包含r(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的藥物組 合物 陽(yáng)001] 本申請(qǐng)是2011年7月18日提交的發(fā)明名稱(chēng)為"包含R(+)布地奈德和一種或多種 支氣管擴(kuò)張劑的藥物組合物"的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)201180039543. 9的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及包含R(+)布地奈德的藥物產(chǎn)品和制劑。更特別地，本發(fā)明設(shè)及包含 R(+)布地奈德的藥物產(chǎn)品和制劑，所述產(chǎn)品和制劑可用于治療和/或預(yù)防呼吸疾病、炎性 或阻塞性氣道疾病。本發(fā)明還設(shè)及用于制備本發(fā)明的制劑的方法、其治療用途W(wǎng)及使用所 述制劑的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 哮喘和慢性阻塞性肺病（C0PD)是最常見(jiàn)的影響大部分人的病癥。氣流阻塞是運(yùn) 些氣道疾病中的每一種的主要特征，并且治療中使用的藥物還通常相似。
[0004] 哮喘和相關(guān)病癥的病理生理學(xué)設(shè)及各種癥狀，包括支氣管狹窄、氣道炎癥和粘液 分泌增加，運(yùn)導(dǎo)致哮鳴、咳嗽和呼吸短促。持久性或復(fù)發(fā)性咳嗽可W通過(guò)引起氣道的進(jìn)一步 刺激和炎癥而使問(wèn)題惡化。由于支氣管平滑肌疫李和具有粘膜水腫的氣道炎癥而發(fā)生支氣 管狹窄。 陽(yáng)005] C0PD是嚴(yán)重的呼吸病癥，其在全世界的患病率增加。在印度，估計(jì)的患病率為約 1236萬(wàn)。其目前為英國(guó)和美國(guó)的第四死亡原因，并且預(yù)計(jì)到2020年，在疾病的全球影響中 排名第Ξ。
[0006] coro是可預(yù)防且可治療的疾病狀態(tài)，其特征在于非完全可逆的氣流受限。氣流阻 礙通常為進(jìn)行性的，并且與肺部對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎性反應(yīng)有關(guān)，運(yùn)主要由吸煙引 起。盡管coro影響肺部，但其還產(chǎn)生顯著的全身性后果。coro與粘液過(guò)度分泌、肺氣腫和 細(xì)支氣管炎有關(guān)。
[0007] 用于治療或預(yù)防coro和哮喘的療法目前包括使用支氣管擴(kuò)張劑，例如β2-激動(dòng) 劑、抗膽堿能藥和類(lèi)固醇。
[0008] 吸入支氣管擴(kuò)張劑是C0PD的藥物療法的基礎(chǔ)，歸因于它們緩解癥狀、減少疾病惡 化并改善生命質(zhì)量的能力。運(yùn)些藥物還改善氣流受限和充氣過(guò)度，由此改善運(yùn)動(dòng)耐量。此 夕F，支氣管擴(kuò)張劑可W降低呼吸肌疲勞（有爭(zhēng)議的）并改善粘膜纖毛清除。
[0009] 長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑在患有哮喘和C0PD的患者中改善肺功能、減輕癥狀并防止運(yùn)動(dòng) 誘導(dǎo)的呼吸困難。長(zhǎng)效0 2-激動(dòng)劑通過(guò)引起氣道平滑肌的持久性松弛而引起吸氣管擴(kuò)張。 除了持久性支氣管擴(kuò)張，長(zhǎng)效@2-激動(dòng)劑（LABA)還發(fā)揮其他作用，例如抑制氣道平滑肌細(xì) 胞增殖和炎性介質(zhì)釋放，W及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纖毛轉(zhuǎn)移、呼吸道粘膜的細(xì)胞保 護(hù)作用W及減少嗜中性粒細(xì)胞募集和激活。
[0010] 長(zhǎng)效0 2-激動(dòng)劑減少在夜間或清晨出現(xiàn)的癥狀，所述癥狀通常影響睡眠模式并降 低患者的整體生命質(zhì)量。 W11] 此外，長(zhǎng)效02-激動(dòng)劑的使用降低了藥物給藥的頻率。
[0012] 抗膽堿能藥也是患有C0PD的患者的對(duì)癥治療的首選。
[0013] 抗膽堿能藥抑制乙酷膽堿對(duì)由節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的結(jié)構(gòu)的葦毒堿作用。運(yùn)些藥 劑通常通過(guò)使平滑肌松馳并引起顯著的支氣管擴(kuò)張而抑制支氣管狹窄。
[0014] 盡管還已知0 2-激動(dòng)劑和抗膽堿能藥提供了支氣管狹窄的癥狀緩解，但哮喘的另 一部分一一炎癥一一需要諸如使用類(lèi)固醇的單獨(dú)治療。運(yùn)些吸入的皮質(zhì)類(lèi)固醇中的大部分 需要W多劑量方案來(lái)給藥。
[0015] 用皮質(zhì)類(lèi)固醇/糖皮質(zhì)激素的治療被認(rèn)為是目前可用于持續(xù)性哮喘的最強(qiáng)力且 有效的療法之一。皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)呼吸病癥的發(fā)病機(jī)理所設(shè)及的炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)表現(xiàn)出 抑制作用。
[0016] 皮質(zhì)類(lèi)固醇W多種形式使用W治療許多不同的病癥。因?yàn)樗鼈兘档腿W、腫脹、發(fā) 紅和過(guò)敏反應(yīng)，所W它們常用于治療皮膚問(wèn)題、嚴(yán)重的過(guò)敏、哮喘和關(guān)節(jié)炎。
[0017] 目前可用的皮質(zhì)類(lèi)固醇包括倍氯米松、布地奈德、氣替卡松、莫米松和曲安西龍。
[0018] 在由諸如哮喘和C0PD的呼吸病癥累及的患者中，與單獨(dú)的更高劑量的吸入的皮 質(zhì)類(lèi)固醇相比，長(zhǎng)效@2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥和吸入的皮質(zhì)類(lèi)固醇的聯(lián)合療法改善肺效率、 降低炎性反應(yīng)并提供癥狀緩解。然而，具體的長(zhǎng)效@2-激動(dòng)劑、具體的抗膽堿能藥和具體 的吸入的皮質(zhì)類(lèi)固醇的選擇在固定劑量組合的制劑中起到非常重要的作用。
[0019] 聯(lián)合療法還簡(jiǎn)化呼吸病癥的治療，降低治療成本并提供呼吸病癥的控制。將給藥 頻率降低至最小是在簡(jiǎn)化coro和哮喘的管理中的主要步驟，從而改善患者對(duì)療法依從性。
[0020] US2009088408公開(kāi)了抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和β模擬物的藥物組合物及其在 治療呼吸疾病中的用途。
[0021] US20050042174公開(kāi)了哮喘藥物的組合給藥，例如β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能藥和抗炎 類(lèi)固醇的給藥組合。
[0022] W02006105401公開(kāi)了用于在預(yù)防或治療呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病中同時(shí) 和依次給藥的抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑的組合。
[0023] W02004028545公開(kāi)了在治療纖維變性疾病中的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)類(lèi)固醇 的組合。
[0024] 然而，皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用，特別在兒童中，已經(jīng)由于潛在的副作用而受到限制。在 兒童和青少年中，運(yùn)些藥物能使生長(zhǎng)停止或減緩，并且影響腎上腺功能（位于每個(gè)腎臟之 上的小腺體，其分泌天然皮質(zhì)類(lèi)固醇）。對(duì)于兒童而言，另一個(gè)可能的問(wèn)題為皮質(zhì)類(lèi)固醇可 能使諸如水痘和麻疹的感染更嚴(yán)重。
[0025] 與皮質(zhì)類(lèi)固醇相關(guān)的令人擔(dān)屯、的其他副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸 的抑制、對(duì)兒童的骨生長(zhǎng)W及對(duì)老年人的骨密度的影響、眼部并發(fā)癥（白內(nèi)障形成和青光 眼）W及皮膚萎縮。在老年人中，皮質(zhì)類(lèi)固醇可W增加高血壓和骨疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在老年女 性中，尤其可能出現(xiàn)來(lái)自皮質(zhì)類(lèi)固醇的骨問(wèn)題。
[00%] 向兒童和青少年給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇的益處和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)與醫(yī)師充分探討。通過(guò)調(diào)節(jié)給藥 皮質(zhì)類(lèi)固醇的劑量和形式，醫(yī)師可W降低不期望的副作用的可能性。
[0027] 一些皮質(zhì)類(lèi)固醇W對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，并且表現(xiàn)出手性。對(duì)映異構(gòu)體是結(jié)構(gòu) 相同的化合物，其不同之處僅在于一個(gè)同分異構(gòu)體為另一個(gè)的鏡像，并且鏡像不能疊加。該 現(xiàn)象被稱(chēng)為手性。盡管結(jié)構(gòu)相同，但對(duì)映異構(gòu)體能在生物系統(tǒng)中具有顯著不同的作用；一種 對(duì)映異構(gòu)體可W具有特定的生物活性，而另一種對(duì)映異構(gòu)體可能根本不具有生物活性，或 者可能具有完全不同的生物活性形式。
[0028] 布地奈德，一種皮質(zhì)類(lèi)固醇，由于其強(qiáng)抗炎作用、高選擇性和較少的副作用，已經(jīng) 廣泛用于治療慢性支氣管炎和哮喘性支氣管炎。目前使用的布地奈德的形式為外消旋混合 物。目P，其是稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體R(+)和s(-)的旋光異構(gòu)體的混合物，所述異構(gòu)體的特征在于 不同的強(qiáng)度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0029] 布地奈德在化學(xué)上為在縮醒22-碳原子處具有不同構(gòu)型的兩種差向異構(gòu)體 22R(+)和22S(-)的混合物。R(+)布地奈德主要由差向異構(gòu)體22R組成，其被發(fā)現(xiàn)在臨床 上優(yōu)于由所述差向異構(gòu)體的1:1混合物組成的制劑。
[0030]
[0031] R(+)同分異構(gòu)體的抗炎性質(zhì)幾乎是S(-)同分異構(gòu)體的Ξ倍強(qiáng)。R(+)布地奈德還 表現(xiàn)出更大的分布體積和血漿清除。R(+)布地奈德的耐受性非常好，并且不導(dǎo)致任何嚴(yán)重 的副作用。然而，因?yàn)镽(+)布地奈德進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化比S(-)同分異構(gòu)體更快，所WR(+)布 地奈德的全身作用與S(-)布地奈德相比更弱。
[0032] 布地奈德是治療呼吸疾病和炎性或阻塞性氣道疾病中的主要依靠。然而，現(xiàn)有技 術(shù)中存在的包含布地奈德的制劑大部分包含布地奈德的外消旋混合物。
[0033] 因此，還需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含R(+)布地奈德的藥物 組合物，并且需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含與一種或多種支氣管擴(kuò)張劑 組合的R(+)布地奈德的藥物組合物。
[0034] 發(fā)明目的
[0035] 本發(fā)明的目的在于提供用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的預(yù)防或治療中 給藥的包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的用于吸入的新的藥物組合物。
[0036] 本發(fā)明的另一目的在于提供用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的預(yù)防或治 療中吸入并具有降低的副作用的包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的用于吸 入的新的藥物組合物。
[0037] 當(dāng)然，本發(fā)明的藥物組合物可W包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
[0038] 本發(fā)明的又一目的在于提供制備用于在呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的預(yù)防 或治療中給藥的包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的新藥物組合物的方法。
[0039] 本發(fā)明的其他目的在于提供用于預(yù)防或治療呼吸疾病、炎性或阻塞性氣道疾病的 包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的藥物組合物。 W40] 發(fā)明概述
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑 的藥物組合物。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于制備包含R(+)布地奈德和一種或多種支氣 管擴(kuò)張劑的藥物組合物的方法。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的第Ξ方面，提供了用于治療病癥或病患的包含R(+)布地奈德和一 種或多種支氣管擴(kuò)張劑的藥物組合物，所述病癥或病患響應(yīng)R(+)布地奈德和一種或多種 支氣管擴(kuò)張劑的給藥，或通過(guò)R(+)布地奈德和一種或多種支氣管擴(kuò)張劑的給藥來(lái)預(yù)防、減 輕或消除。 W44] 發(fā)明詳述
[0045] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)布地奈德的R(+)對(duì)映異構(gòu)體提供支氣管病癥的緩解，而且同時(shí)減少皮 質(zhì)類(lèi)固醇使用者通常經(jīng)受的不期望的副作用。此外，因?yàn)槭褂昧嗽摶钚詫?duì)映異構(gòu)體，所W所 需劑量與外消旋布地奈德的劑量相