用于治療癌癥的包含mps-1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療癌癥的包含MPS-1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑 的組合
[0001] 本發(fā)明涉及包含Mps-I激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合。本發(fā)明還涉及所述 組合用于治療癌癥，尤其是胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃 癌的用途。
[0002] 發(fā)明背景 Mps-I (單極紡錘體1)激酶（也稱為酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)是雙特異性Ser/Thr激 酶，其在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)（也稱為紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)、紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)）的活化中起重要作 用，由此確保有絲分裂過(guò)程中染色體適當(dāng)?shù)胤蛛x[Abrieu A等人，Cell，2001，106,83-93]。 每一個(gè)分裂細(xì)胞必須確保將已復(fù)制的染色體等分至兩個(gè)子細(xì)胞中。進(jìn)入有絲分裂后，染色 體在它們的著絲點(diǎn)處結(jié)合至紡錘體的微管。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是一種只要存在未結(jié)合的著絲 點(diǎn)就處于活化狀態(tài)的監(jiān)督機(jī)制，并預(yù)防有絲分裂細(xì)胞進(jìn)入分裂后期并且由此使未結(jié)合的染 色體完成細(xì)胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ，Biochemica et Biophysica Acta，2008， 1786, 24-31 ;Musacchio A 和 Salmon ED，Nat Rev Mol Cell Biol.，2007,8, 379-93]。一旦 所有的著絲點(diǎn)以正確的雙向即兩極方式與有絲分裂紡錘體結(jié)合，即可通過(guò)檢驗(yàn)點(diǎn)，細(xì)胞進(jìn) 入分裂后期并且進(jìn)行整個(gè)有絲分裂。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)由多種必需蛋白質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)組成， 包括MAD (有絲分裂阻滯缺陷蛋白，MAD 1-3)和Bub (苯并咪唑出芽抑制解除同源物，Bub 1-3)家族成員、動(dòng)力蛋白CENP-E、Mps-l激酶以及其他組分，其中許多在增殖細(xì)胞（例如癌 細(xì)胞）和組織中過(guò)度表達(dá)[Yuan B 等人，Clinical Cancer Research，2006，12,405_10]〇 已通過(guò)shRNA-沉默、化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps-I激酶的化學(xué)抑制劑證明了 Mps-I激酶活性在 有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用[Jelluma N等人，PLos 0NE，2008,3，e2415 Jones MH 等人，Current Biology，2005，15，160-65;Dorer RK 等人，Current Biology，2005,15， 1070-76 ;Schmidt M 等人，EMBO R印orts，2005,6,866-72] 〇
[0003] 有充足的證據(jù)將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)功能與非整倍性和腫瘤發(fā) 生聯(lián)系起來(lái)[Weaver BA 和 Cleveland DW，Cancer Research，2007,67,10103-5 ;King RW， Biochimica et Biophysica Acta，2008,1786,4-14]。相反，已確認(rèn)對(duì)有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完 全抑制會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并且在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡[Kops GJ等人，Nature Reviews Cancer，2005,5,773-85;Schmidt M 和 Medema RH， Cell Cycle，2006,5,159-63; Schmidt M 和 Bastians H，Drug Resistance Updates，2007,10,162-81]〇
[0004] 基于這些發(fā)現(xiàn)，MPS-I激酶已被認(rèn)為是用于癌癥治療的最有希望的藥物靶標(biāo)之一。
[0005] W02011/064328、W02011/063907、W02011/063908 和 W02013/087579A1 涉及 [1，2, 4]-三唑并-[1，5-a]-吡啶及其用于抑制Mps-I激酶的用途。
[0006] 已確定的抗有絲分裂藥物諸如長(zhǎng)春花生物堿、紫杉烷類或埃博霉素通過(guò)使微管動(dòng) 力學(xué)穩(wěn)定或不穩(wěn)定來(lái)激活SAC，導(dǎo)致有絲分裂停滯。這種停滯防止姐妹染色單體分離形成 兩個(gè)子細(xì)胞。延長(zhǎng)的有絲分裂停滯迫使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂退出（mitotic exit)而不發(fā)生 胞質(zhì)分裂，或者有絲分裂崩潰（mitotic catastrophe)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。相比之下，Mps-I 激酶抑制劑誘導(dǎo)SAC失活，這加速細(xì)胞通過(guò)有絲分裂的進(jìn)程，導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離 并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Mps-I的沉默導(dǎo)致細(xì)胞不能進(jìn)行相應(yīng)于抗有絲分裂藥物的停滯有絲 分裂。值得注意的是，微管干擾劑和Mps-I抑制的組合甚至增加染色體分離錯(cuò)誤和細(xì)胞死 亡（Abrieu A，Magnaghi-Jaulin L,Kahana JA,Peter M, Castro A, Vigneron S，Lorca T， Cleveland Dff, Labbe JC. Mpsl is a kinetochore-associated kinase essential for the vertebrate mitotic checkpoint. Cell 2001 ；106 :83-93, Stucke VM, Sillje HH, Arnaud L，Nigg EA. et al. Human Mps-I kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication. EMBO J 2002; 21:1723-1732)。
[0007] 因此，抗有絲分裂物質(zhì)與SAC抑制的組合所誘導(dǎo)的染色體分離錯(cuò)誤的組合增加構(gòu) 成用于選擇性除去腫瘤細(xì)胞的有效策略。
[0008] 發(fā)明概述 本發(fā)明涵蓋一種組合，其包含： 通式⑴的化合物A :
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R2表示
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R3表示選自以下的基團(tuán)：甲基-、HO-CH 2_、H2N-CH2-、-NH2; R4表示選自以下的基團(tuán)：甲氧基_、F3C-CH2-O-; R5表示選自以下的基團(tuán)： H3C-S (0) 2_、H2N-C (0) -、（CH3) 2N-C (0)-、
或其水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物； 和 一種或多種有絲分裂抑制劑。
[0009] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上文所定義的組合，其用于治療或預(yù)防癌癥，尤其是胰腺癌、 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。
[0010] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上文所定義的組合用于預(yù)防或治療癌癥，尤其是胰腺癌、膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。
[0011] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上文所定義的組合用于制備預(yù)防或治療癌癥，尤其是胰腺 癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的藥物的用途。
[0012] 發(fā)明詳述 根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種包含Mps-I激酶抑制劑和一種或多種有絲分裂抑制 劑的組合。
[0013] 所述Mps-I激酶抑制劑選自式（I)的化合物：
其中： R1表示 其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R2表不
其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R3表示選自以下的基團(tuán)：甲基-、H0-CH2-、H2N-CH 2-、-NH2; R4表示選自以下的基團(tuán)：甲氧基_、F3C-CH2-O-; 且 R5表示選自以下的基團(tuán)： H3C-S (0) 2_、H2N-C (0) -、（CH3) 2N-C (0)-、
或其水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
[0014] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3表示甲基-基團(tuán)。
[0015] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4表示甲氧基-基團(tuán)。
[0016] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5表示-S(=0) 2CH3基團(tuán)。
[0017] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述Mps-I激酶抑制劑選自： (2功-2-(4-氟苯基）-ΛΗ4_ (2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基}[1，2, 4]三 唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2功-ΛΗ4_(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基}[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基）苯基]-2- (4-氟苯基）丙酰胺、 (2功_2_ (4-氣苯基）[4- (2- {[4-(甲橫?；2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基]氨 基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙?；鵠氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶_2_基]氨基} _3_甲氧基(2, 2, 2-二氣乙基）苯甲酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙?；鵠氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 4-{[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶_2_基]氨基} -3- (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺、 (2功-y\M4-[2-({4-[(3-氟氮雜環(huán)丁燒-1-基）羰基]-2-甲氧基苯基}氨基）[1，2, 4] 三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2功-ΛΗ4- (2- {[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并 [1，5-a]吡啶-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2功-2- (4-氟苯基）-ΛΗ4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基]氨 基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a7啦啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (-)-2- (4-氟苯基）-3-羥基-ΛΗ4- (2- {[4-(甲磺?；?2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2功-2-氨基-2-(4-氟苯基）-ΛΗ4_ (2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2R)-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]氨基}_3_甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺、 (2R)-2-(4-氟苯基）-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2R) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氣氮雜環(huán)丁燒-1-基）幾基]_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2R) -2- (4-氟苯基）-N- {4- [2- ({4- [ (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）羰基]-2- (2, 2, 2-三 氟乙氧基）苯基}氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、 (2R) _2_ (4-氣苯基）-N-[4- (2- {[4- ( R比略燒-1-基幾基）_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2S)-2-(4-氟苯基）-3-羥基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2S) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氣氮雜環(huán)丁燒-1-基）幾基]_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）-3-羥基丙酰胺、 (2R) _2_氨基_2_ (4-氣苯基）-N- [4- (2- {[4-(甲橫酰基）_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基） 苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 (2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）羰基]-2-甲氧基苯基}氨 基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）乙酰胺、 (2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）乙酰胺、 (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-