口腔內(nèi)薄膜狀基劑和制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及在口腔內(nèi)迅速溶解的薄膜狀基劑和制劑（藥劑），更詳細(xì)而言，設(shè)及通 過在口腔內(nèi)迅速溶解，從而W使藥物被消化器官或口腔粘膜吸收為目的的口服用的薄膜狀 基劑和制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 在口腔內(nèi)不咬碎而使其僅由唾液崩解或溶解而服用的薄膜狀、帶狀或片狀的藥劑 在海外已經(jīng)被一般用藥品（0TC藥品）銷售了 10種產(chǎn)品W上，在日本也作為醫(yī)療用藥品被 銷售了多種產(chǎn)品。
[0003] 運樣的薄膜狀制劑在薄膜狀基劑中分散或溶解有藥物，例如，可W如下制造：使 水溶性高分子溶解于溶劑中，且使藥物分散或溶解，形成所得分散液或溶液的薄膜，進(jìn)行干 燥，從而制造。
[0004] 作為運樣的薄膜狀制劑，提出了W下制劑：在包含徑丙基纖維素或徑丙基纖維素 與聚乙締化咯燒酬的混合物、和由丹寧物質(zhì)得到的薄膜的基劑中配合有藥劑的制劑（專利 文獻(xiàn)1);含有藥劑、可食性的水溶性薄膜形成劑、和低取代度徑丙基纖維素的薄膜狀制劑 (專利文獻(xiàn)2);含有藥物和可食性高分子物質(zhì)、該薄膜的斷裂強(qiáng)度和拉伸強(qiáng)度在規(guī)定的范 圍內(nèi)、且在口腔內(nèi)在60秒W內(nèi)溶解的速溶性薄膜狀制劑（專利文獻(xiàn)3);包含在室溫下具有 約小于lg/4mL的水溶性的活性成分的含水率約小于15重量％的可溶性的薄膜（專利文獻(xiàn) 4)等。 陽0化]另外，雖然不是薄膜狀，但專利文獻(xiàn)5中記載了一種迅速溶解性制劑，其可W如下 得到：將藥物、糖類和聚乙締化咯燒酬溶解/分散于有機(jī)溶劑，得到懸浮液，接著將該懸浮 液填充至制劑用模具，然后去除有機(jī)溶劑，從而得到。
[0006] 然而，迄今為止公開的薄膜狀制劑為了確保薄膜強(qiáng)度等大多含有糖或糖醇作為賦 形劑，糖或糖醇W溶解于溶劑的狀態(tài)或重結(jié)晶的狀態(tài)而含有，因此在口腔內(nèi)呈現(xiàn)由水溶性 高分子導(dǎo)致的粘感。另外，作為指觸時的觸感粘膩也成為問題。
[0007] 針對運樣的問題，專利文獻(xiàn)6中記載了W下方法：在口腔內(nèi)薄膜狀基劑和制劑中， 通過使糖或糖醇的顆粒分散在含有可食性高分子的薄膜中，從而防止糖或糖醇的溶解和重 結(jié)晶且改善口腔內(nèi)的崩解性。另外，關(guān)于添加到薄膜狀制劑中的顆粒的大小也進(jìn)行了各種 研究（例如，專利文獻(xiàn)7~9)。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)1 :日本專利第3496727號 W11] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2008-169138號公報
[0012] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開2004-43450號公報
[0013] 專利文獻(xiàn)4 :日本特表2007-528876號公報
[0014] 專利文獻(xiàn)5 :日本特開平11-116465號公報
[0015] 專利文獻(xiàn)6 :國際公開第2010/087032號
[0016] 專利文獻(xiàn)7 :國際公開第2004/066986號
[0017] 專利文獻(xiàn)8 :國際公開第2004/045537號
[0018] 專利文獻(xiàn)9 :國際公開第2010/103539號

【發(fā)明內(nèi)容】
發(fā)巧要解決的間顆
[0020] 然而，使用糖或糖醇作為賦形劑時，伴隨著糖分吸濕的粘膩對觸感造成不良影響， 另外產(chǎn)生必須避免對需要限制糖分的人（例如，需要控制血糖值的人）給藥的情況。另外， 對于添加到薄膜狀制劑中的顆粒的大小進(jìn)行了各種研究（例如，專利文獻(xiàn)7~9)，但對控制 粒徑、顆粒形態(tài)的方法尚未進(jìn)行充分地研究。
[0021] 鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的在于，提供具有口腔內(nèi)的迅速的溶解曲線、充分的薄 膜強(qiáng)度、指觸時的觸感、口腔內(nèi)的食感、味等也良好、對需要限制糖分的人也容易給藥的口 腔內(nèi)薄膜狀基劑和制劑。 陽似]用于解決間顆的方案
[0023] 為了解決上述問題，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：使用可溶于水和溶解 度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑的可食性高分子作為可食性高分子，使選自由氨基酸、二膚 和核巧酸組成的組中的至少1種W顆粒的狀態(tài)分散在口腔內(nèi)薄膜狀基劑中，從而可W得到 具有口腔內(nèi)的迅速的溶解曲線、充分的薄膜強(qiáng)度、指觸時的觸感、口腔內(nèi)的食感、味道等也 良好、對需要限制糖分的人也容易給藥的口腔內(nèi)薄膜狀基劑和制劑，從而完成了本發(fā)明。
[0024]目P，本發(fā)明為一種口腔內(nèi)薄膜狀基劑，其為含有可食性高分子和選自由氨基酸、二 膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒的口腔內(nèi)薄膜狀基劑，前述可食性高分子可溶于 水和溶解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑，前述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的 至少1種的顆粒W顆粒的狀態(tài)分散于前述口腔內(nèi)薄膜狀基劑中。
[00巧]優(yōu)選上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒的平均粒徑 為 0. 1 ~60μm。
[00%] 優(yōu)選上述可溶于水和溶解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑的可食性高分子在常溫 下為固體。
[0027] 優(yōu)選上述可溶于水和溶解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑的可食性高分子為聚乙 締化咯燒酬和/或徑丙基纖維素。
[0028] 優(yōu)選上述聚乙締化咯燒酬的重均分子量為2500~300萬。
[0029] 優(yōu)選上述徑丙基纖維素的重均分子量為1萬~115萬。
[0030] 優(yōu)選上述徑丙基纖維素的徑基丙氧基的取代度為50~100%。
[0031] 優(yōu)選本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑是使用溶解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑而制 造的。
[0032]另外，本發(fā)明為一種口腔內(nèi)薄膜狀制劑，在本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑中進(jìn)一步 分散或溶解有藥物。
[0033]W下，對本發(fā)明詳細(xì)說明。
[0034]本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑含有可食性高分子和選自由氨基酸、二膚和核巧酸組 成的組中的至少1種的顆粒，前述可食性高分子可溶于水和溶解度參數(shù)為9. 7w上的有機(jī) 溶劑。上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒W顆粒的狀態(tài)分散 于本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑中。
[0035] 本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑具有運樣的結(jié)構(gòu)，因此具有口腔內(nèi)的迅速的溶解曲 線、充分的薄膜強(qiáng)度，指觸時的觸感、口腔內(nèi)的食感、味道等也良好。另外，本發(fā)明的口腔內(nèi) 薄膜狀基劑含有選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒，因此與含有 糖或糖醇的情況相比，改善伴隨著糖分吸濕的觸感惡化（粘膩），且對需要限制糖分的人也 容易給藥。
[0036] 需要說明的是，本說明書中，顆粒的狀態(tài)分散"是指維持顆粒的狀態(tài)的同時分 散，而不是溶解的狀態(tài)、也不是重結(jié)晶的狀態(tài)。在口腔內(nèi)薄膜狀基劑中W重結(jié)晶的狀態(tài)含有 的氨基酸等、和W顆粒的狀態(tài)分散的氨基酸等對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可W通過例如顯微 鏡觀察等容易且明確地區(qū)分。
[0037]目P，在口腔內(nèi)薄膜狀基劑中W重結(jié)晶的狀態(tài)含有的氨基酸等是氨基酸等在口腔內(nèi) 薄膜狀基劑中自然發(fā)生而形成的，因此具有有時也被稱為無定形的不規(guī)則且不均勻的形狀 和尺寸。與此相對，對于在口腔內(nèi)薄膜狀基劑中W顆粒的狀態(tài)分散的氨基酸等，制造者在制 造時控制粒徑，因此具有人為的形狀和尺寸。 陽03引圖1為示出本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑的實施方式的一例的示意圖，如圖1所示 那樣，本發(fā)明的口腔內(nèi)薄膜狀基劑中，選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種 的顆粒laW顆粒的狀態(tài)分散于由可食性高分子形成的可食性薄膜化中。
[0039] 上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒是為了確保薄膜 強(qiáng)度等而作為賦形劑添加的。
[0040] 上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒優(yōu)選為不溶于溶 解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑。使用具有上述溶解特性的物質(zhì)作為上述選自由氨基酸、 二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒，另一方面，如后述那樣，使用可溶于水和溶解 度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶劑的可食性高分子，進(jìn)而使用溶解度參數(shù)為9. 7W上的有機(jī)溶 劑作為制造時的溶劑，從而可W使上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1 種W顆粒的狀態(tài)分散，可W控制其粒徑、顆粒形態(tài)。
[0041] 需要說明的是，本說明書中，"溶解度參數(shù)"（也稱為SP值）是指Imol容量的液體 蒸發(fā)所需的蒸發(fā)熱（cal/cm3)的平方根（(cal/cm3)i/2)。另外，"不溶"于溶劑是指在2(TC下 溶解Ig溶質(zhì)的溶劑的量必須為lOOmLW上的情況，"可溶"于溶劑是指在20°C下溶解Ig溶 質(zhì)的溶劑的量小于5mL的情況。需要說明的是，在20°C下溶解Ig溶質(zhì)的溶劑的量小于3mL 時，使用"易溶"的表述。
[0042] 另外，上述選自由氨基酸、二膚和核巧酸組成的組中的至少1種的顆粒由于可W 容易地形成顆粒，優(yōu)選在常溫下為固體。
[0043] 需要說明的是，本說明書中"在常溫下為固體"是指在20°C下不具有流動性。
[0044] 上