專利名稱：用作山梨醇脫氫酶抑制劑的氨基嘧啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物以及所述衍生物和相關化合物用于在哺乳動物中抑制山梨醇脫氫酶(SDH)、降低果糖水平或治療或預防糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病的用途。本發(fā)明還涉及含有所述嘧啶衍生物和相關化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及含有式I的山梨醇脫氫酶抑制劑和醛糖還原酶抑制劑的藥物組合物以及該組合物用于在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的用途。本發(fā)明還涉及含有式I的山梨醇脫氫酶抑制劑和NHE-1抑制劑的藥物組合物以及該組合物用于減輕由局部缺血引起的組織損傷、特別是用于預防手術期間的心肌缺血性損傷的用途。
S.Ao等，Metabolism，40，77-87(1991)證實，當用藥物降低神經的果糖水平時，在糖尿病大鼠中會出現顯著的神經功能的改善(基于神經傳導速度)，并且這種改善與降低神經果糖的關系比降低神經山梨醇更為密切。N.E.Cameron和M.A.Cotter，Diabetic Medicine，8，Suppl.1，35A-36A(1991)報道了類似的結果。在以上兩篇文獻中，均使用較高劑量的醛糖還原酶抑制劑來降低神經果糖，該抑制劑可以抑制由醛糖還原酶從葡萄糖形成山梨醇(果糖的前體)。
美國專利5,138,058和5,215,990(引入本文作為參考)均公開了下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如其文中所定義。文中公開了所述化合物具有山梨醇積聚活性，因此可以用作篩選醛糖還原酶抑制劑的工具。
共同受讓的美國專利5,728,704和5,866,578(引入本文作為參考)均公開了式A的化合物 其中R1至R5如其文中所定義。此外，U.S.5,728,704還公開了山梨醇脫氫酶化合物可用于治療糖尿病并發(fā)癥。
下文中所定義的式I的嘧啶衍生物及其可藥用鹽可以降低患者糖尿病的哺乳動物組織(例如神經、腎和視網膜組織)中的果糖水平，并可用于治療和預防上述的糖尿病并發(fā)癥。這些化合物或其體內的代謝物是山梨醇脫氫酶(該酶可以催化將山梨醇氧化成果糖)的抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物 其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是甲?；?、乙?；?、丙?；?、氨基甲?；?C(OH)R4R5；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團還在環(huán)上被R6、R7和R8所取代；所述式R3b的基團還在環(huán)上被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基(vinylenyl)羰基、氧(C1-C4)二價烷基(alkylenyl)羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺?；?、亞磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺?；退鰜喴蚁┗驶x擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺?；-(C0-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲?；，N-二苯基氨基甲?；?、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R13是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、Ar2-磺?；r2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺酰基；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺酰基或氧羰基；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
一組優(yōu)選的式I化合物(稱為A組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 其被R18、R19或R20所取代；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基取代的苯基；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基取代的苯基；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、Ar2-磺?；r2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為B組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 R23是CONR25R26、SO2R25R26，其中R26是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素或羥基-(C1-C3)烷基取代的苯基。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為C組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為D組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；?；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為E組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中；R3是 D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為F組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0至4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶?；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代。
F組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為FA組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R2是氫；R3是 k是0；Y1是共價鍵；R43是在2位被1-羥甲基取代的4-嘧啶基。
FA組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為FB組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，所述化合物是1R-(4-{1’-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-[4，4’]聯哌啶-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為G組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
另一組優(yōu)選的式I化合物(稱為H組)是如下式I化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是C(OH)R4R5，其中R4和R5彼此獨立地是氫或甲基；R2是氫；R3是 其中所述的R3被R6、R7或R8取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫或(C1-C4)烷基；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基或亞乙烯基磺?；辉赬的定義中的所述亞乙烯基羰基和所述亞乙烯基磺?；x擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基和所述硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C4)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；所述Ar1選擇性地按照以上描述被取代。
H組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HA組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中X是共價鍵、氧羰基或選擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代的亞乙烯基羰基；R9是Ar1-(C0-C4)二價烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噁唑并嘧啶基或噻唑并嘧啶基；所述Ar1選擇性地按照權利要求1所述被取代。
HA組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HB組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R2是氫；R4是氫或甲基；R5是甲基；G、G1和G2是氫；R6和R7彼此獨立地是氫或甲基；R8是氫。
HB組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HC組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 HC組中的優(yōu)選化合物是其中R9是2-呋喃并[3，2-c]吡啶基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HC組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HC組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HC組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2-c]吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HC組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-咪唑并[1，2-a]吡啶基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HC組中的優(yōu)選的化合物是呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；和{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-甲酮。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HD組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 HD組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是2-呋喃并[3，2-c]吡啶基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HD組中特別優(yōu)選的化合物是呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HE組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 HE組中的優(yōu)選化合物是其中R9是3-吡啶基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HE組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是3-(2-甲基吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HE組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是3-(5-氯吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HE組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是3-(6-甲基吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HE組中的優(yōu)選化合物是4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸2-甲基-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸5-氯-吡啶-3-基酯；和4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HF組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 HF組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是2-噻吩基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HF組中特別優(yōu)選的化合物是(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-3-噻吩-2-基-丙烯酮。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HG組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是嘧啶基或三嗪基；所述嘧啶基或三嗪基選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)二價烷基、苯基、被(C1-C4)烷基選擇性取代的哌嗪基或被最多兩個(C1-C4)烷基選擇性取代的咪唑基所取代。
HG組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HH組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶-2-基。
HH組中的優(yōu)選化合物是其中R9是4，6-二甲基嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HH組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HH組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-羥甲基-6-甲基嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HH組中的優(yōu)選化合物是1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；和1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。
HG組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HI組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或咪唑基取代的嘧啶-4-基；所述咪唑基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代。
HI組中的優(yōu)選化合物是其中R9是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-乙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(2-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HI組中的優(yōu)選化合物是1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；和1R-(4-{4-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
HG組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HJ組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或苯基取代的[1，3，5]-三嗪-2-基。
HJ組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4，6-二甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-異丙氧基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-異丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-環(huán)丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4，6-二甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HJ組中的優(yōu)選化合物是1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；和1R-{4-[4-(4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HK組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是嘧啶基或三嗪基，所述嘧啶基和三嗪基選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、三唑基、乙?；?、嗎啉基、(C1-C4)烷基哌嗪基、苯基或選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代的咪唑基所取代。
HK組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HL組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或三唑基取代的嘧啶-2-基。
HL組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是4，6-二甲基-嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HL組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-羥甲基-6-甲基嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HL組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-[1，2，4]-三唑-1-基-嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HL組中的優(yōu)選的化合物是1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；和1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。
HK組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HM組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、乙?；?、嗎啉基、(C1-C4)烷基哌嗪基、三唑基或選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代的咪唑基取代的嘧啶-4-基。
HM組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是2，6-二甲基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-乙?；?嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-[1，2，4]-三唑-1-基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1S-羥基乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-乙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(4-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HM組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HB組中的優(yōu)選的化合物是1R-{4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6R-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；和1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
HB組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R1是(R)-1-羥基乙基；R3是 R9是2-(1R-羥基乙基-嘧啶-4-基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HK組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為HN組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、嗎啉基或苯基取代的[1，3，5]-三嗪-2-基。
HN組的一種優(yōu)選的化合物是其中R9是4-嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4，6-二甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-環(huán)丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4，6-二甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HN組中的優(yōu)選的化合物是1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基)乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；和1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HO)組是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基、喹喔啉基或噁唑并吡啶基。
HO組中的一個優(yōu)選的化合物是其中R9是4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-羥甲基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(噁唑并[5，4-b]吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(噁唑并[4，5-b]吡啶基)的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的另一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-喹喔啉基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HO組中的優(yōu)選的化合物是1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；和1R-[4-(3S-甲基-4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HP組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
HP組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HP組中的優(yōu)選的化合物是1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R-甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HQ組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
HQ組中的優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HQ組中特別優(yōu)選的化合物是(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
HB組中的另一組優(yōu)選的化合物(稱為HR組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(S)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
HR組中的一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HR組中特別優(yōu)選的化合物是1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
HB組中的又一組優(yōu)選的化合物(稱為HS組)是如下化合物、其前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是乙酰基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、乙酰基或羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
HS組中的一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-乙?；?嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HS組中的一個優(yōu)選的化合物是其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
HS組中特別優(yōu)選的化合物是1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮或1-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮。
一種藥物組合物，稱為組合物A，其含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
在需要抑制山梨醇脫氫酶的哺乳動物中抑制山梨醇脫氫酶的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用山梨醇脫氫酶抑制量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法A，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
方法A的方法，其中所述哺乳動物患有糖尿病。
方法A的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病神經病。
方法A的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性腎病。
方法A的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性視網膜病。
方法A的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是腳潰瘍。
方法A的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是心血管疾病。
一種藥物組合物，稱為組合物B，其含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，和醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
組合物B的組合物，還含有可藥用載體或稀釋劑。
在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法B，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
方法B的方法，其中所述哺乳動物患有糖尿病。
方法B的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病神經病。
方法B的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性腎病。
方法B的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性視網膜病。
方法B的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是腳潰瘍。
方法B的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是心血管疾病。
藥物組合物，稱為組合物C，其含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
在患有局部缺血的哺乳動物中治療局部缺血的方法，稱為方法C，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
方法C的方法，其中所述的局部缺血是手術期間的心肌缺血。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法D，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
方法D的方法，其中所述哺乳動物患有糖尿病。
方法D的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病神經病。
方法D的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性腎病。
方法D的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病性視網膜病。
方法D的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是腳潰瘍。
方法D的方法，其中所述的糖尿病并發(fā)癥是心血管疾病。
在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
一種藥盒，其含有a.在第一單位劑量形式中的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；b.在第二單位劑量形式中的醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述前藥或所述醛糖還原酶抑制劑的可藥用鹽；和c.容器。
一種藥盒，其含有a.在第一單位劑量形式中的式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；
b.在第二單位劑量形式中的鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、其前藥或所述前藥或所述NHE-1抑制劑的可藥用鹽；和c.容器。
在需要抑制山梨醇脫氫酶的哺乳動物中抑制山梨醇脫氫酶的方法，稱為方法E，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物A。
方法E的方法，其中所述的局部缺血是手術期間的心肌缺血。
在患有局部缺血的哺乳動物中治療局部缺血的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物C。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法F，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物A。
方法F的方法，其中所述的哺乳動物患有糖尿病。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法G，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物B。
方法G的方法，其中所述的哺乳動物患有糖尿病。
在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，稱為方法H，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物C。
方法H的方法，其中所述的哺乳動物患有糖尿病。
式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是-C(OH)R4R5，其中R4和R5彼此獨立地是氫或甲基；R2是氫；R3是 其中所述的哌嗪基R3被R6、R7或R8取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫或(C1-C4)烷基；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基或亞乙烯基磺?；?；在X的定義中的所述亞乙烯基羰基和所述亞乙烯基磺?；x擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基和所述硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C4)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；所述Ar1選擇性地按照以上描述被取代；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶?；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被1至5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代。
化合物下列的化合物1R-(4-{1’-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-[4，4’]聯哌啶-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-甲酮；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸2-甲基-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸5-氯-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯；(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-3-噻吩-2-基-丙烯酮；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；1RS-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6R-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-35-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1-{4-[4-(2-乙酰基-嘧啶-4-基)-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；1-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；和1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
式IA的化合物 其中R1是C-(OR80)R4R5，其中R80彼此獨立地是(C1-C4)烷基、芐基、(C1-C6)烷基羰基或苯基羰基，其中所述芐基和所述苯基選擇性地被最多3個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素或硝基所取代；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團被R6、R7和R8取代；所述式R3b的基團被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺酰基、亞磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺?；退鰜喴蚁┗驶x擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、N-(C0-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲酰基、N，N-二苯基氨基甲?；?、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺?；r2-磺?；r2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；?；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺酰基或氧羰基；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
選自下列的式IA化合物1R-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1R-(4-{4-[2-(1S-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1S-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；(E)-1R-{4-[4-(2-甲基-32-苯基-丙烯?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基乙酸酯；(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙基乙酸酯；1R-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1RS-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙基丁酸酯；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-R，65-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；和1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯。
本發(fā)明還涉及式IB的交互(mutual)前藥， 其中R1是C-(OR81)R4R5，其中R81彼此獨立地是羧酸醛糖還原酶抑制劑的?；?；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團被R6、R7和R8取代；所述式R3b的基團被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺?；喕酋；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺?；退鰜喴蚁┗驶x擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、N-(C0-C4)烷基氨基甲?；，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；-苯基氨基甲?；-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲?；，N-二苯基氨基甲?；?、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R16和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺酰基、Ar2-磺?；r2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；辉赗34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶籖43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
式IB化合物中的一組優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中R81是泊那司他、托瑞司他、折那司他、唑泊司他、依帕司他、ZD5522或索比尼爾的?；?。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的交互前藥選自(E)-[4-氧代-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-酞嗪-1-基]-乙酸1R-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯和(E)-[4-氧代-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-酞嗪-1-基]-乙酸1R-{4-[4-(3-噻吩-2-基-丙烯?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。
本發(fā)明還涉及式Z的中間體化合物 本發(fā)明還涉及式ZZ的中間體化合物，稱為AA組， 其中R100是(C1-C8)烷基、芐基或苯基，其中所述芐基和苯基選擇性地被最多3個鹵素或(C1-C4)烷基所取代。
AA組中的一組優(yōu)選的化合物(稱為AB組)是其中R100是(C1-C4)烷基的化合物。
AB組中更優(yōu)選的化合物是其中R100是正丁基或乙基的化合物。
本發(fā)明還涉及式ZZZ的化合物， 其中R100是(C1-C8)烷基、芐基或苯基，其中所述的芐基和苯基選擇性地被最多三個鹵素或(C1-C4)烷基所取代；R101是氫或適宜的胺保護基。
一組優(yōu)選的式ZZZ化合物(稱為AC組)是其中R100是(C1-C4)烷基并且R101是芐基或叔丁氧基羰基的化合物。
AC組中的一組優(yōu)選的化合物是其中R100是正丁基或乙基并且R101是芐基的化合物。
AC組中的另一組優(yōu)選的化合物是其中R100是正丁基或乙基并且R101是叔丁氧羰基的化合物。
本發(fā)明還涉及制備式Z化合物的方法， 包括a)將R-(+)-2-羥基-丙酰胺與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽在反應惰性溶劑中于0℃至室溫下反應10分鐘至24小時形成相應的亞胺酸酯；b)將所述亞胺酸酯與無水氨在反應惰性溶劑中于0℃至室溫下反應2小時至24小時形成R-(+)-2-羥基-丙脒鹽酸鹽；和c)將所述R-(+)-2-羥基-丙脒鹽酸鹽與3-羥基-丙烯酸乙酯的鈉鹽和適宜的堿在反應惰性溶劑中反應形成所述式Z的化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，稱為組合物AA，該組合物含有權利要求1的化合物、其前藥或所述前藥或所述化合物的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥盒，其含有a.在第一單位劑量形式中的權利要求1的化合物、其前藥或所述前藥或所述化合物的可藥用鹽；b.在第二單位劑量形式中的糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、其前藥或所述前藥或所述GPI的可藥用鹽；和c.容器。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物AA的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療高血糖的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物AA的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在患有局部缺血的哺乳動物中治療局部缺血的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物AA的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用組合物AA的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療高血糖的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療局部缺血的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，這些化合物與式I所述的化合物相同，但有一個或多個原子被原子質量或原子數不同于自然界中常見的原子質量或原子數的原子所代替?？梢該饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽均包括在本發(fā)明的范圍內。某些同位素標記的本發(fā)明化合物，例如摻入了放射性同位素3H和14C的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布試驗。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制備和檢測。此外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代可以因代謝穩(wěn)定性較大而產生某些治療上的優(yōu)點，例如體內半衰期增加或所需劑量減少，因此在某些情況下是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明式I化合物及其前藥可以按照以下反應方案和/或實施例中描述的方法，通過用易得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑進行制備。
術語“減輕”包括部分預防或大于由于不服用化合物或由于服用安慰劑所產生所效果但小于100％的預防以及基本上完全的預防。
文中所用的術語“由于局部缺血引起的損傷”是指與流向組織的血液減少直接相關的病癥，它是由于例如血塊或向組織供血的血管梗阻所引起的，并且會導致向所述組織運氧量的降低、使組織的性能受到損傷、引起組織機能障礙和/或壞死。或者，當血流或者器管灌注可能在量上是足夠的，但血液或器管灌注液的載氧能力有可能下降，例如，在低氧環(huán)境中，從而向組織的氧氣供給下降，于是出現組織的性能受損、組織機能障礙和/或組織壞死。
文中所用的術語“治療”包括預防性和減輕性的治療。
“可藥用的”是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽必需與制劑中的其它成分是相容性的，并且對其接受者無害。
術語“前藥”是藥物的前體，其在給藥后可以通過某些化學或生理學的過程在體內釋放出藥物(例如，前藥在生理pH環(huán)境中或通過酶的作用轉化成所需的藥物形式)。
本發(fā)明還涉及醛糖還原酶抑制劑和山梨醇脫氫酶抑制劑的交互前藥。交互前藥是指含有兩種活性成分的化合物，在該情況下，兩種活性成分是醛糖還原酶抑制劑和山梨醇脫氫酶抑制劑，其在給藥后可以裂解釋放出兩種單獨的活性成分。所述醛糖還原酶抑制劑和山梨醇脫氫酶抑制劑的交互前藥是在本領域技術人員熟知的常規(guī)成酯條件下形成的。
亞烷基是指從末端的碳上各去除了一個氫原子的飽和烴(直鏈或支鏈的)。所述基團的例子(假定指明的長度包括了特定的例子)是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基。
鹵素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直鏈的飽和烴或支鏈的飽和烴。所述烷基的例子(假定指明的長度包括了特定的例子)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
烷氧基是指通過氧連接的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。所述烷氧基的例子(假定指明的長度包括了特定的例子)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
應當理解，如果碳環(huán)或雜環(huán)部分可以與指定的底物通過不同的環(huán)原子結合或連接而沒有指明具體的連接點時，則所有可能的點均可以連接，無論是碳原子還是例如三價的氮原子。例如，術語“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，術語“噻吩基”是指2-或3-噻吩基，等等。
術語“可藥用鹽”是指含有陰離子的無毒陰離子鹽，例如(但不僅限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。當存在一個以上的堿性部分時，該術語還包括多鹽(例如二鹽)。該術語還指無毒的陽離子鹽例如(但不僅限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或質子化的苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)的鹽。
文中所用術語“反應惰性的溶劑”和“惰性溶劑”是指不會與原料、試劑、中間體或產物以會對所需產物的收率產生不利影響的方式相互作用的溶劑或溶劑的混合物。
普通的化學工作者可以理解，本發(fā)明的某些式I化合物含有一個或多個具有特定的立體化學或幾何構型的原子，從而形成了立體異構體和構型異構體。所有這些異構體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內。式I化合物可以是手性的。在該情況下，優(yōu)選其中的R1具有R構型的異構體。本發(fā)明還包括本發(fā)明式I化合物的水合物。
本領域的普通化學工作者可以理解，本發(fā)明的某些式I化合物可以以互變異構體的形式存在，也就是說，在彼此之間處于快速平衡的兩種異構體之間存在著平衡?；プ儺悩嫷囊粋€常見的例子是酮-烯醇互變異構，即 可以以互變異構體形式存在的化合物的例子包括羥基吡啶、羥基嘧啶和羥基喹啉化合物。其它例子是本領域技術人員可以確定的。所有互變異構體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內。
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。DMSO是指二甲亞砜。THF是指四氫呋喃。
當所示的環(huán)狀基團的結構帶有從環(huán)外劃到環(huán)內的鍵時，本領域技術人員應當理解，該鍵可以連接在具有結合位點的環(huán)的任何原子上。如果環(huán)狀基團是二環(huán)或三環(huán)基團，則該鍵可以連接在具有結合位點的任何環(huán)的任何原子上。例如， 表示下列基團之一或全部 從本發(fā)明的說明書和權利要求書可以清楚地看出其它特點和優(yōu)點。
發(fā)明詳述本發(fā)明的式I化合物可以按照本文中的描述，通過包括化學領域中的已知方法在內的方法來制備。某些生產本發(fā)明式I化合物的方法構成了本發(fā)明的另一些特征，并在如下反應方案中進行了說明。其它方法在實驗部分進行了描述。
反應方案1 式1-3(即，式I)化合物按照反應方案1中的描述制備，具體描述如下。
式1-3的化合物通過式1-1的嘧啶的置換反應來制備，其中R1和R2如文中所定義。Lv是離去基，優(yōu)選選自氟、氯、溴、碘、甲硫基、甲砜或OSO2J，其中J是(C1-C6)-低級烷基、三氟甲基、五氟乙基、選擇性地被最多3個(C1-C4)烷基、硝基或鹵素取代的苯基。離去基Lv被式1-2的胺置換，其中R3如上所定義。反應在無水堿的存在下進行，優(yōu)選有機胺或無機堿。優(yōu)選的有機胺包括三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶和N，N’-二異丙基乙基胺(Hunig’s堿)。優(yōu)選的無機堿包括堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。特別優(yōu)選的無機堿是碳酸鉀。特別優(yōu)選的有機胺是三乙胺?；蛘撸梢允褂眠^量的反應物胺1-2作為該反應的堿。反應可以在不含溶劑的條件下進行，或在反應惰性溶劑中進行。本文中所用的“反應惰性溶劑”是指不會與原料、試劑、中間體或產物以會對所需產物的收率產生不利影響的方式相互作用的溶劑。優(yōu)選的反應惰性溶劑包括含水溶媒、吡啶、(C1-C4)醇、(C2-C6)二醇、鹵化碳、脂肪族/芳香族烴、醚類溶劑、極性非質子溶劑、酮類溶劑或其混合物。反應時間為15分鐘至3天，反應溫度為0℃至180℃。通常，反應可以在所用溶劑的回流溫度下進行。反應優(yōu)選在常壓下進行。本文中所用的術語常壓是指進行反應的室內的壓力。本文中所用的術語室溫是指進行反應的室內的溫度。
當R1含有羥基時，該羥基可以是保護或未保護的。當羥基是保護的時，保護基可以是任何適宜的羥基保護基。用于除去式1-3化合物中的R1所含的選擇性的羥基保護基的條件如下。當保護基是酯時，所述酯保護基的脫除用無機氫氧化物或碳酸鹽在堿性條件下進行，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。反應在反應惰性溶劑中進行，優(yōu)選醇類溶劑。特別優(yōu)選的是甲醇或甲醇與共溶劑例如水、四氫呋喃或二氧六環(huán)的混合物。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為0℃至100℃或所用溶劑的回流溫度?；蛘?，酯裂解可以在酸性條件下完成。優(yōu)選采用含水的鹽酸，通常為2N至濃鹽酸，可以含或不含共溶劑。當使用共溶劑時，二氧六環(huán)或甲醇是優(yōu)選的。反應時間為4小時至3天，反應溫度為0℃至60℃。
當保護基是烷基醚時，所述烷基醚保護基的脫除用熟知的脫烷基化條件來完成。例如，烷基醚可以通過與三溴化硼或二乙基溴化硼在反應惰性溶劑、優(yōu)選鹵化碳溶劑中反應來裂解。本領域技術人員可以理解，可以用緩沖劑例如三乙胺來完成反應。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為0℃至60℃。另外，芐醚保護基可以通過常規(guī)的或轉移氫解用鈀催化劑例如鈀碳來除去。氫解反應在常壓至50psi的氫氣氛下于反應惰性溶劑、優(yōu)選甲醇中進行。氫源可以是氫氣、甲酸銨或三烷基甲酸銨或環(huán)己烯。反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。反應時間為15分鐘至24小時。
當采用硅烷基醚保護基時，所述硅烷基醚保護基的脫除在酸性條件下進行，優(yōu)選使用鹽酸水溶液例如1N至6N的鹽酸。脫保護可以在共溶劑例如甲醇或四氫呋喃的存在下進行。反應時間為2小時至48小時，反應溫度為0℃至100℃?；蛘撸柰榛驯Ｗo基可以通過氟化物介導的脫保護反應來脫除。在該情況下，脫保護用四丁基氟化銨或各種可以產生氫氟酸的物質之一在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選使用醚類溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃，特別優(yōu)選四氫呋喃。反應時間為2小時至48小時，反應溫度為0℃至所用溶劑的回流溫度。脫除上述保護基的其它方法是本領域技術人員熟知的，并且可以參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版；John Wiley & Sons Inc.New York，1991。在其中還可以看到其它適宜的羥基保護基及其脫除方法。當R3是R3k、l、m、n、o、p和q時，反應方案I的方法是優(yōu)選的。因此，將式1-2的化合物與式1-1的化合物反應。其中R3是R3k、l、m、n、o、p和q的式1-2化合物可以購買到，或者可以通過本領域技術人員熟知的方法制備。
反應方案2 式2-7化合物按照反應方案2的描述制備，具體描述如下。
當R27是H時，將1-芐基-3-氧代-4-哌啶-甲酸乙酯鹽酸鹽(式2-1化合物，可以購買到)與式2-2化合物縮合得到式2-3的化合物。其中R27不是H的式2-1化合物可以按照本領域技術人員熟知的方法制備。反應在過量堿的存在下進行，所述的堿包括非水堿、有機胺和無機堿。優(yōu)選的有機胺包括三乙胺和吡啶。優(yōu)選的非水堿包括堿金屬(C1-C4)醇鹽。優(yōu)選的無機堿包括碳酸鉀。反應在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的該類溶劑包括(C1-C4)醇、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳和醚類溶劑。(C1-C4)醇是特別優(yōu)選的。反應時間為2小時至3天。反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在常壓下進行，但也可以在最高250psi的壓力下進行。
式2-4化合物從式2-3化合物通過將式2-3化合物轉化成活潑的式2-4化合物來制備，其中Lv1選自氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、(C1-C6)烷基磺酸酯或苯磺酸酯，其中所述的苯基選擇性地被最多3個(C1-C4)烷基、鹵素或硝基取代。該反應通過將式2-3化合物與氯化試劑例如三氯氧磷和/或五氯化磷反應來完成，生成其中Lv1是氯的式2-4化合物。該反應在常壓下、在不含溶劑或在反應惰性溶劑、優(yōu)選鹵化碳溶劑中、在室溫至180℃的溫度下進行。將所形成的氯化合物用所需的無機酸處理得到其中Lv1是溴或碘的式2-4化合物。式2-4的磺酸酯通過將式2-3化合物與磺酰氯或磺酸酐在有機胺堿、優(yōu)選三乙胺或吡啶的存在下反應進行制備。在一些情況下可能需要向反應中加入催化劑，這本領域技術人員可以理解的。在這些情況下，優(yōu)選的催化劑是4-二甲氨基吡啶。該反應在常壓下在反應惰性溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選吡啶、鹵化碳例如氯仿、二氯甲烷或四氯化碳、芳香族或脂肪族烴、醚類溶劑或其混合物。反應溫度為-20℃至100℃，反應時間為15分鐘至1天。
其中的R29如上所定義的式2-5化合物從式2-4化合物通過還原反應或通過將Lv1用親核試劑置換來制備。還原反應用還原劑在反應惰性溶劑中進行，所述還原劑優(yōu)選甲酸銨或氫氣。還原反應在鈀催化劑的存在下在常壓或在最高50psi的氫氣壓力下進行。優(yōu)選的溶劑包括(C1-C4)醇例如甲醇和乙醇、醚類溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃。親核置換反應可以通過直接加入親核試劑或者預先從親核試劑的前體另外或就地形成親核試劑來進行。優(yōu)選的親核試劑包括有機鋁、有機硼、有機銅、有機錫、有機鋅或格氏試劑；R29-H；或者，當R29含有羥基或巰基時，R29的陰離子。術語有機鋁、有機硼、有機銅、有機錫和有機鋅中的術語“有機”是指選自R29的有機基團。本領域技術人員可以理解，可能需要過渡金屬催化劑來完成某些置換反應。當需要時，所述過渡金屬催化劑可以包括鈀(0)、鈀(II)、鎳(0)和鎳(II)配合物。二(二苯基膦基丁烷)二氯化鈀(II)是優(yōu)選的這種類型的催化劑。另外，在置換反應中可能還需要含水或非水的堿。優(yōu)選的堿包括碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺和叔丁醇鈉。反應在常壓下在反應惰性溶劑例如鹵化碳、芳香族或脂肪族烴、醚或極性非質子溶劑或其混合物中進行。在某些情況下，優(yōu)選使用(C1-C4)醇作為溶劑或共溶劑。反應溫度為-20℃至所用溶劑的回流溫度。反應時間為1小時至3天。
式2-6化合物通過從式2-3或2-5化合物脫除芐基保護基來制備。該轉化用游離堿或者優(yōu)選用預先形成的鹽酸鹽或類似的鹽在常規(guī)或轉移氫解條件下完成?？捎糜跉浣夥磻拇呋瘎┌ǖ粌H限于，鈀碳、氫氧化鈀/碳和氧化鉑(IV)。反應在反應惰性溶劑、優(yōu)選甲醇或乙醇中進行，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。氫源是氫氣、甲酸銨、三烷基甲酸銨或環(huán)己烯。反應時間為15分鐘至3天。通常，反應在常壓下進行，但也可以采用最高50psi的氫氣壓力?；蛘撸缧枰?，可將芐基保護基通過氯甲酸酯引發(fā)的?；撏榛磻謨刹矫摮?。該方法包括，與氯甲酸酯衍生物反應生成氨基甲酸酯，然后將氨基甲酸酯裂解。盡管該反應優(yōu)選用氯甲酸1-氯乙酯在碘化鈉的催化下進行，但本領域技術人員可以理解，在某些情況下可以不用催化。反應在室溫下在反應惰性溶劑例如鹵化碳、芳香族或脂肪族烴、酮、醚或極性非質子溶劑中進行。反應溫度為-78℃至所用溶劑的回流溫度，反應時間為15分鐘至1天。通過與氯甲酸1-氯乙酯反應形成的氨基甲酸酯的裂解可以通過與甲醇或乙醇在在常壓下接觸來完成，生成鹽酸鹽形式的式2-6化合物。反應在室溫至所用溶劑的回流溫度下進行，反應時間為15分鐘至1天。其它氨基甲酸酯的脫保護條件可以參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版；John Wiley & Sons Inc.NewYork，1991，315-348頁。
式2-7化合物通過胺2-6的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺2-6相當于R3-NH。
或者，其中的R29如上所定義的式2-7化合物可以從其中R29是OH的式2-3化合物按照如下反應方案2a中所述的順序制備，其中的條件如反應方案2中所述。
反應方案2a 以上反應方案2和2a中所用的式2-2化合物可以購買到，或者可以按照本領域技術人員熟知的方法制備，例如March，J.AdvancedOrganic Chemistry，第3版；John Wiley & Sons.New York，1985，p 359，374中描述的方法。
反應方案3 式3-5化合物按照以上反應方案3的描述制備，具體描述如下。
式3-3化合物通過將式3-1化合物與式3-2化合物縮合進行制備。當R38和R39均是H時，式3-1化合物是1-芐基-4-哌啶酮，該化合物可從Aldrich購買到。式3-2化合物可以購買到，或者可以按照本領域技術人員熟知的方法制備，特別是按照March，J.AdvancedOrganic Chemistry，第3版；John Wiley & Sons Inc.NewYork，1985，499-500頁中描述的方法制備。反應在常壓下、在仲胺的存在下進行。通常使用過量的仲胺，優(yōu)選吡咯烷、哌啶、嗎啉或二乙胺。特別優(yōu)選的仲胺是吡咯烷。反應在反應惰性溶劑、優(yōu)選(C1-C4)醇、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳或醚中進行。特別優(yōu)選的溶劑是乙醇。反應時間為2小時至3天，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。
式3-4化合物通過從式3-3化合物上脫除芐基保護基進行制備。該轉化通過與以上制備式2-6化合物所述相似的方式進行。
式3-5化合物通過胺3-4的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺3-4相當于R3-NH。
反應方室3a 式3a-1和3a-2的化合物按照反應方案3a所示從式3-5化合物制備。因此，為了制備化合物3a-1，將式3-5化合物用常用的還原劑例如硼氫化鈉、氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁還原?？蓪⑼€原成醇的其它還原劑是本領域技術人員熟知的(例如Larock，R.D.Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.New York，1989，pp 527-547)。類似的，式3a-2化合物從式3-5化合物通過用能夠將酮徹底還原成亞甲基的還原劑還原來制備。優(yōu)選的該類型的還原劑是三氯化鋁/硼烷-叔丁基胺復合物。該類型的其它還原劑是本領域技術人員熟知的(例如J.Org.Chem.1989，54，4350；Larock，R.D.Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.New York，1989，pp35-37)。本領域技術人員可以理解，3-5向3a-1或3a-2的轉化可以在反應方案3中的不同位置來進行，這取決于特定系統(tǒng)的動力學。
或者，其中的R38和R39是氫的式3-5化合物可以從4-哌啶酮一水合物一氯化物按照與反應方案1中所述的方法類似的方式制備，其中的胺3-6相當于R3-NH，反應生成式3-7化合物。將式3-7化合物與式3-2化合物按照與合成式3-3化合物所述所述的方法類似的方式反應生成式3-5化合物。
反應方案4 式4-5化合物按照反應方案4制備，具體描述如下。
式4-3化合物通過將式4-2化合物與式4-1或4-1a化合物反應制備。式4-1和4-1a的化合物按照本領域技術人員熟知的方法制備。當R32是氫時，將4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯與式4-2化合物縮合生成式4-3化合物。所述式4-2化合物很容易從公知的銷售商處獲得，或者可以在本領域技術人員熟知的常規(guī)條件下合成。從其中A是CO并且B是NH的式4-1化合物或從其中A是NH而B是CO的式4-1a化合物制備式4-3化合物的優(yōu)選條件可以參見March，J.Advanced Organic Chemistry，第3版；John Wiley &Sons Inc.New York，1985，1163頁。反應在常壓下在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的該類型溶劑包括含水溶媒、(C1-C4)醇、冰乙酸、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳和醚或其混合物。反應時間為2小時至3天，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。在某些情況下，可以采用使用含水或非水堿的選擇性的第二步驟，這是本領域技術人員可以理解的。該第二步驟在常壓下在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的該類型溶劑包括含水溶媒、(C1-C4)醇、冰乙酸、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳和醚或其混合物。反應時間為2小時至3天，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。
其中B是CO并且A是N-烷基或者其中B是N-烷基而A是CO的式4-3化合物通過將其中B是CO并且A是NH或者其中B是NH而A是CO的式4-3化合物烷基化制得。這些式4-3化合物的陰離子通過與適宜的堿反應生成。優(yōu)選的該類型的堿包括氫化鈉和六甲基乙硅氮烷基鈉，但在條件許可時也可以使用其它的堿，這可由本領域技術人員確定。反應在反應惰性溶劑、優(yōu)選醚例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)或二甘醇二甲醚或極性非質子溶劑例如二甲基甲酰胺中進行。反應在常壓和-100℃至室溫的溫度下進行。反應時間為10分鐘至2小時。(C1-C4)烷基鹵化物或(C1-C4)烷基磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或nosylate對4-3的陰離子的加成反應在常壓和-20℃至50℃的溫度下進行。反應時間為10分鐘至1天。
式4-4化合物可從其中A是N-烷基并且B是CO或者其中A是CO而B是N-烷基的式4-3化合物通過酸催化的Boc氨基甲酸酯脫保護在常規(guī)條件下制備，例如用鹽酸或三氟乙酸在反應惰性溶劑中或在不含溶劑的條件下制備。所述條件是本領域技術人員熟知的。示范性的條件公開于Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版；John Wiley & Sons Inc.NewYork，1991，pp 327-330。
式4-5化合物通過胺4-4的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺4-4相當于R3-H。
反應方案5 其中X是共價鍵并且G、G1、G2、q、R1、R2、R6、R7和R8如上所定義的式5-4化合物按照以上反應方案5制備，具體描述如下。
式5-3化合物通過將式5-1化合物與式5-2化合物反應進行制備，其中Prt是選自芐基和CO2R90的選擇性的胺保護基，其中R90選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯丙基、三氯乙基和被最多兩個(C1-C4)烷氧基取代的芐基。其中R9是Ar1，Lv3是鹵素、(C1-C4)烷基硫化物、(C1-C4)烷基砜、三氟甲磺酸酯、(C1-C6)烷基磺酸酯或苯磺酸酯并且其中的所述苯基選擇性地被最多3個鹵素、硝基或(C1-C4)烷基取代的式5-1化合物可以購買到或者可以按照本領域技術人員熟知的方法制備。例如，為了制備其中Lv3是氯的式5-1化合物，可將式Ar1-OH的化合物或其Ar1-(＝O)互變異構體與氯化試劑例如三氯氧磷和/或五氯化磷反應。該氯化反應在常壓下，在不含溶劑的條件下或在反應惰性溶劑、優(yōu)選鹵化碳溶劑中、在室溫至180℃的溫度下進行。將氯代化合物用所需的無機酸處理得到其中Lv3是溴或碘的式5-1化合物。其中Lv3是三氟甲磺酸酯、(C1-C6)烷基磺酸酯或苯磺酸酯的式5-1化合物從式Ar1-OH的化合物或其Ar1-(＝O)互變異構體通過與磺酰氯或磺酸酐在堿、優(yōu)選有機胺例如三乙胺、N，N’-二異丙基乙胺、二甲氨基吡啶或吡啶的存在下反應進行制備。本領域技術人員可以理解，在某些情況下可能需要催化劑來完成反應。在這些情況下，優(yōu)選的催化劑是4-二甲氨基吡啶。該反應在常壓下在反應惰性溶劑例如吡啶、鹵化碳、芳香族或脂肪族烴、醚或其混合物中進行。反應溫度為-20℃至100℃，反應時間為15分鐘至1天。其中Lv3是甲硫基的式5-1化合物通過將式Ar1-SH的化合物或其Ar1-(＝S)互變異構體與碘甲烷或硫酸二甲酯在無機堿、優(yōu)選碳酸鉀的存在下反應進行制備。該反應在常壓下、在反應惰性溶劑、優(yōu)選醚或極性非質子溶劑中進行。特別優(yōu)選的極性非質子溶劑是溫度在0℃至100℃之間的二甲基甲酰胺。其中Lv3是甲基砜的式5-1化合物從其中Lv3是甲硫基的式5-1化合物通過將其按照本領域技術人員熟知的方法氧化進行制備，具體描述參見March，J.Advanced Organic Chemistry，第3版；John Wiley & Sons.New York，1985，1089-1090頁。
可以購買到的或者可以按照與文獻中的方法類似的方法制備的一組代表性的式5-1化合物包括4-氯吡啶(Aldrich，P.O.Box 355，Milwaukee，Wisconsin 53201，USA)、3-氯-6-甲基-噠嗪(Maybridge，c/o Ryan Scientific，443 Long Point Road，Suite D，Mount Pleasant，South Carolina 29464，USA)、2-氯-吡嗪(Aldrich)、2，6-二氯-吡嗪(Aldrich)、3-氯-2，5-二甲基吡嗪(Aldrich)、2，4-二氯-嘧啶(Aldrich)、4，6-二氯-嘧啶(Aldrich)、4-氯-2-甲基嘧啶(Chem.Ber.1904，37，3641)、4-氯-6-甲基-嘧啶(Chem.Ber.1899，32，2931)、4-氯-2，6-二甲基-嘧啶(J.Am.Chem.Soc.1946，、68，1299)、4-氯-2，6-二(三氟甲基)-嘧啶(J.Org.Chem.1961，26，4504)、4-氯-2-甲硫基-嘧啶(Aldrich)、4-氯-2-甲氧基甲基-嘧啶(美國專利5215990)、1-氯-異喹啉(J.Am.Chem.Soc.1946，、68，、1299)、2-氯-喹啉(Aldrich)、4-氯-喹唑啉(J.Am.Chem.Soc.1909，31，509)、2-氯-喹喔啉(美國專利2537870)、2-氯-3-甲基-喹喔啉(Aldrich)、2，6，7-三氯-喹喔啉(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1956，4731)、4-氯-蝶啶(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1954，3832)、7-氯-蝶啶(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1954，3832)和6-氯-9H-嘌呤(Aldrich)。其它式5-1化合物可以用本領域技術人員熟知的方法或通過與上述參考文獻中所述的方法類似的方法制備。
式5-3化合物通過式5-1化合物與式5-2的胺的置換反應進行制備。反應在非水堿的存在下進行，所述非水堿優(yōu)選有機胺例如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或N，N’-二異丙基乙胺；無機堿例如鉀或鈉的碳酸鹽或碳酸氫鹽；或堿金屬醇鹽例如叔丁醇鉀?；蛘?，可以使用過量的反應物胺5-2代替加入的堿。當離去基Lv3是未活化的時，或者在本領域技術人員可以確定的特殊情況下，可能需要使用過渡金屬催化劑例如鈀(O)、鈀(II)、鎳(O)或鎳(II)以及含膦的配體例如2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(BINAP)來完成反應。關于該反應的更詳細描述可以參見如下參考文獻J.Org.Chem.1997，62，1264；J.Org.Chem.1997，62，1568；SynLett 1997，329。反應可以在不含溶劑的條件下或在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的反應惰性溶劑包括含水溶媒、(C1-C4)醇、(C2-C6)二醇、鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、極性非質子溶劑、酮或其混合物。反應時間為15分鐘至3天，反應溫度為0℃至180℃或所用溶劑的回流溫度。反應是優(yōu)選在常壓下進行。
在本領域技術人員可以確定的一些情況下，可能需要將化合物5-3的Ar1中存在功能基進行轉化以生成式5-4化合物。這涉及例如5-3中的R9含有芳香族或雜芳族鹵化物、(C1-C4)烷基磺酸酯或三氟甲磺酸酯的情況。其中Ar1含有最多兩個選自鹵化物、(C1-C4)烷基磺酸酯或三氟甲磺酸酯的取代基的所述式5-3化合物可以轉化為式Ar1化合物，其中通過還原反應或通過所述鹵化物、(C1-C4)烷基磺酸酯或三氟甲磺酸酯與親核試劑的置換反應所述的鹵化物、(C1-C4)烷基磺酸酯或三氟甲磺酸酯轉化成了其它功能基。還原反應用還原劑(優(yōu)選甲酸銨或氫氣)在反應惰性溶劑中進行。還原在鈀催化劑的存在下在常壓或最高50psi的氫氣壓力下僅。優(yōu)選的溶劑包括(C1-C4)醇例如甲醇和乙醇，以及醚溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃。親核置換反應可以通過直接加入親核試劑或者預先從親核試劑的前體另外或就地形成親核試劑來進行。優(yōu)選的親核試劑包括有機鋁、有機硼、有機銅、有機錫、有機鋅或格氏試劑；R11-氧化物或R11-thioxide；或苯氨基，其中的苯氨基在R11的范圍內。本領域技術人員可以理解，在某些置換反應中可能需要過渡金屬催化劑來完成反應。當需要時，所述過渡金屬催化劑可以包括鈀(O)、鈀(II)、鎳(O)和鎳(II)配合物。二(二苯基膦基丁烷)二氯化鈀(II)是優(yōu)選的這種類型的催化劑。另外，在置換反應中可能還需要含水或非水的堿。優(yōu)選的堿包括碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺和叔丁醇鈉。反應在常壓下在反應惰性溶劑例如鹵化碳、芳香族或脂肪族烴、醚或極性非質子溶劑或其混合物中進行。在某些情況下，優(yōu)選使用(C1-C4)醇作為溶劑或共溶劑.反應溫度為-20℃至所用溶劑的回流溫度。反應時間為1小時至3天。
可能存在于式5-3化合物中的選擇性的保護基可以按照以上描述進行脫除，或按照本領域技術人員熟知的方法進行脫除，具體描述參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版；John Wiley & Sons Inc.NewYork，1991。
式5-4化合物通過胺5-3的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺5-3相當于R3-NH。一組代表性的可以購買到或者可以通過文獻中的方法制得的式5-3的胺包括1-苯基-哌嗪(Aldrich)、1-吡啶-2-基-哌嗪(A1drich)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噁唑(J.Med.Chem.1986，29，359)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]異噻唑(J.Med.Chem.1986，29，359)、2-哌嗪-1-基-喹喔啉(J.Med.Chem.1981，24，93)、1-萘-2-基-哌嗪(參見Tetrahedron Lett.1994，35，7331)和1-(3，5-二甲基苯基)-哌嗪(參見Tetrahedron Lett.1994，35，7331)。其它式5-3的化合物可以用本領域技術人員熟知的方法或通過與上述參考文獻中描述的方法類似的方法制備。
或者，式5-4化合物可以通過將式5-1化合物與式5-5化合物用以上制備5-3所述的條件反應進行制備。式5-5化合物可以通過與制備式1-3化合物所用的方法類似的方式制備。
其中X是氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)鏈烯基羰基、亞乙烯基磺?；螋驶?C0-C4)二價烷基羰基；其中在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C3-C4)鏈烯基羰基選擇性并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺?；退鰜喴蚁┗驶x擇性并且彼此獨立地被最多3個(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代的式5-4化合物也可以按照以上反應方案5制備，其具體描述如下。
其中X如上一段中所定義的式5-4化合物通過將式5-5化合物與其中R9如上所述，X如上一段中所定義并且Lv3是氯的式5-1化合物反應進行制備。反應在無水條件下、在無水堿的存在下進行，所述的堿包括有機胺例如三乙胺、N，N’-二異丙基乙胺和吡啶及其衍生物。反應通常在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、乙酸乙酯、吡啶及其混合物。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為0℃至80℃或所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在0℃至室溫以及常壓下進行。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1中的描述進行。
其中X是亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C2-C4)鏈烯基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C2-C4)鏈烯基羰基選擇性并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代；在X的定義中的所述亞乙烯基羰基選擇性并且彼此獨立地被最多3個(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代的式5-4化合物也可以按照以上反應方案5制備，其具體描述如下。
式5-4化合物通過將式5-5化合物與式R9-X-Lv3化合物反應進行制備，其中R9如上所述，X如前一段所定義，Lv3是OH。反應按照J.Amer.Chem.Soc.1996，118，4952的描述在偶聯劑的存在下進行，優(yōu)選二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。反應在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴和醚。特別優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷和氯仿。可以使用的其它偶聯劑是本領域技術人員熟知的，其包括但不僅限于，各種膦試劑、氯甲酸乙酯和N-羥基琥珀酰亞胺。這些試劑和方法記載于“Compendium of Organic Synthetic Methods”(I.T.Harrison和S.Harrison編，John Wiley & Sons)。具體的參考文獻包括J.Org.Chem，1971，36，1305；Bull.Soc.Chim.Fr.，1971，3034；Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，1373；Tetrahedron Lett.，1973，28，1595；Tetrahedron Lett.，1971，26，2967和J.Med.Chem.，1968，11，534。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1中的描述進行。
其中X是共價鍵并且R9是(C3-C7)環(huán)烷基或Ar1-(C1-C3)二價烷基的式5-4化合物也可以按照以上反應方案5制備，其具體描述如下。
其中X是共價鍵并且R9是(C3-C7)環(huán)烷基或Ar1-(C1-C3)二價烷基的式5-4化合物可以通過將其中X是共價鍵，R9是(C3-C7)環(huán)烷基或Ar1-(C1-C3)二價烷基，Lv3是鹵素、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式5-1化合物進行反應制得。反應在無水條件下、在非水堿的存在下進行，所述的堿包括有機胺例如三乙胺、N，N’-二異丙基乙胺和吡啶及其衍生物。反應在反應惰性溶劑中進行。用于該反應的優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、乙酸乙酯、吡啶及其混合物。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為-20℃至80℃或所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在室溫和常壓下進行。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1中的描述進行。
反應方案6 其中G、G1、G2、q、R1、R2、R6、R7和R8如上所定義的式6-5化合物按照以上反應方案6的描述進行，具體描述如下。
式6-1化合物從式5-2的胺制備，其中Prt是選自芐基和CO2R90的選擇性的胺保護基，其中R90選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯丙基、三氯乙基和被最多兩個(C1-C4)烷氧基取代的芐基。制備式6-1化合物的優(yōu)選的方法可以參見Tetrahedron Lett.1993，48，7767或J.Org.Chem 1997，62，1540。
式6-3化合物通過將式6-2b的β-二酮或β-酮酯(其中R11和R12彼此獨立地按照以上描述被取代)或式6-2a的化合物(其中Lv4是，例如羥基、氯或二甲氨基)與式6-1的胍縮合進行制備。反應在含水或非水堿、優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉、(C1-C4)-醇鉀或醇鈉、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫鈉的存在下進行。反應在反應惰性溶劑、優(yōu)選含水溶媒、(C1-C4)醇、(C2-C6)二醇、芳香族烴、極性非質子溶劑或其混合物中進行。反應時間為2小時至3天，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在常壓下進行，但也可以在最高250 psi的壓力下進行。
按照以上描述脫除式6-3化合物中的選擇性的保護基得到式6-4化合物。
式6-5化合物通過胺6-4的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺6-4相當于R3-NH。
或者，式6-5化合物可以從式5-5化合物通過形成式6-6的化合物，或者通過與式6-2a或6-2b的化合物在以上反應方案6所述的條件下反應進行制備。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1的描述進行。式5-5化合物按照以上描述制備。
反應方案7 其中G3、G4、G5、r、R1、R2、R18、R19和R20如上所定義的式7-4化合物按照反應方案7的描述制備，具體描述如下。
式7-1化合物通過將式7-0的胺與光氣或光氣同等物例如三光氣反應進行制備。在該反應中也可以使用其中的氯被咪唑基代替了的式7-1化合物。該化合物通過將式7-0化合物與羰基二咪唑反應制得。反應在無水條件下、在非水堿的存在下進行。優(yōu)選的該類型的堿包括三乙胺和其它叔胺和吡啶及其衍生物。反應在反應惰性溶劑中、在-78℃至80℃或所用溶劑的回流溫度下進行15分鐘至24小時。用于該反應的優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、乙酸乙酯、吡啶及其混合物。反應優(yōu)選在0℃至室溫和常壓下進行。
式7-4化合物通過將式7-1的氨基甲酰氯與式7-3的胺反應進行制備，其中R21和R27如上所定義。反應可以在不含溶劑的條件下進行，或在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括含水溶媒、(C1-C4)醇、(C2-C6)二醇、芳香族或脂肪族烴、鹵化碳、醚、極性非質子溶劑、酮、吡啶或其混合物。反應時間為15分鐘至3天，反應溫度為0℃至所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在常壓下進行。本領域技術人員可以理解，可能需要加入堿來完成反應。在這些情況下，優(yōu)選的堿包括氫氧化鉀或氫氧化鈉、三乙胺和其它叔胺、吡啶及其衍生物，以及無機堿例如碳酸鈉或碳酸鉀和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。R1中所含的選擇性的羥基保護基的脫除按照反應方案1中所描述的方法進行。
或者，式7-4的化合物可以從式7-0的化合物通過與式7-6的異氰酸酯或式7-8的氨基甲酰氯反應進行制備。所述異氰酸酯是可以購買到的、文獻中已知的或是可以在本領域技術人員已知的常規(guī)條件下合成的，具體描述參見March，J.Advanced Oryanic Chemistry，第3版；John Wiley & Sons Inc.New York，1985，1166頁。形成所述異氰酸酯的優(yōu)選方法是適宜的?；B氮的Curtius重排。所述氨基甲酰氯用與制備反應方案7中的式7-1化合物所述的類似方法制備。R1中所含的選擇性的羥基保護基的脫除按照反應方案1中所描述的方法進行。
含有基團R3c的式I化合物按照反應方案7中描述的方法用相應的原料和試劑制備。
反應方案8 式8-5化合物按照反應方案8的描述制備，具體描述如下。
式8-2化合物很容易從式8-1a的苯乙胺和甲醛或式R27-CHO的醛在Pictet-Spengler條件下制得。在Chem.Rev.1995，95，1797中對Pictet-Spengler反應作了綜述。也可以采用類似的生成1，2，3，4-四氫異喹啉的路線，該路線采用Bischler-Napieralski反應(參見March，J.Advanced Organic Chemistry，第3版；JohnWiley & Sons.New York，1985，495中的描述)，隨后將形成的亞胺進行常規(guī)的還原。
式8-4化合物從式8-3化合物通過用適宜的親電試劑進行芳香族親電取代反應來制備。該類型的反應可以參見March，J.AdvancedOrganic Chemistry，第3版；John Wiley & Sons.New York，1985，447-511。
式8-2化合物還可以通過脫除保護基從式8-4化合物制備。優(yōu)選的保護基是三氟乙酰胺，該保護基可以在堿性條件下用無機氫氧化物或碳酸鹽反應惰性溶劑中脫除。適宜的溶劑包括(C1-C4)醇，優(yōu)選甲醇?？梢赃x擇性地使用一種或多種共溶劑，所述共溶劑優(yōu)選選自水、四氫呋喃和二氧六環(huán)。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為0℃至100℃或所用溶劑或溶劑系統(tǒng)的回流溫度。反應優(yōu)選在室溫下進行。用于三氟乙酰胺脫保護的其它條件以及其它適宜保護基的脫保護條件可以參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版；John Wiley & SonsInc.New York，1991。
式8-4化合物通過向式8-2的化合物加入保護基進行制備。優(yōu)選的保護基是三氟乙酰胺或叔丁氧羰基(BOC)。保護基通過將式8-2的化合物與三氟乙酰氯或二碳酸二叔丁酯或其等同物在堿、優(yōu)選三乙胺或哌啶的存在下反應進行連接。反應在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括醚例如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷；鹵化碳例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；芳香族或脂肪族烴例如苯、甲苯或己烷。反應時間為15分鐘至3天，反應溫度為0℃至所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在常壓下進行。用三氟乙酰胺或叔丁氧羰基保護胺的其它條件以及其它適宜的保護基可以參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；JohnWiley & Sons Inc.New York，1991。
對取代基R28和R29進行處理以得到具有不同取代的異喹啉化合物。優(yōu)選采用其中R23或R29是溴或三氟甲磺酸酯的式8-4化合物的過渡金屬催化的偶聯反應來制備其中R28或R29如上所述的式8-4化合物。該反應按照本領域技術人員熟知的方法進行，具體描述參見Tetrahedron，1998，54，263(關于Stille和Suzuki反應)和Acc.Chem.Res.1998，31，805(關于Buchwald氨基化反應)。
式8-5化合物通過胺8-2的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺8-2相當于R3-NH。
反應方案9 式9-3化合物按照反應方案2中描述的一般方法從1-芐基-4-氧代-3-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(9-1)制備。在某些情況下，當R29是H時，用N-叔丁氧羰基-3-(二甲氨基亞甲基)-4-哌啶酮(9-2，Chemical Abstracts 121157661)作為原料。
反應方案10
其中R1、R2、R32和R33如上所定義的式10-6化合物按照反應方案10的描述制備，更具體的描述如下。
其中R91是(C1-C4)烷基的式10-2化合物通過將其中Cbz是芐氧羰基的式10-1化合物與O-烷基化試劑反應進行制備。優(yōu)選的式10-1化合物是3-氧代-哌嗪-1-甲酸芐酯。優(yōu)選的O-烷基化試劑是三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。反應在常壓下在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括芳香族或脂肪族烴、鹵化碳和醚。特別優(yōu)選二氯甲烷。反應時間為2小時至3天，反應溫度為-100℃至室溫。
式10-4的化合物通過將式10-2化合物與式10-3化合物縮合進行制備。所述式10-3化合物是可購買到的、文獻中已知的，或者很容易通過肼和活化的羧酸例如酰氯的常規(guī)酰胺化反應制得。該反應是本領域技術人員熟知的?？s合反應優(yōu)選在常壓下進行，但是，如需要，也可以采用最高250psi的較高的壓力。反應在反應惰性溶劑中進行，所述溶劑優(yōu)選選自(C1-C4)醇、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳和醚或其混合物。反應在室溫至180℃的溫度下進行。反應時間為2小時至3天。
式10-5化合物從式10-4化合物通過在本領域技術人員熟知的常規(guī)條件下的Cbz氨基甲酸酯的Lewis酸催化裂解或氫解來制備，具體描述參見Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版；John Wiley & Sons Inc.NewYork，1991，335-338頁。
式10-6化合物通過式10-5的胺的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺10-5相當于R3-NH。
反應方案11 其中R1、R2、R36、R37、R38、R39和R40如上所定義的式11-4化合物按照反應方案11中的描述制備，更具體的描述如下。
當R38和R39是氫時，將1-芐基-4-哌啶酮(3-1)(來自Aldrich)與式11-1化合物(可購買到或者是本領域技術人員熟知的)縮合得到式11-2化合物。當R38和R39不是氫時，式3-1化合物可以按照本領域技術人員熟知的方法制備。反應在常壓下、在不含溶劑的條件下或在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括(C1-C4)醇、芳香族或脂肪族烴、極性非質子溶劑、鹵化碳和醚。反應時間為2小時至3天，反應溫度為室溫至所用溶劑的回流溫度。更具體的條件可以參見Indian J.Chem.1976，14B，984和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11984，2465。
式11-3化合物通過按照與以上制備式2-6化合物時采用的方法類似的方式從式11-2化合物脫除芐基保護基進行制備。
式11-4化合物通過式11-3的胺的置換反應按照反應方案1的描述制備，其中胺11-3相當于R3-NH。
反應方案12 其中R17和R23是(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺?；r2-磺?；駻r2-亞磺?；氖?2-3和12-3a的化合物按照以上反應方案12進行制備，具體描述如下。
其中R17和R23如上一段所定義的式12-3和12-3a的化合物分別通過與其中Lv4是氯的式12-2和12-2a的化合物縮合進行制備。式12-2和12-2a化合物的例子包括(C1-C6)烷氧基COCl、(C1-C6)烷基COCl、Ar2-COCl、(C1-C6)烷基SO2Cl、Ar2-SO2Cl或Ar2-SOCl。反應在無水條件下、在非水堿的存在下進行，所述的堿包括有機胺例如三乙胺、N，N’-二異丙基乙胺和吡啶及其衍生物。反應在反應惰性溶劑中進行。用于該反應的優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、乙酸乙酯、吡啶及其混合物。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為0℃至80℃或所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在0℃至室溫以及常壓下進行。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1的描述進行。
其中R17和R23是(C1-C6)烷基羰基或Ar2-羰基的式12-3和12-3a化合物也可以按照以上反應方案12進行制備，具體描述如下。
其中R17和R23是(C1-C6)烷基羰基或Ar2-羰基的式12-3和12-3a化合物通過與其中Lv4是羥基的式12-2或12-2a的化合物在偶聯劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的存在下的縮合反應進行制備。反應在反應惰性溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族/芳香族烴和醚。特別優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷和氯仿。其它可以使用的偶聯劑是本領域技術人員熟知的，其包括但不僅限于，各種膦試劑、氯甲酸乙酯和N-羥基琥珀酰亞胺。選擇性的保護基的脫除按照反應方案1中的描述進行。
其中R17是(C1-C6)烷基的式12-3化合物也可以按照反應方案12的描述制備，具體描述如下。
其中R17是(C1-C6)烷基的式12-3化合物通過將式12-1化合物與其中R17是(C1-C4)烷基并且Lv4是Cl、Br、I、甲磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基的式12-2化合物反應進行制備。反應在無水條件下、在非水堿的存在下進行，所述的堿包括有機胺例如三乙胺、Hunig’s堿和吡啶及其衍生物。反應在反應惰性溶劑中進行。用于該反應的優(yōu)選的溶劑包括鹵化碳、脂肪族或芳香族烴、醚、乙酸乙酯、吡啶及其混合物。反應時間為15分鐘至24小時，反應溫度為室溫至80℃或所用溶劑的回流溫度。反應優(yōu)選在室溫和常壓下進行。
用于上述化合物的原料和反應物也是易得的，或者可由本領域技術人員采用常規(guī)的有機合成方法合成。例如，本文中所用的許多化合物與天然化合物有關或者是從天然化合物衍生得到的，這些化合物有很大的科學價值和商業(yè)需求，因此許多這樣的化合物可以購買到或者在文獻中有報道，或者很容易從其它可以獲得的物質通過文獻中報道的方法制得。
本發(fā)明的化合物可以抑制山梨醇脫氫酶的形成，因此可用于治療糖尿病并發(fā)癥，包括但不僅限于糖尿病性腎病、糖尿病神經病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病以及糖尿病性心肌病等并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物作為藥物在哺乳動物(例如人)中治療疾病(例如本文中詳細描述的那些，例如糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性心肌病、糖尿病神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性微血管病和糖尿病性大血管病)的用途可以通過本發(fā)明式I化合物在常規(guī)實驗中的活性證實。這些實驗還提供了將本發(fā)明式I化合物的活性與其它已知化合物的活性進行比較的方法。這些比較的結果可用于確定在哺乳動物、包括人中治療所述疾病的劑量水平。
SDH活性的測量這些實驗使用雄性Sprague-Dawley大鼠(350-400g)。通過尾靜脈注射鏈佐星85mg/kg在部分大鼠中誘導糖尿病。24小時后，通過口管飼法向4組糖尿病大鼠給予單劑量的本發(fā)明式I的試驗化合物(0.001至100mg/kg)。給藥4-6小時后處死動物并收集血液和坐骨神經。將組織和細胞用6％高氯酸提取。
通過改良的R.S.Clements等的方法(Science，1661007-8，1969)測定紅細胞和神經中的山梨醇。將組織提取液的等分試樣加入到試驗系統(tǒng)中，系統(tǒng)中各反應物的最終濃度為0.033M甘氨酸，pH9.4，800mM β-煙堿腺嘌呤二核甙酸和4單位/mL山梨醇脫氫酶。室溫保溫30分鐘后，在熒光分光光度計上測定樣品的熒光，激發(fā)光波長366nm，發(fā)射光波長452nm。減去適當的空白值后，從按照與組織提取液相同的方式處理的山梨醇標準物的線性回歸中測定出各樣品中山梨醇的量。
通過改良的M.Ameyama的方法(Methods in Enzymology，8920-25(1982))測定果糖。用刃天青代替鐵氰化物。將組織提取液的等分試樣加入到試驗系統(tǒng)中，系統(tǒng)中各反應物的最終濃度為1.2M檸檬酸，pH 4.5，13mM刃天青，3.3單位/mL果糖脫氫酶和0.068％Triton X-100。室溫保溫60分鐘后，在熒光分光光度計上測定樣品的熒光，激發(fā)光波長560nm，發(fā)射光波長580nm。減去適當的空白值后，從按照與組織提取液相同的方式處理的果糖標準物的線性回歸中測定出各樣品中的果糖的量。
通過改良的U.Gerlach的方法(Methodology of EnzymaticAnalyses，H.U.Bergmeyer編，3，112-117(1983))測定SDH活性。將血清或尿的等分試樣加入到試驗系統(tǒng)中，系統(tǒng)中各反應物的最終濃度為0.1M磷酸鉀緩沖液，pH7.4，5mM NAD，20mM山梨醇和0.7單位/mL山梨醇脫氫酶。室溫保溫10分鐘后，于340nm下測定樣品吸光度的平均改變。SDH活性用毫OD340單位/分鐘(OD340＝340nm的光密度)表示。
任何醛糖還原酶抑制劑均可作為本發(fā)明的第二種化合物(活性物質)用于聯合療法。術語醛糖還原酶抑制劑是指可以抑制由醛糖還原酶催化的葡萄糖向山梨醇的生物轉化的化合物。這種抑制作用很容易由本領域技術人員根據常規(guī)的試驗確定(J.Malone，Diabetes，29861-864，1980。“紅細胞山梨醇，糖尿病控制的指示劑”)。在下文中記載了各種醛糖還原酶抑制劑，其它醛糖還原酶抑制劑是本領域技術人員可以獲知的。以下所列的美國專利所公開的內容引入本文作為參考。此外，在括號內記錄了通用的化學USAN名稱或其它命名，以及公開該化合物的適當專利文獻。
醛糖還原酶抑制劑在組織中的活性可以通過測定降低組織山梨醇(即，通過阻斷醛糖還原酶抑制山梨醇的進一步生產)或降低組織果糖(通過阻斷醛糖還原酶抑制山梨醇的生產從而抑制果糖的生產)所需的醛糖還原酶抑制劑的量來確定。雖然不想受到任何具體的理論或機理的束縛，但確信醛糖還原酶抑制劑可以通過抑制醛糖還原酶來預防或減少下文所述的局部缺血性損傷。
因此，可用于本發(fā)明的組合物和方法的醛糖還原酶抑制劑的例子包括1. 3-(4-溴-2-氟芐基)-3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪乙酸(泊那司他，US 4,251,528)；
2. N-[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基}-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4,600,724)；3. 5-[(Z，E)-β-甲基亞肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(依帕司他，US 4,464,382，US 4,791,126，US 4,831,045)；4. 3-(4-溴-2-氟芐基)-7-氯-3，4-二氫-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4,734,419和4,883,800)；5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羥基-2-甲基苯并二氫吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羥基-2-甲基苯并二氫吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；7. 3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US 4,771,050)；8. 3，4-二氫-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，US 5,252,572)；9.N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，US 5,270,342和US 5,430,060)；10.(S)-6-氟螺[苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷]-2，5’-二酮(索比尼爾，US 4,130,714)；11.d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氫吡喃-4’，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,540,704)；12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US4,438,272)；13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US4,436,745，US 4,438,272)；14. 2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；15. 7-氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3’-吡咯烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；16. d-順-6’-氯-2，3-二氫-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’-4’H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；17.螺[咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉]-2，5-二酮-3’-氯-7，’8’-二氫-7’-甲基-(5’-順)(US 5,066,659)；18.(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺(苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷)-2-甲酰胺(US 5,447,946)；和19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[異喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷]-1，2’，3，5’(2H)-四酮(ARI-509，US 5,037,831)。
其它醛糖還原酶抑制劑包括式ARI的化合物， 或其可藥用鹽，其中式ARI化合物中的Z是O或S；式ARI化合物中的R1是羥基或是能夠在體內脫除而生成其中R1是OH的式ARI化合物的基團；式ARI化合物中的X和Y相同或不同并且選自氫、三氟甲基、氟和氯。
上述醛糖還原酶抑制劑中的一個優(yōu)選的亞組包括編號為1、2、3、4、5、6、9、10和17的化合物以及如下式ARI的化合物20. 3，4-二氫-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝F；Y＝H]；21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝F]；22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Cl；Y＝H]；23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝Cl]；24. 3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝CF3；Y＝H]；25. 3，4-二氫-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝F；Y＝H]；26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝F]；27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Cl；Y＝H]；28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝Cl]；和29.唑泊司他；1-酞嗪乙酸，3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1＝羥基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
在上述亞組中，更優(yōu)選化合物20-29，特別優(yōu)選29。
特別優(yōu)選的醛糖還原酶抑制劑是1-酞嗪乙酸，3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-。
術語“羧酸醛糖還原酶抑制劑的?；笔侵负恤人峄鶊F并且其中的羧酸基團被羰基代替了的上述醛糖還原酶抑制劑。
本發(fā)明的醛糖還原酶抑制劑化合物很容易獲得，或者可以由本領域技術人員利用常規(guī)的有機合成方法方便地合成，具體內容可以參見相關的專利說明書。
可以使用對本發(fā)明的活性有效量的本發(fā)明醛糖還原酶抑制劑。通常，本發(fā)明的醛糖還原酶抑制劑的有效劑量為約0.1mg/kg/天至100mg/kg/天單次給藥或分多次給藥，優(yōu)選0.1mg/kg/天至20mg/kg/天單次給藥或分多次給藥。
任何鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑均可作為本發(fā)明的第二種化合物(活性物質)用于聯合療法。術語NHE-1抑制劑是指可以抑制鈉/質子(Na+/H+)交換轉運系統(tǒng)的化合物，該化合物可用于治療或預防由于鈉/質子(Na+/H+)交換轉運系統(tǒng)的加速所引起或加重的疾病，例如心血管疾病[例如動脈硬化、高血壓、心律失常(例如局部缺血性心律失常、由于心肌梗塞引起的心律失常、心肌昏厥、心肌功能障礙、PTCA或溶栓后的心律失常等)、心絞痛、心臟肥大、心肌梗塞、心衰(例如充血性心衰、急性心衰、心臟肥大等)、PTCA、PTCI后的再狹窄、休克(例如出血性休克、內毒素休克等)]、腎疾病(例如糖尿病、糖尿病性腎病、缺血性急性腎衰等)、與局部缺血或局部缺血再灌注有關的器管疾病[例如與心肌缺血再灌注有關的疾病、急性腎衰或由手術治療例如冠狀動脈旁路移植(CABG)手術、血管手術、器管移植、非心臟的手術或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)引起的疾病]、腦血管疾病(例如缺血性中風、出血性中風等)、腦缺血疾病(例如與腦梗塞有關的疾病、腦中風后引起的后遺癥或腦水腫。NHE-1抑制劑還可用作冠狀動脈旁路移植(CABG)手術、血管手術、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、PTCI、器管移植和非心臟的手術過程中的心肌保護劑。NHE-1抑制劑作為藥物在哺乳動物(例如人)中治療疾病(例如本文中詳細描述的疾病，例如在手術過程中的心肌保護或在存在進行性心臟或腦局部缺血事件的患者中的心肌保護或在被診斷為患有冠心病、易患冠心病、心臟功能障礙或心肌昏厥的患者中的長期的心臟保護)的用途可以通過本發(fā)明的式I化合物在常規(guī)的臨床前心臟保護試驗[參見Klein，H.等，Circulation 92912-917(1995)中的體內試驗；Scholz，W.等，Cardiovascular Research 29260-268(1995)中的離體心臟試驗；Yasutake M.等，Am.J.Physiol.，36H2430-H2440(1994)中的抗心律失常試驗；Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112765-775(1996)中的NMR試驗]和以下描述的其它體外和體內試驗中的活性來證實。這些實驗還提供了將本發(fā)明式I化合物的活性與其它已知化合物的活性進行比較的方法。這些比較的結果可用于確定在哺乳動物、包括人中治療所述疾病的劑量水平。
NHE-1抑制劑公開于美國專利5,698,581、歐洲專利申請公開號EP 803501 A1、國際專利申請公開號WO 94/26709和PCT/JP97/04650中，這些專利申請均引入本文作為參考。這些專利申請中所公開的NHE-1抑制劑可用于本發(fā)明的聯合形式。所述NHE-1抑制劑可以按照這些專利申請中的描述進行制備。
優(yōu)選的NHE-1抑制劑包括化合物式NHE的化合物， 其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中式NHE化合物中的Z是通過碳連接的5元、二氮雜、二不飽和環(huán)，環(huán)中含有兩個相鄰的氮，所述的環(huán)選擇性地被最多3個彼此獨立地選自R1、R2和R3的取代基單、二或三取代；或者式NHE化合物中的Z是通過碳連接的5元、三氮雜、二不飽和環(huán)，所述的環(huán)選擇性地被最多2個彼此獨立地選自R4和R5的取代基單或二取代；其中，式NHE化合物中的R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地是氫、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的(C1-C4)烷基部分均選擇性地含有1-9個氟；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)環(huán)烷基選擇性地被羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基單取代或二取代；并且所述(C3-C4)環(huán)烷基選擇性地含有1-7個氟；其中，式NHE化合物中的M是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的選擇性地含有1至3個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5至8元環(huán)，或是由兩個稠合的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的3至6元環(huán)組成的二環(huán)，所述3至6元環(huán)彼此獨立地選擇性地含有1至4個彼此獨立地選自氮、硫和氧的雜原子；式NHE化合物中的所述M選擇性地在碳或氮上被最多3個彼此獨立地選自R6、R7和R8的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，其中，R6、R7和R8之一是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的選擇性地含有1至3個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子并且選擇性地被(C1-C4)烷基取代的3至7元環(huán)，其它的R6、R7和R8是羥基、硝基、鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)鏈烷酰基、(C1-C4)鏈烷酰氧基、(C1-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⑶杌?、巰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；?、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)鏈炔基或(C5-C7)環(huán)烯基，其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)鏈烷?；?C1-C4)烷硫基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)環(huán)烷基R6、R7和R8取代基選擇性地被羥基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)鏈烷?；?C1-C4)鏈烷酰氨基、(C1-C4)鏈烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巰基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；騿?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺?；鶈稳〈蜻x擇性地被1-9個氟取代。
特別優(yōu)選的NHE-1抑制劑包括[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-7-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-異喹啉基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-異丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲基磺酰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-溴苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氟苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，5-二氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，3-二氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基磺?；交?-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲基磺?；交?-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-二甲氨基磺?；交?-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-環(huán)丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或其可藥用鹽。
在以上兩個段落中公開的優(yōu)選的和特別優(yōu)選的NHE-1抑制劑可以按照國際專利申請?zhí)朠CT/IB99/00206中描述的方法或者按照以下描述進行制備，其中，在以下反應方案和描述中的變量僅指NHE-1化合物。
反應方案I 反應方案II
反應方案III 反應方案IV
反應方案V
反應方案VI 反應方案VII
反應方案VIII 根據反應方案I，將式I-a化合物(其中R4如以上式NHE化合物中所述)和亞硝酸鈉一起溶于或懸浮在堿金屬氫氧化物水溶液(例如1N氫氧化鈉)中，然后將混合物在約0℃至約5℃下加入到pH值大約為0的酸性水溶液(例如10％v/v硫酸)中約30分鐘至1小時。將形成的混合物過濾得到式I-b的肟?；蛘?，將式I-a化合物溶于1∶1乙酸/丙酸中然后在約0℃下加入亞硝酸鈉。將反應混合物于大約0℃下攪拌約2小時，倒入冰水中然后過濾得到式I-b的肟。
將式I-b化合物與式I-c化合物(其中R5如以上式NHE化合物中所述)在質子溶劑溶劑例如乙醇中于約50℃至約110℃下反應約10分鐘至約1小時形成式I-d的腙。
將式I-d的腙環(huán)化然后水解成式I-e的三唑，反應在醇類溶劑例如2-乙氧基乙醇中在堿性條件(例如氫氧化鉀)下在約100℃至約175℃進行約1/2小時至約2小時，然后酸化形成式I-e的三唑酸。
將式I-e的酸與胍在適宜偶聯劑的存在下偶聯。適宜的偶聯劑是可以將羧酸轉化成能夠在與胺反應時形成酰胺鍵的活潑物質的偶聯劑。
偶聯劑可以是在與羧酸和胍混合時能夠使該縮合反應以單釜的方式進行的試劑。偶聯劑的例子是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽-羥基苯并三唑(EDC/HBT)、二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(HBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)和二乙基磷?；杌?。偶聯反應在過量的胍作為堿的存在下、在惰性溶劑(優(yōu)選非質子溶劑)中、在約-20℃至約50℃下進行約1至約48小時。溶劑的例子包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。
偶聯劑還可以是能夠將羧酸轉化成活化的中間體的物質，可在第一步中分離和/或形成該活化的中間體，然后在第二步中將其與胍反應。這種偶聯劑和活化的中間體的例子是用亞硫酰氯或草酰氯形成酰氯、用氰尿酰氟形成酰氟、用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸異丁酯或異丙烯酯或丙烷膦酸酐(丙烷膦酸酐，PPA)(使用叔胺堿)形成羧酸的混合酸酐，或用羰基二咪唑形成?；溥?。如果偶聯劑是草酰氯，優(yōu)選將少量的二甲基甲酰胺作為共溶劑和另一種溶劑(例如二氯甲烷)一起使用以催化酰氯的形成。該活化的酸衍生物可以通過與過量的胍和適宜的堿在適宜的溶劑中混合進行偶聯。適宜的溶劑/堿組合是，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物和過量的胍作為堿。其它適宜的溶劑/堿組合包括水或(C1-C5)醇或其混合物和共溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或二氧六環(huán)和足以消耗掉反應中所釋放的酸的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。這些偶聯劑的使用以及溶劑和溫度的適當選擇是本領域技術人員熟知的，或者很容易根據文獻來確定。用于偶聯羧酸的這些以及其它的條件記載于Houben-Weyl，第XV卷，第11部分，E.Wunsch編，G.Theime Verlag，1974，Stuttgart；M.Bodansky，Principes of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin 1984；和The Peptides，Analysis，Synthesisand Biology(E.Gross和J.Meienhofer編)，1-5卷(AcademicPress，NY 1979-1983)。
根據反應方案II，將式II-a的伯胺(其中R5如以上式NHE化合物中所述)與式II-b的α-重氮-β-酮基-酯(其中R4如以上式NHE化合物中所述，R是低級烷基)在四氯化鈦的存在下按照與Eguchi S.等，Synthesis 1993，793所述類似的方法反應形成式II-c的三唑甲酸酯。將式II-c的酯通過與胍在醇類溶劑中在約60℃至約110℃的溫度下、優(yōu)選在回流的甲醇中反應8至約20小時直接轉化成?；襂I-d。
根據反應方案III，將式III-a化合物(其中R4和R5如以上式NHE化合物中所述)用Lawesson’s試劑(即，2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物)在非質子溶劑例如二甲氧基乙烷中在約20℃至約120℃下處理約1至8小時。將形成的硫酰胺用烷基化試劑例如碘甲烷在極性的惰性溶劑例如丙酮中處理，通常在室溫下處理約8小時至約48小時。將形成的化合物與無水肼在醇溶劑中在約0℃至約25℃下反應約1至8小時得到式III-b化合物(類似于Doyle和Kurzer，Synthesis 1974，583中的描述)。
將式III-b化合物用單烷基草酰氯在非質子溶劑中在約25℃至約50℃的溫度下處理約1至8小時得到其中R是低級烷基的式III-c的羧酸酯化合物。將式III-c的酯直接與胍在醇類溶劑中在約60℃至約110℃下、優(yōu)選在回流的甲醇中偶聯8至20小時制得式III-d的三唑羰基胍。
根據反應方案IV，將式IV-a化合物(其中R5如以上式NHE化合物中所述)用碘甲烷在惰性溶劑中處理，通常在室溫下處理約4至24小時。將形成的化合物與無水R4-肼(其中R4如以上式NHE化合物中所述)在醇類溶劑中約0℃至約25℃下反應約1至8小時得到式IV-b的氨基腙化合物(類似于Doyle和Kurzer，Synthesis 1974，583中的描述)。
將式IV-b化合物用單烷基草酰氯在非質子溶劑中在約25℃至約50℃的溫度下處理約1至8小時得到其中R是低級烷基的式IV-c的羧酸酯化合物。將式IV-c的酯直接與胍在醇類溶劑中在約60℃至約110℃下、優(yōu)選在回流的甲醇中偶聯8至20小時制得式IV-d的三唑羰基胍。
根據反應方案V，將式V-a化合物(其中R1如以上式NHE化合物中所述)與過量的(CH3O)2C(R3)N(CH3)2(N，N-二甲基酰胺二甲縮醛)(其中R3如以上式NHE化合物中所述)在不存在或存在酸性催化劑例如對-甲苯磺酸的條件下在約90℃至約110℃下混合約1至約2小時制得以上式V-c的化合物。
將式V-c化合物與式V-d化合物(其中R2如以上式NHE化合物中所述)在惰性溶劑例如乙醇中在約20℃至約30℃的溫度下環(huán)化約5分鐘至約1小時，然后加熱至約70℃至約110℃約2小時至約4小時形成式V-f的吡唑。
或者，根據反應方案V，將式V-a化合物(其中R1如以上式NHE化合物中所述)與原酸三乙酯(即，R3C(OEt)3，其中R3如以上式NHE化合物中所述)和乙酸酐在約120℃至約150℃的溫度下混合約2至約5小時制得式V-b化合物。
將式V-b化合物與式V-d化合物(其中R2如以上式NHE化合物中所述)環(huán)化形成式V-c的吡唑。
將式V-c的吡唑用堿例如氫氧化鈉或氫氧化鋰在溶劑例如水和/或甲醇和/或THF中在室溫或升高的溫度(例如回流)下水解約1小時至約5小時制得式V-f的酸。
將式V-f的酸和胍在以上將式I-e的酸和胍偶聯時所述的適宜的偶聯劑的存在下偶聯。在一個實施方案中，將式V-f的酸用亞硫酰氯在約60℃至約90℃下活化約15分鐘至約2小時。將形成的活化的酰氯與鹽酸胍和無機堿(例如氫氧化鈉)在無水四氫呋喃和選擇性的甲醇和/或水中混合。將溶液加熱，通常加熱回流約1小時至約8小時制得式V-g化合物。
或者，根據反應方案V，可將式V-e化合物通過多種方法直接轉化成式V-g化合物。例如，可將式V-e化合物在過量胍的存在下、在極性質子溶劑例如甲醇或異丙醇中在適宜的溫度下(通常是回流)加熱約1至約72小時。該轉化還可以通過從式V-e化合物和過量胍的混合物中在約1至約100mmHg的壓力和約25℃至約95℃的溫度下反復除去溶劑，例如除去乙醇或甲苯約4次來進行。該反應還可以在不含溶劑的條件下，通過將式V-e化合物和過量胍的混合物在約100℃至約180℃、選擇性地在約1至約100mmHg的壓力下加熱約5分鐘至約8小時來進行。
根據反應方案VI，將式VI-a化合物(其中R3如以上式NHE化合物中所述)與式VI-b化合物(其中R1和R2如以上式NHE化合物中所述)在非質子溶劑中、在適宜的胺堿例如三乙胺的存在下在約0℃至約25℃下反應約2小時至約24小時形成式VI-c化合物。
將形成的式VI-c化合物用前面的反應方案中描述的方法之一(例如使用羰基二咪唑的方法)水解和偶聯形成式VI-d化合物。
根據反應方案VII，將式VII-a的肼(其中R2如以上式NHE化合物中所述)與適宜的式VII-b的化合物按照Bajnati，A.和Hubert-Habart，M.的方法(Bull.Soc.Chim.France 1988，540)反應形成其中R是低級烷基的式VII-c的吡唑酯。將形成的吡唑酯用上述的水解和偶聯方法轉化成式VII-d的酰基胍。
根據反應方案VIII，將式VIII-a化合物(其中R2和R1如以上式NHE化合物中所述)按照J.Het.Chem.1989，26，1389中描述的方法轉化成其中R是低級烷基的式VIII-b的鋰鹽。將式VIII-b的鋰鹽與式VIII-c的肼(其中R3如以上式NHE化合物中所述)在惰性溶劑例如乙醇中、在無機酸的存在下在約20℃至約30℃的溫度下混合約5分鐘至約1小時，然后加熱至約70℃至約110℃ 2小時至約4小時形成式VIII-d和VIII-e的吡唑。將式VIII-d和VIII-e的吡唑分別用上述的水解和偶聯方法轉化成式VIII-f和VIII-g的?；?。制備本文所述化合物所用的方法可能需要對遠端的(remote)功能基(例如式I的前體中的伯胺、仲胺、羧基)進行保護。是否需要進行保護取決于遠端功能基的性質和制備方法的條件。本領域技術人員很容易確定是否需要進行保護。所述保護/脫保護方法的使用也是本領域技術人員熟知的。關于保護基及其應用的一般性描述可以參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
當本發(fā)明的式I化合物與NHE-1抑制劑聯合使用時，可以抑制鈉/質子(Na+/H+)交換轉運系統(tǒng)，因此可用于治療或預防由于鈉/質子(Na+/H+)交換轉運系統(tǒng)的加速所引起或加重的疾病，例如心血管疾病[例如動脈硬化、高血壓、心律失常(例如局部缺血性心律失常、由于心肌梗塞引起的心律失常、心肌昏厥、心肌功能障礙、PTCA或溶栓后的心律失常等)、心絞痛、心臟肥大、心肌梗塞、心衰(例如充血性心衰、急性心衰、心臟肥大等)、PTCA、PTCI后的再狹窄、休克(例如出血性休克、內毒素休克等)]、腎疾病(例如糖尿病、糖尿病性腎病、缺血性急性腎衰等)、與局部缺血或局部缺血再灌注有關的器管疾病[例如與心肌缺血再灌注有關的疾病、急性腎衰或由手術治療例如冠狀動脈旁路移植(CABG)手術、血管手術、器管移植、非心臟的手術或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)引起的疾病]、腦血管疾病(例如缺血性中風、出血性中風等)、腦缺血疾病(例如與腦梗塞有關的疾病、腦中風后引起的后遺癥或腦水腫)。
優(yōu)選將本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑聯用在冠狀動脈旁路移植(CABG)手術、血管手術、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、器管移植或非心臟的手術之前、過程中或之后用作心肌保護劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑聯用在存在進行性心臟(急性冠脈綜合征，例如心肌梗塞或不穩(wěn)定型心絞痛)或腦局部缺血事件(例如中風)的患者中用作心肌保護劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑聯用在被診斷為患有冠心病的患者(例如心肌梗塞前或不穩(wěn)定心絞痛)或處于心肌梗塞高危險性的患者中用作長期的心臟保護劑。
此外，將本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑聯用對于細胞增殖例如成纖維細胞增殖和平滑肌細胞增殖也有很強的抑制作用。因此，本發(fā)明的式I化合物和本發(fā)明的NHE-1抑制劑的聯合形式是很有價值的治療劑，可用于其中細胞增殖是主要或次要原因的疾病，因此可用作抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維化疾病例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、腎小球腎硬化癥、器管肥大或增生、特別是前列腺增生或肥大、肺纖維化、糖尿病并發(fā)癥或PTCA后的再狹窄或由于內皮細胞損傷所引起的疾病的藥物。
本發(fā)明化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式作為藥物在哺乳動物(例如人)中治療疾病(例如本文中詳細描述的疾病，例如在手術過程中的心肌保護或在存在進行性心臟或腦局部缺血事件的患者中的心肌保護或在被診斷為患有冠心病、易患冠心病、心臟功能障礙或心肌昏厥的患者中的長期的心臟保護)的用途可以通過所述聯合形式在常規(guī)的臨床前心臟保護試驗[參見Klein，H.等，Circulation 92912-917(1995)中的體內試驗；Scholz，W.等，Cardiovascular Research29260-268(1995)中的離體心臟試驗；Yasutake M.等，Am.J.Physiol.，36H2430-H2440(1994)中的抗心律失常試驗；Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112765-775(1996)中的NMR試驗]和以下描述的其它體外和體內試驗中的活性來證實。這些實驗還提供了將本發(fā)明式I化合物的活性與其它已知化合物的活性進行比較的方法。這些比較的結果可用于確定在哺乳動物、包括人中治療所述疾病的劑量水平。
人NHE-1抑制活性的測量測量人NHE-1活性和抑制效力的方法是基于Watson等所公開的方法(Am.J.Physiol.，24G229-G238，1991)，在該方法中，測量在細胞內酸化后由NHE-介導的細胞內pH的恢復。因此，將穩(wěn)定表達人NHE-1的成纖維細胞(Counillon，L.等，Mol.Pharmacol.，441041-1045(1993))置于涂有膠原的96孔平板上(50,000/孔)然后在生長培養(yǎng)基(DMEM高葡萄糖，10％胎牛血清，50u/ml青霉素和鏈霉素)中生長至融合。將融合的平板在37℃下和pH敏感型熒光探針BCECF(5μM；Molecular Probes，Eugene，OR)一起保溫30分鐘。將含有BCECF的細胞在含有酸的培養(yǎng)基(70mM氯化膽堿，50mM NH4Cl，5mM KCl，1mM MgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH7.5)中于37℃下保溫30分鐘，然后置于熒光成像平板讀數器(Fluorescent Imaging Plate Reader) (Molecular Devices，CA)中。用485nM的激發(fā)波長和525nM的發(fā)射波長檢測BCECF熒光。通過迅速將含酸的培養(yǎng)基用恢復培養(yǎng)基(120mM NaCl，5mM KCl，1mMMgCl2，1.8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.5)±待測試的聯合形式代替來引發(fā)細胞內的酸化，并通過隨后的時間依賴性的BCECF熒光的增加來監(jiān)測由NHE介導的細胞內pH的恢復。本發(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式的效力以減少細胞內pH的恢復達50％時的濃度(IC50)來計算。在這些條件下，參比NHE抑制劑阿米洛利和HOE-642對人NHE-1的IC50值分別為50μM和0.5μM。
作為背景資料，應當注意，在冠狀動脈再灌注后的短時間心肌缺血可以防止心臟發(fā)生隨后的嚴重心肌缺血(Murry等)，Circulation741124-1136，1986)。
本發(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式在預防由于局部缺血發(fā)作所引起的心臟組織損傷中的治療作用可以參照Liu等描述的體外試驗(Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)按照本文中的描述來證實。心臟保護作用(表現為梗塞心肌的減少)可以在藥理學上用腺苷受體激動劑在用作心肌缺血預適應體外模型的離體的、逆行灌注的兔心臟中引發(fā)(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。下述的體外試驗證實，當向兔子的離體心臟給藥時，試驗化合物或者在該情況下的待測試的聯合形式(即，式I化合物和NHE-1拮抗劑的聯合形式)也可以在藥理學上引發(fā)心臟保護作用，即減少心肌梗塞的面積。將待測試的聯合形式的效果與局部缺血預適應和A1/A3腺苷激動劑，APNEA(N6-[2-(4-氨基苯基)乙基]腺苷，已證實其可以在兔離體心臟中在藥理學上引發(fā)心臟保護作用，Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)進行比較。具體的方法如下所述。
這些實驗所用的方法基本按照Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994的描述進行。將雄性新西蘭白兔(3-4kg)用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，i.v.)。在達到深度麻醉后(通過缺乏眼的瞬目反射來確定)，對動物進行插管并用正壓呼吸器通入100％O2。進行左胸廓切開術，暴露心臟，在左冠狀動脈的隆凸支上繞一個松的動脈夾(2-0絲)，距離心臟尖端約2/3的距離。從胸內取出心臟并迅速(＜30秒)安裝在Langendorff裝置上。將心臟用改良的Krebs溶液(NaCl118.5mM，KCl 4.7mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaHCO324.8mM，CaCl22.5mM和葡萄糖10mM)在80mmHg的恒壓下于37℃以非循環(huán)的方式進行逆行灌注。通過通入95％O2/5％CO2將灌注液的pH保持在7.4-7.5。通過用加熱的水箱控制生理溶液和灌注管及離體心臟周圍水夾套的溫度對心臟溫度進行嚴格地控制。通過插入到左心室內并且通過不銹鋼管與壓力傳感器相連的乳膠氣囊來測定心率和左心室壓。將心室內的氣囊充氣以產生80-100mmHg的心臟收縮壓和≤10mmHg的舒張壓。用內聯的流量探頭連續(xù)監(jiān)測總的冠脈流量并用心臟的重量標準化。
使心臟平衡30分鐘，在這段時間內，心臟必需顯示在以上所列參數范圍內的穩(wěn)定的左心室壓。如果在30分鐘的局部缺血期之前的任何時間心率降至了180bpm以下，則在實驗的剩余時間內用心臟起博器將心率控制在大約200bpm。通過完全停止心臟灌注(完全缺血)5分鐘然后再灌注10分鐘來引發(fā)局部缺血預適應。通過系緊環(huán)繞冠狀動脈支的動脈夾來產生局部缺血。在30分鐘的局部缺血后，將動脈夾放松并對心臟再灌注120分鐘。
通過以預定的濃度從30分鐘局部缺血期的30分鐘之前開始輸注待測試的聯合形式(即，式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式)并持續(xù)至120分鐘的再灌注期結束來誘導藥理學的心臟保護。接受待測試的聯合形式的心臟不經歷局部缺血預適應期。將參比化合物APNEA(500nM)灌注通過不接受試驗化合物心臟5分鐘的時間，灌注在30分鐘局部缺血期的10分鐘之前結束。
在120分鐘的再灌注期結束時，將冠狀動脈動脈夾系緊，將0.5％硫酸鋅鎘熒光顆粒的懸浮液(1-10μM，Duke Scientific Corp.Palo Alto，CA)灌注通過心臟；這可以染色所有的心肌，但梗塞發(fā)展的危險區(qū)域(危險區(qū)域)除外。從Langendorff裝置上取下心臟，蘸干，用鋁箔包裹然后于-20℃保存過夜。第二天，將心臟從心室的一端至另一端切成2mm的橫向切片。將切片用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)在磷酸鹽緩沖鹽水中于37℃染色20分鐘。由于TTC可與活的組織(含有NAD-依賴型脫氫酶)反應，該染色可以區(qū)分活的組織(紅色染色)和死亡的組織(未染色的梗塞組織)。用預先校準的圖象分析儀計算各左心室切片的梗塞面積(未染色)和危險面積(無熒光顆粒)。為了用不同心臟之間危險區(qū)域的差異將局部缺血性損傷標準化，將數據以梗塞面積比危險面積的比值(％IA/AAR)來表示。所有數據均用平均值±SE來表示，并用Mann-Whitney非參數試驗進行統(tǒng)計學比較，用Bonferroni校正進行多重比較。當p＜0.05時認為是顯著性的。
以上體外試驗的結果證實，本發(fā)明化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式與對照組相比具有明顯的心臟保護作用。
本發(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式在預防由于局部缺血發(fā)作之外的其它原因引起的心臟組織損傷中的治療作用也可以參照Liu等的描述(Circulation，Vol.84350-356，1991)通過本文中詳細描述的方法在體內證實。該體內試驗測試試驗用聯合方式(即式I化合物加NHE-1抑制劑)相對于接受鹽水載體的對照組的心臟保護作用。心臟保護作用(表現為梗塞心肌的減少)可以在藥理學上通過靜脈內給藥腺苷受體激動劑在作為心肌缺血預適應原位模型進行研究的完整的、麻醉的兔子中引發(fā)(Liu等，Circulation 84350-356，1991)。該體內試驗測試本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式在向完整的、麻醉的兔子胃腸外給藥時，是否可以在藥理學上誘導心臟保護作用，即減少心肌梗塞的面積?？蓪⒈景l(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式的效果與使用A1腺苷激動劑N6-1-(苯基-2R-異丙基)腺苷(PIA，已證實其可以在原位研究的完整的麻醉的兔子中在藥理學上誘導心臟保護作用，Liu等，Circulation 84350-356，1991)的局部缺血預適應進行比較。所用方法如下所述。手術將雄性的新西蘭白兔(3-4kg)用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，i.v.)。通過腹側中線頸部切口術進行氣管切開術，然后將兔子用正壓呼吸器用100％氧氣換氣。在左頸靜脈內放置導管用于給藥，在左頸動內放置導管用于血壓測量。然后通過左胸廓切開術暴露心臟并在左冠狀動脈的隆凸支上繞一個松的動脈夾(00絲)。通過將動脈夾拉緊并在適當的位置夾住引起局部缺血。將動脈夾放松使受影響的區(qū)域再灌注。通過青紫來證實心肌缺血；通過反應性充血來證實再灌注。方法當動脈壓和心率穩(wěn)定了至少30分鐘后，開始試驗。通過將冠狀動脈閉合5分鐘然后再灌注10分鐘來誘導局部缺血預適應。通過輸注待測試的聯合形式(即本發(fā)明的式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式)例如5分鐘的時間并在10分鐘后進行進一步的處理或者通過輸注腺苷激動劑PIA(0.25mg/kg)來誘導藥理學上的預適應。在局部缺血預適應、藥理學預適應或沒有進行適應(未適應，載體對照)后，將動脈閉合30分鐘然后再灌注2小時以誘導心肌梗塞。將待測試的聯合形式和PIA溶于鹽水或其它適宜的載體，然后分別以1至5mg/kg進行給藥。染色(Liu等，Circulation 84350-356，1991)在2小時的再灌注期結束時，迅速取出心臟，懸掛在Langendorff裝置上，用加熱至體溫(38℃)的生理鹽水沖洗1分鐘。用絲制的縫線作為動脈夾然后系緊以閉合動脈，用灌注液輸注0.5％硫酸鋅鎘熒光顆粒(1-10μm，DukeScientific Corp.Palo Alto，CA)的懸浮液以染色除危險區(qū)域(無熒光的心室)之外的所有心肌。然后將心臟迅速冷凍并于-20℃存放過夜。第二天，將心臟切成2mm的切片并用1％氯化三苯基四氮唑(TTC)染色。由于TTC可與活的組織反應，該染色可以區(qū)分活的(紅色染色)組織和死亡的組織(未染色的梗塞組織)。用預先校準的圖象分析儀計算各左心室切片的梗塞面積(未染色)和危險面積(無熒光顆粒)。為了用不同心臟之間危險區(qū)域的差異將局部缺血性損傷標準化，將數據以梗塞面積比危險面積的比值(％IA/AAR)來表示。所有數據均用平均值±SEM來表示，并用單因素ANOyA或Mann-Whitney非參數試驗進行統(tǒng)計學比較。當p＜0.05時認為是顯著性的。
可以用科技文獻中報道的方法來測試本發(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式在非心臟組織例如腦或肝臟中減輕或預防局部缺血性損傷的用途。在該試驗中，可將本發(fā)明式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式通過優(yōu)選的途徑和給藥載體在優(yōu)選的給藥時間進行給藥，給藥時間可以在局部缺血事件之前、在局部缺血事件過程中、在局部缺血事件之后(再灌注期間)或在任何下述實驗階段的過程中。
NHE-1抑制劑和本發(fā)明式I化合物的聯合形式在減輕局部缺血性腦損傷中的有益效果可以采用Park等的方法(Ann.Neurol.1988；24543-551)在哺乳動物中證實。根據Park等的方法，將成年的雄性Sprague Dawley大鼠先用2％氟烷麻醉，然后用含有0.5-1％氟烷的一氧化二氮-氧氣混合物(70％∶30％)進行機械換氣。然后進行氣管切開術。調整呼吸機的每次輸出量將動脈二氧化碳張力保持在約35mmHg并保持適當的動脈氧(PaO2＞90mmHg)。可以通過直腸溫度計監(jiān)測體溫，如需要，可以通過外部的加熱將動物保持在正常體溫。然后在手術顯微鏡下對動物進行顳下的顱骨切除術以暴露左大腦中動脈(MCA)的主干，然后將暴露的動脈用微兩極凝結法閉合以在大腦皮質和基底核產生大的局部缺血性損傷。在MCA閉合3小時后，將大鼠用2％氟烷深度麻醉然后進行胸廓切開術以向左心室輸注肝素化的鹽水。通過右心房的切口收集流出液。在用鹽水沖洗之后，用約200mL 40％甲醛、冰乙酸和無水甲醇溶液(FAM；1∶1∶8，v/v/v)沖洗，然后將動物殺頭并將頭在固定液中放置24小時。然后取出大腦，切開，包埋在石蠟中然后切片(每個大腦約100片0.2mm的切片)。然后將切片用蘇木精-曙紅染色或用甲酚紫和Luxol固藍聯合進行染色，然后用預先校準的圖象分析儀通過光學顯微鏡識別并定量局部缺血性損傷。將局部缺血的體積和面積用絕對單位(mm3和mm2)和總檢測區(qū)域的百分比來表示。治療組大鼠的腦切片和安慰劑處理的對照組大鼠的腦切片相比，相對或絕對局部缺血性損傷面積或體積的減少證實了本發(fā)明的組合物和方法減輕由MCA閉合引起的局部缺血性腦損傷的效果。
可用于證實本發(fā)明減輕局部缺血性腦損傷的有益效果的其它方法包括如下文獻中公開的方法Nakayama等，Neurology 1988，381667-1673；Memezawa等，Stroke 1992，23552-559；Folbergrova等，Proc.Nat.Acad.Sci.1995，925057-5059；和Gotti等，Brain Res.1990，522290-307。
本發(fā)明的組合物和方法減輕局部缺血性肝損傷的有益效果可以用例如Yokoyama等的方法(Am.J.Physiol.1990；258G564-G570)在哺乳動物中證實。按照Yokoyama等的方法，將禁食的成年雄性Sprague Dawiey大鼠用戊巴比妥鈉(40mg/kg i.p.)麻醉，然后將動物切開氣管并用室內的空氣進行機械換氣。切除肝臟然后置于保持恒溫(37℃)的環(huán)境室中，然后以15cm H2O的恒定壓力將改良的、不含血紅蛋白的Krebs-Henseleit緩沖液(單位mM118 NaCl，4.7 KCl，27 NaHCO3，2.5 CaCl2，1.2 MgSO4，1.2 KH2PO4，0.05 EDTA和11mM葡萄糖，加300 U肝素)灌注通過門靜脈。通過向緩沖液中通入95％ O2-5％CO2將灌注液的pH保持在7.4。將各肝臟以20ml/分鐘的流速以一次性通過的方式灌注30分鐘的沖洗和平衡期(缺血前期)，然后是2小時的整體缺血期，然后是在與缺血前期相同的條件下的2小時的再灌注期。在缺血前期、閉合性局部缺血期之后立即以及在2小時的再灌注期的每隔30分鐘收集灌注液的等分試樣(20mL)。分析灌注液樣品中的肝細胞酶，例如天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和乳酸脫氫酶(LDH)，用這些酶定量反應在該過程中的局部缺血性肝損傷的程度。灌注液中的AST、ALT和LDH活性可以通過多種方法測定，例如Nakano等(Hepatology 1995；22539-545)所報道的使用自動Kodak Ektachem 500分析儀的反射計方法。治療組大鼠的灌注的肝臟和安慰劑處理的對照組大鼠的灌注的肝臟在閉合期之后立即和/或在局部缺血后-再灌注期過程中肝細胞酶釋放的減少證實了本發(fā)明的組合物和方法減輕由閉合引起的局部缺血性肝損傷的效果。
可用于證實本發(fā)明的組合物和方法在減輕局部缺血性肝損傷中的有益效果的其它方法和參數包括Nakano等所公開的那些(Hepatology1995；22539-545)。
可以使用任意糖原磷酸化酶抑制劑作為本發(fā)明的第二種化合物。術語糖原磷酸化酶抑制劑是指可以減輕、阻止或消除糖原磷酸化酶的酶催化作用的任何物質或試劑或各種物質和/或試劑的任意組合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶催化作用是通過催化糖原大分子和無機磷酸鹽的可逆的反應將糖元降解成葡萄糖-1-磷酸和比最初的糖原大分子短了一個葡萄糖殘基的糖原大分子(糖原分解的向前方向)。該作用很容易由本領域技術人員按照常規(guī)的試驗(例如下文中描述的試驗)進行測定。在如下公開的PCT專利申請中公開了各種這樣的化合物PCT申請公開號WO 96/39384和WO 96/39385。但是，其它的糖原磷酸化酶抑制劑也是本領域技術人員熟知的。
式I化合物、其前藥、式I化合物和醛糖還原酶抑制劑的交互前藥、上述物質的可藥用鹽以及含有式I化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和(a)醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽、(b)NHE-1抑制劑、其前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽或糖原磷酸化酶抑制劑、其前藥或所述糖原磷酸化酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽的藥物組合物在下文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明的活性化合物和組合物”。
本發(fā)明的活性化合物和組合物可以通過各種常規(guī)的給藥途徑向所需的個體進行給藥，包括口服、胃腸外和局部給藥。通常，可將式I化合物及其可藥用鹽以約0.001至約100mg/kg、優(yōu)選約0.01至10mg/kg所治療患者的體重/天的劑量以單一或分開的劑量進行胃腸外給藥。式I化合物和醛糖還原酶抑制劑的交互前藥通常以約0.001至約100mg/kg、優(yōu)選約0.01至10mg/kg所治療患者的體重/天的劑量以單一或分開的劑量進行口服或胃腸外給藥。含有式I化合物和醛糖還原酶抑制劑的組合物通常以約0.001至約100mg各活性成分(即，式I化合物和醛糖還原酶抑制劑)/kg所治療患者的體重、優(yōu)選約0.01至10mg/kg/天的劑量口服或胃腸外給藥。含有式I化合物和NHE-1抑制劑的組合物通常以約0.001至約100mg所述式I化合物/kg所治療患者的體重/天和約0.001至約100mg/kg/天NHE-1抑制劑的劑量口服或胃腸外給藥。特別優(yōu)選的劑量包含約0.01至10mg/kg/天所述的式I化合物和約0.01至50mg/kg/天所述的NHE-1抑制劑。含有式I化合物和糖元磷酸化酶抑制劑的組合物通常以約0.001至100mg所述式I化合物/kg所治療患者的體重/天和約0.005至約50mg/kg/天所述糖原磷酸化酶抑制劑的劑量口服或胃腸外給藥，優(yōu)選0.01至10mg/kg/天所述式I化合物和0.01至25mg/kg/天所述糖原磷酸化酶抑制劑，首選0.01至10mg/kg天所述式I化合物和0.1至15mg/kg/天所述糖原磷酸化酶抑制劑。但是，根據所治療個體的病情可能需要對劑量進行一些改變。無論如何，應由負責給藥的人來確定對于具體個體的適宜劑量。
本發(fā)明的活性化合物和組合物可以單獨給藥或者與可藥用載體混合以單個或多個劑量給藥。適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液和各種有機溶劑。藥物組合物通過將本發(fā)明的活性式I化合物和可藥用載體混合制得，然后很容易以各種劑量形式例如片劑、散劑、錠劑、糖漿、可注射溶液等劑型給藥。如需要，這些藥物組合物可以含有其它成分，例如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，可以采用含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及各種崩解劑例如淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的片劑。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石也經常用于片劑的制備。相同類型的固體組合物還可用作軟和硬明膠膠囊的填料。就此而言，優(yōu)選的材料包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。當需要用含水混懸液和/或酏劑進行口服給藥時，可將其中的活性成分與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及(如果需要的話)乳化劑或助懸劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的混合物進行混合。
對于胃腸外給藥，可以采用本發(fā)明的活性化合物和組合物在芝麻油或花生油、含水丙二醇或無菌水溶液中的溶液。如需要，應將所述含水溶液進行適當地緩沖，并將液體稀釋劑首先用足夠的鹽或葡萄糖調至等滲。這些含水溶液特別適于靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內給藥的目的。就此而言，所用的無菌含水溶媒很容易通過本領域技術人員熟知的常規(guī)技術獲得。
可將本發(fā)明的式I化合物通過能夠將本發(fā)明的化合物優(yōu)先輸送到所需的組織(例如神經、腎、視網膜和/或心臟組織)的各種方法來給藥。這些方法包括口服途徑、胃腸外、十二指腸內的途徑等。通常，可將本發(fā)明的化合物以單一(例如每天一次)或多劑量或通過連續(xù)輸注進行給藥。
含有式I化合物和NHE-1抑制劑的聯合形式的本發(fā)明組合物可用于例如減輕或盡可能地減少由于局部缺血事件(例如心肌梗塞)引起的對易受局部缺血/再灌注損傷的組織(例如心、腦、肺、腎、肝、腸、骨骼肌、視網膜)的損傷。因此，該組合物可用于在有局部缺血(例如心肌缺血)危險性的患者中預防性地阻止、即(前瞻性或預防性的)延緩或阻止組織損傷(例如心肌組織)。
通常，本發(fā)明的式I化合物可以口服或胃腸外(例如靜脈內、肌肉內、皮下或髓內)給藥。也可以采用局部給藥，例如，當患者患有胃腸疾病或者當首選將藥物涂抹在組織或器管表面時，這可由主治醫(yī)師來確定。
化合物的給藥量和給藥時間取決于所治療的患者、疾病的嚴重程度、給藥方式以及處方醫(yī)師的判斷。因此，由于患者之間的差異，以下給出的劑量是指導性的，醫(yī)師可以確定藥物的劑量以達到醫(yī)師認為的適于患者的治療。在考慮所需的治療程度時，醫(yī)師必需平衡各種因素，例如患者的年齡、是否有先前存在的疾病以及是否存在其它疾病。
因此，例如，在一種給藥方式中，可將本發(fā)明的式I化合物在臨手術前(例如在手術如心臟手術前的24小時內)、在手術過程中或手術后(例如在手術后的24小時內)在有心肌缺血的危險性時給藥。還可將本發(fā)明的式I化合物以長期的每天給藥的方式給藥。
本發(fā)明的化合物通常以含有至少一種本發(fā)明的式I化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物的形式給藥。因此，可將本發(fā)明的式I化合物以任何常規(guī)的口服、胃腸外、直腸或經皮劑量形式單獨或一起給藥。
對于經皮(例如局部)給藥，可以制備與上述胃腸外溶液相似的稀的無菌含水或部分含水的溶液(通常約為0.1％至5％濃度)。
制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的，或者根據本文公開的內容對于本領域技術人員是顯而易見的。關于制備藥物組合物的方法的例子可以參見Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack出版公司，Easton，Pa.，第19版(1995)。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有例如0.0001％-95％本發(fā)明的化合物。不論怎樣，用于給藥的組合物或制劑均應含有可以有效治療所治療患者的疾病/病癥的一定量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的聯合形式的兩種不同的化合物可以同時或以任何順序依次共同給藥，或以含有式I化合物和上述醛糖還原酶抑制劑或上述糖原磷酸化酶抑制劑或心血管藥物的單一的藥物組合物形式給藥。
由于本發(fā)明涉及用可以分別進行給藥的活性成分的聯合形式來治療本文所述的疾病/病癥，因此，本發(fā)明還涉及將獨立的藥物組合物以藥盒的形式合并。該藥盒包含兩種獨立的藥物組合物式I化合物、其前藥或所述化合物或前藥的可藥用鹽以及上述的第二種化合物。該藥盒含有用于包含獨立的組合物的裝置，例如容器、分開的小瓶或分開的錫箔包裝。藥盒中通常含有將各獨立的成分進行給藥的指導。當所述獨立的組分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)、以不同的給藥間隔施用或者當需要由處方醫(yī)生確定組合中的每個組分的用量時，藥盒的形式是特別有利的。
所述藥盒的一個實例是所謂的凸泡包裝。凸泡包裝是包裝工業(yè)熟知的，并被廣泛用于包裝藥物單位劑量形式(片劑、膠囊等)。凸泡包裝通常由相對較硬材料的薄片組成，其上覆蓋有優(yōu)選是透明塑料材料的箔。在包裝過程中，在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴與待包裝片劑或膠囊的大小和形狀相同。然后，將片劑或膠囊放在凹穴中，并在與凹穴形成相反的表面，將相對較硬材料的薄片與塑料箔密封。結果，片劑或膠囊被密封在塑料箔和所述薄片之間的凹穴內。優(yōu)選所述薄片的強度是用手壓在凹穴上時可在凹穴處的薄片形成開口，這樣可從凸泡包裝中取出片劑或膠囊。然后經所述開口取出所述片劑或膠囊。
還可在藥盒上提供記憶輔助裝置，例如在片劑或膠囊旁邊的數字，該數字與應當攝取片劑或膠囊的給藥方案的天數相對應。所述記憶輔助裝置的另一實例是印在卡上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二…等…，第二周，星期一、星期二…”等。記憶輔助裝置的其它改變形式是顯而易見的?！懊咳談┝俊笨梢允菃蝹€片劑或膠囊或是需要在一天內攝入的多個片劑或膠囊。此外，式I化合物的每日劑量還可由一粒片劑或膠囊組成，而第二種化合物的每日劑量可由數粒片劑或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助裝置應說明這些情況。
本發(fā)明的另一具體實施方案提供了一種分散器，該分散器被設計成可以按照其使用順序每次分散一個每日劑量。優(yōu)選在分散器上配有記憶輔助裝置，從而更有利于遵從給藥方案。所述記憶輔助裝置的一個實例是一個機械計數器，該計數器顯示已經分散的每日劑量數。所述記憶輔助裝置的另一個實例是一個與液晶讀數器相連的以電池為能源的微芯片記憶裝置，或可發(fā)聲的提醒信號裝置，所述裝置可讀出上一次服藥的日期和/或提醒下一次服藥日期。
本發(fā)明的式I化合物通常以適當的制劑進行給藥。以下制劑的例子僅僅是說明性的，并非想要限定本發(fā)明的范圍。
在以下制劑中，“活性成分”是指本發(fā)明的化合物。制劑1明膠膠囊用如下成分制備硬明膠膠囊成分 含量(mg/膠囊)活性成分 0.25-100淀粉，NF 0-650淀粉，可流動的粉末 0-50聚硅氧烷液體350厘沲 0-15用如下成分制備片劑制劑2片劑成分 含量(mg/片)活性成分 0.25-100微晶纖維素 200-650煅燒二氧化硅 10-650硬脂酸5-15將各成分混合然后壓制成片劑。
或者，可以按照如下描述制備每片含有0.25-100mg活性成分的片劑制劑3片劑成分 含量(mg/片)活性成分 0.25-100淀粉 45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將活性成分、淀粉和纖維素壓過45目美國篩然后充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后將其壓過14目美國篩。將形成的顆粒于50-60℃干燥然后壓過18目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先壓過60目美國篩，然后加入到顆粒中，在混合后，在壓片機中壓制成片劑。
按照如下描述制備含有0.25-100mg活性成分/5mL藥物的混懸液制劑4混懸液成分 含量(mg/5mL)活性成分 0.25-100mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液 0.10mL矯味劑 適量著色劑 適量純凈水至 5mL將活性成分壓過45目美國篩然后與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊狀物。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用一部分水稀釋然后在攪拌下加入。然后加入足夠量的水達到所需的體積。制備含有如下成分的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑成分含量(％重量)活性成分 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯二氟甲烷) 74.00將活性成分與乙醇混合然后將混合物加入到一部分拋射劑22中，冷卻至30℃，然后轉移到填充裝置中。然后在不銹鋼容器中加夠所需的量并用剩余的拋射劑稀釋。然后在容器上安裝閥門。栓劑的制備如下制劑6栓劑成分 含量(mg/栓劑)活性成分 250飽和脂肪酸甘油酯 2,000將活性成分通過60目美國篩然后懸浮在預先用最少的所需熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標稱容量為2g的栓劑模具中然后冷卻。
靜脈內制劑的制備如下制劑7靜脈內溶液成分 量活性成分 25mg-10,000mg等滲鹽水 1,000mL將上述成分的溶液向患者靜脈內給藥。
上述活性成分還可以是藥物的聯合形式。
一般實驗方法熔點用Thomas-Hoover毛細管熔點儀測定，未校正。1H NMR波譜在Bruker AM-250(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)、Bruker AM-300、Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)或Varian Unity 400上在約23℃下在250、300或400MHz測得?；瘜W位移以相對于殘留的氯仿(7.26 ppm)、二甲亞砜(2.49 ppm)或甲醇(3.30 ppm)作為內參物的ppm(δ)表示。峰形和峰的描述如下s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；c，復合的；br，寬峰；app，表觀的。低分辨質譜在熱噴霧(TS)條件下在Fisons(現在的Micromass)Trio 1000質譜儀(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上、在化學解離(CI)條件下在Hewlett Packard 5989A粒子束質譜儀(Hewlett PackardCo.，Palo Alto，California)上或在常壓化學解離(APCI)條件下在Fisons(現在的Micromass)Platform II光譜計上測得。旋光度在Perkin-Elmer 241 MC旋光計(Perkin-Elmer，Norwalk，Connecticut)上用ldcm的標準路徑長度在約23℃下在指定的濃度和指定的溶劑中測得。
液相柱色譜用指定溶劑的強制流動(快速色譜)在Baker硅膠(40μm，J.T.Baker，Phill ipsburg，New Jersey)或硅膠60(EMSciences，Gibbstown，New Jersey)在玻璃柱中進行或用低的氮氣或空氣壓力在Flash 40TM或Flash 12TM(Biotage，Charlottesville，Virginia)藥筒中進行。徑向色譜用Chromatron(Hanison Research，Palo Alto，California)進行。術語“濃縮”和“蒸發(fā)”是指用旋轉蒸發(fā)儀在水流抽氣機的壓力或在用Buchi B-171 Vacobox(Brinkmann Instruments，Inc.，Westbury，New York)或Buchi B-177 Vacobox產生的類似的壓力下在小于或等于50℃的浴溫下蒸除溶劑。需要使用壓力在1大氣壓以上的氫氣的反應用Parr氫氣裝置(Parr Instrument Co.，Moline，Illinois)進行。若無另外說明，試劑均來自商業(yè)途徑。縮寫“d”、“h”和“min”分別表示“天”、“小時”和“分鐘”。
實施例1(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A乙酸(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯向乙酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例5的方法制備，7.3g，36.2mmol)的異丙醇(240mL)溶液中依次加入三乙胺(10.1mL，72.4mmol)和2-(1-哌嗪基)喹喔啉(10.1g，47.1mmol；J.Med.Chem.1981，24，93)。將該混合物室溫攪拌過夜然后濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(5次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2％甲醇/氯仿)得到12.4g(91％)黃色泡沫狀的實施例1，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.61(s，1H)，8.27(d，lH)，7.91(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.61(td，1H)，7.44(td，1H)，6.43(d，1H)，5.70(q，1H)，3.96-3.84(c，8H)，2.18(s，3H)，1.61(d，3H)；MS(CI/NH3)379(MH+)步驟B(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向乙酸(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例1，步驟A的方法制備，14.1g，37.2mmol)的3∶1∶1四氫呋喃/水/甲醇混合物(375mL)的溶液中加入水合氫氧化鋰(4.7g，112mmol)。將該混合物室溫攪拌1小時45分鐘，濃縮然后用氯仿萃取(6次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2次；2％甲醇/氯仿)，在用己烷研制后得到11.3g(90％)淺黃色固體狀標題化合物。mp106.5-108℃；1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.62(s，1H)，8.26(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.72(dd，1H)，7.61(td，1H)，7.44(td，1H)，6.45(d，1H)，4.75(m，1H)，3.95-3.85(c，8H)，1.54(d，3H)；MS(CI/NH3)337(MH+)；[α]D+15.3(c 2.3，MeOH)。
實施例2(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A丁酸(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]乙酯。向2-(1-哌嗪基)噁唑并[5，4-c]吡啶(775mg，3.8mmol；J.Org.Chem.1995，60，5721)的異丙醇(38mL)溶液中依次加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，868mg，3.8mmol)和三乙胺(1.6mL，11.4mmol)。將該混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2次；3％甲醇/氯仿，然后是6→8％甲醇/乙酸乙酯，此處的箭頭符號→是指梯度)得到1.2g(79％)淺黃色油狀的實施例2，步驟A的標題化合物，其在放置后固化。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.57(s，1H)，8.39(d，1H)，8.28(d，1H)，7.30(d，1H)，6.44(d，1H)，5.70(q，1H)，3.85(s，8H)，2.42(t，2H)，1.78-1.61(c，2H)，1.60(d，3H)，0.98(t，3H)；MS(APCI)397(MH+)。步驟B(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向丁酸(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例2，步驟A的方法制備，1.2g，3.0mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入碳酸鉀(823mg，6.0mmol)。將該混合物室溫攪拌5小時，用飽和氯化銨水溶液稀釋，濃縮然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(6％甲醇/氯仿)，在用己烷研制后得到915mg(94％)白色固體狀標題化合物。mp181-183℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，1H)，8.35(d，1H)，8.25(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.44(d，1H)，4.71(q，1H)，4.25(brs，1H)，3.86-3.83(c，8H)，1.50(d，3H)；MS(APCI)327(MH+)；[α]D+15.3(c 0.5，MeOH)。
實施例31R-(4-{1’-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-[4，4’]聯哌啶-1-基}-嘧啶-2-基)乙醇。
將(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙醇(按照制備例10的方法制備，100mg，0.63mmol)、4，4’-聯哌啶二鹽酸鹽(76mg，0.32mmol)和三乙胺(0.44mL，3.2mmol)在異丙醇(3mL)中的混合物回流過夜然后冷卻至室溫。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(Biotage Flash 40STM，5％甲醇/氯仿)得到110mg(85％)白色固體狀標題化合物。mp144-153℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，2H)，6.36(d，2H)，4.67(q，2H)，4.53-4.28(c，4H)，2.84(t，4H)，1.82(d，4H)，1.49(d，6H)；1.43-1.40(c，2H)，1.30-1.18(c，4H)；MS(APCI)413(MH+)；[α]D+22.6(c 1.0，MeOH)。
實施例4至8實施例4至8按照與實施例3類似的方式從適宜的原理制得。
實施例41R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，5S-二-甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp153-155℃，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H)，6.40(d，2H)，4.71(m，2H)，4.28(dd，2H)，3.51-3.45(c，4H)，1.51(d，6H)，1.23(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+18.6(c 1.2，CHCl3)。 實施例 N-連接基-N (℃)MS(MH+)5 N，N’-乙二胺 141-1433336 [1，4]二氮雜環(huán)庚烷 136-1383457 4，4’-亞乙基聯哌啶 4418 甲基-哌啶-4-基甲基-胺 373實施例9(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A2-(1-哌嗪基)噁唑并[5，4-b]吡啶。將2-(甲硫基)噁唑并[5，4-b]吡啶(9.2g，55.5mmol；J.Org.Chem.1995，60，5721)和哌嗪(23.9g，277mmol)和少量乙酸乙酯(用于將化合物從燒瓶壁上洗下)一起于90℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用約20％的飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(1次)，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(3→5％甲醇/氯仿+1％氫氧化銨)得到9.1g(81％)黃白色固體狀實施例9，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.10(dd，1H)，3.74-3.70(c，4H)，3.02-2.97(c，4H)；MS(APCI)205(MH+)。步驟B丁酸(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]乙酯。向丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，6.8g，29.9mmol)和三乙胺(12.5mL，89.6mmol)的異丙醇(100mL)溶液中加入2-(1-哌嗪基)噁唑并[5，4-b]吡啶(按照實施例9，步驟A的方法制備，6.1g，29.9mmol)。將混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1.5→2％甲醇/氯仿)得到11.1g(94％)黃色油狀實施例9，步驟B的標題化合物，其在放置后固化。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.28(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.44(d，1H)，5.70(q，1H)，3.85(app s，8H)，2.42(t，2H)，1.78-1.61(c，2H)，1.60(d，3H)，0.98(t，3H)；MS(APCI)397(MH+)。步驟C(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向丁酸(R)-1-[4-(4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例9，步驟B的方法制備，11.0g，27.6mmol)的二氧六環(huán)(11.5mL)溶液中加入濃鹽酸(23mL，276mmol)。將混合物室溫攪拌過夜，用6N氫氧化鈉水溶液中和然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(3.5％甲醇/氯仿)得到8.4g(93％)白色固體狀標題化合物。mp153-156℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.45(d，1H)，4.72(q，1H)，4.25(br s，1H)，3.85-3.82(c，8H)，1.51(d，3H)；MS(CI/NH3)327(MH+)；[α]D+16.1(c 1.0，MeOH)。
實施例10至15實施例10至15按照與實施例9類似的方法從適宜的原料制備。 實施例X-Ar1R1mp(℃)MS(MH+)10噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基(R)-CH(CH3)OH 178-180 32711噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-C(CH3)2OH 181-184 34112噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基(±)-CH(CH3)OH 153-158 32713噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基(S)-CH(CH3)OH 175-179 32714喹喔啉基-2-基 (±)-CH(CH3)OH 102-105 33715(5-碘)-苯并噁唑-2-基 (R)-CH(CH3)OH452實施例161R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A(S)-2-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑并[5，4-h]吡啶將2-(甲硫基)噁唑并[5，4-b]吡啶(44g，264mmol；J.Org.Chem.1995，60，5721)和(S)-1-芐基-3-甲基-哌嗪(25g，132mmol；J.Org.Chem.1995，60，4177)的混合物于130℃攪拌3天，冷卻至室溫然后通過快速柱色譜純化(17→83％乙酸乙酯/己烷)得到30g(74％)深黃色油狀實施例16，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，1H)，7.53(d，1H)，7.34-7.25(c，5H)，7.10(dd，1H)，4.45(m，1H)，4.11(d，1H)，3.59(d，1H)，3.52-3.45(c，2H)，2.90(d，1H)，2.73(d，1H)，2.32(dd，1H)，2.21(td，1H)，1.41(d，3H)；MS(APCI)309(MH+)。步驟B(S)-2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑并[5，4-b]吡啶。向(S)-2-(4-芐基-2-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑并[5，4-b]吡啶(按照實施例16，步驟A的方法制備，30g，97mmol)的甲醇(970mL)溶液中加入氯化氫(5.85M的甲醇溶液，20mL，116mmo)、甲酸銨(122g，1.95mol)和10％鈀碳(60g，200wt％)。將該混合物回流攪拌50分鐘，冷卻然后用硅藻土過濾。將濾液濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后依次用氯仿(1次)和10％異丙醇/氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到16g(76％)綠色油狀實施例16，步驟B的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(m，1H)，7.53(m，1H)，7.09(m，1H)，4.42(m，1H)，4.11(d，1H)，3.35(td，1H)，3.09-3.03(c，2H)，2.85(d，1H)，2.82(td，1H)，1.38(d，3H)；MS(APCI)219(MH+)。步驟C丁酸1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。將(S)-2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-噁唑并[5，4-b]吡啶(按照實施例16，步驟B的方法制備，10g，45.9mmol)、丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，9.5g，41.7mmol)和三乙胺(17.3mL，125mmol)在異丙醇(230mL)中的混合物加熱回流30小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1.5％甲醇/氯仿)得到16g(93％)黃色油狀的實施例16，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.39(d，1H)，5.67(q，1H)，4.61(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(m，1H)，4.18(dt，1H)，3.51(td，1H)，3.41(dd，1H)，3.17(td，1H)，2.39(t，2H)，1.72-1.59(c，2H)，1.57(d，3H)，1.30(d，3H)，0.95(t，3H)；MS(APCI)41 1(MH+)。步驟D1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。將丁酸1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例16，步驟C的方法制備，16g，39.0mmol)和碳酸鉀(10.8g，78.1mmol)在甲醇(195mL)中的混合物室溫攪拌4小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然后依次用氯仿(1次)和10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1→2.5％甲醇/氯仿)得到白色泡沫，將其用乙醚/氯仿重結晶得到8.9g(67％)白色固體狀標題化合物。mp147-149℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.72(m，1H)，4.64(m，1H)，4.42(m，1H)，4.32(m，1H)，4.25(d，1H)，4.21(dt，1H)，3.54(td，1H)，3.46(dd，1H)，3.24(td，1H)，1.51(d，3H)，1.33(d，3H)；MS(APCI)411(MH+)；[α]D+70.4(c 1.1，MeOH)。
實施例17至25實施例17至25按照與實施例16類似的方法從適宜的原料制備。
實施例171R-[4-(3S-甲基-4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(d，1H)，8.23(d，1H)，7.89(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(t，1H)，7.41(t，1H)，6.42(d，1H)，4.78(m，1H)，4.73(m，1H)，4.43(m，1H)，4.38-4.23(c，2H)，3.64-3.52(c，2H)，3.38(m，1H)，1.52(d，3H)，1.30(d，3H)；MS(APCI)351(MH+)；[α]D+57.0(c 1.2，CHCl3)。
實施例181R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，1H)，6.37(d，1H)，6.30(s，1H)，5.04(m，1H)，4.70(q，1H)，4.60(dt，1H)，4.37(br s，1H)，4.36-4.12(c，2H)，3.40(dd，1H)，3.34(td，1H)，3.16(td，1H)，2.28(s，6H)，1.51(d，3H)，1.16(d，3H)；MS(APCI)329(MH+)；[α]D+78.8(c 1.6，MeOH)。
實施例191R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，1H)，6.38(d，1H)，6.23(s，1H)，4.71(q，1H)，4.58(s，3H)，4.36-4.18(c，4H)，3.86(br s，1H)，3.57(dd，1H)，3.46(td，1H)，3.32(td，1H)，2.38(s，3H)，1.51(d，3H)，1.22(d，3H)；MS(APCI)345(MH+)；[α]D+72.6(c 1.1，MeOH)。
實施例201R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 mp158-161℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22-8.15(c，2H)，7.40(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.40(d，1H)，4.65(m，1H)，4.61(m，1H)，4.44-4.20(c，3H)，4.18(dt，1H)，3.50(td，1H)，3.41(dd，1H)，3.19(td，1H)，1.45(d，3H)，1.26(d，3H)；MS(APCI)341(MH+)；[α]D+58.2(c 1.1，MeOH)。
實施例211R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4.5-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(d，1H)，8.32(d，1H)，8.24(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.71(m，1H)，4.60(m，1H)，4.42(m，1H)，4.32-4.23(c，2H)，4.17(dt，1H)，3.56(td，1H)，3.47(dd，1H)，3.24(td，1H)，1.51(d，3H)，1.32(d，3H)；MS(APCI)341(MH+)；[α]D+57.9(c 1.6，MeOH)。
實施例221R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.37(d，1H)，8.25(d，1H)，7.29(d，1H)，6.43(d，1H)，4.72(m，1H)，4.65(m，1H)，4.45(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26-4.20(c，2H)，3.58(td，1H)，3.48(dd，1H)，3.26(td，1H)，1.51(d，3H)，1.34(d，3H)；MS(APCI)341(MH+)；[α]D+61.1(c 1.0，MeOH)。 實施例 X-Ar1C* mp(℃)MS(MH+)23 喹喔啉基-2-基R 35124(2-[C(CH3)2OH])-嘧啶-4-基 S 35925 苯并噁唑-2-基S 340
實施例261R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}嘧啶-2-基)-乙醇 方法1向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，72.8g，238mmol)和三乙胺(50mL，357mmol)的異丙醇(793mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，54.3g，238mmol)。將該混合物回流攪拌12小時然后濃縮。將殘余物溶于3∶1∶1四氫呋喃/甲醇/水的混合物(1200mL)并加入水合氫氧化鋰(60g.1.43mol)。將該混合物室溫攪拌2.5小時，部分濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用10％異丙醇/氯仿萃取(6次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)。將殘余物用1∶1乙酸乙酯/甲醇(1100mL)稀釋然后室溫攪拌1稀釋。過濾收集沉淀并將濾液濃縮至約850mL。1小時后，又有沉淀生成并過濾收集該沉淀。將濾液部分濃縮并加入乙酸乙酯。1小時，再次形成沉淀并過濾收集該沉淀。將該過程再重復一次，總共得到65.9g(77％)白色固體狀標題化合物。mp163-164.5℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，6.46(d，1H)，6.36(d，1H)，4.74-4.70(c，2H)，4.70-4.50(c，2H)，4.50-4.30(c，2H)，4.30(d，1H)，4.27(d，1H)，3.31(dt，2H)，1.51(d，6H)，1.26(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+42.3(c 1.0，MeOH)。方法2，步驟A丁酸1R-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯。向(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶4-酮(828g，3.9mol)的二氯甲烷(50L)溶液中加入三乙胺(576mL，4.1mol)并將形成的溶液冷卻至5℃。緩慢加入三氟甲磺酸酐(729mL，4.3mol)的二氯甲烷(6L)溶液，使內部溫保持在10℃以下。加料結束后，通過TLC判斷反應是否完成，然后加入水(5.3L)終止反應。將有機層分離，用水(20L)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20L)洗滌，用硫酸鈉干燥。將該溶液緩慢加入到丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二苯甲?；?L-酒石酸鹽(按照制備例15的方法制備，2.49kg，3.75mol)和三乙胺(1.6L，11.6mol)的二甲基乙酰胺(18L)溶液中，保持內部溫度在10℃以下。將形成的溶液于10℃攪拌12小時，然后用乙酸乙酯(40L)和水(27L)稀釋。分出水層并將有機層用水(40L)洗滌兩次，用鹽水(20L)洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥。將得到的溶液部分濃縮(8L)，然后加入己烷(23L)。使形成的懸浮液成粒12小時，然后用棉花過濾。將固體真空干燥(40℃)得到1178g(63％)白色固體狀實施例26，方法2，步驟A的標題化合物。該化合物的1H NMR和MS數據與實施例266的一致。方法2，步驟B1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。向丁酸1R-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯(按照實施例26，方法2，步驟A的方法制備，1140g，2.28mol)的異丙醇(11.4L)溶液中于室溫下加入40％氫氧化鉀水溶液(800mL)。將形成的溶液攪拌16小時然后用水(5L)和二氯甲烷(4L)稀釋。將有機層分離并將水層用二氯甲烷(4L)萃取。將合并的有機層用1M氫氧化鈉水溶液(10L)洗滌兩次，然后用水(5L)洗滌兩次，部分濃縮(5L)，用乙酸乙酯(4L)稀釋，然后再次部分濃縮(6L)。加入己烷(10L)并將形成的漿液回流攪拌12小時，冷卻至室溫然后過濾。將得到的固體真空干燥得到758g(93％)白色固體狀標題化合物。該化合物的mp、1H NMR、MS和旋光數據與實施例26，方法1的一致。
實施例27至62實施例27至62按照與實施例26類似的方法從適宜的原料制備。
實施例271R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}乙醇 mp150.5-152℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.14(d，1H)，6.62(d，1H)，6.46(d，1H)，6.40(s，1H)，4.83(d，2H)，4.72-4.52(c，3H)，3.30(dd，2H)，2.28(s，6H)，1.46(d，3H)，1.23(d，6H)；MS(APCI)343(MH+)；[α]D+12.0(c 1.3，MeOH)。
實施例281R-[4-(2R，6S-二甲基-4-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.53(d，1H)，8.28(d，1H)，8.20(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.90-4.72(c，2H)，4.69(q，1H)，4.32(d，2H)，3.56(dd，2H)，1.47(d，3H)，1.33(d，6H)；MS(APCI)343(MH+)；[α]D+8.1(c 1.3，MeOH)。
實施例291R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 mp139-141℃；1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.24(d，1H)，6.51(d，1H)，6.38(s，1H)，4.90(m，1H)，4.84(d，2H)，4.77-4.53(c，2H)，4.55(s，2H)，3.24(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.61(d，3H)，1.32(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+14.8(c 1.0，MeOH)。
實施例301R-{4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，1H)，6.36(d，1H)，6.26(s，1H)，4.71(m，1H)，4.65-4.50(c，2H)，4.42-4.28(c，3H)，3.24(dd，2H)，2.49(s，3H)，2.35(s，3H)，1.52(d，3H)，1.26(d，6H)；MS(APCI)343(MH+)；[α]D+11.4(c 0.8，MeOH)。
實施例311R-[4-(2R，6S-二甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 mp231-233℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26-8.23(c，2H)，7.47(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.39(d，1H)，4.75-4.53(c，2H)，4.72(q，1H)，4.35(d，1H)，4.28(m，1H)，3.44(dd，2H)，1.51(d，3H)，1.34(d，6H)；MS(APCI)355(MH+)；[α]D+8.0(c 0.8，MeOH)。
實施例321R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.16(d，1H)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H)，4.85-4.63(c，2H)，4.67(q，1H)，4.58(d，2H)，4.50(s，2H)，3.26(dd，2H)，2.35(s，3H)，1.46(d，3H)，1.24(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+11.8(c 0.9，MeOH)。
實施例331R-[4-(2R，6S-二甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 mp204-207℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.25(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.39(d，1H)，4.80-4.57(c，2H)，4.73(q，1H)，4.30(d，2H)，3.42(dd，2H)，1.51(d，3H)，1.35(d，6H)；MS(APCI)355(MH+)；[α]D+7.5(c 0.7，MeOH)。
實施例342-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-丙-2-醇 mp138-140℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H)，6.45(d，1H)，6.36(d，1H)，4.86(s，1H)，4.70(m，1H)，4.67-4.33(c，4H)，4.30(d，1H)，3.31(dd，2H)，1.53(s，6H)，1.51(d，3H)，1.25(d，6H)；MS(APCI)373(MH+)；[α]D+15.5(c 1.2，MeOH)。
實施例351R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，1H)，6.36(d，1H)，6.32(s，1H)，4.69(q，1H)，4.60-4.53(c，3H)，4.52(s，2H)，4.38-4.18(c，2H)，3.63(m，1H)，3.40-3.29(c，2H)，3.24(m，1H)，2.32(s，3H)，1.49(d，3H)，1.20(d，3H)；MS(APCI)345(MH+)；[α]D+66.5(c 1.0，MeOH)。
實施例361R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，1H)，6.37(d，1H)，6.33(s，1H)，4.72(m，1H)，4.67-4.54(c，3H)，4.54(s，2H)，4.34(d，1H)，4.20(d，1H)，3.58(br s，1H)，3.42-3.32(c，2H)，3.26(td，1H)，2.34(s，3H)，1.51(d，3H)，1.21(d，3H)；MS(APCI)345(MH+)；[α]D-35.0(c 1.1，MeOH)。
實施例371R-{4-[4-(2-羥甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 mp178-181℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H)，6.38(d，2H)，4.60(q，1H)，4.60(s，2H)，4.56(m，1H)，4.28-4.15(c，4H)，3.72(br s，1H)，3.58(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.33(td，1H)，1.51(d，3H)，1.23(d，3H)；MS(APCI)331(MH+)；[α]D+88.9(c 1.1，MeOH)。
實施例381R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2S-甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp158-160℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，2H)，6.39(d，1H)，6.38(d，1H)，4.71(m，2H)，4.55(br s，1H)，4.32-4.16(c，5H)，3.60(dd，1H)，3.48(td，1H)，3.38(td，1H)，1.52(d，6H)，1.24(d，3H)；MS(APCI)345(MH+)；[α]D+82.5(c 1.0，MeOH)。
實施例391R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R-甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp155-157℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，2H)，6.39(d，1H)，6.38(d，1H)，4.73(m，2H)，4.58(br s，1H)，4.32-4.16(c，5H)，3.59(dd，1H)，3.50(m，1H)，3.38(m，1H)，1.52(d，6H)，1.25(d，3H)；MS(APCI)345(MH+)；[α]D-30.4(c 0.9，MeOH)。
實施例401R-(4-{3-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3，9-二氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-嘧啶-2-基)-乙醇 mp151-158℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，2H)，6.42(d，1H)，6.41(d，1H)，4.72(m，2H)，4.48-4.18(c，2H)，4.29(dd，2H)，3.28(d，2H)，2.03(m，1H)，1.98-1.82(c，4H)，1.58(m，1H)，1.51(d，3H)，1.50(d，3H)；MS(APCI)371(MH+)；[α]D+27.6(c 0.9，MeOH)。
實施例411R-(4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp222-223.5℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，6.46(d，1H)，6.36(d，1H)，4.75-4.51(c，4H)，4.50-4.30(c，4H)，3.31(dt，2H)，1.51(d，6H)，1.26(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D-3.4(c 0.5，CHCl3)。
實施例421S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基)-乙醇 mp224-226℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，6.46(d，1H)，6.36(d，1H)，4.76-4.51(c，4H)，4.50-4.23(c，4H)，3.33(dt，2H)，1.51(d，6H)，1.25(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+64.2(c 0.5，CHCl3)。
實施例431S-)4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp164-165.5℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，6.46(d，1H)，6.36(d，1H)，4.75-4.51(c，4H)，4.50-4.23(c，4H)，3.47-3.28(c，2H)，1.51(d，6H)，1.25(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D-43.8(c 1.0，MeOH)。
實施例441RS-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp180-186℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，6.46(d，1H)，6.36(d，1H)，4.75-4.51(c，4H)，4.51-4.31(c，4H)，3.47-3.28(c，2H)，1.51(d，6H)，1.25(d，6H)；MS(APCI)359(MH+)。
實施例451-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶2-基)-乙酮 mp123-127℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，6.56(d，1H)，6.47(d，1H)，4.75-4.53(c，3H)，4.52-4.28(c，2H)，4.26(m，1H)，3.36-3.29(c，2H)，2.68(s，3H)，1.51(d，3H)，1.28(d，6H)；MS(APCI)357(MH+)；[α]D+19.4(c 1.0，MeOH)。
實施例461-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮 mp150-164℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(d，1H)，8.24(d，1H)，6.66(d，1H)，6.37(d，1H)，4.74-4.52(c，3H)，4.51-4.31(c，2H)，4.29(m，1H)，3.36(dd，2H)，2.69(s，3H)，1.51(d，3H)，1.27(d，6H)；MS(APCI)357(MH+)；[α]D+21.8(c 1.1，MeOH)。
實施例471R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6R-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp168-171℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.27(d，1H)，8.23(d，1H)，6.33(d，1H)，6.30(d，1H)，4.78-4.69(c，2H)，4.68-4.28(c，5H)，3.83-3.69(c，2H)，3.54(m，1H)，1.53(d，3H)，1.52(d，3H)，1.43-1.22(c，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+92.2(c 0.5，MeOH)。
實施例481R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2S，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 mp168-178℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(d，1H)，8.23(d，1H)，6.32(d，1H)，6.29(d，1H)，4.78-4.68(c，2H)，4.65-4.27(c，5H)，3.82-3.71(c，2H)，3.55(m，1H)，1.52(d，3H)，1.51(d，3H)，1.43-1.20(c，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D-32.4(c 0.7，MeOH)。 實施例X-Ar1R6R7mp(℃)MS(MH+)49 苯并噁唑-2-基 (R)-Me (S)-Me 35450 苯并噻唑-2-基 (R)-Me (S)-Me 37051 噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基 (R)-Me (S)-Me 35552 喹喔啉基-2-基 (R)-Me H 35153 喹喔啉基-2-基 (S)-Me H 35154 喹喔啉基-2-基 (R)-Me (S)-Me 36555 (4，6-二甲基)-嘧啶-2-基 H H132-13331556 (4，6-二甲基)-嘧啶-2-基 (S)-Me H 32957 (2，6-二甲基)-嘧啶-4-基 H H125.5-127 31458 (2-羥甲基)-嘧啶-4-基 (S)-Me H146-14833159 (2-羥甲基)-嘧啶-4-基 (R)-Me (S)-Me 168-17134560 (2-羥甲基-6-甲基)-嘧啶4-基(S)-Me H 345 實施例 X-Ar1mp(℃) MS(MH+)61 (4-羥甲基-6-甲基)-嘧啶-2-基 35762(R)-[2-(1-羥基-乙基)]-嘧啶-4-基357實施例631-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮 將1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇(按照實施例42的方法制備，1.05g，2.93mmol)和氧化錳(IV)(5.15g，59.3mmol)在二氯乙烷(28mL)中的混合物加熱回流7小時，用硅藻土過濾(熱過濾)。將濾液濃縮然后通過快速柱色譜純化(Flash 40MTM，5％甲醇/氯仿)得到0.67g(64％)白色固體狀標題化合物。mp＞235℃(分解)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(d，1H)，8.41(d，1H)，6.68(d，1H)，6.57(d，1H)，4.81-4.36(c，4H)，3.39(dd，2H)，2.69(s，3H)，2.68(s，3H)，1.29(d，6H)；MS(APCI)355(MH+)。
實施例641R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(叔丁氧羰基氨基-叔丁氧羰基亞氨基-甲基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。于0℃下，向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，10g，32.7mmol)、N，N’-二(叔丁氧羰基)硫脲(8.6g，32.7mmol；Synth.Commun.1993，23，1443)和三乙胺(9.0mL，65.4mmol)在二甲基甲酰胺(110mL)中的混合物中加入氯化汞(II)(9.8g，36.0mmol)。將該混合物升溫至室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水(3次)和鹽水(1次)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到17.9g(100％)黃色泡沫狀實施例64，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.61(s，1H)，8.19(d，1H)，6.37(d，1H)，5.66(q，1H)，4.51-4.14(c，4H)，3.36-3.23(c，2H)，2.37(t，2H)，1.75-1.60(c，2H)，1.55(d，3H)，1.49(s，9H)，1.46(s，9H)，1.28(d，3H)，1.26(d，3H)，0.94(t，3H)；MS(APCI)549(MH+)。步驟B丁酸1R-[4-(4-亞氨基氨基甲?；?Carbamimidoyl)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯三氟乙酸鹽。將丁酸1R-{4-[4-(叔丁氧羰基氨基-叔丁氧羰基亞氨基-甲基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例64，步驟A的方法制備，17.9g，32.7mmol)在3∶1二氯甲烷/三氟乙酸混合物(300mL)中的混合物室溫攪拌過夜然后濃縮得到約36g油狀的實施例64，步驟B的標題化合物并將其直接使用。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.24(d，1H)，7.25(d，1H)，5.69(q，1H)，4.19-4.10(c，4H)，3.79-3.42(c，2H)，2.45(t，2H)，1.67-1.45(c，2H)，1.63(d，3H)，1.32-1.25(c，6H)，0.95(t，3H)；MS(APCI)349(MH+)。步驟C1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將金屬鈉(3.8g，160mmol)加入到異丙醇(160mL)中并加熱回流至所有的金屬被消耗掉制得1M異丙醇鈉的異丙醇溶液。向回流的異丙醇鈉/異丙醇溶液中加入丁酸1R-[4-(4-亞氨基氨基甲?；?3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯三氟乙酸鹽(按照實施例64，步驟B的方法制備，32.7mmol，理論值)，1小時后加入1-甲氧基-戊烷-2，4-二酮(21.2g，163mmol；J.Am.Chem.Soc.1944，22，2092)。12小時后，補加異丙醇鈉(1M的異丙醇溶液，65mL，65mmol)?；亓鬟^夜后，將反應混合物冷卻至室溫然后用水(100mL)稀釋。加入水合氫氧化鋰(6.9g，163mmol)并將該混合物攪拌3小時，濃縮并用10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1→2.5％甲醇/氯仿)得到10.5g(87％，2步)黃色固體狀實施例64，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，1H)，6.54(s，1H)，6.43(d，1H)，5.00-4.94(c，2H)，4.69(m，1H)，4.37-4.34(c，2H)，4.33(s，2H)，3.45(s，3H)，3.29-3.23(c，2H)，2.33(s，3H)，1.51(d，3H)，1.20(s，6H)；MS(APCI)373(MH+)。步驟D1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇(按照實施例64，步驟C的方法制備，8.0g，21.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中于0℃下加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，64.3mL，64.3mmol)。將該混合物升溫至室溫并攪拌過夜，然后小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。分液并將水相用10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(1次)，用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)。將得到的固體在乙酸乙酯中回流然后過濾(熱過濾)。重復該過程并將合并的濾液濃縮至最小的體積。室溫放置過夜后，過濾收集黃褐色的固體。將得到的濾液再次放置過夜得到另一批所需產物，總共得到6.0g(78％)黃褐色固體狀的標題化合物。mp149-151℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，1H)，6.45(d，1H)，6.32(s，1H)，5.02-4.96(c，2H)，4.71(q，1H)，4.53(s，2H)，4.50-4.23(c，2H)，3.31-3.25(c，2H)，2.33(s，3H)，1.51(d，3H)，1.23(s，6H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+18.9(c1.1，MeOH)。
實施例65至74實施例65至74按照與實施例64類似的方式從適宜的原料制備。
實施例65(R)-1-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 mp139-140℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(d，1H)，6.41(d，1H)，6.37(s，1H)，4.71(m，1H)，4.54(s，2H)，4.32(d，1H)，4.02-3.93(c，4H)，3.78-3.68(c，4H)，3.65(brs，1H)，2.34(s，3H)，1.19(d，3H)；MS(TS)331(MH+)；[α]D+21.6(c 2.0，MeOH)。
實施例661R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 mp141.5-142.5℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，1H)，6.43(d，1H)，6.28(s，1H)，5.03-4.97(c，2H)，4.70(q，1H)，4.44-4.18(c，2H)，3.32-3.20(c，2H)，2.27(s，6H)，1.50(d，3H)，1.20(d，6H)；MS(APCI)343(MH+)；[α]D+19.2(c 1.1，MeOH)。
實施例671R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，1H)，5.02-4.93(c，2H)，4.69(m，1H)，4.43-4.20(c，2H)，4.36(d，1H)，4.33(s，2H)，3.46(s，3H)，3.30-3.21(c，2H)，2.34(s，3H)，1.51(d，3H)，1.20(d，6H)；MS(APCI)373(MH+)；[α]D+16.0(c 0.9，MeOH)。
實施例681R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，1H)，6.36(d，1H)，6.32(s，1H)，4.98(m，1H)，4.69(q，1H)，4.58(dt，1H)，4.51(s，2H)，4.37-4.11(c，3H)，3.62(br s，1H)，3.48-3.36(c，2H)，3.18(td，1H)，2.31(s，3H)，1.49(d，3H)，1.17(s，3H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D-40.6(c 1.0，MeOH)。
實施例691R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，1H)，6.36(d，1H)，6.33(s，1H)，4.99(m，1H)，4.69(q，1H)，4.58(m，1H)，4.52(s，2H)，4.40-4.11(c，3H)，3.60(brs，1H)，3.45-3.34(c，2H)，3.19(td，1H)，2.32(s，3H)，1.49(d，3H)，1.16(s，3H)；MS(APCI)359(MH+)；[α]D+68.1(c 0.7，MeOH)。 實施例 R11R12R7R6mp(℃) MS(MH+)70H OH3R-Me5S-Me 33171Me 0H3R-Me5S-Me 231-23234572Ph OH3R-Me5S-Me 40773Me 乙氧基甲基3R-Me5S-Me 38774Me 乙氧基甲基2R-Me6S-Me 106-108387實施例75(R)-5-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-喹喔啉-2-基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4.3-c]吡啶-3-酮 步驟A3-氧代-2-喹喔啉-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(500mg，1.84mmol；Tetrahedron 1994，50，515)的甲苯(10mL)溶液中加入喹喔啉-2-基-肼(295mg，1.85mmol；Heterocycles1985，23，2603)。將混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮，然后通過快速柱色譜純化(25→75％乙酸乙酯/己烷)得到600mg(89％)淺橙色固體狀實施例75，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz，5∶1互變異構體的混合物)δ11.94(br s，0.83H)，10.16(s，0.17H)，9.57(s，0.83H)，8.13(dd，1H)，7.91-7.69(c，3H)，4.45(s，1.66H)，4.33(s，0.34H)，3.79-3.72(c，2H)，2.82-2.72(c，2H)，1.52(s，9H)；MS(APCI)368(MH+)。步驟B1-甲基-3-氧代-2-喹喔啉-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。0℃下，向3-氧代-2-喹喔啉基-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(按照實施例75，步驟A的方法制備，250mg，0.68mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中在氮氣氛下攪拌下加入氫化鈉(60％礦物油分散液，41mg，1.02mmol)。10分鐘后，加入碘甲烷(51μL，0.82mmol)。將混合物于0℃攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應然后用乙酸乙酯萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)得到164mg(63％)黃色泡沫狀實施例75，步驟B的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ9.71(s，lH)，8.15(dd，1H)，8.02(m，1H)，7.80-7.70(c，2H)，4.29(s，2H)，4.14(t，2H)，3.79(s，3H)，2.72-2.67(c，2H)，1.50(s，9H)；MS(APCI)382(MH+)。步驟C1-甲基-2-喹喔啉-2-基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽。向1-甲基-3-氧代-2-喹喔啉-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(按照實施例75，步驟B的方法制備，279mg，7.3mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入氯化氫(5.85M的甲醇溶液，1.25mL，7.3mmol)。將該混合物于60℃加熱30分鐘，冷卻至室溫然后濃縮得到249mg(＞100％)深紅色固體狀實施例75，步驟C的標題化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ9.45(s，1H)，8.13(dd，1H)，8.05(m，1H)，7.91-7.83(c，2H)，4.05(s，2H)，3.64(t，2H)，3.56(s，3H)，3.12(t，2H)；MS(APCI)282(MH+)。步驟D丁酸(R)-1-[4-(1-甲基-3-氧代-2-喹喔啉-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向1-甲基-2-喹喔啉-2-基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮鹽酸鹽(按照實施例75，步驟C的方法制備，175mg，0.55mmol)和丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，126mg，0.55mmol)的異丙醇(6mL)溶液中加入三乙胺(230μL，1.66mmol)。將該混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫然后蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1.5％甲醇/氯仿)得到248mg(95％)黃色油狀實施例75，步驟D的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ9.70(s，1H)，8.29(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.03(m，1H)，7.82-7.70(c，2H)，6.48(d，1H)5.72(q，1H)，4.36(s，2H)，4.35-4.15(c，2H)，3.42(s，3H)，2.77-2.82(c，2H)，2.43(t，2H)，1.79-1.60(c，2H)，1.61(d，3H)，0.99(t，3H)；MS(APCI)474(MH+)。步驟E(R)-5-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-1-甲基-2-喹喔啉-2-基-1，2，4，5，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-酮。向丁酸(R)-1-[4-(1-甲基-3-氧代-2-喹喔啉-2-基-1，2，3，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例75，步驟D的方法制備，248mg，0.52mmol)在5∶2甲醇/四氫呋喃混合物(7mL)中的溶液中加入碳酸鉀(218mg，1.57mmol)。將混合物室溫攪拌過夜然后蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，然后通過快速柱色譜純化(1.5→3％甲醇/氯仿)得到150mg(71％)白色固體狀標題化合物。mp217-219℃(分解)；1H NMR(CDCl3，250MHz)δ9.66(s，1H)，8.25(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.99(m，1H)，7.68-7.78(c，2H)，6.47(d，1H)，4.72(q，12H)，4.32(s，2H)，4.19-4.14(c，3H)，3.41(s，3H)，2.80(t，2H)，1.51(d，3H)；MS(APCI)404(MH+)；[α]D+13.4(c 1.5，CHCl3)。
實施例76和77實施例76和77按照與實施例75類似的方法從適宜的原料制備。 實施例A R33B mp(℃) MS(MH+)76 N-Me苯并噻唑-2-基 CO 176-17840977 CO 喹喔啉基-2-基 N-Me 201-204(分解) 404實施例78(R)-6-氯-1’-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮 步驟A6-氯-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮鹽酸鹽。向1’-芐基-6-氯-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(300mg，0.88mmol，Chem.Pharm.Bull.1981，29，3494)的丙酮(5mL)溶液中于0℃下加入氯甲酸1-氯乙酯(0.29mL，2.64mmol)。將該混合物升溫至室溫，攪拌過夜然后濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(10→20％乙酸乙酯/己烷)得到中間體氨基甲酸酯，將其在甲醇(3mL)中回流1小時。將反應混合物蒸發(fā)得到149mg(59％)無色固體狀實施例78，步驟A的題化合物。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.77(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.33(被掩蓋的，4H)，2.90(s，2H)，2.46-2.20(c，2H)，2.04-1.81(c，2H)；MS(APCI)252，254(MH+)。步驟B(R)-1’-[2-(1-丁酰氫基-乙基)-嘧啶-4-基]-6-氯-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮。向6-氯-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮鹽酸鹽(按照實施例78，步驟A的方法制備，175mg，0.61mmol)的異丙醇(5mL)溶液中依次加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，160mg，0.70mmol)和三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。將該混合物回流攪拌1.5小時，濃縮然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到270mg(100％)黃色油狀實施例78，步驟B的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，1H)，7.83(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.37(d，1H)，5.64(q，1H)，4.18(app s，2H)，3.34(t，2H)，2.72(s，2H)，2.37(t，2H)，2.10(d，2H)，1.71-1.60(c，4H)，1.55(d，3H)，0.94(t，3H)；MS(APCI)444，446(MH+)。步驟C(R)-6-氯-1’-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-螺[苯并二氫吡喃-2.4’-哌啶]-4-酮。將(R)-1’-[2-(1-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-6-氯-螺[苯并二氫吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(按照實施例78，步驟B的方法制備，270mg，0.6lmmol)和水合氫氧化鋰(80mg，1.83mmol)在3∶1∶1四氫呋喃/甲醇/水混合物(5mL)中的混合物室溫攪拌1.5小時。蒸除有機溶劑并將殘余物用氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(乙酸乙酯)得到41mg(18％)紅色泡沫狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.40(d，1H)，4.65(q，1H)，4.20(app s，2H)，3.42-3.32(c，2H)，2.73(s，2H)，2.14(d，2H)，1.67(td，2H)，1.48(d，3H)；MS(APCI)374，376(MH+)；[α]D+12.6(c 0.5，MeOH)。
實施例79至85實施例79至85按照與實施例78類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R36R37D mp(℃) MS(MH+)796-Ph HCH2402806-Ph HCHOH418816-Ph HCO 416826-OMeHCO 156.5-157.5 370837-Br HCO418，420845-Cl6-Cl CO408，410856-OMe 7-OMe CO 400實施例86(R)-1-[4-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A7-芐基-2-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮。將金屬鈉(5.7g，247mmol)溶于無水乙醇(141mL)制備乙醇鈉的乙醇溶液。當金屬完全溶解后，依次加入1-芐基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(21g，70.5mmol)和乙脒鹽酸鹽(13.3g，141mmol)。將該混合物回流攪拌1小時，冷卻至室溫然后濃縮。將殘余物溶于少量水然后用冰乙酸將pH調至約7。濾出形成的黃色沉淀，用水洗滌(3次)，晾干2小時，然后真空干燥過夜得到17.1g(95％)黃色固體狀實施例86，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.35-7.25(c，5H)，3.70(s，2H)，3.42(s，2H)，2.73-2.64(c，2H)，2.64-2.60(c，2H)，2.41(s，3H)；MS(APCI)256(MH+)。步驟B7-芐基-4-氯-2-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶。將7-芐基-2-甲基-5，6，7，8-四氫-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(按照實施例86，步驟A的方法制備，17.1g，67.0mmol)懸浮在三氯氧磷(66mL，335mmol)。將該混合物回流攪拌1小時，冷卻至室溫，蒸發(fā)然后用甲苯帶走溶劑。將殘余物小心地用冰/水/氯仿稀釋然后分液。將水相用氯仿萃取(3次)并將合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1次)和水(1次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到棕色油狀實施例86，步驟B的標題化合物，其不經純化直接用于隨后的步驟。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.36-7.23(c，5H)，3.73(s，2H)，3.63(s，2H)，2.63(app s，4H)，2.36(s，3H)；MS(APCI)274，276(MH+)。步驟C7-芐基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶。向1，4-二苯基膦基丁烷(1.43g，3.35mmol)的甲苯(50mL)懸浮液中加入二(芐腈)氯化鈀(II)(1.28g，3.35mmol)。將該混合物室溫攪拌25分鐘，然后加入到7-芐基-4-氯-2-甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶(按照實施例86，步驟B的方法制備，67.0mmol，估算的)和苯基硼酸(10.6g，87.1mmol)在無水乙醇(40mL)、甲苯(175mL)和2N碳酸鈉水溶液(33.5mL)的混合物中的懸浮液中。將該混合物回流攪拌6.5小時，冷卻至室溫然后攪拌約2.5天，然后用硅藻土墊過濾。將濾液濃縮并將殘余物用水稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(45→50％乙酸乙酯/己烷)得到16.5g(78％，兩步)黃色油狀實施例86，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.57-7.54(c，2H)，7.48-7.24(c，8H)，3.71(app s，4H)，2.85(t，2H)，2.71-2.67(c，2H)，2.69(s，3H)；MS(APCI)316(MH+)。步驟D2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶。通過將氯化氫(1.9M的甲醇溶液，31.1mL，51.1mmol)加入到7-芐基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶(按照實施例86，步驟C的方法制備，16.5g，52.2mmol)的甲醇(75mL)溶液中就地形成7-芐基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。室溫攪拌10分鐘后，有沉淀生成，加入甲醇(100mL)形成均相的溶液。向該混合物中加入10％鈀碳(3.3g，20wt％)在甲醇中的漿液，然后加入甲酸銨(16.5g，261mmol)。將該混合物回流攪拌5小時，冷卻至室溫然后用硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(3％甲醇/氯仿+1％氫氧化銨)得到6.7g(57％)黃白色固體狀實施例86，步驟D的標題化合物和2.4g(19％)黃色膠狀7-甲酰基-2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶。將7-甲?；碑a物用氯化氫的甲醇溶液于室溫下處理過夜，然后用水處理并進行柱色譜得到另外1.4g(12％)實施例86，步驟D的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.55-7.40(c，5H)，4.09(s，2H)，3.05(t，2H)，2.75(t，2H)，2.79(s，3H)；MS(APCI)226(MH+)。步驟E丁酸(R)-1-[4-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶(按照實施例86，步驟D的方法制備，6.8g，30.0mmol)的異丙醇(125mL)溶液中依次加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，6.8g，30mmol)和三乙胺(12.5mL，89.9mmol)。將該混合物回流攪拌8小時，冷卻至室溫過夜然后蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2％甲醇/乙酸乙酯)得到11.0g(88％)黃色油狀實施例86，步驟E的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.28(d，1H)，7.62-7.40(c，5H)，6.45(d，1H)，5.69(q，1H)，4.78(s，2H)，3.93(app s，2H)，2.95(t，2H)，2.77(s，3H)，2.40(t，2H)，1.77-1.63(c，2H)，1.60(d，3H)，0.98(t，3H)；MS(APCI)418(MH+)。步驟F(R)-1-[4-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向丁酸(R)-1-[4-(2-甲基-4-苯基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例86，步驟E的方法制備，11.0g，26.4mmol)的二氧六環(huán)(13mL)溶液中加入濃鹽酸(22mL，264mmol)。將混合物室溫攪拌過夜，冷卻至0℃，緩慢6N氫氧化鈉水溶液進行中和，然后用乙酸乙酯萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2→5％甲醇/乙酸乙酯)得到油，將其用己烷研制得到8.0g(88％)白色固體狀標題化合物。mp114-116℃；1H NMR(CD3OD，250MHz)δ8.26(d，1H)，7.62-7.47(c，5H)，6.52(d，1H)，4.79(s，2H)，4.66(q，1H)，4.24(br s，1H)，3.90-3.80(c，2H)，2.95(t，2H)，2.70(s，3H)，1.49(d，3H)；MS(APCI)348(MH+)，[α]D+15.6(c 1.0，MeOH)。
實施例87至100實施例87至100按照與實施例86類似的方法從適宜的原料制備。
實施例R29R28mp(℃) MS(MH+)87 H Ph 72-74 33488 PhH33489 PhEt 36290 PhNH2225-228(分解)34991 PhPh 73-75 41092 Ph 4-吡啶基41193(4-OMe)PhMe 62-64 37894(4-F)Ph Me 55-58 36695(4-Cl)Ph H 368，37096 OMeMe 30297 OPhMe156-15836498 SPhMe103-10538099N-二氫吲哚基 Me128-131389100 NMe2Et 329實施例101{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-(2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-甲酮 步驟A4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(9.22g，60mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.9g，50mmol)在1∶1二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉水溶液混合物(100mL)中的混合物室溫攪拌15.5小時。分液并將水層用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用1N磷酸洗滌(3次)，用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到10.0g(100％)白色固體狀實施例101，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.70(t，4H)，2.42(t，4H)，1.47(s，9H)。步驟B3-二甲氨基亞甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照實施例101，步驟A的方法制備，4.0g，20.0mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷(4.35mL，22mmol)。將該混合物回流攪拌15小時，冷卻至室溫，用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取(5次)。將合并的有機萃取液用水(3次)和鹽水(1次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到3.64g(72％)棕色油狀實施例101，步驟B標題化合物，其具有足夠的純度用于下一步反應。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47(s，1H)，4.53(s，2H)，3.58(t，2H)，3.09(s，6H)，2.43(t，2H)，1.46(s，9H)；MS(APCI)255(MH+)。步驟C2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。將3-二甲氨基亞甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照實施例101，步驟B的方法制備，509mg，2.0mmol)、芐脒鹽酸鹽水合物(470mg，3.0mmol)和乙醇鈉(1M的乙醇溶液，6.0mL，6.0mmol)在無水乙醇(4mL)中的混合物加熱回流約3天，冷卻至室溫然后濃縮。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(BiotageFlash 40STM，10→15％乙酸乙酯/己烷)得到304mg(49％)黃色油狀實施例101，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.40-8.38(c，2H)，7.50-7.44(c，3H)，4.62(s，2H)，3.78(t，2H)3.02(t，2H)，1.50(s，9H)；MS(APCI)312(MH+)。步驟D2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽。向2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(按照實施例101，步驟C的方法制備，304mg，0.98mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入氯化氫(2.5M的乙酸乙酯溶液，3.9mL，9.76mmol)。將該混合物室溫攪拌16小時然后濃縮得到256mg(＞100％)淺黃色固體狀實施例101，步驟D的標題化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.75(s，1H)，8.42-8.38(c，2H)，7.51-7.45(c，3H)，4.48(s，2H)，3.68(t，2H)3.35-3.25(被掩蓋的，2H)；MS(APCI)212(MH+)。步驟E丁酸1R-[4-(4-氯羰基-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，1.36g，4.44mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中于0℃及氮氣氛下依次加入吡啶(0.36mL，4.44mmol)和三光氣(883mg，2.97mmol)。將混合物升溫至室溫攪拌1.5小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。分液并將水相用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1→2％甲醇/氯仿)得到1.59g(97％)棕色油狀實施例101，步驟E的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，1H)，6.39(d，1H)，5.66(q，1H)，4.54-4.47(c，2H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，3.20(dt，2H)，2.38(t，2H)，1.72-1.62(c，2H)，1.56(d，3H)，1.31(d，3H)，1.30(d，3H)，0.95(t，3H)；MS(APCI)369，371(MH+)。步驟F{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-(2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基)-甲酮。將2-苯基-7，8-二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶鹽酸鹽(按照實施例101，步驟D的方法制備，160mg，0.65mmol)、丁酸1R-[4-(4-氯羰基-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例101，步驟E的方法制備，200mg，0.54mmol)和三乙胺(0.19mL，1.36mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物回流攪拌3小時，冷卻至室溫過夜然后濃縮。將殘余物用4∶1甲醇/水混合物(5mL)稀釋然后加入水合氫氧化鋰(114mg，2.71mmol)。將混合物攪拌2.5小時，濃縮，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間進行分配。分液并將水相用20％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2→5％甲醇/氯仿)得到183mg(71％)白色泡沫狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.56(s，1H)，8.41-8.39(c，2H)，8.20(d，1H)，7.50-7.46(c，3H)，6.38(d，1H)，4.71(s，2H)，4.69(m，1H)，4.28(d，1H)，3.89(t，2H)3.83(d，2H)，3.60-3.56(c，2H)，3.46-3.39(c，2H)，3.09(t，2H)，1.50(d，3H)，1.18(d，6H)；MS(APCI)212(MH+)；[α]D+6.1(c 1.8，CHCl3)。
實施例102至110實施例102至110按照與實施例101類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R22R21R18R19mp(℃)MS(MH+)102喹啉-2-基 H 3R-Me5S-Me 172-174.5407103喹啉-3-基 H 2R-Me6S-Me 407104喹啉-4-基 H 3R-Me5S-Me 407105喹啉-6-基 H 3R-Me5S-Me 407106吡啶-3-基-甲基 吡啶-3-基-甲基 2R-Me6S-Me 462實施例 NR21R22R18R19mp(℃)MS(MH+)107 2-氨基-7，8-二氫-5H-吡啶并 2R-Me 6S-Me 225-228 413[4，3-d]嘧啶-6-基108 2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-7，8-2R-Me 6S-Me456二氫-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基1095，7-二氫-二苯并[c，e]吖庚因- 2R-Me 6S-Me4586-基1104-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-3R-Me 5S-Me499基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基實施例111(E)-1R-{4-[4-(2-苯基-乙磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A乙酸(E)-1R-{4-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向乙酸(R)-1-[4-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例2的方法制備，0.25g，1.0mmol)和三乙胺(0.10g，1.0mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中于室溫下加入β-苯乙烯磺酰氯(0.21g，1.0mmol)并攪拌1小時。將混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例111，步驟A的標題化合物，0.15g(34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(d，3H)，2.15(s，3H)，3.23(m，4H)，3.84(m，4H)，5.61(q，1H)，6.40(d，1H)，6.65(d，1H)，7.39-7.52(m，6H)，8.21(d，1H)；MS(TS)417(MH+)。步驟B(E)-1R-{4-[4-(2-苯基-乙磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向乙酸(E)-1R-{4-[4-(2-苯基-乙磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例111，步驟A的方法制備，0.14g，0.33mmol)的甲醇(1mL)溶液中于室溫下加入6N氫氧化鉀水溶液(0.25mL)。攪拌3小時后，將溶液用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次。分出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到白色固體狀標題化合物，0.09g(69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(d，3H)，3.23(m，4H)，3.84(m，4H)，4.20(br s，1H)，4.71(q，1H)，6.40(d，1H)，6.65(d，1H)，7.39-7.52(m，6H)，8.21(d，1H)；mp68-70℃；MS(TS)375(MH+)；[α]D+20.9(c 1.0，MeOH)。
實施例112和113實施例112和113按照與實施例111類似的方法從適宜的原料制備。 實施例R18R19R17mp(℃)MS(MH+)112(R)-Me (S)-Me異丙基磺?；?152-154 343113(R)-Me (S)-Me 1-甲基-1H-咪唑-4- 157-158 381基-磺酰基實施例1141R-{4-[5-(4-溴苯磺?；?-2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-[4-(2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽(7.57g，88.0mmol；Synthesis，1990，10，925)的二氯甲烷(90mL)懸浮液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(13.7g，90mmol)然后攪拌至均勻。加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，10.2g，45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液然后回流攪拌14小時。將混合物過濾并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(9∶1→5∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例114，步驟A的標題化合物，6.75g(51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.92(t，3H)，1.54(d，3H)，1.68-1.78(m，5H)，2.68(t，2H)，3.38(m，1H)，3.76(m，3H)，4.42(m，1H)，5.35(q，1H)，6.16(d，1H)，8.12(d，1H)；MS(CI)291(MH+)。步驟B丁酸1R-4-{5-(4-溴苯磺酰基)-2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例114，步驟A的方法制備，0.58g，2.0mmol)和三乙胺(0.22g，2.2mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入4-溴苯磺酰氯(0.56g，2.2mmol)然后室溫攪拌16小時。將混合物用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到透明油狀實施例114，步驟B的標題化合物，0.92g(90％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.92(t，3H)，1.54(d，3H)，1.68-1.78(m，5H)，2.68(t，2H)，3.25(m，1H)，3.46(m，3H)，4.28(m，1H)，5.25(q，1H)，6.16(d，1H)，7.58-7.64(m，4H)，8.12(d，1H)；MS(CI)510(MH+)。步驟C1R-{4-[5-(4-溴苯磺?；?-2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向丁酸1R-{4-[5-(4-溴苯磺?；?-2R，5S-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例114，步驟B的方法制備，0.85g，1.6mmol)在2∶1四氫呋喃∶甲醇混合物(10mL)中的溶液中于室溫下加入6N氫氧化鉀水溶液(1mL)。攪拌6小時后，將溶液用二氯甲烷稀釋然后用水洗滌兩次。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮成粘稠的油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色泡沫狀標題化合物，0.49g(66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.54(d，3H)，1.68(m，2H)，1.78(m，1H)，3.25(m，1H)，3.46(m，3H)，4.28(m，1H)，4.78(q，1H)，6.16(d，1H)，7.64(m，4H)，8.12(d，1H)；mp83-88℃；MS(CI)440(MH+)；[α]D-49.2(c1.0，MeOH)。
實施例115至120實施例115至120按照與實施例114類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R17mp(℃) MS(MH+)115 4-氯苯基磺?；? 83-88 395，397116 2-噻吩基磺?；? 84-86 367117 2-(5-氯噻吩基)-磺?；? 62-64 401，403118 4-甲酰胺基(carboxamido基)苯基-磺?；?48-151404119 4-(叔丁基苯基)-磺酰基 72-75 417120 N，N-二甲基氨磺?；?110-111328
實施例121{4-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-甲醇 步驟A2-甲氧基甲基-4-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶。向2-甲氧基甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶(按照制備例1的方法制備，2.08g，10mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中于0℃下加入N-吡咯烷磺酰氯(1.69g，10mmol)然后室溫攪拌3小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到透明油狀實施例121，步驟A的標題化合物，3.24g(93％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.81-1.85(m，4H)，3.12-3.18(m，8H)，3.59(s，3H)，3.81(m，4H)，4.43(s，2H)，6.71(d，1H)，8.18(d，1H)；MS(TS)342(MH+)。步驟B{4-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-甲醇。向2-甲氧基甲基-4-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶(按照實施例121，步驟A的方法制備，3.1g，9.4mmol)的二氯甲烷(47mL)溶液中于0℃下加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，19mL，18.7mmol)然后室溫攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到油，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，2.43g(77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.82(m，4H)，3.15(m，8H)，3.81(m，4H)，4.35(d，2H)，4.83(t，1H)，6.71(d，1H)，8.18(d，1H)；mp128-131℃；MS(CI)328(MH+)。
實施例122至125實施例122至125按照與實施例121類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R1R17mp(℃) MS(MH+)122 CH2OH 2，5-二甲基吡咯烷-1- 128-131 356基磺酰基123 CH2OH 哌啶-1-基磺酰基141-142 342124 (R)-CH(Me)OH 氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛- 111-112 3828-基磺?；?25 (R)-CH(Me)OH 氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛- 113-114 3963-酮-8-基-磺酰基實施例126(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-3-苯基-丙烯酮 步驟A乙酸(E)-1R-{4-[4-(2-甲基-3-苯基-丙烯?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向乙酸(R)-1-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例2的方法制備，0.54g，2.1mmol)和α-甲基肉桂酸(0.34g，2.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中于室溫下依次加入1-羥基苯并三唑(0.50g，3.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.45g，2.4mmol)然后攪拌48小時。將混合物用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到透明粘稠油狀實施例126，步驟A的標題化合物，0.53g(63％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(d，3H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，3.75(m，8H)，5.68(q，1H)，6.41(d，1H)，6.59(s，1H)，7.25-7.43(m，5H)，8.23(d，1H)；MS(CI)395(MH+)；[α]D+38.6(c 1.0，MeOH)。步驟B(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-3-苯基-丙烯酮。向乙酸(E)-1R-{4-[4-(2-甲基-3-苯基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例126，步驟A的方法制備，0.51g，1.3mmol)的甲醇(5mL)溶液中于室溫下加入6N氫氧化鉀水溶液(1mL)。攪拌1小時后，將溶液用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到白色固體狀標題化合物，0.25g(55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(d，3H)，2.14(s，3H)，3.75(m，8H)，4.22(br s，1H)，4.71(q，1H)，6.41(d，1H)，6.59(s，1H)，7.25-7.43(m，5H)，8.23(d，1H)；mp119-121℃；MS(CI)353(MH+)；[α]D+16.0(c 1.0，MeOH)。
實施例127至129實施例127至129按照與實施例126類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 Ar1R6R7mp(℃) MS(MH+)127噻吩-2-基 H H 104-106 345128噻吩-2-基(R)-Me(S)-Me 69-73 373 實施例 Ar2mp(℃) MS(MH+)129 4-(鄰-甲苯基氨基甲?；?-苯基98-103 446實施例130(E)-3-苯并呋喃-2-基-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-丙烯酮 步驟A丁酸(E)-1R-{4-[4-(3-苯并呋喃-2-基-丙烯?；?-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基]-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，0.79g，2.6mmol)和三乙胺(0.26g，2.6mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入(E)-3-苯并呋喃-2-基-丙烯酰氯(0.54g，2.6mmol)并室溫攪拌16小時，然后回流2.5小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到粘稠油狀實施例130，步驟A的標題化合物，0.79g(54％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.40(d，6H)，1.56(d，3H)，1.67(q，2H)，2.38(t，2H)，3.25(d，2H)，4.33(m，2H)，4.75(m，2H)，5.66(q，1H)，5.95(d，1H)，6.40(d，1H)，7.14-7.37，(m，5H)，8.06(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(CI)477(MH+)；[α]D+49.1(c 1.0，MeOH)。步驟B(E)-3-苯并呋喃-2-基-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-丙烯酮。向丁酸(E)-1R-{4-[4-(3-苯并呋喃-2-基-丙烯?；?-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例130，步驟A的方法制備，0.51g，1.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中于室溫下加入6N氫氧化鉀水溶液(1mL)。攪拌1小時后，將溶液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到白色固體狀標題化合物，0.49g(75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40(d，6H)，1.56(d，3H)，3.25(d，2H)，4.33(m，2H)，4.75(m，2H)，4.68(q，1H)，5.95(d，1H)，6.40(d，1H)，7.14-7.37，(m，5H)，8.06(d，1H)，8.22(d，1H)；mp80-82℃；MS(CI)407(MH+)；[α]D+17.7(c 1.0，MeOH)。
實施例131環(huán)己基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R.6S-二甲基-哌嗪-1-其}-甲酮 步驟A丁酸1R-[4-(4-環(huán)己烷羰基-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，306mg，1.0mmol)和三乙胺(230mg，1.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中于室溫下加入環(huán)己烷羰酰氯(161mg，1.1mmol)。1小時后，將混合物用水洗滌，將二氯甲烷層用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液濃縮得到油狀實施例131，步驟A的標題化合物，388mg(94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，3H)，1.2-1.4(m，6H)，1.54(d，3H)，1.5-1.83(m，12H)，2.44(m，3H)，3.2-3.3(m，2H)，4.4-4.6(m，4H)，5.52(q，1H)，6.44(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(CI)417(MH+)。步驟B環(huán)己基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮。向丁酸1R-[4-(4-環(huán)己烷羰基-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例131，步驟A的方法制備，375mg，9.0mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入6N氫氧化鉀水溶液(0.5mL)然后室溫攪拌4小時。將反應混合物濃縮，用水稀釋然后用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)得到油。將粗產物用乙醚結晶得到白色固體狀標題化合物，106mg(34％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.2-1.4(m，6H)，1.55(d，3H)，1.6-1.8(m，10H)，2.46(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，4.2-4.6(m，4H)，4.78(q，1H)，6.43(d，1H)，8.22(d，1H)；mp174-175℃；MS(CI)347(MH+)；[α]D+18.4(c 1.0，MeOH)。
實施例132呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮 步驟A7-氯-呋喃并[32-c]吡啶-2-甲酸。-78℃及氮氣氛下，向正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，17mL，g，42.6mmol)的無水乙醚(90mL)溶液中滴加4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶(5.81g，37.8mmol；J.Heterocycl.Chem.1975，12，705)的乙醚(85mL)溶液。將混合物于-65℃攪拌1.5小時，倒入干冰(100 cc)中，升溫至室溫然后加入水中。將分出的有機層用水萃取一次，然后將合并的水層用濃鹽酸酸化至pH得到白色固體狀實施例132，步驟A的標題化合物，3.33g(45％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(s，1H)，7.85(d，1H)，8.42(d，1H)；mp233-235℃(分解)；MS(CI)153(MH+-CO2)。步驟B7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氯。將7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(按照實施例132，步驟A的方法制備，8.94g，45.2mmol)與亞硫酰氯(30mL)和碳酸鈉(9.59g，90.5mmol)混合然后在氮氣氛下加熱回流16小時。將冷卻的混合物用二氯甲烷稀釋然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色油狀實施例132，步驟B的標題化合物，9.19g(94％)。該酰氯不經純化直接使用。步驟C丁酸1R-{4-[4-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，13.04g，42.5mmol)和三乙胺(8.61g，85.1mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入7-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氯(按照實施例132，步驟B的方法制備，9.1g，84.0mmol)然后室溫攪拌2小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到粘稠油狀實施例132，步驟C的標題化合物，18.9g(91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.40(d，6H)，1.56(d，3H)，1.67(m，2H)，2.38(t，2H)，3.25(d，2H)，4.33(m，2H)，4.75(m，2H)，5.66(q，1H)，6.40(d，1H)，7.33(s，1H)，7.41(d，1H)，8.23(d，1H)，8.35(d，1H)；MS(CI)487(MH+)；[α]D+33.3(c 1.0，MeOH)。步驟D丁酸1R-{4-[4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-{4-[4-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基-乙酯(按照實施例132，步驟C的方法制備，18.6g，38.4mmol)的乙醇(160mL)溶液中加入碳酸鈉(4.07g，38.4mmol)和10％鈀碳(6.10g，33wt％)。將該混合物用Parr裝置在50psi氫氣下氫化6小時。濾除催化劑然后將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到黃色油狀實施例132，步驟D的標題化合物，14.2g(82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.40(d，6H)，1.56(d，3H)，1.67(q，2H)，2.38(t，2H)，3.25(d，2H)，4.33(m，2H)，4.75(m，2H)，5.68(q，1H)，6.40(d，1H)，7.37(s，1H)，7.48(d，1H)，8.22(d，1H)，9.04(s，1H)；MS(CI)452(MH+)；[α]D+36.7(c 1.0，MeOH)。步驟E呋喃比[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮。將丁酸1R-{4-[4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例132，步驟D的方法制備，5.48g，12.1mmol)與濃鹽酸(15mL)混合然后室溫攪拌6小時。將混合物倒入冷的6M氫氧化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機萃取液用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)得到泡沫，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，3.33g(72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(d，6H)，1.52(d，3H)，3.37(m，2H)，4.38(m，2H)，4.71(q，1H)，4.83(m，2H)，6.43(d，1H)，7.38(s，1H)，7.47(m，1H)，8.22(m，1H)，8.54(d，1H)，8.58(d，1H)，9.04(s，1H)；mp142-143℃；MS(CI)382(MH+)；[α]D+15.9(c 1.0，MeOH)。
實施例133{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮 將丁酸1R-{4-[4-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例132，步驟C的方法制備，0.046g，0.11mmol)的吡咯烷(0.037mL，0.44mmol)溶液加熱回流14小時然后蒸發(fā)得到黃褐色固體狀的標題化合物，0.04g(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.43(d，6H)，1.53(d，3H)，2.08(m，4H)，3.43(m，2H)，3.77(m，4H)，4.43(m，2H)，4.71(q，1H)，4.92(m，2H)，6.43(d，1H)，6.70(d，1H)，7.60(s，1H)，8.08(d，1H)，8.23(d，1H)；MS(CI)451(MH+)。
實施例134至158實施例140和142至158按照與實施例131類似的方法從適宜的原料制備。實施例141按照與實施例133類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R17R18R19mp(℃)MS(MH+)134環(huán)丙基羰基2R-Me6S-Me110-111 305135環(huán)丁基羰基2R-Me6S-Me134-135 319136環(huán)戊基羰基2R-Me6S-Me199-200 333137叔丁基羰基2R-Me6S-Me168-169 321 實施例Ar2R18R19mp(℃)MS(MH+)138苯并呋喃-2-基 2R-Me 6S-Me 124-126 381139呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基 H H55-65 354140呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基 3R-Me 5S-Me 382141 嗎啉-4-基-呋喃并[3，2-c]吡2R-Me 6S-Me 467啶-2-基142呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基 2R-Me 6S-Me 129-131 382143 5-氯苯并呋喃-2-基 H H 387，389144 5-氯苯并呋喃-2-基3R-Me 5S-Me 114-116 415，4171455，7-二氯苯并呋喃-2-基 2R-Me 6S-Me 136-137 450，4521465，7-二氯苯并呋喃-2-基 3R-Me 5S-Me 152-153 450，452147 5-硝基苯并呋喃-2-基 2R-Me 6S-Me 153-154 4261485，7-二甲基苯并呋喃-2-基3R-Me 5S-Me 134-136 4091495-甲氧基苯并呋喃-2-基 3R-Me 5S-Me 137-138 4111505-甲氧基苯并呋喃-2-基 2R-Me 6S-Me 118-119 411151咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 H H 149-150 353152咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 3R-Me 5S-Me 171-173 381153咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基 2R-Me 6S-Me 147-149 381154 6-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基 2R-Me 6S-Me 76-84 416，418155 6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 3R-Me 5S-Me 164-165 395基156苯并噁唑-2-基 2R-Me 6S-Me 126-127 382157 4-氰基苯基 2R-Me 6S-Me 90-100 366158 6-羥基-噠嗪-3-基 2R-Me 6S-Me 359
實施例1591-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮 步驟A丁酸1R-[4-(4-氯乙?；?3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，9.69g，31.3mmol)和三乙胺(4.74g，46.9mmol)的氯仿(150mL)溶液中于0℃下滴加氯乙酰氯(3.00mL，37.6mmol)然后在氮氣氛下室溫攪拌12小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥，用活性炭處理然后過濾。將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例159，步驟A的標題化合物，8.98g(75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(d，3H)，1.32(d，6H)，1.59(d，3H)，1.71(m，2H)，2.40(t，2H)，3.28(m，2H)，4.28(s，2H)，4.35(m，4H)，5.68(q，1H)，6.41(d，1H)，8.23(d，1H)；MS(CI)383，385(MH+)。步驟B丁酸1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯。向氫化鈉(60％的油懸浮液，0.05g，1.3mmol)的四氫呋喃(2mL)懸浮液中于0℃及氮氣氛下加入6-甲基-3-吡啶醇(0.14g，1.3mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液，然后升溫至室溫攪拌0.5小時。然后，加入丁酸1R-[4-(4-氯乙?；?3R，5R-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例159，步驟A的方法制備，0.40g，1.1mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液并回流1小時。將混合物用二氯甲烷稀釋然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例159，步驟B的標題化合物，0.31g(66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(d，3H)，1.32(d，6H)，1.59(d，3H)，1.71(m，2H)，2.40(t，2H)，2.46(s，3H)，3.28(m，2H)，3.78(s，2H)，4.35(m，4H)，5.68(q，1H)，6.41(d，1H)，6.83(m，1H)，7.14(m，1H)，8.08，(d，1H)，8.23(d，1H)；MS(CI)456(MH+)。步驟C1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酮。將丁酸1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-乙?；鵠-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯(按照實施例159，步驟B的方法制備，0.30g，0.65mmol)和濃鹽酸(3mL)混合然后室溫攪拌6小時。將混合物用6N氫氧化鈉水溶液中和至pH9然后用乙酸乙酯萃取兩次。將有機萃取液用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色泡沫狀標題化合物，0.14g(55％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(d，6H)，1.55(d，3H)，2.46(s，3H)，3.28(m，2H)，3.76(s，2H)，4.35-4.65(m，4H)，4.67(q，1H)，6.38(d，1H)，6.83(m，1H)，7.11(m，1H)，8.08，(d，1H)，8.21(d，1H)；mp55-65℃；MS(CI)330(MH+)；[α]D+16.0(c 1.0，MeOH)。
實施例1601-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-2-(嘧啶-2-基硫基)-乙酮 實施例160按照與實施例159類似的方法從適宜的原料制備。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(m，6H)，1.48(d，3H)，3.28(m，2H)，3.96(s，2H)，4.35(m，4H)，4.65-4.97(m，3H)，6.28(d，1H)，6.93(m，1H)，7.11(m，1H)，8.21(d，1H)，8.45(m，2H)；mp60-70℃；MS(CI)389(MH+)；[α]D+16.8(c 1.0，MeOH)。
實施例1614-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸苯酯 步驟A4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸苯酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，0.30g，0.98mmol)和三乙胺(0.20g，1.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(0.76g，4.8mmol)然后在氮氣氛下室溫攪拌2小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例161，步驟A的標題化合物，0.35g(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96(d，3H)，1.32(d，6H)，1.59(d，3H)，1.71(q，2H)，2.40(t，2H)，3.28(m，2H)，4.35(m，4H)，5.68(q，1H)，6.41(d，1H)，7.12(d，2H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，8.23(d，1H)；MS(CI)427(MH+)；[α]D+39.6(c 1.0，MeOH)。步驟B4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸苯酯。將4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸苯酯(按照實施例161，步驟A的方法制備，0.31g，0.70mmol)與濃鹽酸(5mL)混合然后室溫攪拌6小時。將混合物用6N氫氧化鈉水溶液中和至pH 9然后用乙酸乙酯萃取兩次。將有機萃取液用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.12g(81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，6H)，1.51(d，3H)，3.34(m，2H)，4.43(m，2H)，4.52(m，2H)，4.71(q，1H)，6.46(d，1H)，7.12(m，2H)，7.23(m，1H)，7.35(m，2H)，8.23(d，1H)；MS(CI)357(MH+)；[α]D+16.9(c1.0，MeOH)。
實施例1624-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯 步驟A4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-羰酰氯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，3.61，11.8mmol)和吡啶(0.93g，11.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三光氣(1.17g，3.9mmol)然后在氮氣氛下室溫攪拌16小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(乙酸乙酯)得到黃色油狀實施例162，步驟A的標題化合物，2.12g，(51％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(t，3H)，1.31(d，6H)，1.56(d，3H)，1.68(m，2H)，2.38(t，2H)，3.21(m，2H)，3.88-4.40(m，4H)，5.66(q，1H)，6.43(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(CI)369，371(MH+)。步驟B{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪}-1-甲酸吡啶-3-基酯。向氫化鈉(60％油分散液，0.046g，1.15mmol)的無水四氫呋喃(8mL)懸浮液中于0℃下加入3-羥基吡啶(0.11g，1.15mmol)。在形成均勻的溶液后，于0℃下加入4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-羰酰氯(按照實施例162，步驟A的方法生產，0.36g，0.96mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液并將該混合物升溫至室溫，然后加熱回流6小時。將混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(乙酸乙酯)得到半固體狀實施例162，步驟B的標題化合物，0.31g(78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90(t，3H)，1.35(m，6H)，1.61(d，3H)，1.69(m，2H)，2.41(t，2H)，3.30(m，2H)，4.11-4.38(m，4H)，5.69(q，1H)，6.41(d，1H)，7.32(m，1H)，7.52(m，1H)，8.22(d，1H)，8.46(s，1H)，8.48，(d，1H)；MS(CI)428(MH+)。步驟C4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯。將{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪}-1-甲酸吡啶-3-基酯(按照實施例162，步驟B的方法制備，0.31g，0.70mmol)與濃鹽酸(5mL)混合然后室溫攪拌6小時。將混合物用6N氫氧化鈉水溶液中和至pH 9然后用乙酸乙酯萃取兩次。將萃取液用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.12g(81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，6H)，1.51(d，3H)，3.33(m，2H)，4.25-4.45(m，4H)，4.71(q，1H)，6.43(d，1H)，7.33(m，1H)，7.56(m，1H)，8.23(d，1H)，8.25(d，1H)，8.48(d，1H)；MS(CI)358(MH+)；[α]D+18.5(c 1.0，MeOH)。
實施例1634-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R-苯基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯 步驟A丁酸1R-[4-(3R-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向(R)-2-苯基哌嗪(0.48g，3.0mmol，Indian J.Chem.Sect.B1994，33，285)和三乙胺(1.21g，12.0mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-氯嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，0.68g，3.0mmol)然后室溫攪拌18小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到粘稠油狀實施例163，步驟A的標題化合物，0.70g(67％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.56(d，3H)，1.67(m，2H)，2.40(t，2H)，3.55(m，2H)，4.0(m，2H)，4.32(m，2H)，4.70(m，1H)，5.69(q，1H)，6.49(d，1H)，7.40(m，5H)，8.21(d，1H)；MS(CI)355(MH+)。步驟B4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R-苯基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯。向丁酸1R-[4-(3R-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例163，步驟A的方法制備，0.22g，0.6mmol)和三乙胺(0.31g，3.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入碳酸二吡啶-3-基酯(0.67g，3.1mmol)然后加熱回流3小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，將有機層分離然后將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到黃色油狀實施例163，步驟B的標題化合物，0.22g(73％)。MS(CI)476(MH+)。步驟C4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R-苯基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯。將4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R-苯基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯(按照實施例163，步驟B的方法制備，0.21g，0.44mmol)與濃鹽酸(2mL)混合然后室溫攪拌6小時。將混合物用6N氫氧化鈉水溶液中和至pH9然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.13g(73％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.55(d，3H)，3.55(m，2H)，4.0(m，2H)，4.32(m，2H)，4.71(m，1H)，4.75(q，1H)，6.40(d，1H)，7.18-7.41(m，7H)，8.24(d，1H)，8.35(br s，1H)，8.45(d，1H)；MS(CI)406(MH+)。
實施例164至173實施例164至173按照與實施例163類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R7R6Ar1mp(℃) MS(MH+)164 3R-Me5S-Me 苯基357165 3R-Me5S-Me 2-甲基-吡啶-3-基65-75 372166HH吡啶-3-基 107-110 330167 3R-Me5S-Me2-氯-吡啶-3-基60-70392，394168 3R-Me5S-Me5-氯-吡啶-3-基65-69392，394169 3R-Me 5S-Me 異喹啉-5-基 60-70 407170 3R-Me 5S-Me 4-氯-吡啶-3-基 60-70392，394171 3R-Me 5S-Me 6-甲基-吡啶-3-基60-70 3721722RS-CH2OMeH 吡啶-3-基3881732RS-CO2Et H 吡啶-3-基402實施例174(R)-4-芐基-1-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇 步驟A丁酸(R)-1-[4-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向4-芐基-4-羥基哌啶(0.95g，5.0mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例8的方法制備，1.23g，4.0mmol)然后室溫攪拌18小時。將混合物用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(95∶5 氯甲烷∶甲醇)得到粘稠油狀實施例174，步驟A的標題化合物，0.99g(52％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.53(d，3H)，1.65-1.78(m，4H)，1.88(m，2H)，2.08(m，2H)，2.48(t，2H)，3.45(m，2H)，4.42(brs，1H)，5.68(q，1H)，6.41(d，1H)，7.30-7.48(m，5H)，8.18(d，1H)；MS(CI)384(MH+)。步驟B(R)-4-芐基-1-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇。向丁酸(R)-1-[4-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例174，步驟A的方法制備，0.20g，0.52mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1mL)然后室溫攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷稀釋然后用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到泡沫狀標題化合物，0.12g(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(d，3H)，1.74(br s，2H)，1.82(m，2H)，2.08(m，2H)，3.42(m，2H)，4.42(br s，1H)，4.71(q，1H)，6.43(d，1H)，7.33-7.48(m，5H)，8.21(d，1H)；MS(CI)314(MH+)。
實施例175(R)-4-苯基-1-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇 實施例175按照與實施例174類似的方法從適宜的原料制備。mp114℃；MS(CI)300(MH+)。
實施例176(R)-1-{4-[4-(3-氯亞芐基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A1-[4-(3-氯亞芐基)-哌啶-1-基]-1-甲酸叔丁酯。向4-氯芐基三苯基氯化鏻(4.23g，10.0mmol)的四氫呋喃(40mL)懸浮液中于0℃及氮氣氛下加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M的己烷溶液，4.4mL，11.0mmol)然后攪拌0.5小時。于10-15℃下加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(按照實施例101，步驟A的方法制備，1.99g，10.0mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液然后升溫至室溫。將混合物蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1己烷∶乙酸乙酯)得到油狀實施例176，步驟A的標題化合物，2.63g(85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.39(s，9H)，2.48(m，2H)，2.57(m，2H)，3.68-3.82(m，4H)，6.36(s，1H)，7.08(m，1H)，7.12-7.28(m，3H)；MS(CI)308(MH+)。步驟B4-(3-氯-亞芐基)-哌啶鹽酸鹽。向[1-[4-(3-氯亞芐基)-哌啶-1-基]-1-甲酸叔丁酯(按照實施例176，步驟A的方法制備，2.5g，8.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中于室溫下加入氯化氫(4M的二氧六環(huán)溶液，4.0mL，16.0mmol)然后攪拌4小時。將混合物蒸發(fā)至干，懸浮在乙醚中然后過濾得到白色固體狀實施例176，步驟B的標題化合物，1.63g(82％)。1H NMR(CDCl3/D2O，300MHz)δ2.48(m，2H)，2.57(m，2H)，3.63(m，2H)，3.77(m，2H)，6.36(s，1H)，7.10(m，1H)，7.12-7.28(m，3H)；mp147-151℃。步驟C丁酸(R)-1-{4-[4-(3-氯-亞芐基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向4-(3-氯亞芐基)-哌啶鹽酸鹽(按照實施例176，步驟B的方法制備，0.46g，2.0mmol)和三乙胺(0.61g，6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙酸(R)-1-(4-氯嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例5的方法制備，0.54g，2.2mmol)然后室溫攪拌12小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到粘稠油狀實施例176，步驟C的標題化合物，0.64g(80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(d，6H)，1.51(d，3H)，1.68(m，2H)2.35(m，2H)，2.47-2.64(m，4H)，3.67-3.75(m，4H)，5.68(q，1H)，6.36(s，1H)，6.40(d，1H)，6.98(m，1H)，7.12-7.28(m，3H)，8.18(m，1H)；MS(CI)400(MH+)。步驟D(R)-1-{4-[4-(3-氯亞芐基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向丁酸(R)-1-{4-[4-(3-氯-亞芐基)-哌啶-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例176，步驟C的方法制備，0.62g，1.55mmol)的甲醇(8mL)溶液中加1N氫氧化鈉水溶液(1mL)然后室溫攪拌4小時。將混合物用氯仿稀釋然后用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到粗產物，將其通過快速色譜純化(95∶5氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.31g(61％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(d，3H)，2.46(m，2H)，2.56(m，2H)，3.07(m，2H)，3.77(m，2H)，4.35(d，1H)，4.69(q，1H)，6.36(s，1H)，6.40(d，1H)，7.07(m，1H)，7.12-7.28(m，3H)，8.18(m，1H)；mp45-55℃；MS(CI)330(MH+)；[α]D+16.8(c 1.0，MeOH)。
實施例177至181實施例177至181按照與實施例176類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R42R42amp(℃) MS(MH+)177 4-氯苯基 H 330，332178 (E)-2-苯基-乙烯-1-基 H 322179 苯甲?；? H 44-59 324180 苯基苯基 108-109 372181 苯基 吡啶-2-基 98-101 373
實施例182(R)-1-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A乙酸(R)-1-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向乙酸(R)-1-[4-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例2的方法制備，1.55g，6.2mmol)和三乙胺(0.86mL，6.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中于室溫下加入2-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽(1.01g，6.2mmol)然后攪拌1小時。將混合物用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到實施例182，步驟A的標題化合物，0.98g(46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.58(d，3H)，2.15(s，3H)2.62(t，4H)，3.72(t，4H)，3.75(s，2H)，5.67(q，1H)，6.35(d，1H)，7.22(m，1H)，7.46(d，1H)，7.73(m，1H)，8.21(d，1H)，8.62(d，1H)；MS(CI)342(MH+)。步驟B(R)-1-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向乙酸(R)-1-[4-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例182，步驟A的方法制備，0.14g，0.33mmol)的二氧六環(huán)(6mL)溶液中于室溫下加入6N氫氧化鉀水溶液(0.5mL)。攪拌3小時后，將溶液用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次。將有機層分離，用硫酸鎂干燥，過濾然后將濾液濃縮得到白色固體狀標題化合物，0.09g(69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.52(d，3H)，2.38-2.59(m，4H)，3.72-3.77(m，6H)，4.69(q，1H)，6.37(d，1H)，7.22(d，1H)，7.41(d，1H)，7.69(m，1H)，8.21(d，1H)8.58，(d，1H)；mp68-70℃；MS(CI)300(MH+)；[α]D+16.2(c 1.0，MeOH)。
實施例183至187實施例183至187按照與實施例182類似的方法從適宜的原料制備。 實施例R9mp(℃) MS(MH+)183 苯基甲基 299184異喹啉-2-基-甲基 350185苯并噻吩-2-基-甲基 355186苯并噻唑-2-基-甲基 356187苯并呋喃-2-基-甲基 339實施例1881R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲磺酰基-嘧啶。向順-2，6-二甲基哌嗪(10.7g，94.1mmol)和三乙胺(9.52g，94.1mmol)的氯仿(300mL)溶液中于室溫下加入4-氯-2-甲磺?；奏?15.1g，78.4mmol；Heterocycles 1985，23，611)然后攪拌1小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并將分離的有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色固體，將其在乙醚中形成漿液然后過濾得到白色固體狀實施例188，步驟A的標題化合物，15.4g(73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.01(m，6H)，2.35-2.78(m，4H)，2.85(s，3H)，3.32(m，2H)，6.81(d，1H)，8.2(d，1H)；mp182-183℃；MS(CI)301(MH+)。步驟B4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶。向氫化鈉(60％油分散液，0.37g，9.4mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)漿液中于0℃及氮氣氛下加入1，2，4-三唑(0.67g，9.4mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液。10分鐘后，滴加4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲磺?；?嘧啶(按照實施例188，步驟A的方法制備，2.54g，9.4mmol)在溫熱的二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液然后室溫攪拌2小時，然后加熱至100℃ 0.5小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例188，步驟B的標題化合物，0.50g(62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.01(m，6H)，2.35-2.88(m，5H)，3.32(m，1H)，6.81(d，1H)，8.16-8.23(m，2H)，9.25(d，1H)；MS(CI)260(MH+)。步驟C丁酸1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶(按照實施例188，步驟B的方法制備，0.46g，1.8mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例8的方法制備，0.57g，2.0mmol)然后在氮氣氛下加熱回流6小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例188，步驟C的標題化合物，0.22g(54％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.51(m，6H)，1.54(d，3H)，1.63(m，2H)，2.38(t，2H)，3.38(m，2H)，4.33-4.64(m，4H)，5.68(q，1H)，6.28(d，1H)，6.58(d，1H)，8.10(s，1H)，8.26-8.32(m，2H)，9.10(d，1H)；MS(CI)452(MH+)；[α]D+50.0(c 1.0，MeOH)。步驟D1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例188，步驟C的方法制備，0.18g，0.40mmol)與濃鹽酸(2mL)混合然后室溫攪拌4小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.13g(87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(d，6H)，1.51(d，3H)，3.42(m，2H)，4.42-4.73(m，5H)，6.41(d，1H)，6.56(d，1H)，8.12(s，1H)，8.24(d，1H)，8.30(d，1H)，9.10(s，1H)；MS(CI)382(MH+)；[α]D+18.6(c 1.0，MeOH)。
實施例189至195實施例189至195按照與實施例188類似的方法從適宜的原料制備。 實施例R11R7R6mp(℃) MS(MH+)189 2-羥基苯基 2R-Me 6S-Me60-70 407190 咪唑-1-基 2R-Me 6S-Me60-70 381191 [1，2，3]三唑-1-基2R-Me 6S-Me70-80 382192吡咯-1-基 2R-Me 6S-Me70-80 380193 4-甲基咪唑-1-基 2R-Me 6S-Me70-80 395194 2-甲基咪唑-1-基 2R-Me 6S-Me70-80 3951952，4-二甲基咪唑-1-基 2R-Me 6S-Me70-80 409實施例1961R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶2-基}-乙醇 步驟A2-甲硫基-4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶。向氫化鈉(60％油分散液，24.2g，605mmol)的二甲基甲酰胺(800mL)漿液中于0℃及氮氣氛下加入1，2，4-三唑(0.67g，9.4mmol)的二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液。10分鐘后，于10℃下滴加4-氯-2-甲硫基嘧啶(97.2g，605mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液然后室溫攪拌14小時。將混合物加入水中，濾出固體沉淀然后真空干燥得到白色固體狀實施例196，步驟A的標題化合物，113g(94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.82(s，3H)，6.82(d，1H)，8.18(d，1H)，8.19(s，1H)，9.35(s，1H)；mp125-126℃；MS(CI)194(MH+)。步驟B2-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶。向機械攪拌中的3-氯過氧苯甲酸(75％，127g，551mmol)的氯仿(625mL)溶液中加入2-甲硫基-4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶(按照實施例196，步驟A的方法制備，50.7g，262mmol)的氯仿(625mL)溶液然后室溫攪拌16小時。將混合物過濾并將濾液用飽和碳酸鈉水溶液洗滌6次。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到白色固體狀實施例196，步驟B的標題化合物，37.8g(64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.62(s，3H)，6.82(d，1H)，8.19(s，1H)，8.24(d，1H)，9.35(s，1H)；mp135-136℃；MS(CI)226(MH+)。步驟C2-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶。將2-甲磺?；?4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶(按照實施例196，步驟B的方法制備，32.5g，144mmol)與順-2，6-二甲基哌嗪(34.5g，302mmol)混合然后于135℃加熱1小時，冷卻，溶于2N鹽酸水溶液并用乙酸乙酯洗滌一次。將酸性含水層用6N氫氧化鈉水溶液于0℃下堿化至pH 9然后用乙酸乙酯萃取4次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其用己烷結晶得到白色固體狀實施例196，步驟C的標題化合物，31.8g(71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.99(d，6H)，2.38(m，4H)，3.30(s，2H)，6.82(d，1H)，8.18(d，1H)，8.19(s，1H)，9.35(s，1H)；mp143-145℃；MS(CI)260(MH+)。步驟D丁酸1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向2-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶(按照實施例196，步驟C的方法制備，8.33g，32.1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例9的方法制備，5.50g，16.1mmol)然后在氮氣氛下加熱回流3小時。將冷卻的混合物過濾并將固體用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例196，步驟D的標題化合物，3.61g(50％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.91(d，6H)，1.26(t，3H)，1.59(d，3H)，1.69(q，2H)，2.40(m，2H)，3.40(d，2H)，4.60(m，4H)，5.70(q，1H)，6.39(d，1H)，6.58(d，1H)，8.12(s，1H)，8.25(d，1H)，8.31(d，1H)，8.35(s，1H)；MS(CI)452(MH+)。步驟E1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例196，步驟D的方法制備，3.60g，8.0mmol)與濃鹽酸(10mL)混合然后室溫攪拌4小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，2.35g(77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(d，6H)，1.51(d，3H)，3.34(m，2H)，4.42(m，2H)，4.68-4.82(m，3H)，6.42(d，1H)，7.11(d，1H)，8.11(s，1H)，8.23(d，1H)，8.49(d，1H)，9.12(s，1H)；mp181-182℃；MS(CI)382(MH+)。
實施例197至200實施例197至200按照與實施例196類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R11R7R6mp(℃)MS(MH+)197 咪唑-1-基 2R-Me 6S-Me 60-70 381198 嗎啉-4-基 2R-Me 6S-Me 70-80 400199 吡咯烷-1-基 2R-Me 6S-Me 70-80 3842004-甲基哌嗪-1-基3R-Me 5S-Me 168-170 413實施例2011R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯。向2-吡啶-3-基-3H-嘧啶-4-酮(150mg，0.87mmol；J.Med.Chem.1990，33，1230)和三乙胺(0.13mL，0.95mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中于0℃及氮氣氛下滴加三氟甲磺酸酐(0.22mL，0.91mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌一次，然后將水層用二氯甲烷萃取兩次。將有機萃取液合并，依次用飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色油狀實施例201，步驟A的標題化合物，0.22g(95％)，其不經純化直接使用。步驟B1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(按照實施例201，步驟A的方法制備，0.15g，0.5mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液于0℃下滴加到丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，0.15g，0.45mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中并于室溫下攪拌1小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其溶于濃鹽酸(3mL)然后室溫攪拌4小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到白色泡沫狀標題化合物，0.091g(48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(d，6H)，1.51(d，3H)，3.34(m，2H)，4.42-4.70(m，4H)，4.71(q，1H)，6.40(d，1H)，6.56(d，1H)，7.37(m，1H)，8.22(d，1H)，8.36(d，1H)，8.62-8.68(m，2H)，9.53(m，1H)；mp61-70℃；MS(CI)392(MH+)。
實施例2021R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲磺酰基-嘧啶(按照實施例188，步驟A的方法制備，7.70g，14.3mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入丁酸1R-(4-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例9的方法制備，5.50g，16.1mmol)然后在氮氣氛下加熱回流3小時。將冷卻的混合物過濾并將固體用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(98∶2二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例202，步驟A的標題化合物，4.01g(62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.21(d，6H)，1.55(d，3H)，1.64(q，2H)，2.36(t，2H)，3.25(s，3H)，3.37(m，2H)，4.5-4.7(m，4H)，5.65(q，1H)，6.33(d，1H)，6.68(d，1H)，8.22(d，1H)，8.28(d，1H)；MS(CI)463(MH+)。步驟B1R-{4-[4-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[4-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例202，步驟A的方法制備，0.42g，0.9mmol)與濃鹽酸(3mL)混合然后室溫攪拌4小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色泡沫狀實施例202，步驟B的標題化合物，0.25g(71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.50(d，3H)，3.25(s，3H)，3.41(m，2H)，4.5-4.7(m，5H)，6.37(d，1H)，6.71(d，1H)，8.24(d，1H)，8.30(d，1H)；MS(CI)393(MH+)。步驟C1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。將1R-{4-[4-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇(按照實施例202，步驟B的方法制備，0.25g，6.4mmo1)與N-甲基哌嗪(2.0mL)混合然后在氮氣氛下于80℃加熱1小時。將混合物加入水中然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(96∶4氯仿∶甲醇)得到白色泡沫狀標題化合物，0.11g(41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)1.31(d，6H)，1.51(d，3H)，2.47(s，3H)，2.63(m，4H)，3.23(m，2H)，3.94(m，4H)，4.33(m，2H)，4.57(m，2H)，4.71(q，1H)，5.96(d，1H)，6.46(d，1H)，7.98(d，1H)，8.23(d，1H)；mp60-70℃；MS(CI)413(MH+)。
實施例203至207實施例203至207按照與實施例202類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R11R7R6mp(℃)MS(MH+)203嗎啉-4-基2R-Me6S-Me 70-80 400204吡咯烷-1-基 2R-Me6S-Me 70-80 384205 2，6-二甲基嗎啉-4-基 2R-Me6S-Me428206 3，5-二甲基哌啶-1-基 2R-Me6S-Me4262075-甲基-呋喃-2-基 2R-Me6S-Me 123-128395實施例2081R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇 步驟A4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲磺?；?嘧啶。向順-1-芐基-3，5-二甲基哌嗪(24.9g，122mmol，Org.Prep.Proceed.Int.1976，8，19)的二甲基乙酰胺(60mL)溶液中加入4-氯-2-甲磺?；奏?11.8g，61.3mmol)并于120℃攪拌16小時。將混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用1％硫酸銅水溶液洗滌3次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色固體，將其在異丙基醚(100mL)中形成漿液然后過濾得到橙色固體狀實施例208，步驟A的標題化合物，16.5g(75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(d，6H)，2.25(m，2H)，2.76(m，2H)，3.23(s，3H)，3.53(s，2H)，4.35-4.65(m，2H)，6.51(d，1H)，7.26(m，2H)，7.34(m，3H)，8.24(d，1H)；MS(CI)361(MH+)。步驟B4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶。將4-(4-芐基-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲磺酰基嘧啶(按照實施例208，步驟A的方法制備，11.5g，31.9mmol)與N-甲基哌嗪(15mL，128mmol)混合然后于120℃加熱2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色固體狀實施例208，步驟B的標題化合物，14.7g(84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(d，6H)，2.21(m，2H)，2.33(s，3H)，2.46(m，4H)，2.72(d，2H)，3.53(s，2H)，3.78(m，4H)，4.31(m，2H)，5.79(d，1H)，7.24(m，2H)，7.31(m，3H)，7.90(d，1H)；MS(CI)381(MH+)。步驟C4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶。向4-(4-芐基-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶(按照實施例208，步驟B的方法制備，9.8g，25.8mmol)的甲醇(200mL)和鹽酸(1N的乙醚溶液，38.7mL，38.7mmol)溶液中加入甲酸銨(16.3g，25.8mmol)。室溫攪拌5分鐘后，加入10％鈀碳(1.96g，20wt％，預先用異丙醇濕潤)并將混合物加熱回流2小時。將冷卻的反應液過濾并將濾液濃縮得到固體，將其用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到透明油狀實施例208，步驟C的標題化合物，6.01g(81％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(s，6H)，2.31(s，3H)，2.24-2.44(m，4H)，2.90(m，4H)，3.76(m，4H)，4.25(m，2H)，5.79(d，1H)，7.90(d，1H)；MS(CI)291(MH+)。步驟D丁酸1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯。向4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶(按照實施例208，步驟C的方法制備，9.0g，31.1mmol)和三乙胺(6.5g，46.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，7.78g，34.1mmol)然后在氮氣氛下加熱回流3小時。將冷卻的混合物過濾并將固體用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的萃取液用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(95∶5氯仿∶甲醇)得到油狀實施例208，步驟D的標題化合物，11.4g(76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.18(d，6H)，1.54(d，3H)，2.23-2.35(m，7H)，2.51(m，4H)，3.21(m，2H)，3.81(m，4H)，4.32(m，2H)，4.52(m，2H)，5.65(q，1H)，5.82(d，1H)，6.38(d，1H)，7.39(d，1H)，8.18(d，1H)；MS(CI)483(MH+)。步驟E1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。將丁酸1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯(按照實施例208，步驟D的方法制備，11.3g，23.5mmol)與濃鹽酸(60mL)混合然后室溫攪拌4小時。將混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中然后用10％異丙醇/氯仿萃取5次。將合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油，將其用異丙醇結晶得到白色固體狀標題化合物，7.34g(76％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(d，6H)，1.51(d，3H)，2.34(s，3H)，2.45(m，4H)，3.24(m，4H)，3.76(m，2H)，4.30-4.53(m，4H)，4.68(q，1H)，5.82(d，1H)，6.42(d，1H)，7.94(d，1H)，8.21(d，1H)；mp.181-182℃；MS(CI)413(MH+)。
實施例209至211實施例209至211按照與實施例208類似的方法從適宜的原料制備。 實施例R11R7R6mp(℃)MS(MH+)209 2，6-二甲基嗎啉-4-基 3R-Me5S-Me 4282104-乙基哌嗪-1-基 3R-Me5S-Me 144-146 427211 4-異丙基哌嗪-1-基 3R-Me5S-Me 137-139 441實施例2121R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-嗎啉代-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，0.31g，1.0mmol)和碳酸氫鈉(0.17g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2，4-二氯-6-嗎啉代-[1，3，5]三嗪(0.24g，1.0mmol；Chem.Pharm.Bull.1997，45，291)然后室溫攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(99∶1氯仿∶甲醇)得到白色固體狀實施例212，步驟A的標題化合物，0.19g(37％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.93(t，3H)，1.23(d，6H)，1.53(d，3H)，1.66(m，2H)，2.37(t，2H)，3.16(m，2H)，3.72-3.78(m，10H)，4.12-4.78(m，2H)，5.65(q，1H)，6.34(d，1H)，8.19(m，2H)；MS(CI)505，507(MH+)。步驟B1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-嗎啉代-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例212，步驟A的方法制備，0.15g，0.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳(0.75g，500wt％)然后用Parr裝置在45-50psi下氫化12小時。濾除催化劑并將濾液濃縮成油，將其加入濃鹽酸(2mL)中然后室溫攪拌6小時。將混合物用氯仿稀釋然后用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到白色固體狀標題化合物，0.47g(40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(d，6H)，1.53(d，3H)，3.16(m，2H)，3.72-3.78(m，10H)，4.12-4.78(m，3H)，6.34(d，1H)，8.19(m，2H)；mp78-82℃；MS(CI)401(MH+)；[α]D+15.1(c 1.0，MeOH)。
實施例2131R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，1.47g，6.43mmol)和碳酸氫鈉(2.25g，26.8mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入2，4-二氯-6-甲基-[1，3，5]三嗪(0.88g，5.3mmol；Monatsh.Chem.1970，101，724)然后室溫攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋然后用水洗滌兩次，用10％硫酸銅水溶液洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到黃褐色固體狀實施例213，步驟A的標題化合物，2.12g(91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.93(t，3H)，1.23(m，6H)，1.54(d，2H)，1.66(m，2H)，2.31(s，3H)，2.37(m，2H)，2.41(s，1H)，3.19(m，2H)，4.22-4.55(m，2H)，4.91(m，2H)，5.65(q，1H)，6.40(d，1H)，8.20(d，1H)；MS(CI)434，436(MH+)。步驟B1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。通過將金屬鈉(0.4g，17.3mmol)溶于甲醇(40mL)中制備新鮮的甲醇鈉的甲醇溶液。向該混合物中加入丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例213，步驟A的方法制備，1.5g，3.46mmol)并將其室溫攪拌16小時。將反應混合物蒸發(fā)得到油，用氯仿稀釋然后用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到透明的油，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，0.85g(72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(d，6H)，1.48(d，3H)，2.36(s，3H)，3.20-3.26(m，2H)，3.90(s，3H)，4.18-4.43(m，2H)，4.63(m，2H)，4.68(q，1H)，4.85(d，1H)，6.42(d，1H)，8.18(d，1H)；mp161-162℃；MS(CI)360(MH+)；[α]D+16.8(c 1.0，MeOH)。
實施例2141R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，3.25g，10.5mmol)和碳酸氫鈉(1.01g，19.2mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入氰尿酰氯(1.76g，9.6mmol)然后室溫攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到白色半固體狀實施例214，步驟A的標題化合物，1.42g(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.93(t，3H)，1.23(m，6H)，1.54(d，3H)，1.66(m，2H)，2.37(m，2H)，3.19(m，2H)，4.42-4.55(m，2H)，4.91(m，2H)，5.65(q，1H)，6.40(d，1H)，8.20(d，1H)；MS(CI)446，448(MH+)。步驟B1R-{4-[4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。通過將金屬鈉(0.18g，8.0mmol)溶于甲醇(16mL)中制備新鮮的甲醇鈉的甲醇溶液。向該混合物中于0℃下加入丁酸1R-{4-[4-(4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例214，步驟A的方法制備，0.91g，2.0mmol)，然后升溫至室溫1小時。將混合物蒸發(fā)得到油，用氯仿稀釋然后用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到透明的油，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，0.54g(72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(d，6H)，1.50(d，3H)，3.20(m，2H)，3.95(s，6H)，4.32(m，1H)，4.67-4.86(m，4H)，6.34(d，1H)，8.22(d，1H)；mp187-188℃；MS(CI)376(MH+)。
實施例2151R-{2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，2.35g，7.67mmol)和碳酸氫鈉(1.29g，15.3mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中于0℃下分批加入2，4-二氯-6-苯基[1，3，5]三嗪(1.73g，7.67mmol；HeLv.Chim.Acta 1950，33，1365)。將反應混合物升溫至室溫然后在氮氣氛下攪拌4小時，倒入水中然后過濾得到淺黃褐色固體狀實施例215，步驟A的標題化合物，1.99g(51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.94(t，3H)，1.25(d，6H)，1.57(d，3H)，1.68(m，2H)，2.40(t，2H)，3.27(d，2H)，4.65(m，2H)，4.82(d，1H)，5.00(d，1H)，5.68(q，1H)，6.34(d，1H)，7.46(m，3H)，8.21(d，1H)，8.40(d，2H)；MS(CI)496，498(MH+)。步驟B丁酸1R-{4-[4-(6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例215，步驟A的方法制備，4.81g，9.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％鈀碳(940mg，20wt％)、甲酸銨(5.98g，97mmol)和鹽酸(2M的乙醚溶液，7.1mL，14.2mmol)然后然后回流1.5小時。將混合物冷卻然后過濾。將濾液濃縮然后在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。將有機層分離，用硫酸鈉干燥，過濾然后將濾液蒸發(fā)得到油，將其通過快速色譜純化(99∶1氯仿∶甲醇)得到透明油狀實施例215，步驟B的標題化合物，2.69g(59％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.25(d，6H)，1.57(d，3H)，1.68(m，2H)，2.40(t，2H)，3.27(d，2H)，4.65(m，2H)，4.82(d，1H)，5.00(d，1H)，5.68(q，1H)，6.34(d，1H)，7.46(m，3H)，8.21(d，1H)，8.40(d，2H)，8.66(s，1H)；MS(CI)462(MH+)。步驟C1R-{2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將濃鹽酸(10mL)加入到丁酸1R-{4-[4-(6-苯基[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例215，步驟B的方法制備，2.69g，5.8mmol)中然后室溫攪拌5小時。將反應混合物冷卻至0℃，用氯仿稀釋，然后緩慢加入6M氫氧化鈉水溶液直至呈堿性(pH9)。分液并將水層用氯仿萃取兩次。將合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾然后將濾液濃縮得到油，將其通過快速色譜純化(97∶3氯仿∶甲醇)得到白色泡沫，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，1.55g(68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1.54(d，3H)，3.31(d，2H)，4.63(m，2H)，4.77(q，1H)，4.85(d，1H)，5.50(d，1H)，6.42(d，1H)，7.50(m，3H)，8.25(d，1H)，8.41(d，2H)，8.68(s，1H)；mp133-134℃；MS(CI)392(MH+)；[α]D+18.7(c 1.07，MeOH)。
實施例216至235實施例216至235按照與實施例215類似的方法從適宜的原料制備 實施例 R11R12R6R7mp(℃) MS(MH+)216 Cl嗎啉4-基 2R-Me 6S-Me 138-141435，437217 H 嗎啉-4-基3R-Me 5S-Me 152 401218 OMe嗎啉-4-基2R-Me 6S-Me 176-178 431219 Me 4-甲基-哌嗪-1-基 3R-Me 5S-Me 428220 Me H 2R-Me 6S-Me 91-94 330221OMe OMe 2R-Me6S-Me 128-129 376222OEt Me 3R-Me5S-Me 141-142 374223OiPr Me 3R-Me5S-Me 87-91 388224苯基 H 3R-Me5S-Me 154-155 392225苯基 OMe 3R-Me5S-Me 422226苯基 OMe 2R-Me6S-Me 135-138 422227iPr H 2R-Me6S-Me 122-124 358228iPr OMe 3R-Me5S-Me 75-80 388229苯基 H HH 115-117 364230OMe MeHH 173-175 332231 鄰-甲苯基 H 3R-Me5S-Me 123-125 406232 鄰-甲苯基 OMe 3R-Me5S-Me 143-145 436233環(huán)丙基H 3R-Me5S-Me 134-135 356234丙基 H 2R-Me6S-Me 133-134 356235 OMeCH2OMe 3R-Me5S-Me 104-105 390實施例2361R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-重氮甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，3.06g，10.0mmol)和碳酸氫鈉(1.68g，20.0mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入2，4-二氯-6-重氮甲基-[1，3，5]三嗪(1.90g，10.0mmol；J.Am.Chem.Soc.1957，79，944)然后室溫攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮然后通過快速色譜純化(乙酸乙酯)得到泡沫狀實施例236，步驟A的標題化合物，1.84g(41％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94(t，3H)，1.23(m，6H)，1.55(d，3H)，1.66(m，2H)，2.38(m，2H)，3.19(m，2H)，4.22-4.45(m，2H)，4.86(m，2H)，5.10(s，1H)，5.65(q，1H)，6.40(d，1H)，8.20(d，1H)；mp106-108℃；MS(CI)461，463(MH+)。步驟B1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3.5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-重氮甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例236，步驟A的方法制備，1.5g，3.2mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)然后在室溫下緩慢加入10％硫酸水溶液(5mL)，攪拌5分鐘然后用6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH9。將分離的乙酸乙酯層用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后濃縮得到半固體。向通過將金屬鈉(0.92g，4.0mmol)溶于甲醇(6mL)制得的新鮮的甲醇鈉溶液中加入粗品固體(0.89g，2.0mmo1)。將該混合物室溫攪拌4小時然后蒸發(fā)至干。將殘余物通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.084g(13％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(d，6H)，1.49(d，3H)，3.14-3.21(m，2H)，3.96(m，2H)，3.90(s，3H)，4.18-4.38(m，2H)，4.69(q，1H)，4.97(m，2H)，6.44(d，1H)，8.20(d，1H)；mp170-171℃；MS(CI)376(MH+)；[α]D+16.6(c 1.0，MeOH)。
實施例2371R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。將丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-重氮甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例236，步驟A的方法制備，1.5g，3.2mmol)溶于甲醇(10mL)然后加入10％硫酸水溶液(3mL)。將混合物室溫攪拌1小時然后用乙酸乙酯稀釋。將分出的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后濃縮成油，將其通過快速色譜純化(99∶1二氯甲烷∶甲醇)得到油狀實施例237，步驟A的標題化合物，1.02(60％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.26(d，6H)，1.58(d，3H)，1.67(q，2H)，2.41(t，2H)，3.24(m，2H)，3.51(s，3H)，4.18-4.38(m，4H)，4.69(q，1H)，4.92(m，2H)，6.47(d，1H)，8.24(d，1H)；MS(CI)464，466(MH+)。步驟B1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。向丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例237，步驟A的方法制備，0.43g，0.92mmol)的甲醇(8mL)和鹽酸(2M的乙醚溶液，0.7mL，1.37mmol)溶液中加入甲酸銨(0.58g，9.2mmol)和10％鈀碳(0.085g，20wt％)然后加熱回流3小時。蒸除溶劑，加入濃鹽酸(2mL)然后室溫攪拌16小時，用6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH9然后用乙酸乙酯稀釋。將分出的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后濃縮成油，將其通過快速色譜純化(9∶1二氯甲烷∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.12g(36％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(d，6H)，1.49(d，3H)，3.24(m，2H)，3.51(s，3H)，4.18-4.38(m，4H)，4.72(q，1H)，4.97(m，2H)，6.47(d，1H)，8.22(d，1H)，8.57(s，1H)；MS(CI)360(MH+)。
實施例238至240實施例238至240按照與實施例237類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R11R12R7R6mp(℃)MS(MH+)238 CH2OH H 3R-Me5S-Me 173-175 346239 OMe CH2OMe 3R-Me5S-Me 143-145 390240 CH2OH苯基 2R-Me6S-Me 173-175 422實施例2411R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A丁酸1R-{4-[4-(4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二苯甲?；?L-酒石酸鹽(按照制備例15的方法制備，1.33g，2.0mmol)和碳酸氫鈉(0.34g，4.0mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-甲基-4，6-二-三氯甲基-[1，3，5]三嗪(1.00g，3.0mmol；Bull.Chem.Soc.，Jpn.1969，42，2924)然后室溫攪拌14小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次，將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將粗品油通過快速色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到泡沫實施例241，步驟A的標題化合物，0.71g(69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.22(m，6H)，1.56(d，3H)，1.66(m，2H)，2.37(m，2H)，2.55(s，1H)，3.27(m，2H)，4.48-4.78(m，2H)，4.84(m，2H)，5.67(q，1H)，6.32(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(CI)517，519(MH+)。步驟B1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[4-(4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例241，步驟A的方法制備，0.65g，1.2mmol)和10％鈀碳(0.2g)在三乙胺(1mL)和甲醇(20mL)中的懸浮液用Parr裝置于40 psi氫化0.5小時。濾除催化劑并將濾液濃縮得到固體，將其溶于濃鹽酸(2mL)然后攪拌6小時。將該混合物用水稀釋，用6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH 9然后用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到透明的油，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，0.25g(58％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(d，6H)，1.49(d，3H)，2.40(s，6H)，3.16(m，2H)，4.45-4.68(m，2H)，4.71(q，1H)，4.84(m，2H)，6.42(d，1H)，8.20(d，1H)；mp172-173℃；MS(CI)344(MH+)；[α]D+17.2(c 1.0，MeOH)。
實施例2421R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇 步驟A4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基甲磺酸酯。向2-羥基-4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪(1.14g，5.0mmol；J.Amer.Chem.Soc.1956，78，2447)和三乙胺(0.51g，5.5mmol)的二氯甲烷溶液中于0℃下加入甲磺酰氯(0.57g，5.0mmol)，攪拌1小時然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將分出的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色油狀實施例242，步驟A的標題化合物，0.98g(65％)，其不經純化直接使用。MS(CI)291，293(MH+)。步驟B丁酸1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯。向丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例3的方法制備，0.62g，2.0mmol)和碳酸氫鈉(0.34g，4.0mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基甲磺酸酯(按照實施例242，步驟A的方法制備，1.00g，3.0mmol)然后室溫攪拌14小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋然后用水洗滌兩次，將有機層用硫酸鎂干燥然后濃縮。將粗品油通過快速色譜純化(乙酸乙酯)得到透明油狀實施例242，步驟B的標題化合物，0.41mg(96％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.95(t，3H)，1.22(m，6H)，1.56(d，3H)，1.66(m，2H)，2.37(m，2H)，2.55(s，3H)，3.27(m，2H)，4.48-4.78(m，2H)，4.84(m，2H)，5.67(q，1H)，6.32(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(CI)517，519(MH+)。步驟C1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇。將丁酸1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-三氯甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例242，步驟B的方法制備，0.65g，1.2.mmol)和10％鈀碳(0.2g，30wt％)在三乙胺(1mL)和甲醇(20mL)中的懸浮液用Parr裝置在40psi下氫化0.5小時。濾除催化劑并將濾液濃縮得到固體，將其溶于濃鹽酸(3mL)并攪拌6小時。將該混合物用水稀釋，用6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH9然后用二氯甲烷萃取。將萃取液用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，將有機層用硫酸鈉干燥然后濃縮得到透明的油，將其用異丙基醚結晶得到白色固體狀標題化合物，0.25g(23％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(d，6H)，1.49(d，3H)，2.40(s，6H)，3.16(m，2H)，4.45-4.68(m，2H)，4.71(q，1H)，6.42(d，1H)，8.20(d，1H)；MS(CI)344(MH+)；mp157-159℃；[α]D+17.2(c 1.0，MeOH)。
實施例243至246實施例243至246按照與實施例242類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R11R12R7R6mp(℃) MS(MH+)243Me 苯基 2R-Me6S-Me 406244Me 苯基 3R-Me5S-Me 132-134406245Me 四氫呋喃-2-基2R-Me6S-Me 428246Me 鄰-甲苯基 2R-Me6S-Me 148-150436
實施例247(R)-2-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺 步驟A2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺。將2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酰氯(400mg，1.22mmol，J.Med.Chem.1980，23，837)、二甲基胺鹽酸鹽(150mg，1.83mmol)和三乙胺(0.50mL，3.66mmol)在二氧六環(huán)(10mL)中的混合物回流攪拌30分鐘，冷卻至室溫，濃縮然后通過快速柱色譜純化(10→50％乙酸乙酯/己烷)得到337mg(82％)黃色油狀實施例247，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz，9∶5旋轉異構體的混合物)δ7.67-7.52(c，2H)，7.36(t，1H)，4.87(s，1.3H)，4.81(s，0.7H)，3.96-3.86(c，2H)，3.08-3.02(c，2H)，2.72(s，6H)；MS(TS)337(MH+)。步驟B1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺。將2-三氟乙?；?1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺(按照實施例247，步驟A的方法制備，337mg，1.0mmol)和碳酸鉀(207mg，1.5mmol)在3∶1甲醇/水混合物(10mL)中的混合物室溫攪拌1小時然后濃縮。將剩余的含水殘余物用10％異丙醇/氯仿萃取(7)并將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到214mg(89％)白色固體狀實施例247，步驟B的標題化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.52(d，1H)，7.48(s，1H)，7.36(d，1H)，4.90(s，2H)，3.11(t，2H)，2.91(t，2H)，2.65(s，6H)；MS(CI/NH3)241(MH+)。步驟C乙酸(R)-1-[4-(7-二甲基氨磺?；?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺(按照實施例247，步驟B的方法制備，210mg，0.88mmo1)的異丙醇(5mL)溶液中依次加入乙酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例5的方法制備，175mg，0.88mmol)和三乙胺(0.24mL，1.75mmol)。將該混合物室溫攪拌1.75小時然后加熱回流1.5小時，冷卻至室溫，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到327mg(92％)白色固體狀實施例247，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.28(d，1H)，7.68-7.58(c，2H)，7.47(d，1H)，6.44(d，1H)，5.72(q，1H)，4.86(s，2H)，3.92(t，2H)，3.05(t，2H)，2.73(s，6H)，2.19(s，3H)，1.62(d，3H)；MS(TS)431(MH+)。步驟D(R)-2-[2-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-磺酸二甲基酰胺。向乙酸(R)-1-[4-(7-二甲基氨磺?；?3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例247，步驟C的方法制備，326mg，0.81mmol)在4∶1甲醇/水混合物(8mL)中的溶液中加入水合氫氧化鋰(170mg，4.0mmol)。將該混合物室溫攪拌50分鐘，濃縮，重新懸浮在水中然后用10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到白色泡沫，將其用乙醚/甲醇重結晶進行進一步純化得到90mg(31％)白色固體狀標題化合物。mp120.5-122℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24(d，1H)，7.62-7.59(c，2H)，7.35(d，1H)，6.44(d，1H)，4.83(s，2H)，4.73(q，1H)，4.34(brs，1H)，3.93-3.85(c，2H)，3.03(t，2H)，2.71(s，6H)，1.52(d，3H)；MS(TS)363(MH+)。
實施例2481-[4-(6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯。將二(芐腈)氯化鈀(II)(30mg，0.079mmol)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(33.6mg，0.079mmol)在甲苯(3mL)中的混合物室溫攪拌20分鐘。向該混合物中加入6-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(300mg，0.79mmol，Synth.Commun.1995，25，3255)、噻吩-3-硼酸(131mg，1.02mmol)、1M碳酸鈉水溶液(1.57mL，1.57mmol)和乙醇(2mL)。將該深色的混合物在氮氣氛下攪拌加熱回流過夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用乙酸乙酯萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，用硅藻土過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(己烷→5％乙酸乙酯/己烷)得到252mg(100％)淺黃色蠟狀固體狀實施例248，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.47-7.38(c，5H)，7.14(d，1H)，4.60(s，2H)，3.72-3.64(c，2H)，2.95-2.82(c，2H)，1.52(s，9H)；MS(TS)316(MH+)。步驟B6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉鹽酸鹽。將6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(按照實施例248，步驟A的方法制備，250mg，0.79mmol)和鹽酸(4M的二氧六環(huán)溶液，6mL，23.8mmol)的混合物室溫攪拌1小時然后濃縮得到170mg(86％)黃色固體狀實施例248，步驟B的標題化合物，其不經純化直接用于隨后的步驟。1H NMR(CD3OD，250MHz)δ7.66(m，1H)，7.61-7.53(c，2H)，7.51-7.42(c，2H)，7.23(d，2H)，4.38(s，2H)，3.52(t，2H)，3.16(t，2H)；MS(TS)216(MH+)。步驟C乙酸(R)-1-[4-(6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉鹽酸鹽(按照實施例248，步驟B的方法制備，170mg，0.68mmol)的異丙醇(6mL)溶液中依次加入乙酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例5的方法制備，136mg，0.68mmol)和三乙胺(0.28mL，2.04mmol)。將該混合物回流攪拌7小時，冷卻至室溫過夜，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(0.5→1％甲醇/氯仿)得到253mg(98％)黃色固體狀實施例248，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.26(d，1H)，7.52-7.36(c，6H)，6.43(d，1H)，5.73(q，1H)，4.76(s，2H)，3.96-3.82(c，2H)，3.02(t，2H)，2.21(s，3H)，1.63(d，3H)；MS(TS)380(MH+)。步驟D1-[4-(6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向乙酸(R)-1-[4-(6-噻吩-3-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例248，步驟C的方法制備，253mg，0.67mmol)在3∶1∶1甲醇/四氫呋喃/水的混合物(5mL)中的溶液中加入水合氫氧化鋰(84mg，2.0mmol)。將該混合物室溫攪拌1小時，濃縮，重新懸浮在水中然后用氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，然后通過快速柱色譜純化(2％甲醇/氯仿)得到黃色固體，將其用乙醚/甲醇重結晶進行進一步純化得到163mg(72％)白色固體狀標題化合物。mp125.5-127.5℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，1H)，7.47-7.35(c，5H)，7.22(d，1H)，6.42(d，1H)，4.78-4.72(c，2H)，4.46(br s，1H)，3.93-3.84(c，2H)，2.99(t，2H)，1.54(d，3H)；MS(APCI)338(MH+)。
實施例249至252實施例249至252按照與實施例248類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R28mp(℃) MS(MH+)2496-噻吩-2-基104-105 3382506-嘧啶-5-基 3342517-嘧啶-5-基135-137 334252 6-羥基 272實施例253至258實施例253至258按照與實施例86類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R28mp(℃) MS(MH+)253 H 79-82 258254 Me 272255 CF3130-132326256 NH2208-210273257 Ph 128-131334258 吡啶-4-基 144-148335
實施例259(R)-1-[4-(3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A5-乙氧基-3，6-二氫-2H-吡嗪-1-甲酸芐酯。向3-氧代-哌嗪-1-甲酸芐酯(2.0g，8.54mmol，Maybridge)的二氯甲烷(18mL)溶液中于室溫下加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(4.1g，21.3mmol)。將該混合物攪拌3天，然后依次加入冰屑和飽和碳酸氫鈉水溶液直至達到中性pH值終止反應。分出有機層并將水層用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(1次)，用硫酸鈉干燥然后濃縮得到2.11g(95％)淺黃色油狀實施例259，步驟A的標題化合物，其具有足夠的純度用于下一步驟。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43-6.97(c，5H)，5.17(s，2H)，4.10(q，2H)，3.98(s，2H)，3.60-3.40(c，4H)，1.27(t，3H)；MS(APCI)263(MH+)。步驟B3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-甲酸芐酯。將5-乙氧基-3，6-二氫-2H-吡嗪-1-甲酸芐酯(按照實施例259，步驟A的方法制備，490mg，1.87mmol)和苯并噻唑-2-甲酸酰肼(360mg，1.87mmol；J.0rg.Chem.1958，23，1344)在正丁醇(2mL)中的混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫，濃縮然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到580mg黃色固體狀實施例259，步驟B的標題化合物(含有等摩爾量的苯并噻唑-2-甲酸酰肼雜質，其可在隨后的步驟中除去)。步驟C3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪。向3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-甲酸芐酯(按照實施例259，步驟B的方法制備，580mg，含有苯并噻唑-2-甲酸酰肼雜質)的二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃下加入三溴化硼的溶液(1M的二氯甲烷溶液，4.45mL，4.45mmol)。將該混合物升溫至室溫過夜，加入水終止反應然后濃縮。將殘余的水層用乙醚洗滌(6次)，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和然后用10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1→10％甲醇/氯仿)得到175mg(36％，兩步)白色固體狀實施例259，步驟C的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，1H)，7.96(d，1H)，7.57-7.41(c，2H)，4.62(t，2H)，4.36(s，2H)，3.35(t，2H)；MS(APCI)258(MH+)。步驟D丁酸(R)-1-[4-(3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。將3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(按照實施例259，步驟C的方法制備，170mg，0.66mmol)、丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，150mg，0.66mmol)和三乙胺(0.28mL，1.98mmol)在正丁醇(2.2mL)中的混合物加熱回流過夜，冷卻至室溫，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到224mg(76％)無色固體狀實施例259，步驟D的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97(d，1H)，7.57-7.43(c，2H)，6.53(d，1H)，5.71(q，1H)，5.09(s，2H)，4.82(t，2H)，4.33-4.26(c，2H)，2.42(t，2H)，1.78-1.64(c，2H)，1.61(d，3H)，0.99(t，3H)；MS(APCI)450(MH+)。步驟E(R)-1-[4-(3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基]-乙醇。向丁酸(R)-1-[4-(3-苯并噻唑-2-基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例259，步驟D的方法制備，220mg，O.49mmol)在3∶1∶1四氫呋喃/甲醇/水的混合物(5mL)中的溶液中加入水合氫氧化鋰(62mg，1.47mmol)。將該混合物室溫攪拌3小時，濃縮然后用氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，然后通過快速柱色譜純化(5％甲醇/氯仿)得到192mg(100％)無色固體狀標題化合物。mp216.5-218.5℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(d，1H)，8.06(d，1H)，7.97(d，1H)，7.56-7.45(c，2H)，6.56(d，1H)，5.11(s，2H)，4.83(t，2H)，4.77(m，1H)，4.35-4.25(c，2H)，4.16(s，1H)，1.54(d，3H)；MS(APCI)380(MH+)，[α]D+14.2(c 1.0，CHCl3)。
實施例260至263實施例260至263按照與實施例259類似的方法從適宜的原料制備。 實施例R33mp(℃)MS(MH+)260 苯基 161-164 323261 喹喔啉基-6-基212-215 375262 苯并噻吩-2-基224-226 379263聯苯-4-基 123-125 399實施例264(R)-1-[4-(螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶])-嘧啶-2-基]-乙醇 步驟A螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶]鹽酸鹽。向1’-芐基螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶](500mg，1.69mmol；Indian J.Chem.1976，14B，984)的丙酮(5mL)溶液中于0℃下加入氯甲酸1-氯乙酯(0.37mL，3.38mmol)。將該混合物于0℃攪拌2小時，升溫至室溫然后濃縮。將殘余物通過快速柱色譜純化(10→25％乙酸乙酯/己烷)得到中間體氨基甲酸酯，將其在甲醇(2mL)中回流30分鐘。將反應混合物蒸發(fā)得到128mg(31％)白色固體狀實施例264，步驟A的標題化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.98(dd，1H)，6.88(t，1H)，6.68-6.64(c，2H)，3.48-3.34(c，2H)，3.25-3.11(c，2H)，2.39-2.20(c，4H)；MS(APCI)207(MH+)。步驟B丁酸(R)-1-[4-(螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶])-嘧啶-2-基]-乙酯。向螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶]鹽酸鹽(按照實施例264，步驟A的方法制備，147mg，0.60mmol)的異丙醇(4mL)溶液中依次加入丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，140mg，0.60mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)。將該混合物回流攪拌2小時，濃縮，然后通過快速柱色譜純化(1％→2％甲醇/氯仿)得到210mg(88％)黃色油狀實施例264，步驟B的標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.78(t，1H)，6.68(d，1H)，6.40(d，1H)，5.68(q，1H)，4.32-4.18(c，2H)，4.02(s，1H)，3.38-3.25(c，2H)，2.39(t，2H)，2.36-2.25(c，2H)，1.99-1.83(c，2H)，1.75-1.64(c，2H)，1.57(d，3H)，0.96(t，3H)；MS(APCI)399(MH+)。步驟C(R)-1-[4-(螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶])-嘧啶-2-基]-乙醇。將丁酸(R)-1-[4-(螺[苯并噻唑啉-2，4’-哌啶])-嘧啶-2-基]-乙酯(按照實施例264，步驟B的方法制備，204mg，0.51mmol)和水合氫氧化鋰(65mg，1.53mmol)在2∶2∶1四氫呋喃/甲醇/水(5mL)中的混合物室溫攪拌1小時。蒸除有機溶劑并將殘余物用10％異丙醇/氯仿萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(2％甲醇/氯仿，2次)得到紅色泡沫，將其重結晶(乙酸乙酯)得到42mg(25％)黃色固體狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.07(d，1H)，6.93(td，1H)，6.78(td，1H)，6.69(d，1H)，6.42(d，1H)，4.69(m，1H)，4.35-4.16(c，3H)，4.02(s，1H)，3.41-3.28(c，2H)，2.37-2.24(c，2H)，1.99-1.85(c，2H)，1.49(d，3H)；MS(APCI)329(MH+)；[α]D+17.3(c 1.0，MeOH)。
實施例2654-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-甲酸甲酯 向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，70mg，23μmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中于室溫及氮氣氛下依次加入三乙胺(63μL，46μmol)和氯甲酸甲酯(21μL，27μmol)。將該混合物攪拌1小時然后濃縮。將殘余物溶于3∶1∶1甲醇/四氫呋喃/水的混合物(2mL)中并加入水合氫氧化鋰(29mg，69μmol)。將該混合物攪拌1小時，濃縮，重新懸浮在水中，然后用10％異丙醇/氯仿萃取(4次)。將合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(1次)，用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到50mg(74％，2步)無色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，1H)，6.33(d，1H)，4.70(m，1H)，4.63-3.92(c，5H)，3.76(s，3H)，3.20-3.02(c，2H)，1.50(d，3H)，1.25(d，6H)；MS(APCI)295(MH+)；[α]D+19.0(c 0.9，MeOH)。
實施例266丁酸1R-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酯 向丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4的方法制備，200mg，0.65mmol)的異丙醇(2mL)溶液中于室溫下依次加入三乙胺(0.18mL，1.31mmol)和丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，150mg，0.65mmol)。將該混合物加熱回流18小時，冷卻至室溫，濃縮，然后通過快速柱色譜純化(1％甲醇/氯仿)得到321mg(99％)黃色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(d，2H)，6.43(d，1H)，6.32(d，1H)，5.68(q，2H)，4.72-4.24(c，4H)，3.30-3.12(c，2H)，2.39(t，4H)，1.77-1.63(c，4H)，1.57(d，6H)，1.28-1.17(c，6H)，0.96(t，6H)；MS(APCI)499(MH+)。
實施例2674-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-醇
將丁酸1R-{4-[4-(4-氯-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯(按照實施例213，步驟A的方法制備，0.30g，0.70mmol)加入濃鹽酸(3mL)中然后加熱回流12小時。將混合物用固體碳酸氫鈉中和至pH 7然后用氯仿萃取。將有機萃取液用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(92∶8氯仿∶甲醇)得到白色固體狀標題化合物，0.15g(64％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.21(d，6H)，1.49(d，3H)，2.36(s，3H)，3.21-3.27(m，2H)，4.22-4.43(m，2H)，4.63(m，2H)，4.69(q，1H)，6.42(d，1H)，8.18(d，1H)；mp247-248℃；MS(CI)346(MH+)。
實施例268至275實施例268至275按照與實施例267類似的方法從適宜的原料制備。 實施例 R11R6R7mp(℃) MS(MH+)268H 3R-Me5S-Me＞250332269 異丙基3R-Me5S-Me＞250374270 環(huán)己基3R-Me5S-Me＞250414271 苯基 3R-Me5S-Me＞250408272 環(huán)丙基3R-Me5S-Me＞250372273 甲基 2R-Me6S-Me＞250346274 環(huán)丙基2R-Me6S-Me＞250372275 苯基 2R-Me6S-Me＞250408
實施例276(E)-[4-氫代-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-酞嗪-1-基]-乙酸1R-{4-[4-(3-噻吩-2-基-丙烯?；?-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酯 向[4-氧代-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-酞嗪-1-基]-乙酸(0.59g，1.41mmol)的二氯甲烷(30mL)和4-二甲氨基吡啶(0.18g，1.41mmol)溶液中于室溫下依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.54g，2.82mmol)和(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-3-噻吩-2-基-丙烯酮(按照實施例127的方法制備，0.49g，1.41mmol)然后攪拌20小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液濃縮成油，將其通過快速色譜純化(乙酸乙酯)得到白色泡沫狀標題化合物，0.65g(62％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.51(d，3H)，3.41-3.77(m，8H)，4.28(m，2H)，5.18(q，1H)，5.79(d，1H)，6.35(d，1H)，6.68(d，1H)，7.05，(m，1H)，7.32(d，1H)，7.68(m，1H)，7.71-7.90(m，5H)，8.18(d，1H)，8.27(d，1H)，8.46(m，1H)；mp105-109℃；MS(CI)746(MH+)；[α]D+49.2(c 1.0，MeOH)。
實施例277(E)-[4-氧代-3-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二酞嗪-1-基]-乙酸1R-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯 實施例277按照與實施例276類似的方法從適宜的原料制備。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.53(d，3H)，3.38-3.87(m，8H)，4.28(m，2H)，5.18(q，1H)，6.35(d，1H)，7.68(m，1H)，7.68-7.94(m，8H)，8.18(d，1H)，8.21-8.37(m，2H)，8.46(m，1H)；mp108-112℃；MS(CI)738(MH+)。
制備例12-甲氧基甲基4-哌嗪-1-基-嘧啶。步驟A2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基-甲磺酸酯。向冰冷的2-甲氧基甲基-3H-嘧啶-4-酮(35.0g，250mmol；US 5,215,990)和三乙胺(25.6g，250mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中滴加甲磺酰氯(28.6g，250mmol)。將該混合物在1小時內緩慢升溫至室溫，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾然后蒸發(fā)得到黃褐色固體狀制備例1，步驟A的標題化合物，49.2g(90％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.55(s，3H)，3.82(s，3H)，4.42(s，2H)，6.36(d，1H)，8.12(d，1H)；mp39-40℃；MS(TS)219(MH+)。步驟B2-甲氧基甲基-4-哌嗪-1-基-嘧啶。向2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基-甲磺酸酯(按照制備例1，步驟A的方法制備，43.6g，200mmol)的四氫呋喃(400mL)溶液中加入哌嗪(34.4g，400mmol)。將該混合物加熱回流0.5小時，冷卻至室溫然后過濾。將濾液濃縮然后減壓干燥得到半固體狀標題化合物，36.6g(85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.45(br s，1H)，2.88(m，4H)，3.45(s，3H)，3.72(m，4H)，4.46(s，2H)，6.38(d，1H)，8.22(d，1H)；MS(TS)209(MH+)。
制備例2乙酸(R)-1-(4-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基)-乙酯。將乙酸(R)-1-(4-甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例6的方法制備，24.1g，92mmol)和哌嗪(16.0g，184mmol)在四氫呋喃(200mL)中的混合物加熱回流1小時。將該混合物冷卻，過濾，濃縮然后通過快速柱色譜純化(9∶1二氯甲烷/甲醇)得到24.4g(88％)油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56(d，3H)，2.25(s，3H)，2.83(m，4H)，3.63(m，4H)，5.54(q，1H)，6.38(d，1H)，8.24(d，1H)；MS(CI)251(MH+)。
制備例3丁酸1R-[4-(3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。將丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，18.5g，80.9mmol)和順-2，6-二甲基哌嗪(18.6g，162mmol)在四氫呋喃(400mL)中的混合物室溫攪拌過夜，用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1次)和水(3次)洗滌。將合并的含水萃取液用10％異丙醇/氯仿反萃取(6次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)然后通過快速柱色譜純化(1→5％甲醇/氯仿)得到20.9g(84％)蠟狀黃色固體狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，1H)，6.31(d，1H)，5.65(q，1H)，4.53-4.16(c，2H)，2.89-2.78(c，2H)，2.47-2.33(c，2H)，2.38(t，2H)，1.73-1.60(c，2H)，1.55(d，3H)，1.11(d，6H)，0.94(t，3H)；MS(APCI)307(MH+)。
制備例4丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯步驟A丁酸1-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。將丁酸(R)-1-(4-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例9的方法制備，84.8g，248mmol)和順-1-芐基-3，5-二甲基-哌嗪(101g，496mmol，Org.Prep.Proceed.Int.1976，8，19)在乙腈(310mL)中的混合物回流攪拌15小時，濃縮然后通過快速柱色譜純化(15％乙酸乙酯/己烷)得到52g(53％)橙色油狀制備例4，步驟A的標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，1H)，7.39-7.24(c，5H)，6.25(d，1H)，5.66(q，1H)，4.45(m，1h)，4.24(m，1H)，3.52(s，2H)，2.73(d，2H)，2.37(t，2H)，2.22(d，2H)，1.70-1.60(c，2H)，1.55(d，3H)，1.30(d，3H)，1.27(d，3H)，0.93(t，3H)；MS(APCI)398(MH+)。步驟B丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯和丁酸1S-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。將丁酸1-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4，步驟A的方法制備，131g，79％ee)通過手性HPLC在如下條件下純化(柱15cm內徑×25cm Prochrom柱，用來自Chiral Technologies Inc.，730 Springdale Dr.，Exton，PennsyLvania，19341的Chiracel AD填充；流動相90∶10正庚烷/異丙醇；流速約1L/分鐘；上樣量4.2g/輪)得到制備例4，步驟B的標題化合物(109g，＞98％ee)和(12.6g，93％ee)，均為黃色油狀。上述化合物的1H NMR和MS數據與制備例4，步驟A的物質相符。步驟C丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯鹽酸鹽。向丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯(按照制備例4，步驟B的方法制備，109g，275mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入氯化氫(5M的甲醇溶液，56mL，278mmol)。將該混合物室溫攪拌5分鐘然后濃縮得到118g(99％)淺黃色泡沫狀制備例4，步驟C的標題化合物。步驟D丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯。向丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯鹽酸鹽(按照制備例4，步驟C的方法制備，54.2g，125mmol)的甲醇(200mL)溶液中依次加入甲酸銨(79g，1.25mol)和10％鈀碳(13.5g，25wt％)在甲醇(200mL)中的漿液。將該混合物回流攪拌1小時然后用硅藻土過濾。將濾液濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋然后用氯仿萃取(2次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到40.8g黃色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(d，1h)，6.26(d，1H)，5.66(q，1H)，4.39(m，1H)，4.22(m，1H)，2.93(app s，4H)，2.38(t，2H)，1.71-1.62(c，2H)，1.56(d，3H)，1.27(d，3H)，1.24(d，3H)，0.94(t，3H)；MS(APCI)307(MH+)。
制備例5乙酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯。將(R)-2-(1-乙酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例13的方法制備，3.00g，16.5mmol)在室溫下加入到三氯氧磷(10mL)中然后攪拌3小時。真空蒸除過量的三氯氧磷并將得到的油在氯仿和飽和碳酸鈉水溶液之間進行分配。分液并將有機層用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色油狀標題化合物，2.88g(87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56(d，3H)，2.18(s，3H)，5.68(q，1H)，6.32(d，1H)，8.21(d，1H)；MS(CI)201，203(MH+)；[α]D+27.6(c 1.0，MeOH)。
制備例6乙酸(R)-1-(4-甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯。向冰冷的(R)-2-(1-乙酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例13的方法制備，2.58g，14.2mmol)和三乙胺(1.43g，14.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(1.63g，14.2mmol)然后攪拌1小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油狀標題化合物，3.15g(85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56(d，3H)，2.18(s，3H)，3.82(s，3H)，5.56(q，1H)，6.38(d，1H)，8.24(d，1H)；MS(CI)261(MH+)；[α]D+53.8(c 1.1，MeOH)。
制備例7丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯。將(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例14的方法制備，3.00g，16.5mmol)于室溫下加入到三氯氧磷(10mL)中然后攪拌3小時。真空蒸除過量的三氯氧磷并將得到的油在二氯甲烷和飽和碳酸鈉水溶液之間進行分配。分液并將有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到橙色油狀標題化合物，3.19g(85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.98(t，3H)，1.54(d，3H)，1.67(m，2H)，2.48(t，2H)，5.68(q，1H)，6.36(d，1H)，8.21(d，1H)；[α]D+27.6(c 1.0，MeOH)。
制備例8丁酸(R)-1-(4-甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯。向冰冷的(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例14的方法制備，17.8g，97.8mmol)和三乙胺(9.9g，97.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加甲磺酰氯(11.21g，97.8mmol)然后攪拌1小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到油狀標題化合物，24.1g(94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99(t，3H)，1.54(d，3H)，1.68(m，2H)，2.48(t，2H)，3.81(s，3H)，5.54(q，1H)，6.38(d，1H)，8.24(d，1H)；MS(CI)261(MH+)；[α]D+28.8(c 1.0，MeOH)。
制備例9丁酸(R)-1-(4-三氟甲磺酰氧基-嘧啶-2-基)-乙酯。方法1向(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例14的方法制備，52g，248mmol)和三乙胺(36.2mL，260mmol)的二氯甲烷(830mL)溶液中于0℃以及在氮氣氛中攪拌下通過加液漏斗在30分鐘內滴加三氟甲磺酸酐(44mL，260mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液，保持內部溫度為4-8℃。將該混合物于4℃繼續(xù)攪拌15分鐘，然后用水終止反應。攪拌10分鐘后，分液并將水層用二氯甲烷萃取(3次)。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后濃縮得到47.2g(約100％)深色油狀標題化合物，將其立即用于下一步驟。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H)，7.03(d，1H)，5.82(q，1H)，2.41-2.32(c，2H)，1.72-1.60(c，2H)，1.62(d，3H)，0.95(t，3H)；MS(APCI)343(MH+)。方法2向(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例14的方法制備，4.20g，20.0mmol)和三乙胺(2.02g，20.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加三氟甲磺酰氯(3.37g，20.0mmol)，保持內部溫度在-20℃以下，然后攪拌0.5小時。將混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液蒸發(fā)得到深色油狀標題化合物，6.42g(94％)，將其立即用于下一步驟。1H NMR和MS數據與制備例9，方法1的數據一致。
制備例10(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙醇。向丁酸(R)-1-(4-氯-嘧啶-2-基)-乙酯(按照制備例7的方法制備，250mg，1.1mmol)的二氧六環(huán)(0.9mL)溶液中加入濃鹽酸(0.9mL)。將該混合物室溫攪拌5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，然后加入固體碳酸氫鈉直至不再有氣體溢出。加入二氯甲烷然后分液。將水相用二氯甲烷萃取(3次)并將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到125mg(71％)淺黃色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.59(d，1H)，7.25(d，1H)，4.92(q，1H)，3.81(br s，1H)，1.56(d，3H)；MS(APCI)159，161(MH+)。
制備例11(R)-(+)-2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮鹽酸鹽步驟A(R)-(+)-2-羥基-丙脒鹽酸鹽。向一個22升的、裝有回流冷凝器、機械攪拌器、溫度計和氮氣入口的三頸圓底燒瓶中加入四氫呋喃(7.3L)、(R)-(+)-2-羥基-丙酰胺(731g，8.2mol)和三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(95％，1.97kg，9.8mol)。將得到的黃色溶液室溫攪拌2小時，此時的NMR樣品顯示了原料的消耗和所需的亞胺酸酯的存在。將溶液真空濃縮得到黃色油，將其加入甲醇(2L)中。將該溶液冷卻至15℃然后向溶液中通入無水氨氣泡5小時。將形成的懸浮液攪拌2小時，濃縮得到粘稠的混合物，將其用乙酸乙酯稀釋然后用硅藻土過濾。將濾液冷卻至10℃，向溶液中通入無水氯化氫氣泡2小時，升溫至室溫然后過濾得到418g(41％)制備例11，步驟A的標題化合物。mp134-138℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33(t，3H)，4.42(q，1H)，6.25-6.88(br s，1H)，8.72-9.25(br s，3H)。步驟B(R)-(+)-2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧喀-4-酮鹽酸鹽。向一個22升的、裝有回流冷凝器、機械攪拌器、溫度計和氮氣入口的三頸圓底燒瓶中加入甲醇(8L)、氫氧化鉀(946g，14.7mol)、R-(+)-2-羥基-丙脒(按照制備例11，步驟A的方法制備，1848g，14.7mol)和3-羥基-丙烯酸乙酯的鈉鹽(按照制備例12，步驟C的方法制備，2030g，14.7mol)。將形成的漿液室溫攪拌3小時。加入濃鹽酸(1.32L)將pH從12.5調至7。濾出固體并用異丙醇洗滌。將濾液濃縮得到油，用異丙醇(4L)稀釋，冷卻至10℃然后向溶液中通入無水氯化氫氣泡4小時。將形成的懸浮液過濾并將固體干燥得到2242g(87％)標題化合物。mp180-184℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.46(d，3H)，4.84(q，1H)，6.52(d，1H)，8.00(d，1H)。
制備例122-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮步驟A2-羥基-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽。將乳腈(378g，5.32mol)的乙醚(1.46L)和乙醇(0.34L)溶液用氯化氫氣體于0-5℃飽和0.5小時然后于5℃放置60小時。濾出形成的沉淀并用乙醚洗滌兩次得到固體狀制備例12，步驟A的標題化合物，815g(99％)。mp165-168℃；1H NMR(CD3OD，250MHz)δ1.45-1.53(c，6H)，(c，3H)。步驟B2-羥基-丙脒鹽酸鹽。將2-羥基-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽(按照制備例12，步驟A的方法制備，751g，4.87mol)的乙醇(3.75L)懸浮液于0℃下用氨氣飽和1小時，保持內溫＜5℃，然后室溫攪拌18小時。濾出固體然后于40℃真空干燥得到第一批產品。將濾液濃縮至一半體積，然后過濾收集第二批產品并真空干燥。將第一批和第二批產品合并得到黃色固體狀制備例12，步驟B的標題化合物，608g(99％)。mp134-138℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(d，3H)，4.38(q，1H)，6.23(br s，1H)，7.35(br s，1H)，8.78(br s，3H)。步驟C3-羥基-丙烯酸乙酯鈉鹽。向氫化鈉(60％油分散液，269g，16.7mol)的異丙基醚(12L)懸浮液中緩慢加入乙酸乙酯(1280g，14.2mol)，加入的速率為使內溫保持在45℃。將該混合物繼續(xù)攪拌0.5小時，然后于42℃下滴加甲酸乙酯(2232g，30.1mol)并于室溫下攪拌18h。將混合物過濾并將固體用乙醚洗滌兩次，用己烷洗滌一次然后干燥得到白色固體狀制備例12，步驟C的標題化合物，1930g(99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.03(t，3H)，3.86(q，2H)，4.08(d，1H)，8.03(d，1H)。步驟D2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶4-酮。向3-羥基-丙烯酸乙酯鈉鹽(按照制備例12，步驟C的方法制備，1301g，9.42mol)的水(1.3L)溶液中于室溫下加入2-羥基丙脒鹽酸鹽(按照制備例12，步驟B的方法制備，610g，4.9mol)的水(1.3L)溶液并攪拌48小時。用乙酸將溶液調至pH 7.0然后用氯仿連續(xù)萃取48小時。將萃取液用硫酸鈉干燥然后過濾。將濾液濃縮得到固體，將其在乙醚中形成漿液，過濾然后干燥得到固體狀標題化合物，232g(38％)。mp121-124℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(d，3H)，4.46(q，1H)，5.62(br s，1H)，6.13(d，1H)，7.80(d，1H)。
制備例13(R)-2-(1-乙酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮。向乙酸乙烯酯(4.3g，50mmol)的二氧六環(huán)(63mL)溶液中加入2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例12的方法制備，2.1g，15.1mmol)，然后將混合物加熱至50℃。向形成的溶液中加入脂酶P30(0.21g，10wt％)然后繼續(xù)加熱24小時。將反應混合物過濾并將濾液蒸發(fā)得到粘稠的糖漿狀液體殘余物。將殘余物通過快速柱色譜純化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)得到無色液體狀標題化合物，0.97g(92％理論值)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.61(d，3H)，2.20(s，3H)，5.65(q，1H)，6.35(d，1H)，7.97(d，1H)，11.94(s，1H)；[α]D+39.9(c 1.0，MeOH)。
制備例14(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮方法1向丁酸乙烯酯(17.7g，310mmol)的二氧六環(huán)(650mL)溶液中加入2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例12的方法制備，21.8g，155mmol)，然后將混合物加熱至50℃。向形成的溶液中加入脂酶P30(4.35g，20wt％)然后繼續(xù)加熱24小時。將反應混合物過濾并將濾液蒸發(fā)得到粘稠的糖漿狀液體殘余物，將其在二氯甲烷和水之間進行分配。分液并將有機層用硫酸鈉干燥，過濾然后蒸發(fā)得到無色液體狀標題化合物，9.35g(86％理論值)。1H NMR(CDCl3，300MHz)0.95(t，3H)，1.65(m，5H)，2.40(m，2H)，5.65(q，1H)，6.45(d，1H)，8.00(d，1H)；[α]D+29.5(c 1.0，MeOH)。方法2向冷的(5℃)(R)-(+)-2-(1-羥基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮鹽酸鹽(按照制備例11的方法制備，750g，4.3mol)的二氯甲烷(8L)溶液中依次加入三乙胺(1216mL，8.7mol)和4-二甲氨基吡啶(25.9g，0.21mol)。然后在5小時內緩慢加入丁酸酐(730mL，4.4mol)的二氯甲烷(730mL)溶液，保持溫度低于3℃。將混合物用半飽和的鹽水(4L)洗滌兩次，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮得到869g(96％)油狀標題化合物。該化合物的1HNMR和MS數據與制備例14，方法1的數據一致。
制備例15丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二苯甲?；?L-酒石酸鹽步驟A丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二二苯甲?；?L-酒石酸鹽。向(R)-2-(1-丁酰氧基-乙基)-3H-嘧啶-4-酮(按照制備例14的方法制備，254g，1.25mol)和三乙胺(176mL，1.3mol)的二氯甲烷(2.3L)溶液中于5℃下在3小時內緩慢加入三氟甲磺酸酐(211mL，1.25mol)的二氯甲烷(355mL)溶液。然后加入冷水(1.4L)終止反應并分液。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5L)洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次(1L)，然后真空蒸除溶劑。將得到的油溶于二甲基乙酰胺(890mL)，然后于80℃下在1小時內緩慢加入到順-1-芐基-3，5-二甲基-哌嗪(735g，3.6mol)的二甲基乙酰胺(1.3L)溶液中。于80℃加熱3.5小時，此時經氣相色譜判斷反應已經完成。冷卻至室溫后，加入水(2.5L)和異丙基醚(2.5L)，分液，將有機層用水洗滌一次(2L)。然后將異丙基醚層與硫酸銅(126g)的水(3L)溶液充分混合，用一層硅藻土過濾，將濾餅用異丙基醚(1L)洗滌。傾析掉濾液的含水層，將剩余的有機層用水(2L)洗滌然后用二苯甲?；?L-酒石酸(619g，2.4mol)的異丙基醚(5.3L)溶液處理。將形成的粘稠漿液攪拌16小時然后濾出固體，用異丙基醚(2L)洗滌然后于50℃真空干燥得到854g(71％)白色固體狀制備例15，步驟A的標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.89(t，3H)，1.23(d，3H)，1.25(d，3H)，1.48(d，3H)，1.54(dd，2H)，2.20(dd，2H)，2.31(dt，2H)，2.77(d，2H)，3.57(s，1H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，5.51(q，1H)，6.60(d，1H)，7.30(m，1H)，7.39(m，4H)，7.64(m，7H)，7.77(m，4H)，8.05(c，7H)，8.17(d，1H)。步驟B丁酸1R-[4-(2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二苯甲?；?L-酒石酸鹽。向丁酸1R-[4-(4-芐基-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙酯二二苯甲?；?L-酒石酸鹽(按照制備例15，步驟A的方法制備，50g，0.045mol)和5％鈀碳(含水50％，10g，20wt％)在甲醇(400mL)中的混合物中于氮氣氛下加入環(huán)己烯(4.6mL，0.045mol)。將該混合物加熱回流6小時，此時經TLC判斷反應已經完成。冷卻至40℃后，將混合物用硅藻土過濾并用甲醇(100mL)洗滌。通過常壓蒸餾將甲醇逐漸用異丙醇替換，直至達到80-82℃的恒定沸點，然后將形成的白色漿液冷卻至室溫并攪拌4小時。濾出固體，用異丙醇(100mL)洗滌然后于50℃真空干燥得到25.7g(86％)白色固體狀標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.90(t，3H)，1.15(d，3H)，1.21(d，3H)，1.47(d，3H)，1.55(q，2H)，2.3(m，2H)，3.04(m，2H)，3.2(m，2H)，4.4(br s，1H)，4.6(br s，1H)，5.5(q，1H)，5.74(s，2H)，6.6(d，1H)，7.5(t，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，4H)，8.2(d，1H)。
權利要求
1.式I化合物 其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是甲?；⒁阴；⒈；?、氨基甲?；?C(OH)R4R5；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團還在環(huán)上被R6、R7和R8所取代；所述式R3b的基團還在環(huán)上被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺酰基、亞磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺酰基和所述亞乙烯基羰基選擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺酰基、N-(C0-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲?；?、N，N-二苯基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺酰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基亞磺?；?、Ar2-磺酰基、Ar2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；?；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶?；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
2.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中；R3是 其被R18、R19或R20所取代；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基取代的苯基；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基取代的苯基；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；r2-磺?；r2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基。
3.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中；R3是 R23是CONR25R26、SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基或選擇性地被最多3個選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素或羥基-(C1-C3)烷基取代的苯基。
4.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中；R3是 R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基。
5.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；辉赗34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代。
6.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3。
7.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0至4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶?；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代。
8.權利要求7的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中；R1是(R)-1-羥基-乙基；R2是氫；R3是 k是0；Y1是共價鍵；R43是在2位被1-羥甲基取代的4-嘧啶基。
9.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R3是 R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
10.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是C(OH)R4R5，其中R4和R5彼此獨立地是氫或甲基；R2是氫；R3是 其中所述的R3被R6、R7或R8取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫或(C1-C4)烷基；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基或亞乙烯基磺?；?；在X的定義中的所述亞乙烯基羰基和所述亞乙烯基磺?；x擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基和所述硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C4)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；所述Ar1選擇性地按照權利要求1所述被取代。
11.權利要求10的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中X是共價鍵、氧羰基或選擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar取代的亞乙烯基羰基；R9是Ar1-(C0-C4)二價烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、噁唑并嘧啶基或噻唑并嘧啶基；所述Ar1選擇性地按照權利要求1所述被取代。
12.權利要求11的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R2是氫；R4是氫或甲基；R5是甲基；G、G1和G2是氫；R6和R7彼此獨立地是氫或甲基；R8是氫。
13.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是
14.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-呋喃并[3，2-c]吡啶基；2-(4-氯-呋喃并[3，2-c]吡啶基)；2-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶基)；2-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2-c]吡啶基)；或2-咪唑并[1，2-a]吡啶基。
15.權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，選自1R-(4-{1’-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-[4，4’]聯哌啶-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-甲酮；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸2-甲基-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸5-氯-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯；(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-3-噻吩-2-基-丙烯酮；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；1RS-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6R-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R-甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；或1-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮。
16.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是
17.權利要求16的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-呋喃并[3，2-c]吡啶基。
18.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是
19.權利要求18的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是3-吡啶基；3-(2-甲基吡啶基)；3-(5-氯吡啶基)或3-(6-甲基吡啶基)。
20.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是
21.權利要求20的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-噻吩基。
22.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是嘧啶基或三嗪基；所述嘧啶基或三嗪基選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)二價烷基、苯基、被(C1-C4)烷基選擇性取代的哌嗪基或被最多兩個(C1-C4)烷基選擇性取代的咪唑基所取代。
23.權利要求22的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶-2-基。
24.權利要求23的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-甲氧基甲基-6-甲基嘧啶-2-基或4-羥甲基-6-甲基嘧啶-2-基。
25.權利要求22的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或咪唑基取代的嘧啶-4-基；所述咪唑基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代。
26.權利要求25的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基；2-(4-乙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基；2-(4-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基；2-(2-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基；2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基或2-(4-異丙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基。
27.權利要求22的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或苯基取代的[1，3，5]-三嗪-2-基。
28.權利要求27的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4，6-二甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-異丙氧基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-異丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-環(huán)丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4，6-二甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基或4-甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基。
29.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是嘧啶基或三嗪基，所述嘧啶基和三嗪基選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、三唑基、乙?；?、嗎啉基、(C1-C4)烷基哌嗪基、苯基或選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代的咪唑基所取代。
30.權利要求29的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或三唑基取代的嘧啶-2-基。
31.權利要求30的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是4，6-二甲基-嘧啶-2-基；4-羥甲基-6-甲基嘧啶-2-基或4-[1，2，4]-三唑-1-基-嘧啶-2-基。
32.權利要求29的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、乙酰基、嗎啉基、(C1-C4)烷基哌嗪基、三唑基或選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基取代的咪唑基取代的嘧啶-4-基。
33.權利要求32的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2，6-二甲基-嘧啶-4-基；2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基；2-乙?；?嘧啶-4-基；2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基；2-[1，2，4]-三唑-1-基-嘧啶-4-基；2-(1S-羥基乙基)-嘧啶-4-基；2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基；2-(4-乙基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基；2-(4-甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基或2-(2，4-二甲基咪唑-1-基)-嘧啶-4-基。
34.權利要求12的化合物，其中R1是(R)-1-羥基乙基；R3是 R9是2-(1R-羥基乙基-嘧啶-4-基)、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
35.權利要求29的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是選擇性地被最多兩個羥基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、嗎啉基或苯基取代的[1，3，5]-三嗪-2-基。
36.權利要求35的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是4-嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4，6-二甲氧基[1，3，5]-三嗪-2-基；4-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-環(huán)丙基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4，6-二甲基[1，3，5]-三嗪-2-基；4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基；4-甲基-[1，3，5]-三嗪-2-基或4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基。
37.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基、喹喔啉基或噁唑并吡啶基。
38.權利要求37的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基；2-羥甲基-嘧啶-4-基；2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基；2-(噁唑并[5，4-b]吡啶基)或2-(噁唑并[4，5-b]吡啶基)；2-喹喔啉基。
39.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
40.權利要求39的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基。
41.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(R)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
42.權利要求41的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基。
43.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是(S)-1-羥基-乙基；R3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羥基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
44.權利要求43的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基。
45.權利要求12的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是乙?；籖3是 R9是選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、乙?；蛄u基-(C1-C4)烷基取代的嘧啶基。
46.權利要求45的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R9是2-乙?；?嘧啶-4-基或2-(1R-羥基乙基)-嘧啶-4-基。
47.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
48.在需要抑制山梨醇脫氫酶的哺乳動物中抑制山梨醇脫氫酶的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用山梨醇脫氫酶抑制量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
49.在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
50.在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
51.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和醛糖還原酶抑制劑、其前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
52.在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和醛糖還原酶抑制劑、所述醛糖還原酶抑制劑的前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
53.在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和醛糖還原酶抑制劑、所述醛糖還原酶抑制劑的前藥或所述醛糖還原酶抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
54.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
55.在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
56.在患有糖尿病的哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和鈉氫離子交換(NHE-1)抑制劑、所述NHE-1抑制劑的前藥或所述NHE-1抑制劑或所述前藥的可藥用鹽。
57.在需要抑制山梨醇脫氫酶的哺乳動物中抑制山梨醇脫氫酶的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求47的藥物組合物。
58.在患有局部缺血的哺乳動物中治療局部缺血的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求54的藥物組合物。
59.在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求47的藥物組合物。
60.利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，其中R1是-C(OH)R4R5，其中R4和R5彼此獨立地是氫或甲基；R2是氫；R3是 其中所述的哌嗪基R3被R6、R7或R8取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫或(C1-C4)烷基；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基或亞乙烯基磺?；辉赬的定義中的所述亞乙烯基羰基和所述亞乙烯基磺?；x擇性地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基和所述硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C4)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并噠嗪基、嘧啶并噠嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、塞唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基或異噻唑并噠嗪基；所述Ar1選擇性地按照以上描述被取代；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺酰基或氧羰基；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被1至5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代。
61.選自下列的化合物1R-(4-{1’-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-[4，4’]聯哌啶-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-(4-嗎啉-4-基-呋喃并[3，2c]吡啶-2-基)-甲酮；{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-甲酮；呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-甲酮；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸2-甲基-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸5-氯-吡啶-3-基酯；4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯；(E)-1-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-3-噻吩-2-基-丙烯酮；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{3R，5S-二甲基-4-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙氧基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-異丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-乙基-6-甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1S-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；1RS-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(2-[1，2，4]三唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6R-二甲基哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-(4-{2R，6S-二甲基-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-(4-{4-[2-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基]哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-甲基-嘧啶-2-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(2-羥甲基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3S-甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-[4-(3S-甲基-4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基}-乙醇；1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；1-{4-[4-(2-乙?；?嘧啶-4-基)-2R*，6S*-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙酮；1-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙酮；1R-{4-[4-(4-甲氧基甲基-6-苯基-[1，3，5]-三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙醇；(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇；和1S-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙醇。
62.式IA的化合物 其中R1是C-(OR80)R4R5，其中R80彼此獨立地是(C1-C4)烷基、芐基、(C1-C6)烷基羰基或苯基羰基，其中所述芐基和所述苯基選擇性地被最多3個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、鹵素或硝基所取代；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團被R6、R7和R8取代；所述式R3b的基團被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺酰基、亞磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺酰基-(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺酰基和所述亞乙烯基羰基選擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R8不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺?；-(C0-C4)烷基氨基甲?；，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲?；，N-二苯基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺?；?、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R16是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、Ar2-磺酰基、Ar2-亞磺酰基和(C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二-苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；?；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺酰基選擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺?；蜓豸驶?；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
63.權利要求62的化合物，選自1R-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1R-(4-{4-[2-(1S-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1S-(4-{4-[2-(1R-丁酰氧基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；(E)-1R-{4-[4-(2-甲基-32-苯基-丙烯酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基乙酸酯；(R)-1-[4-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙基乙酸酯；1R-(4-{4-[2-(1RS-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1RS-(4-{4-[2-(1R-羥基-乙基)-嘧啶-4-基]-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基}-嘧啶-2-基)-乙基丁酸酯；1R-[4-(3S-甲基-4-噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-乙基丁酸酯；1R-{4-[3R，5S-二甲基-4-(4-甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-3R，5S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-環(huán)丙基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4，6-二甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-羥甲基-6-苯基-[1，3，5]三嗪-2-基)-2R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；1R-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲氧基甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-R，6S-二甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯；和1R-{4-[2R，6S-二甲基-4-(4-甲基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2-基}-乙基丁酸酯。
64.式IB的化合物， 其中R1是C-(OR81)R4R5，其中R81是羧酸醛糖還原酶抑制劑的?；?；R4和R5彼此獨立地是氫、甲基、乙基或羥基-(C1-C3)烷基；R2是氫、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3是下式的基團 其中所述式R3a的基團被R6、R7和R8取代；所述式R3b的基團被R18、R19和R20所取代；G、G1和G2彼此獨立地是氫并且R6是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多三個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R7和R8彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G和G1合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G2是氫；或者G1和G2合在一起是(C1-C3)亞烷基并且R6、R7、R8和G是氫；q是0或1；X是共價鍵、-(C＝NR10)-、氧羰基、亞乙烯基羰基、氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基、硫(C1-C4)二價烷基羰基、亞乙烯基磺?；?、亞磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基、磺?；?(C1-C4)二價烷基羰基或羰基(C0-C4)二價烷基羰基；其中，在X的定義中的所述氧(C1-C4)二價烷基羰基、(C1-C4)二價烷基羰基、(C3-C4)鏈烯基羰基和硫(C1-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多兩個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述亞乙烯基磺?；退鰜喴蚁┗驶x擇性地并且彼此獨立地在一個或兩個亞乙烯基碳原子上被(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；在X的定義中的所述羰基(C0-C4)二價烷基羰基選擇性地并且彼此獨立地被最多三個(C1-C4)烷基、芐基或Ar所取代；R10是氫或(C1-C4)烷基；R9是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar1-(C0-C3)二價烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是，當q＝0并且X是共價鍵、氧羰基或(C1-C4)二價烷基羰基時，則R9不是(C1-C6)烷基；Ar和Ar1彼此獨立地是完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的5至8元環(huán)，其選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由兩個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的二環(huán)，所述的兩個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；或是由三個稠合的、彼此獨立地是部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5至7元環(huán)組成的三環(huán)，所述的三個環(huán)分別選擇性地含有最多4個彼此獨立地選自氧、硫和氮的雜原子；所述部分飽和的、完全飽和的環(huán)或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)選擇性地帶有一個或兩個取代在碳上的氧代基團或一個或兩個取代在硫上的氧代基團；Ar和Ar1選擇性地并且彼此獨立地在碳或氮上被最多共4個彼此獨立地選自R11、R12、R13和R14的取代基所取代，如果該部分是單環(huán)，則在一個環(huán)上被取代，如果該部分是二環(huán)，則在一個或同時在兩個環(huán)上被取代，如果該部分是三環(huán)，則在一個、兩個或三個環(huán)上被取代；其中R11、R12、R13和R14彼此獨立地是鹵素、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)二價烷基氧羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R15R16、萘基、苯基、咪唑基、吡啶基、三唑基、嗎啉基、(C0-C4)烷基氨磺?；-(C0-C4)烷基氨基甲?；?、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲?；?、N-(C1-C4)烷基-N-苯基氨基甲?；?、N，N-二苯基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C3-C7)環(huán)烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氰基、苯并咪唑基、氨基、苯氨基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、8-(C1-C4)烷基-3，8-二氮雜[3.2.1]二環(huán)辛基、3，5-二氧代-1，2，4-三嗪基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺?；?C3-C7)環(huán)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述萘基、苯基、吡啶基、哌啶基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并噁唑基、噠嗪基、吡啶氧基、吡啶硫基、呋喃基、噻吩氧基、苯氨基和苯氧基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基和吡唑基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個彼此獨立地選自(C1-C4)烷基的取代基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述吡咯烷基選擇性地被最多2個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、(C0-C4)烷基氨磺?；⑦x擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述三唑基選擇性地被羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的所述四唑基選擇性地被羥基-(C2-C3)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基所取代；在R11、R12、R13和R14的定義中的哌嗪上選擇性取代的所述苯基和吡啶基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R11和R12與相鄰的碳原子合在一起是-CH2OC(CH3)2OCH2-或-O-(CH2)p-O-，并且R13和R14彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；p是1、2或3；R15和R16彼此獨立地是氫、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；或者R15是氫而R16是(C3-C6)環(huán)烷基、羥基-(C1-C3)烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；或者R15和R16合在一起是(C3-C6)亞烷基；G3、G4和G5分別是氫；r是0；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是(C1-C4)烷基；或者G3、G4和G5分別是氫；r是1；R18是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中，在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和在R6的定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；R19和R20彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；或者G3和G4合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G5是氫；或者G4和G5合在一起是(C1-C3)亞烷基；r是0或1；R18、R19、R20和G3是氫；R17是SO2NR21R22、CONR21R22、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、Ar2-羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、Ar2-磺?；?、Ar2-亞磺?；?C1-C6)烷基；R21和R22彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基和Ar2-(C0-C4)二價烷基；或者R21和R22與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R21和R22的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基的取代基所取代；在R21和R22的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、(C1-C4)烷氧基羰基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基；在R21和R22的定義中的所述1，2，3，4-四氫-異喹啉基和所述5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R21和R22的定義中的所述哌嗪上選擇性取代的所述嘧啶基、吡啶基和苯基選擇性地被最多3個取代基所取代，所述取代基選自羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；Ar2彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar2選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R23是CONR25R26或SO2R25R26，其中R25是氫、(C1-C4)烷基或Ar3-(C0-C4)二價烷基，R26是Ar3-(C0-C4)二價烷基；條件是當Ar3是苯基、萘基或聯苯基時，則R23不能是CONR25R26，其中R25是氫或Ar3，R26是Ar3；R24是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基或選擇性地并且彼此獨立地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苯基，其中在R6的定義中的所述(C1-C4)烷基和R6定義中的所述(C1-C4)烷氧基選擇性地并且彼此獨立地被最多5個氟所取代；Ar3彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar3選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R27是氫或(C1-C4)烷基；R28和R29彼此獨立地是氫、羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、噻吩氧基、SO2NR30R31、CONR30R31或NR30R31；在R28和R29的定義中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和噁唑基選擇性地被最多兩個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R28和R29的定義中的所述苯基、吡啶基、苯氧基和噻吩氧基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R30和R31彼此獨立地是氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或苯基，所述苯基選擇性地被最多3個羥基、鹵素、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R30和R31與它們所連接的氮合在一起形成二氫吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；在R30和R31的定義中的所述吡咯烷基和哌啶基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述二氫吲哚基和哌嗪基選擇性地被最多3個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R30和R31的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；A是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N，B是羰基；或者A是羰基而B是選擇性地被氫或(C1-C4)烷基取代的N；R32是氫或(C1-C4)烷基；R33是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在R33的定義中的所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、芐基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、quinoxanlyl、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基選擇性地被最多3個苯基、苯氧基、NR34R35、鹵素、羥基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；R34和R35彼此獨立地是氫、(C1-C4烷基)、苯基或苯基磺?；?；在R34和R35的定義中的所述苯基和苯基磺?；x擇性地被最多3個鹵素、羥基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；D是CO、CHOH或CH2；E是O、NH或S；R36和R37彼此獨立地是氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基-(C1-C4)烷基、Ar4、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；R38、R39和R40彼此獨立地是氫或(C1-C4)-烷基；Ar4是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；所述Ar4選擇性地被最多3個羥基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；或者R36和R37與相鄰的碳原子合在一起是-O-(CH2)t-O-；t是1、2或3；Y是(C2-C6)亞烷基；R44、R45和R46彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基；m和n彼此獨立地是1、2或3，條件是m和n的總和是2、3或4；k是0、1、2、3或4；Y1是共價鍵、羰基、磺酰基或氧羰基；R43是(C3-C7)環(huán)烷基、Ar5-(C0-C4)二價烷基、NR47R48或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；條件是當Y1是共價鍵或氧羰基時，則R43不能是NR47R48；R47和R48彼此獨立地選自氫、Ar5、(C1-C6)烷基和Ar5-(C0-C4)二價烷基；或者R47和R48與它們所連接的氮原子合在一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吖庚因基、氮雜二環(huán)[3.2.2]壬基、氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基或5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基；在R47和R48的定義中的所述氮雜環(huán)丁基選擇性地被一個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述吡咯烷基、哌啶基和吖庚因基選擇性地被最多兩個羥基、氨基、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述嗎啉基選擇性地被最多兩個取代基所取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基；在R47和R48的定義中的所述哌嗪基、1，2，3，4-四氫-異喹啉基和5，6，7，8-四氫吡啶并[4，3-d]嘧啶基選擇性地被最多3個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；在R47和R48的定義中的所述6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因基選擇性地被最多4個羥基、氨基、鹵素、羥基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷基和選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C4)烷氧基所取代；Ar5彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；所述Ar5選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R42和R42a彼此獨立地是氫、(C3-C7)環(huán)烷基、Ar6-(C0-C3)二價烷基、Ar6-(C2-C4)鏈烯基、Ar6-羰基或選擇性地被最多5個氟取代的(C1-C6)烷基；Ar6彼此獨立地如以上Ar和Ar1所定義；Ar6選擇性地如以上Ar和Ar1中所述被取代；R41和R41a彼此獨立地是氫或(C1-C4)烷基。
65.式Z的化合物
66.式ZZ的化合物 其中R100是(C1-C8)烷基、芐基或苯基，其中所述的芐基和苯基選擇性地被最多3個鹵素或(C1-C4)烷基所取代。
67.式III化合物， 其中R100是(C1-C8)烷基、芐基或苯基，其中所述的芐基和苯基選擇性地被最多三個鹵素或(C1-C4)烷基所取代；R101是氫或適宜的胺保護基。
68.權利要求67的化合物，其中R100是(C1-C4)烷基，R101是芐基或叔丁氧羰基。
69.權利要求68的化合物，其中R100是正丁基或乙基，R101是芐基。
70.權利要求68的化合物，其中R100是正丁基或乙基，R101是叔丁氧羰基。
71.制備式Z化合物的方法， 包括a)將R-(+)-2-羥基-丙酰胺與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽在反應惰性溶劑中于0℃至室溫下反應10分鐘至24小時形成相應的亞胺酸酯；b)將所述亞胺酸酯與無水氨在反應惰性溶劑中于0℃至室溫下反應2小時至24小時形成R-(+)-2-羥基-丙脒鹽酸鹽；和c)將所述R-(+)-2-羥基-丙脒鹽酸鹽與3-羥基-丙烯酸乙酯的鈉鹽和適宜的堿在反應惰性溶劑中反應形成所述式Z的化合物。
72.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物、其前藥或所述前藥或所述化合物的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
73.在哺乳動物中治療或預防糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求181的藥物組合物。
74.在哺乳動物中治療糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
75.在哺乳動物中治療糖尿病的方法，該方法包括，向所述哺乳動物施用權利要求1的化合物、其前藥或所述化合物或所述前藥的可藥用鹽和糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)、所述GPI的前藥或所述GPI或所述前藥的可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的山梨醇脫氫酶抑制劑化合物,其中R
文檔編號C07D409/14GK1351497SQ00807825
公開日2002年5月29日 申請日期2000年3月16日 優(yōu)先權日1999年4月1日
發(fā)明者M·Y·朱－莫伊爾, J·A·姆利, B·L·米拉里, W·J·贊布羅斯吉 申請人:輝瑞產品公司