其衍生物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的并描述在例如美國專利號 6, 121，029、6, 117, 659、6, 096, 757、6, 043, 372、5, 969, 145 和 5, 886, 026 ;和 WO 97/19086、 WO 98/08849、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02514、WO 99/03848、TO 99/07692、TO 99/27890和TO 99/28324中，其公開內(nèi)容通過引用以其整體并 入本文。
[0037] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述紫杉烷為紫杉醇。
[0038] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述紫杉烷為多西他賽。
[0039] 本發(fā)明的組合可包含一種或多種其他藥劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的 組合進(jìn)一步包含順鉑。
[0040] 另外，本發(fā)明涉及： 一種試劑盒，其包含： -下列的組合： 組分A :-種或多種如上所述的Mps-I激酶抑制劑或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物 或水合物； 和 組分B :-種或多種有絲分裂抑制劑，包括多西他賽、紫杉醇、長春堿、長春新堿、長春 地辛和長春瑞濱； 和，任選地，一種或多種其他藥劑C ; 其中任選地所述組分A和B中的任一種或兩種為準(zhǔn)備用于同時(shí)（simultaneously)、共 同（concurrently)、單獨(dú)或依序給藥的藥物制劑形式。
[0041] 所述組分可通過口服、靜脈內(nèi)、局部、局部滴注（local installation)、腹膜內(nèi)或 經(jīng)鼻途徑相互獨(dú)立地給藥。
[0042] 所述Mps-I激酶抑制劑優(yōu)選口服給藥。所述紫杉烷類優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。所述長春 花生物堿優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。
[0043] 組分A和/或B通常以由藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物A 和/或化合物B組成的藥物組合物的形式給藥。
[0044] 可使用將此類組合物制備成適當(dāng)?shù)膭┬偷某Ｒ?guī)操作。成分和操作包括以下參 考文獻(xiàn)中描述的那些，其各自通過引用并入本文：P〇well，M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral FormuIatiOns^Z3ZW Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311; Strickley,R. GaParenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1/?? Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349;和 Nema，S.等人， ^Excipients and Their Use in Injectable VroAuctPDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51 (4),166-171〇
[0045] 本發(fā)明的組合可用于治療或預(yù)防癌癥。
[0046] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療胰腺癌。
[0047] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
[0048] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療非小細(xì)胞肺癌。
[0049] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療卵巢癌。
[0050] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療胃癌。
[0051] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合用于治療乳腺癌。
[0052] 本發(fā)明的組合可用于抑制、阻斷、減少、降低等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂，和/或產(chǎn) 生細(xì)胞凋亡。
[0053] 所述治療或預(yù)防包括：給予需要其的哺乳動物（包括人）有效治療所述病癥的量 的本發(fā)明的化合物A和量的本發(fā)明的化合物B，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型物、 水合物、溶劑合物或酯；等。
[0054] 本文通篇提及的術(shù)語"治療（treating) "或"治療（treatment) "是常規(guī)使用的， 例如，為了抵抗、減輕、減少、緩解、改善諸如癌的疾病或病癥的狀態(tài)等的目的來管理或護(hù)理 個(gè)體。
[0055] 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)是除小細(xì)胞肺癌（SCLC)以外的任何類型的上皮肺癌。作 為一類，NSCLC與小細(xì)胞癌相比對化療相對不敏感?？赡艿脑?，他們主要是通過具有治愈目 的的手術(shù)切除來治療，盡管在手術(shù)前（新輔助化療）和手術(shù)后（輔助化療）越來越多地使 用化療。
[0056] NSCLC的最常見類型是鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌，但存在一些發(fā)生頻率較 低的其他類型，并且所有類型可在不尋常的組織學(xué)變體中并作為混合細(xì)胞型的組合發(fā)生 ("Non-small cell lung cancer treatment - National Cancer Institute^；2008-10-19 獲??；http: //www. cancer. gov/CANCERTOPICS/PDQ/TREATMENT/NON-SMALL-CELL-LUNG/ PATIENT)〇
[0057] 在不吸煙者中肺癌幾乎普遍是NSCLC，其中絕大多數(shù)是腺癌。
[0058] 在相對罕見的情況下，發(fā)現(xiàn)惡性肺腫瘤含有SCLC和NSCLC二者的組分。在這些情 況下，所述腫瘤應(yīng)被分類為復(fù)合性小細(xì)胞肺癌（c-SCLC)，并且（通常）如同"純"SCLC來治 療。
[0059] 乳腺癌是一類源于乳腺組織的癌癥，最通常源于輸乳管或供應(yīng)導(dǎo)管乳的小葉的內(nèi) 襯。源于導(dǎo)管的癌被稱為導(dǎo)管癌，而源于小葉的那些被稱為小葉癌。乳腺癌發(fā)生在人類和 其他哺乳動物中。盡管絕大多數(shù)人類病例發(fā)生在女性，但雄性乳腺癌也可能發(fā)生。乳腺癌 的實(shí)例包括但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌。
[0060] 卵巢癌是源于卵巢的癌性生長。大多數(shù)（超過90%)卵巢癌被分類為"上皮的"和 被認(rèn)為源于卵巢的表面（上皮）。然而，一些證據(jù)表明，輸卵管也可以是一些卵巢癌的來源。 由于卵巢和管彼此密切相關(guān)，因此認(rèn)為這些輸卵管（fallopian)癌細(xì)胞可模擬卵巢癌。其 他類型可源于卵細(xì)胞（生殖細(xì)胞瘤）或支持細(xì)胞。
[0061] 胃癌（Gastric cancer)，也被稱為胃癌（stomach cancer)，影響胃，其見于腹上部 和恰好在肋骨下。胃是人體消化系統(tǒng)的一部分。它產(chǎn)生酸和酶，其在食物傳遞到小腸之前 分解食物。癌可在胃的任何部位發(fā)展并向上至食道（連接嘴和胃的管）或向下進(jìn)入小腸展 開。
[0062] 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM)，WHO分類名稱"膠質(zhì)母細(xì)胞瘤"，是人類，包括神經(jīng)膠 質(zhì)細(xì)胞，中最常見和最具侵襲性的惡性原發(fā)性腦腫瘤。
[0063] 胰腺癌是源自在形成胰腺的組織中產(chǎn)生的變異細(xì)胞的惡性腫瘤。胰腺癌最常見的 類型是胰腺的外分泌組分內(nèi)所產(chǎn)生的腺癌（在光學(xué)顯微鏡中顯示腺體結(jié)構(gòu)的腫瘤）。少數(shù) 源于胰島細(xì)胞，并被分類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
[0064] 劑量和給藥 基于已知用來評價(jià)用于治療過度增殖性病癥（包括癌癥）的化合物的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技 術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)和通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測定，其用于確定對哺乳動物中上述確定的疾病 狀態(tài)的治療，并且通過將這些結(jié)果與用于治療這些疾病狀態(tài)的已知藥物的結(jié)果進(jìn)行比較， 可以容易地確定用于治療每種期望適應(yīng)癥的本發(fā)明的化合物的有效劑量。在這些疾病狀態(tài) 之一的治療中所給予的活性成分的量可以根據(jù)如下考量而在很大程度上變化：使用的具體 化合物和劑量單位、給藥方式、療程、治療患者的年齡和性別、和治療疾病狀態(tài)的性質(zhì)和程 度。
[0065] 待給藥的活性成分的總量通常在約0. 001 mg/kg至約200 mg/kg體重/天，并且 優(yōu)選約0. 01 mg/kg至約20 mg/kg體重/天的范圍。
[0066] 臨床上有用的化合物給藥安排將在每天給藥一次至三次至每四周給藥一次的范 圍。另外，"休藥期"（其中在某一段時(shí)間內(nèi)不給予患者藥物）對于藥理學(xué)效應(yīng)和耐受性之 間的整體平衡可能是有利的。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，并且可 每天給藥一次或多次，或者少于每天一次。通過包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射在內(nèi) 的注射以及使用輸注技術(shù)給藥的平均每日劑量將優(yōu)選為0.01至200 mg/kg總體重。平均 每日直腸劑量方案將優(yōu)選為0.01至200 mg/kg總體重。平均每日陰道劑量方案將優(yōu)選為 0.01至200 mg/kg總體重。平均每日局部劑量方案將優(yōu)選為每天一次至四次給藥0.1至 200 mg。透皮濃度將優(yōu)選為維持0.01至200 mg/kg的每日劑量所需要的濃度。平均每日 吸入劑量方案將優(yōu)選為〇. 01至100 mg/kg總體重。
[0067] 當(dāng)然每位患者的具體起始和持續(xù)劑量方案將根據(jù)以下因素而變化：主治醫(yī)師所確 定的疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、所使用的具體化合物的活性、患者的年齡和一般狀況、給 藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等。因此，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或酯或組合物的期望的治療方式和劑量數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的治療試 驗(yàn)來確定。
[0068] 實(shí)驗(yàn)部分 通式（I)的化合物的制備 通式⑴的取代的三唑并吡啶化合物可根據(jù)W02013/087579(A1)和 TO2014/009219 (Al)中描述的方法來制備。
[0069] 生物數(shù)據(jù) 用于測得通式（I)的化合物的生物數(shù)據(jù)的測定描述在W02013/087579(A1)中。
[0070] 通式（I)的化合物的特征在于以下屬性（更多細(xì)節(jié)參見W02013/087579(A1)): -在10 μΜ ATP的濃度下進(jìn)行的Mps-I激酶測定中測得的IC5。小于或等于I nM。
[0071] -在2 mM ATP的濃度下進(jìn)行的Mps-I激酶測定中測得的IC5。小于10 nM。優(yōu)選 的化合物的IC5。甚至小于5 nM。更優(yōu)選的化合物的IC5。甚至小于3 nM。最優(yōu)選的化合物 的IC5。甚至小于2 nM。
[0072] -大鼠中的最大口服生物利用度（F_)(通過大鼠肝微粒體測得）高于50%。優(yōu)選 的化合物的Fniax甚至高于70%。更優(yōu)選的化合物的F _甚至高于80%。
[0073] -犬中的最大口服生物利用度（Fniax)(通過犬肝微粒體測得）高于45%。優(yōu)選的化 合物的Fniax甚至高于52%。更優(yōu)選的化合物的F _甚至高于70%。
[0074] -人中的最大口服生物利用度（Fniax)(通過人肝微粒體測得）高于45%。優(yōu)選的化 合物的Fniax甚至高于60%。更優(yōu)選的化合物的F _甚至高于85%。
[0075] - HeLa細(xì)胞增殖測定中測得的IC5。小于600 nM。優(yōu)選的化合物的IC5。甚至小于 400 nM。更優(yōu)選的化合物的IC5。甚至小于200 nM。最優(yōu)選的化合物的IC5。甚至小于100 nM〇
[0076] Mps-I抑制劑作為單一藥劑治療和與紫杉醇組合的作用方式 基于Mps-I激酶在有絲分裂SAC中的生物功能，可從Mps-I激酶抑制劑預(yù)期微核和 /或多核性（multinuclearity)的誘導(dǎo)。為了解釋Mps-I激酶抑制劑在單一藥劑治療和 與紫杉烷類組合治療中的體內(nèi)作用方式，將順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞A2780cis植入到雌性 NMRI (Naval Medical Research Institute)裸鼠中。
[0077] (2功-2-(4-氟苯基）-ΛΗ4_(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2,4] 三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺（下文中稱為化合物Al)以在異種移植物模型中 已誘導(dǎo)抗腫瘤功效的劑量以2QD (每天2次）的間歇性2天用藥/5天停藥給藥方案PO(口 月艮，經(jīng)口，口服）給予，其中在單一藥劑治療中高達(dá)MTD (最大耐受劑量）（2.5 mg/kg)，且在 組合治療中為（I mg/kg)。紫杉醇在單一藥劑和組合治療中以其MTD (24 mg/kg) QW(每周 一次（指1天用藥/6天停藥的治療方案））IV(靜脈內(nèi)）給予?；衔顰l單獨(dú)或與紫杉醇 組合治療后在不同時(shí)間點(diǎn)分離腫瘤組織。將腫瘤包埋在石蠟中，制備切片并用蘇木精-伊 紅染色以進(jìn)行組織病理學(xué)分析。
[0078] A2780cis腫瘤的化合物Al單一藥劑治療顯示多形性表型的誘導(dǎo)，包括首次給藥 后24小時(shí)采集的腫瘤樣品中的多核性。紫杉醇治療在單一藥劑治療后4和8小時(shí)誘導(dǎo)非 典型有絲分裂和