控制細(xì)菌