專利名稱：乳清酸生產的工藝方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生產乳清酸的工藝方法。
背景技術：
乳清酸(Orotic Acid)系統(tǒng)命名為1，2，3，6-四氫-2，6-二氧-4-嘧啶甲酸(1，2，3，6-tetrahydro-2，6-dioxo-4-pyrimidine-carboxylic acid)。分子式C5H4N2O4[Angew.Chem.Int.Ed.7.][U.S.P.，2937157(1960)][U.S.P.，3086917(1963)]，結構式 。含一分子結晶水的乳清酸(C5H4N2O4·H2O)〔C.A.N 50887-69-9〕為白色針狀晶體。熔點345-346℃(分解)，100毫升水中能溶解0.18克，100毫升沸水中能溶解13克，極微溶于有機溶劑，不溶于醚，無臭，味酸。乳清酸被稱為維生素家族中的新成員VB13[Beil.25 253]，在醫(yī)藥上乳清酸及其衍生物用途相當廣泛[Ger DD134870 28 Mar 1979 5pp][Parmazie34(5-6)390-10(German)1979][Actc.Chem.Scard 91955251][Biol.Chem 209 1954 16][Biol.Chem 215 1955 403]，其本身就是一種良好的保肝藥，對于黃疸性肝病、脂肪肝、一般肝功能障礙都具有良好的治療作用。目前國外已開發(fā)出大量以乳清酸為基礎的藥物，如與5-氨基咪唑-4-羧酰胺在90℃成鹽得到的氨密酰胺乳清酸鹽是一種很好的保肝類藥物。乳清酸的某些衍生物對心臟病也有顯著的療效。乳清酸類藥物以其療效好，副作用小，對腎臟無刺激，體內殘留量低的特點而被廣泛的接受[Merck.Index.6719][Ivin.B.Aet.alZh.Org.Khim.12.1836.(1976)][Dokl.Bolg.Akad.Nauk.32(11)1519-22(1979)][Transition.Met.Chem.25(2).166-173(Eng)(2000)]。乳清酸作為新型化妝品的基質，可被上皮細胞良好的吸收，并擴散進皮膚，促進人體細胞新陳代謝，能夠增強細胞活力，對防止皮膚衰老有明顯作用，因此在歐洲它被廣泛的應用于化妝品中。在生化方面乳清酸主要用于核酸的合成[Mansoma.Sci.Bull.26(2)47-55(1999)][Becroft DMO Advances in Experimental Medicineand Biology 195A67-70][Hauser ER，F(xiàn)inkelstein JE New England Journalof Medicine 3221641-1645]，對研究蛋白質的生物合成以及人類遺傳學都有著非常重要的意義。另外以其為原料生產的核酸類保健食品、藥品能影響和控制許多生命代謝活動，對延緩人體衰老起著一定作用。目前，乳清酸在歐洲已經被廣泛的應用于醫(yī)學、生物學、日用品和食品中，而且年需求量很大，在美國正致力于研究開發(fā)乳清酸類藥物及其它產品，而國內對乳清酸產品的研究才剛剛開始。因此，乳清酸的市場前景是相當廣闊的，隨著對其應用的不斷開發(fā)，其需求量會進一步擴大。
目前國內已有許多廠家生產該產品，純度已能達到各級要求，產品也大量出口，印度等國家也大量生產該產品。在日趨激烈的競爭面前如何降低生產成本、降低價格成為各廠家在競爭中取勝的主要手段。
目前報道的生產乳清酸有如下兩種路線(1)由草酸二乙酯經縮合、合環(huán)得到5-乙氧基甲叉乙內酰脲，再經擴環(huán)、酸析而得乳清酸[Nyc Mitchell；J.Amer.Chem.Soc.；69；1947；1382.]。反應式如下 采用這種路線有工藝條件復雜，成本高，產率低等缺點。因此該路線已被工業(yè)生產所淘汰。(2)目前大部分廠家工業(yè)生產所采用的是如下工藝[O′Murchu Colm.Swiss CH59535115 Feb 1978，2pp.(German)][Luecke Lothar；Runge Hans JoachimGer.(East)DD 144053 24 Sep 1980，9pp.(German)]馬來酸酐與尿素加成所得的中間產品馬來酰脲(1)，其烯基與Br2加成，其中一個溴原子與-NH2的一個氫脫去一分子HBr從而形成5-溴-2，6-二氧代-六氫嘧啶-4-羧酸(2)(英文名稱為5-bromo-2，6-dioxo-hexahydro-pyrimidine-4-carboxylic acid，以下簡稱BDHPCA)。再進一步在強堿性條件下發(fā)生消去反應，酸化后得到產品乳清酸(3)。 該合成路線的生產中用到大量的單質溴，因為溴具有強的氧化性、腐蝕性、易揮發(fā)性和對人體損害性大的特點，在運輸、儲藏、投料的過程中難度很大，對環(huán)境污染很厲害，而且操作工長期處于惡劣的工作環(huán)境，對身體傷害極大。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題就是解決乳清酸生產中使用單質溴的腐蝕問題和降低乳清酸的生產成本。
本發(fā)明方法是以溴化鈉作為原料，使溴離子循環(huán)使用。
本發(fā)明的原料包括溴化鈉、氯氣、酸、氨水、氫氧化鈉及其水溶液，所述的氯氣、推薦使用工業(yè)級的；所述的酸推薦使用工業(yè)級的濃鹽酸；所述的氨水推薦使用工業(yè)級的濃氨水，優(yōu)選濃度為20-25％的濃氨水；所述的溴化鈉純度可為60～80％的；所述的氫氧化鈉推薦使用濃度為20-30％的氫氧化鈉水溶液。
具體來說，本發(fā)明方法包括如下步驟BDHPCA的制備0～110℃時，溴化鈉的水溶液中通入氯氣，再和馬來酰脲反應，其中，溴化鈉、氯氣、馬來酰脲的摩爾比分別為2-5∶1-3∶1。反應約需5～20h，延長反應時間對反應無礙。反應后經過濾、洗滌等后處理得BDHPCA，產品不需進一步干燥純化，可直接用于下一步反應。收率90～95％。
粗品乳清酸的制備溶劑為水，50-110℃時，氫氧化鈉、BDHPCA的摩爾比為2-5∶1，反應1～5h，冷卻后，加酸如鹽酸酸化，過濾、洗滌、干燥等后處理，得粗品乳清酸。收率60～85％。
產品的精制溶劑為水，60-100℃時，粗品乳清酸、濃氨水的摩爾比為1∶1-3，反應1～2h，反應中可加入活性炭，加入活性炭的量為1～5％，反應后濾去活性炭，母液用酸如鹽酸酸化，經過濾、洗滌、干燥等后處理得產品，產率70～85％。
溴化鈉的回收循環(huán)制備BDHPCA和粗品乳清酸的母液可以合并，調節(jié)到堿性，濃縮得到溴化鈉可循環(huán)使用。
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術相比，降低了成本，改善了工人的操作環(huán)境。該工藝用工業(yè)上廉價易得的純度僅為60～80％的粗溴化鈉代替價格昂貴且易揮發(fā)、腐蝕性極強的溴為原料，大大減少了原料在運輸儲存及使用過程中對環(huán)境的污染及對設備的腐蝕及損壞問題。而且溴化鈉基本上全部回收再利用，不直接排放，不但大大降低原料成本，而且減輕對環(huán)境的壓力。
(1)該路線使用了氯氣，較液溴來說具有價廉，易運輸、儲存和使用的優(yōu)點，對環(huán)境和設備的腐蝕和污染大大減小。
(2)使用該工藝生產乳清酸，產品質量高，性能穩(wěn)定。
(3)經過簡單的計算發(fā)現(xiàn)，用該工藝生產1噸產品，原料成本可降低至少1.7萬元，如表1所示。原因是該工藝革除了昂貴的溴，而改用便宜的粗溴化鈉固體，而且溴化鈉在反應中回收循環(huán)使用，因此大大降低了生產成本。另一方面，溴化鈉非常穩(wěn)定，大大方便了運輸儲存和投料，改善了工人的工作環(huán)境，從而降低勞保費用。廢水中不含未反應的溴，又降低了廢水處理的費用。
表1新舊工藝路線成本核算比較



本發(fā)明方法的反應流程如附圖1所示溴化鈉的水溶液中通入氯氣，再和馬來酰脲反應，反應后經過濾、洗滌等后處理得BDHPCA；BDHPCA用氫氧化鈉或其水溶液脫溴化氫，加酸酸化，再經過濾、洗滌、干燥等后處理，得粗乳清酸；粗乳清酸中加入濃氨水、活性炭精制，然后濾去活性炭，母液用酸酸化，經過濾、洗滌、干燥等后處理得成品。制備BDHPCA和粗乳清酸的母液合并，濃縮得到溴化鈉再循環(huán)反應。
具體實施例方式
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的內容。
實施例1 BDHPCA的制備320g溴化鈉投入1000ml水中，加熱，通入氯氣，在0～15℃與158g馬來酰脲和1200ml水的混合物進行反應。反應約需5～10h，過濾、洗滌得固體BDHPCA，產品不需進一步干燥純化，可直接用于下一步反應。收率93％。
實施例2 粗品乳清酸的制備1700ml水中投入5.0mol氫氧化鈉或其30％的水溶液，將實施例1所得中間產品在10～30min內投入，升溫到50-110℃反應2～5h，冷卻后，加鹽酸酸化，過濾、洗滌、干燥，得110g產品。收率70％。
實施例3 產品的精制2000ml水加熱到60-100℃，將粗產品投入攪拌，加入濃氨水100ml，即能全部溶解，加入活性炭10g煮沸10～30min，用鹽酸酸化，冷卻到5℃以下保存5h，過濾、洗滌、干燥得產品100g。
產品外觀白色晶體或粉末，含量＞99.5％(HPLC)，pH2.5(0.5g/50ml水)，重金屬含量＜20ppm，產品灼燒殘渣0.07％實施例4 溴化鈉的回收循環(huán)將實施例1、2的母液合并，調節(jié)到堿性，濃縮，投入起始釜中，通氯氣進行第二次反應。
權利要求
1.一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是以溴化鈉作為原料，包括如下步驟溶劑為水，0～110℃時，溴化鈉、氯氣、馬來酰脲的摩爾比分別為2-5∶1-3∶1，反應5～20h，制得5-溴-2，6-二氧代-六氫嘧啶-4-羧酸；溶劑為水，50-110℃時，氫氧化鈉、5-溴-2，6-二-氧代-六氫嘧啶-4-羧酸的摩爾比為2-5∶1，反應1～5h，0-50℃時加酸酸化，制得乳清酸。
2.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是溶劑為水，60-100℃時，乳清酸、氨水的摩爾比為1∶1-3，反應1～2h，母液用酸酸化，制得精制乳清酸。
3.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是反應中加入活性炭1～5％，反應后濾去活性炭。
4.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是制備5-溴-2，6-二氧代-六氫嘧啶-4-羧酸和粗乳清酸的母液合并，調節(jié)到堿性，濃縮得到溴化鈉循環(huán)使用。
5.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是所述的溴化鈉為60～80％的粗溴化鈉。
6.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是所述的酸是濃鹽酸。
7.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是所述的氨水是濃度為20-25％的濃氨水。
8.如權利要求1所述的一種生產乳清酸的工藝方法，其特征是所述的氫氧化鈉是濃度為20-30％的氫氧化鈉水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生產乳清酸的工藝方法,該方法以溴化鈉、氯氣和馬來酰脲為原料,先制備5－溴－2,6－二氧代－六氫嘧啶－4－羧酸,然后和氫氧化鈉反應并經酸化制得粗品乳清酸,粗品乳清酸再用濃氨水精制。反應中溴化鈉可循環(huán)使用。該法降低了成本,減少了原料對設備的腐蝕損壞,對環(huán)境污染小,制備的乳清酸適用于日用化妝品、制藥以及生化研究方面。
文檔編號C07D239/557GK1332162SQ0112614
公開日2002年1月23日 申請日期2001年7月13日 優(yōu)先權日2001年7月13日
發(fā)明者杜恒, 鄧敏智 申請人:中國科學院上海有機化學研究所