前列腺癌消融的制作方法
【專利說明】
[0001] 本發(fā)明專利申請(qǐng)是國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2008/076470,國際申請(qǐng)日為2008年9月 15日，進(jìn)入中國國家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00880115513. X，名稱為"前列腺癌消融"的發(fā)明專利 申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)交叉參考
[0003] 根據(jù)35U. S. C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求2007年9月14日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng) 第60/972698號(hào)（代理人案號(hào)26533A-000700US)的優(yōu)先權(quán)，其完整內(nèi)容通過參考并入本 文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明總體上涉及向患者前列腺組織輸送電場(chǎng)。更具體地，本發(fā)明提供了向患者 前列腺組織輸送交流電并有控制地對(duì)進(jìn)行溫和發(fā)熱，從而摧毀癌組織和/或增生組織的系 統(tǒng)和方法。
【背景技術(shù)】
[0005] 前列腺是核桃大小的腺體，位于骨盆區(qū)，在膀胱出口的正下方和直腸前方。它包住 尿道上部，尿道就是從膀胱排尿的管道。前列腺是男性生殖系統(tǒng)的重要組成部分，要求男性 荷爾蒙如睪丸激素發(fā)揮正常功能，幫助調(diào)節(jié)膀胱的控制功能和正常的性功能。前列腺的主 要功能是貯存和產(chǎn)生精液一一一種為精子提供營養(yǎng)的乳狀液體，提高精子的存活率和迀移 能力。
[0006] 前列腺癌的特征是在前列腺中形成惡性（癌）細(xì)胞。美國男性與癌癥相關(guān)的死因 中，前列腺癌居于前列。美國當(dāng)前有超過2百萬人患前列腺癌，據(jù)預(yù)計(jì)，還將有約190000新 前列腺癌病例得到確診，2008年將有28000人死于前列腺癌。
[0007] 除前列腺癌的致病風(fēng)險(xiǎn)外，60歲以上的男性多數(shù)因前列腺增大而發(fā)生部分或完 全尿路梗阻。此病可能起因于前列腺癌，但更常見的是起因于良性前列腺增生（BPH)，其特 征是尿路附近的前列腺尺寸和細(xì)胞團(tuán)增大。
[0008] 常用的可選積極治療方案包括手術(shù)和輻射。手術(shù)通常包括對(duì)前列腺進(jìn)行完全的外 科切除（"前列腺根除術(shù)"），某些情況下還要切除局域淋巴結(jié)，以此從體內(nèi)清除病組織。在 一些情況下，為了使患者在治療后保持勃起功能，要進(jìn)行保留神經(jīng)的前列腺切除手術(shù)。前列 腺根除術(shù)的副作用可能包括疼痛、發(fā)炎、感染、失禁、陰莖短小和陽痿。
[0009] 輻射療法是治療前列腺癌的另一種選擇，其特征是對(duì)前列腺病區(qū)施以電離輻射。 電離輻射存在破壞細(xì)胞DNA和限制其復(fù)制能力的副作用。在前列腺癌的治療中，有兩種電 離輻射療法，包括外束輻射療法（EBRT)和內(nèi)輻射療法（通常稱作近距放射療法）。EBRT利 用的是從體外傳入的高能X射線，其過程無痛，每次治療只花幾分鐘時(shí)間，但每周要做5天， 共進(jìn)行7周或8周。在做EBRT時(shí)，射線通過時(shí)可能損壞到達(dá)腫瘤的路上遇到的其他組織， 產(chǎn)生諸如短期的腸道或膀胱問題，以及長期的勃起障礙這樣的副作用。輻射治療還可能暫 時(shí)降低能量水平，導(dǎo)致患者喪失胃口。
[0010] 近距放射療法要將少量包含輻射性同位素的"種子"注射到前列腺。在組織中定 位之后，種子放出的輻射立即前進(jìn)幾毫米，將更高的輻射劑量輸送到更小的區(qū)域中，對(duì)周圍 組織造成非特異性損傷。所述種子永久留下來，通常在一年內(nèi)失去放射性。內(nèi)輻射也引起 諸如短期的腸道或膀胱問題，以及長期的勃起障礙這樣的副作用。內(nèi)輻射療法也可能暫時(shí) 降低能量水平，導(dǎo)致患者喪失胃口。同樣常見的是，植入的種子從前列腺迀移到膀胱，然后 在排尿過程中通過尿道排出。不過，最顯著的變化是前列腺組織隨時(shí)間發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，使 得在后面的二次治療中，如前文所述清除前列腺的手術(shù)變得復(fù)雜和困難。
[0011] 由于現(xiàn)有的治療方法如前列腺根除術(shù)和輻射療法存在突出的副作用，侵襲性和創(chuàng) 傷性較小的系統(tǒng)和方法受到極大關(guān)注。近年開發(fā)的這樣一種侵襲性很小的系統(tǒng)包括所謂的 "經(jīng)尿道針消融（ablation)"或TUNA，它是讓射頻（RF)器件如導(dǎo)管探針或窺鏡從尿道中通 過，將高頻能量輸送到組織中。RF儀器包括電極尖，這些電極尖沿離軸路徑從儀器體側(cè)面被 推出，刺穿尿道壁，進(jìn)入尿道外側(cè)的前列腺組織。然后，輸入高頻能量，使電極周圍的組織產(chǎn) 生高溫離子振動(dòng)，并受到摩擦加熱。組織中誘導(dǎo)產(chǎn)生的高溫，例如高達(dá)90-100°C或更高，對(duì) 癌組織不具有特異性，對(duì)健康組織和不健康組織均有破壞作用。
[0012] 近年開發(fā)的另一種BPH治療技術(shù)是經(jīng)尿道微波熱療法（"TUMT")。此技術(shù)采用一 種具有微波探針或天線的裝置，所述微波探針或天線位于裝置遠(yuǎn)端附近，并與患者體外的 微波能外發(fā)射器相連。將微波探針插入尿道，直至前列腺所在位置，以輸送能量，進(jìn)行微波 電磁加熱。由于微波探針輸送的熱能較高，會(huì)對(duì)健康組織或尿道造成不必要的損傷，所以該 裝置一般采用冷導(dǎo)管，減少對(duì)緊靠探針的組織的加熱作用。其目標(biāo)是仔細(xì)平衡兩種作用，既 要冷卻尿道，防止加熱過程對(duì)它的損傷，同時(shí)又要對(duì)尿道外與其有一段距離的前列腺組織 進(jìn)行高溫加熱（高于50°C)。在此過程中，要特意避免緊靠尿道的前列腺組織和尿道自身 接收到消融水平的熱量，盡量使這些結(jié)構(gòu)的溫度保持低于50°C。遺憾的是，要控制外加微波 能對(duì)組織的加熱較為困難，因而可能發(fā)生不必要的組織損傷。此外，對(duì)冷卻區(qū)域外組織的摧 毀效果不明顯，對(duì)治療區(qū)域的控制不精確，而得到有效治療的組織的大小也有限。
[0013] 因此，人們持續(xù)關(guān)注侵襲性較小的設(shè)備和方法的開發(fā)，用于治療BPH和前列腺癌， 所述治療方法更加優(yōu)先地摧毀靶組織，并且能夠更精確地加以控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明提供了施加和輸送電場(chǎng)的系統(tǒng)、設(shè)備和相關(guān)方法，用于有優(yōu)先目標(biāo)地和/ 或可控地摧毀癌細(xì)胞和消融組織。本發(fā)明的方法和設(shè)備一般用于使一根或多根電極行進(jìn)至 靶組織區(qū)域，然后對(duì)該靶組織區(qū)域施加電場(chǎng)。所述一根或多根電極可這樣定位，也就是使所 加電場(chǎng)在整個(gè)靶組織區(qū)域輻射，包括例如所述電場(chǎng)沿多個(gè)方向例如徑向向外輻射通過所述 靶組織。在一些實(shí)施方式中，施加能量，以溫和、可控地加熱靶組織。
[0015] 因此，本發(fā)明包括向前列腺組織輸送電場(chǎng)的系統(tǒng)、設(shè)備以及方法。電場(chǎng)的輸送可包 括形成電流，使之流經(jīng)含前列腺組織的靶組織區(qū)域，從而優(yōu)先消融或摧毀靶組織區(qū)域內(nèi)的 癌細(xì)胞。
[0016] 為更完整地理解本發(fā)明的性質(zhì)和優(yōu)點(diǎn)，有必要參考下面的詳細(xì)描述和附圖。根據(jù) 以下附圖和詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他方面、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。
【附圖說明】
[0017] 圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的設(shè)備。
[0018] 圖2A-2C顯示了根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式的設(shè)備。圖2D顯示了電流中心的 概念圖。
[0019] 圖3A-3C顯示了根據(jù)本發(fā)明的幾個(gè)示例性實(shí)施方式的相對(duì)于靶組織區(qū)域定位的 探針和電極。
[0020] 圖4A和4B顯示了使用多個(gè)電極或一個(gè)電極陣列向患者的前列腺組織輸送電場(chǎng)的 系統(tǒng)。
[0021] 圖5A和5B顯示了使用長形電極探針和引導(dǎo)模板設(shè)備向患者的前列腺組織輸送電 場(chǎng)的系統(tǒng)。
[0022] 圖6A-6D顯示了根據(jù)本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方式在靶組織中輸送電場(chǎng)的情形。
[0023] 圖7顯示了使用一個(gè)差異活化電極陣列輸送能量和治療患者的前列腺組織的流 程圖。
[0024] 圖8A-8C顯示了示例性電極實(shí)施方式。
[0025] 圖9顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的經(jīng)尿道系統(tǒng)和成像系統(tǒng)。
[0026] 圖10A和10B顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的經(jīng)直腸能量輸送系統(tǒng)和電極的 定位。
[0027] 圖11包括根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的系統(tǒng)的圖解。
[0028] 圖12A和12B顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面治療之后對(duì)腫瘤消失（圖12A)和PSA 水平（圖12B)的研究結(jié)果。
[0029] 圖13顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方法施以電場(chǎng)治療之后對(duì)腫瘤體積變化的研究結(jié) 果。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明提供了消融前列腺組織的系統(tǒng)、設(shè)備和相關(guān)方法。根據(jù)本發(fā)明，可將一根或 多根電極引入靶組織區(qū)域，然后對(duì)該靶組織區(qū)域施加電場(chǎng)，有控制地和/或優(yōu)先地摧毀癌 細(xì)胞。
[0031] 本發(fā)明可為探針和電極選用各種構(gòu)造和/或排列，具體選擇至少部分取決于靶 區(qū)的性質(zhì)和位置。經(jīng)證實(shí)特別有效的探針構(gòu)造的一個(gè)實(shí)施方式包括這樣的探針或電極構(gòu) 造，其中電極所處的位置使得能量輸送包括沿多個(gè)不同方向在整個(gè)治療體積內(nèi)產(chǎn)生電流 場(chǎng)。此外，電極可以雙極電排布方式活化，包括成對(duì)或成組活化，使位于電極之間的或基本 上由電極限定的治療體積內(nèi)的組織成為建立電流場(chǎng)的介質(zhì)或成為電流路徑。
[0032] 在一個(gè)例子中，系統(tǒng)的電極包括多個(gè)電極或一個(gè)電極陣列，可成組或成對(duì)地分開 對(duì)它們進(jìn)行差異活化，在整個(gè)靶組織中建立不同的電流場(chǎng)取向。電極可包括多個(gè)單獨(dú)控制 的電極或電極組，它們或者通過物理方式連在一起（例如附連到外殼上，可從電極展開，等 等），或者不通過物理方式連接，而是可單個(gè)定位并可電尋址。在一些情況下，可對(duì)電極定 位和活化方式進(jìn)行選擇，以建立這樣的電流場(chǎng)，它通過治療體積內(nèi)部或中心沿徑向取向。例 如，探針可具有這樣的構(gòu)造，使得按雙極排布方式徑向排開的電極包圍內(nèi)電極或位于中心 的電極，在內(nèi)電極與外側(cè)排開的電極之間形成電流?；蛘?，通過定位電極限定一個(gè)體積，然 后活化一系列相對(duì)的電極，形成徑向電流，從而形成一個(gè)電流中心，由此摧毀癌組織。根據(jù) 本發(fā)明的一個(gè)方面，不管精確的電極構(gòu)造是什么，外加治療電場(chǎng)可基本上限定在靶組織的 所需治療區(qū)域或體積內(nèi)，電流沿徑向或多個(gè)不同方向流過靶組織。
[0033] 利用所述能量參數(shù)和/或電場(chǎng)輸送方式（例如取向）形成和輸送能量具有多個(gè)好 處。首先，就所需電流的輸送和所得效果而言，根據(jù)本發(fā)明輸送能量可進(jìn)一步有利地得到控 制更好或更精確的治療能量劑量，并且更準(zhǔn)確地輸送到靶組織或預(yù)定組織。例如，按照雙極 排布方式在電極之間形成電流，所形成的電流基本上限定在排開的電極之間。此外，可更 精確地控制對(duì)組織的加熱，防止或最大程度減少過度加熱和/或熱點(diǎn)，以免對(duì)健康組織或 非靶組織造成不必要的損傷。例如，可選擇能量輸送方式（例如頻率范圍為約50kHz至約 300kHz)，使得對(duì)組織的加熱顯著地或主要地因組織電阻而起，限制或最大程度減少高頻下 (例如500kHz或更高）發(fā)生的高摩擦生熱，后者會(huì)在整個(gè)受治療組織中引起顯著的組織溫 度梯度，組織溫度隨電極距離發(fā)生劇烈變化。雖然加熱可同時(shí)因組織電阻和摩擦生熱而起， 但若相對(duì)減少高摩擦型加熱，可在相對(duì)的電極之間獲得更穩(wěn)定的、控制更好的加熱效果。 [0034] 根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)方面，可對(duì)電極的相對(duì)定位加以選擇，以更精確地控制在 組織上所加電場(chǎng)的所需效果（例如引入亞高溫（mild hyperthermia))。諸如傳導(dǎo)性質(zhì)和 電阻或組織阻抗這樣的因素的差異（例如肌肉、脂肪、脈管等之間的差異）以及經(jīng)脈管化組 織灌注血液的差異，能夠用于控制和/或預(yù)測(cè)經(jīng)某些組織和不同組織體積輸送電流場(chǎng)的效 果。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，可將活化電極之間的距離控制在更短的距離上，在一些情況 下限制在更短的距離上，如幾厘米或更短，以提高對(duì)作用在靶組織上的電流效應(yīng)（例如組 織發(fā)熱、電場(chǎng)輸送、電場(chǎng)取向等）的控制和預(yù)測(cè)。
[0035] 本發(fā)明的方法和系統(tǒng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在優(yōu)先損壞和摧毀癌細(xì)胞而不是非癌變或 健康細(xì)胞/組織方面，上述能量的輸送和亞高溫的應(yīng)用出人意料地有效。本文所述優(yōu)先破 壞是指通過應(yīng)用亞高溫（一般低于約50°C )形成所述電流，使治療的平均或總體細(xì)胞毒性 效應(yīng)對(duì)癌變或增生細(xì)胞（例如表現(xiàn)出或預(yù)傾向于表現(xiàn)出無節(jié)制生長的細(xì)胞）比對(duì)非癌變或 健康細(xì)胞更具破壞性和/或毀滅性。在一些情況下，如本文所述形成電流和引入亞高溫可 非常有效地優(yōu)先摧毀癌細(xì)胞，而對(duì)非癌組織的損壞有限或觀察不到。
[0036] 此外，不受任何特定理論的限制，在一些實(shí)施方式中所述的電極構(gòu)造和電場(chǎng)應(yīng)用 (例如沿徑向或多個(gè)