專利名稱：作為鈉通道阻滯劑的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物，并且發(fā)現(xiàn)這些化合物是抗驚厥藥并可用作鈉(Na+)通道阻滯劑。
最近證實(shí)，Na+通道阻滯劑例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭芯哂猩窠?jīng)保護(hù)作用，并且已進(jìn)入臨床試驗(yàn)(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther269854-859(1994)；Brown等，British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滯劑的神經(jīng)保護(hù)活性是由于其可以在缺血過(guò)程中通過(guò)抑制興奮毒性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放而有效地降低細(xì)胞外谷氨酸鹽的濃度。研究證實(shí)，與谷氨酸受體拮抗劑不同，Na+通道阻滯劑可以預(yù)防對(duì)哺乳動(dòng)物白質(zhì)的缺氧損傷(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它們可對(duì)治療某些類(lèi)型的休克或?qū)τ诎踪|(zhì)束的損傷占主要地位的神經(jīng)元?jiǎng)?chuàng)傷提供益處。
Na+通道阻滯劑的臨床應(yīng)用的另一個(gè)例子是利魯唑。已證實(shí)該藥物可以延長(zhǎng)一部分ALS患者的存活時(shí)間(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，隨后被FDA批準(zhǔn)用于治療ALS。除上述臨床應(yīng)用外，卡馬西平、利多卡因和苯妥英有時(shí)還用于治療神經(jīng)病性疼痛，例如三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病和其它形式的神經(jīng)損傷(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡馬西平和拉莫三嗪曾被用于治療躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鳴之間的許多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出應(yīng)將耳鳴看作是慢性疼痛感覺(jué)的一種形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。確實(shí)，已證實(shí)利多卡因和卡馬西平在治療耳鳴中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
已經(jīng)證實(shí)，在電壓敏感型Na+通道上至少存在5至6個(gè)可與神經(jīng)毒素特異性結(jié)合的位點(diǎn)(Catterall，W.A.，Science 24250-61(1988))。研究還表明，治療性的抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥(它們的作用是通過(guò)Na+通道介導(dǎo)的)是通過(guò)與Na+通道的細(xì)胞內(nèi)一側(cè)相互作用而發(fā)揮其作用，并且可以變構(gòu)抑制與神經(jīng)毒性受體位點(diǎn)2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。
Cocco，M.T.；Maccioni，A.；Plumitallo，A.；Farmaco Ed.Sci.；401985；272-284記載了以下兩種化合物 在Stefancich，G.等，Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)323273-280(1990)中記載了用作抗真菌劑的其它芳基取代的雜環(huán)。在附錄A中描述了這些化合物。
式I化合物以前從未用于在哺乳動(dòng)物中治療對(duì)阻斷鈉通道反應(yīng)的疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I所示的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物可以用作鈉(Na+)通道阻滯劑這一發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明還涉及在鈉通道活性過(guò)強(qiáng)的哺乳動(dòng)物中治療對(duì)于阻斷所述鈉通道有反應(yīng)之疾病的方法，該方法包括施用有效量的本文中所描述的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神經(jīng)病性疼痛；治療、預(yù)防或改善驚厥和神經(jīng)變性疾?。恢委?、預(yù)防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉藥、抗心律失常藥以及治療耳鳴的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用式I化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物作為鈉通道阻滯劑的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物用于治療全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損傷、用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、用于治療耳鳴、用作抗躁狂抑郁藥、局部麻醉藥、抗心律失常藥、抗驚厥藥以及用于治療或預(yù)防糖尿病性神經(jīng)病和用于治療疼痛、包括急性和慢性疼痛以及偏頭痛的用途。
本發(fā)明的另一方面提供了用于治療對(duì)阻斷鈉離子通道有響應(yīng)之疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的式I化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的混合物。
許多用于本發(fā)明的化合物以前從未報(bào)道過(guò)。因此，本發(fā)明還涉及新的式I的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物。
此外，本發(fā)明還涉及3H和14C放射性標(biāo)記的式I化合物及其作為在其鈉通道結(jié)合位點(diǎn)上的放射性配體的用途。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)將在以下描述中進(jìn)行闡述并且可以從這些描述中變得顯而易見(jiàn)，或者可以通過(guò)實(shí)踐本發(fā)明而理解這些實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)所附權(quán)利要求中具體指出的要素和組合方式，可以實(shí)現(xiàn)并達(dá)到本發(fā)明的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)。
應(yīng)當(dāng)理解，以上的一般描述以及下文中的詳細(xì)描述均是示例性和說(shuō)明性的，并不是對(duì)所要求保護(hù)的本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述本發(fā)明是基于對(duì)式I的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物可以用作Na+通道阻滯劑這一發(fā)現(xiàn)。基于這一發(fā)現(xiàn)，式I化合物可用于治療對(duì)阻斷鈉離子通道有響應(yīng)的疾病。
可用于本發(fā)明這一方面的化合物是式I所示的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O、S、NR9、CH2、NR9C(O)或C(O)NR9之一，其中R9是氫或C1-C10烷基；Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、選擇性取代的烷基、選擇性取代的雜芳基、C(O)R10、CH2C(O)R10、S(O)R10和SO2R10；
R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅳ然榛?、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺?；⑼榛被酋；屯榛酋；?；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、?；被?、酰胺、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷硫基；R10選自氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、OR11、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基和環(huán)烷基烷基氨基；R11選自氫、選擇性取代的烷基和堿金屬。
因此，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神經(jīng)病性疼痛；治療、預(yù)防或改善驚厥和神經(jīng)變性疾?。恢委?、預(yù)防或改善躁狂抑郁；用作局部麻醉藥、抗心律失常藥和治療耳鳴的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用式I化合物。
本發(fā)明還涉及新的、具有以上所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物，條件是1)當(dāng)Het是(ii)并且X是O時(shí)，則R10不是烷基、芳烷基、芳基或OR11；2)當(dāng)Het是(i)或(ii)時(shí)，則X不是NR9；3)當(dāng)Het是(iii)時(shí)，則X不是CH2；和4)當(dāng)Het是(iii)并且X是O時(shí)，則R10不是OR11。
若無(wú)另外說(shuō)明，選擇性取代的基團(tuán)上的選擇性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自以上所提到的鹵素、鹵代(C1-6)烷基、芳基、嘧啶、環(huán)烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、環(huán)烷基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C1-6酰基氨基、羥基、巰基、C1-6酰氧基、疊氮基、C1-6烷氧基、羧基、氨基羰基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6酰基和C1-6烷硫基的基團(tuán)，只要所形成的化合物是穩(wěn)定的即可。優(yōu)選的選擇性的取代基包括鹵素、鹵代(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6?；桶被?。
優(yōu)選地，R1選自選擇性地被鹵素、羥基、氨基甲酰氧基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基、優(yōu)選苯基或氨基羰基取代的烷基；C(O)R10；CH2C(O)R10或SO2R10，其中R10選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR11、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、雜環(huán)和單-和二(C1-6)烷基氨基鏈烯基，其中的R11如上所定義。
優(yōu)選地，R10選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR11、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、單-和二-(C1-6)烷基氨基(C2-6)鏈烯基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基，所有這些基團(tuán)均可以是選擇性取代的，其中R11如上所定義。
優(yōu)選地，R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；⒘u基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C6-C10芳基氨基羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C6-C10芳基羰基氨基和C6-C10芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，更優(yōu)選氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨基羰基。
基團(tuán)R5-R8各自代替一個(gè)氫原子，不然的話這些氫原子將位于R基團(tuán)與之相連的芳基環(huán)上的任何位置上。
優(yōu)選地，R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素(優(yōu)選氯或氟)、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6?；被Ⅴ０?，羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基。
落在式I范圍內(nèi)的一組優(yōu)選的化合物包括其中R1是C(O)R10或SO2R10的化合物，其中R10如上所定義，更優(yōu)選氨基或C1-6烷基。在該組化合物中，X更優(yōu)選O或S，首先O。
該組化合物中，特別優(yōu)選其中R5和R6均是氫；R2和R3均是H；R7和R8選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6?；被Ⅴ０?、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物包括式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O或S，優(yōu)選O；Het是選自下列的雜芳基 優(yōu)選(i)或(iii)；R1是C(O)R10、CH2C(O)R10或SO2R10，其中R10是氨基、烷基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基，更優(yōu)選氨基，所有這些基團(tuán)均可以是選擇性取代的。R1優(yōu)選C(O)R10，其中R10是氨基、C1-C6烷基或雜環(huán)，例如N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺?；琑2和R3優(yōu)選是氫；R5和R6如上所定義，并且優(yōu)選氫；R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6酰基氨基、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基；條件是1)當(dāng)Het是(ii)并且X是O時(shí)，則R10不是烷基、芳烷基、芳基或OR11；2)當(dāng)Het是(iii)并且X是O時(shí)，則R10不是OR11。
可用于本發(fā)明方法的優(yōu)選化合物的例子包括但不僅限于1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-[1，2，4]三唑；1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-甲基吡唑；3-甲基-1-(4-苯氧基苯基)吡唑；1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；和1-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。
另一組可用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物的例子包括1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲基吡唑、1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和4-(4-氟苯氧基)苯基吡唑。
適宜的芳基是C6-14芳基、特別是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯(lián)苯基、聯(lián)鄰亞苯基(biphenylenyl)和芴基。
適宜的環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指如下基團(tuán)含有5至14個(gè)環(huán)原子；6、10或14個(gè)在環(huán)上共享的π電子；并且含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子(雜芳基的例子是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁嗪酮基、苯并吡喃基、氧雜蒽基、苯并氧硫雜環(huán)基二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
適宜的鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴和碘。
適宜的烷基包括直鏈和支鏈的C1-10烷基，更優(yōu)選C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。還包括在本發(fā)明化合物的苯環(huán)上的兩個(gè)鄰接位置上取代的三亞甲基。
適宜的鏈烯基是C2-6鏈烯基、優(yōu)選C2-4鏈烯基。典型的C2-4鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
適宜的鏈炔基是C2-6鏈炔基、優(yōu)選C2-4鏈炔基。典型的C2-4鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。
適宜的芳基烷基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C1-10烷基。適宜的基團(tuán)包括芐基、苯乙基和萘基甲基。
適宜的芳基鏈烯基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4鏈烯基。
適宜的芳基鏈炔基包括被任何上述的C6-14芳基取代的任何上述的C2-4鏈炔基。適宜的基團(tuán)包括苯基乙炔基和苯基丙炔基。
適宜的雜芳基烷基包括被任何上述的雜芳基取代的任何上述的C1-10烷基。
適宜的雜芳基鏈烯基包括被任何上述的雜芳基取代的任何上述的C2-4鏈烯基。
適宜的雜芳基鏈炔基包括被任何上述的雜芳基取代的任何上述的C2-4鏈炔基。
適宜的環(huán)烷基烷基包括被任何上述的環(huán)烷基取代的C1-10烷基。
適宜的鹵代烷基包括被一個(gè)或多個(gè)氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。
適宜的羥基烷基包括被羥基取代的C1-10烷基，例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基和羥基丁基。
適宜的烷氧基包括被上述的C1-10烷基之一取代的氧。
適宜的烷硫基包括被上述的C1-10烷基之一取代的硫。
適宜的酰基氨基是任何與氨基氮相連的C1-6?；?鏈烷?；?，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基以及芳基-取代的C2-6取代的?；?。
適宜的酰氧基是任何與氧基(-O-)相連的C1-6?；?鏈烷?；?，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)是指飽和或部分不飽和3-7元單環(huán)或7-10元二環(huán)環(huán)系，其由碳原子和1至4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子組成，其中的氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化，氮可以選擇性地被季銨化，并且包括任何以上所定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)，并且其中的雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代(如果所形成的化合物是穩(wěn)定的話)。其例子包括但不僅限于，吡咯烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡唑烷、苯并二吖庚因等。
適宜的雜環(huán)基烷基包括被任何上述的雜環(huán)基團(tuán)取代的任何上述的C1-10烷基。
適宜的烷基氨基和二烷基氨基是-NHR20和-NR20R21，其中R20和R21是C1-10烷基。
氨基羰基是-C(O)NH2。
適宜的烷基氨基羰基是被-NHR20和-NR2OR21取代的羰基，其中R20和R21是如上所定義的C1-10烷基。
適宜的烷基硫醇基團(tuán)包括被-SH基團(tuán)取代的任何上述的C1-10烷基。
適宜的烷基亞磺酰基包括與亞磺?；?-SO-)相連的任何上述的C1-10烷基。
適宜的烷基磺?；ㄅc磺?；?-SO2-)相連的任何上述的C1-10烷基。
氨基甲酰氧基是-O-C(O)-NH2。
羧基是-COOH。
疊氮基是-N3。
脲基是-NH-C(O)-NH2。
氨基是-NH2。
酰胺基團(tuán)是含有-NHC(O)-作為功能基的有機(jī)基團(tuán)。
本文所公開(kāi)的發(fā)明包括了所公開(kāi)化合物的所有可藥用鹽?？伤幱名}包括但不僅限于，堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬例如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)胺鹽例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸等。
本文所公開(kāi)的發(fā)明還包括了所公開(kāi)化合物的前藥。前藥可以看作是任何共價(jià)結(jié)合的載體，其可以在體內(nèi)釋放出活性的母體藥物。前藥的例子包括其中R2-R11是羥基烷基或氨基烷基的式I化合物的酯或酰胺，它們可以通過(guò)將所述化合物與酸酐例如琥珀酸酐反應(yīng)得到。
本文所公開(kāi)的發(fā)明還包括所公開(kāi)化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。所述產(chǎn)物可以通過(guò)所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等形成，這主要是通過(guò)酶催化的過(guò)程完成的。因此，本發(fā)明包括通過(guò)將本發(fā)明化合物與哺乳動(dòng)物接觸一段足以形成其代謝產(chǎn)物的時(shí)間所產(chǎn)生的化合物。這些產(chǎn)物通常通過(guò)如下方法確定制備放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物，將其以可檢測(cè)的劑量向動(dòng)物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人給藥，經(jīng)過(guò)足以發(fā)生代謝的時(shí)間后，從尿、血液或其它生物學(xué)樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
本文所公開(kāi)的發(fā)明還包括有一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替了的同位素標(biāo)記的化合物。可以摻入到所公開(kāi)化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公開(kāi)的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以形成對(duì)映體、非對(duì)映體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還包括外消旋混合物、其拆分了的形式的混合物以及單個(gè)的對(duì)映體，所述的單個(gè)對(duì)映體可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的的方法分離。當(dāng)本文所描述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，若無(wú)另外說(shuō)明，這些化合物均包括E和Z幾何異構(gòu)體。所有的互變異構(gòu)體也包括在本本文所用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”是區(qū)別僅在于其原子的空間取向不同的單個(gè)分子的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語(yǔ)。其包括對(duì)映體和有一個(gè)以上彼此不互呈鏡像的手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對(duì)映體)。
術(shù)語(yǔ)“手性中心”是指連接有四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”或“對(duì)映體的”是指不能與其鏡像重疊的分子，因此是旋光性的，其中，對(duì)映體使偏振光的平面朝一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)，而其鏡像使偏振光的平面朝相反的方向旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語(yǔ)“外消旋的”是指等份對(duì)映體的混合物，它是非旋光性的。
術(shù)語(yǔ)“拆分”是指分離、富集或除去一種分子的兩種對(duì)映體形式之一。短語(yǔ)“對(duì)映體過(guò)量”是指其中一種對(duì)映體的濃度大于其鏡像分子的混合物。
由于式I化合物是鈉(Na+)通道的阻滯劑，因此可用這些化合物治療一系列由鈉離子內(nèi)流所介導(dǎo)的疾病和病癥。因此，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善與中風(fēng)、全身性和局部缺血、CNS創(chuàng)傷、低血糖和手術(shù)、脊髓創(chuàng)傷有關(guān)的神經(jīng)元損失的方法；以及治療或改善神經(jīng)變性疾病、包括早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森氏癥；治療或改善焦慮、驚厥、青光眼、偏頭痛和肌肉痙攣的方法。式I化合物還可用作抗耳鳴藥、抗躁狂抑郁藥、局部麻醉藥和抗心律失常藥；以及用于治療、預(yù)防或改善疼痛、包括手術(shù)疼痛、慢性和神經(jīng)病性疼痛。在每種情況下，本發(fā)明的方法需要向需要所述治療的動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的鈉通道阻滯劑或其可藥用鹽或前藥。
本發(fā)明還涉及在患有對(duì)阻斷鈉通道有反應(yīng)之疾病的動(dòng)物中治療所述疾病的方法。用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的芳基取代的雜芳基化合物由以上定義的式I所表示。
本發(fā)明的化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式I的吡唑化合物可以按照反應(yīng)方案1和2所示進(jìn)行制備。硼酸偶聯(lián)用Lam，Y.S.等，Tetrahedron Lett.392941-2944(1998)的方法完成。
反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案2 式I的三唑化合物可以按照反應(yīng)方案3所示，用可以購(gòu)買(mǎi)到的4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚(Lancaster Synthesis)制備。
反應(yīng)方案3 本發(fā)明還涉及3H和14C放射性標(biāo)記的式I化合物及其用作它在鈉通道上的結(jié)合位點(diǎn)的放射性配體的用途。例如，該標(biāo)記的本發(fā)明化合物的一個(gè)用途是鑒定特異性的受體結(jié)合。標(biāo)記的本發(fā)明化合物的另一個(gè)用途是作為評(píng)估構(gòu)效關(guān)系的動(dòng)物試驗(yàn)的另一種方法。該受體試驗(yàn)在標(biāo)記的式I化合物的固定濃度下進(jìn)行，在競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)中，在逐漸增加的試驗(yàn)化合物的濃度下進(jìn)行。
含氚的式I化合物可以通過(guò)例如用氚進(jìn)行催化脫鹵作用向式I化合物中引入氚來(lái)制備。該方法包括，將適宜的鹵素取代的式I化合物的前體與氚氣在適宜催化劑例如Pd/C的存在下、在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)。制備含氚化合物的其它適宜方法可以參見(jiàn)Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，Labeled Compounds(A部分)，第6章。14C-標(biāo)記的化合物可以通過(guò)用含有14C碳的原料制得。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)電生理學(xué)試驗(yàn)在離體的海馬神經(jīng)元中評(píng)估鈉通道阻滯劑活性。還可用大鼠前腦膜和[3H]BTX-B評(píng)估這些化合物與神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道的結(jié)合。
鈉通道是一種大的跨膜蛋白，可在多種組織中表達(dá)。它們是電壓敏感型的通道，與許多興奮性細(xì)胞、包括肌肉、神經(jīng)和心臟細(xì)胞中由于響應(yīng)和動(dòng)作電位有關(guān)的去極化而引起的Na+通透性的迅速增加有關(guān)。
本發(fā)明的一個(gè)方面是發(fā)現(xiàn)了本文所描述的化合物作為特異性Na+通道阻滯劑的作用機(jī)制。基于對(duì)該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，預(yù)期這些化合物可用于治療或預(yù)防由于局部或全身性缺血所引起的神經(jīng)元損失、用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病包括ALS、焦慮和癲癇。預(yù)期這些化合物對(duì)于治療、預(yù)防或改善神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)疼痛、慢性疼痛和耳鳴同樣有效。預(yù)期該化合物還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂抑郁藥。
本發(fā)明涉及式I化合物，該化合物是電壓敏感型鈉通道的阻滯劑。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物具有優(yōu)選的鈉通道阻滯特性，在本文所述的電生理學(xué)試驗(yàn)中顯示IC50為約100μM或更低。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示IC50為約10μM或更低。首選本發(fā)明的化合物顯示IC50為約1.0μM或更低。可以通過(guò)如下電生理學(xué)試驗(yàn)和結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的取代的雜芳基化合物的Na+通道阻滯活性。電生理學(xué)試驗(yàn)細(xì)胞制備自己建立穩(wěn)定表達(dá)Na+通道的rBIIA同種型的HEK-293(NaIIA-B2)細(xì)胞系。將細(xì)胞按照以前的描述用常規(guī)方法培養(yǎng)(Verdoorn，T.A等，Neuron 4919-928(1990))。對(duì)于電生理學(xué)，在從融合培養(yǎng)物重新接種的當(dāng)天，將細(xì)胞以約104細(xì)胞/培養(yǎng)皿的密度鋪在預(yù)先用聚-D-賴氨酸涂覆的Cellware 35mm陪替氏培養(yǎng)皿(BIOCOAT，BectonDickinson)上。我們的經(jīng)驗(yàn)是，細(xì)胞適于在鋪板2-3天后用于記錄。
電壓敏感型Na+電流的膜片鉗記錄用常規(guī)的膜片鉗技術(shù)(Hamill等，Pfluegers Arch.39185-100(1981))用Axopatch 200A放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，CA)記錄完整細(xì)胞的電壓鉗。用外部溶液(150mM NaCl，5.4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，用NaOH調(diào)至pH7.4，摩爾滲透壓濃度約320mmol/kg)以約1ml/分鐘的速度使記錄室持續(xù)過(guò)冷。從厚壁的毛細(xì)管(WPI，Sarasota，F(xiàn)l)拉出記錄吸管然后用火拋光。當(dāng)將吸管填滿內(nèi)部溶液時(shí)，吸管的電阻范圍從1至3MΩ，所述內(nèi)部溶液含有(以mM計(jì))130CsF，20NaCl，2MgCl2，10EGTA，10HEPES，用CsOH將pH調(diào)至7.4，摩爾滲透壓濃度約310mmol/kg。通過(guò)線性排列的液流管(DrummondMicrocaps，2μL，64-mm長(zhǎng))添加藥物和中間的洗出液。將化合物溶于二甲亞砜(DMSO)制得30mM的儲(chǔ)備液，隨后將其在外部溶液中稀釋得到0.1-100μM的最終濃度。在最高(1％)濃度下，DMSO僅輕微地抑制Na+電流的大小。在室溫下(22-25℃)記錄電流，用活性8電極Bessel過(guò)濾器(Frequency Devices，Haverhill，MA)在3kHz過(guò)濾，以10-50μs的間隔數(shù)字化，用Digidata1200模擬/數(shù)字界面用Pclamp6/Clampex軟件(Axon Instruments)存儲(chǔ)。需要時(shí)，通常刪除約75％的串聯(lián)電阻。
用以下電壓脈沖方案來(lái)評(píng)估化合物抑制Na+通道的效力和動(dòng)力學(xué)(

圖1)。 圖1.電壓脈沖方案。A.IV-曲線。C.穩(wěn)態(tài)失活。B.再激發(fā)動(dòng)力學(xué)。D.結(jié)合的時(shí)程。
用電流-電壓關(guān)系(IV-曲線)，方案A，來(lái)報(bào)告在達(dá)到最大向內(nèi)Na+電流時(shí)的電壓。將該電壓在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中用作測(cè)試電壓Vt。用穩(wěn)態(tài)失活(或，可用性)曲線，方案C，來(lái)獲得當(dāng)Na+通道幾乎完全(＞95％)失活時(shí)的電壓；將其在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中用作調(diào)節(jié)前脈沖的電壓Vc。方案B報(bào)告了通道在超極化電壓下從失活中恢復(fù)的速度。這使得我們可以設(shè)定超極化間隙的持續(xù)時(shí)間，將其用于測(cè)定化合物與失活Na+通道結(jié)合的動(dòng)力學(xué)(方案D)。通道在控制條件下的再激發(fā)非常迅速(在前5-10ms內(nèi)，≥90％恢復(fù))。如果藥物明顯延遲了再激發(fā)過(guò)程，則可以(方案D)精確測(cè)定抑制劑與失活通道的結(jié)合動(dòng)力學(xué)以及穩(wěn)態(tài)親和性(k+和Kj)。為了估測(cè)k+值，將一系列具有不同前脈沖持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)中峰電流的減小作為前脈沖持續(xù)時(shí)間和通過(guò)單指數(shù)擬合測(cè)定的時(shí)間常數(shù)(τ)的函數(shù)繪制曲線。然后，可用1/τ作為拮抗劑濃度的函數(shù)的曲線計(jì)算拮抗劑的宏觀結(jié)合速率。為了測(cè)定Ki值，將通過(guò)穩(wěn)態(tài)的部分響應(yīng)測(cè)得的部分抑制曲線用如下對(duì)數(shù)方程擬合
I/I對(duì)照＝1/(1+([拮抗劑]/Ki)p)，Eq.2其中I對(duì)照是在不含拮抗劑時(shí)的最大Na+電流，[拮抗劑]是藥物濃度，Ki是產(chǎn)生半數(shù)最大抑制的拮抗劑濃度，p是斜率因子。體外結(jié)合試驗(yàn)分別按照Yasushi，J Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)中詳細(xì)描述的方法測(cè)定本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)Na+通道的位點(diǎn)1或位點(diǎn)2的能力。用大鼠前腦膜作為Na+通道蛋白的來(lái)源。結(jié)合試驗(yàn)在130μM氯化膽堿中進(jìn)行，和[3H]蛤蚌毒素和[3H]樹(shù)蛙毒素(分別作為位點(diǎn)1和位點(diǎn)2的放射性配體)一起在37℃下保溫60分鐘。體內(nèi)藥理學(xué)可以用一系列抗驚厥的小鼠試驗(yàn)、包括最大電休克癲癇發(fā)作試驗(yàn)(MES)測(cè)試本發(fā)明化合物在靜脈內(nèi)、口服或腹膜內(nèi)注射后的體內(nèi)抗驚厥活性。通過(guò)用Ugo Basile ECT裝置(7801型)施加電流(50mA，60脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，1秒持續(xù)時(shí)間，D.C.，小鼠；99mA，125脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，2秒持續(xù)時(shí)間，D.C.，大鼠)在體重為15-20g的雄性NSA小鼠和體重為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中誘發(fā)最大電休克癲癇發(fā)作。通過(guò)抓住小鼠背面松弛的皮膚限制其運(yùn)動(dòng)，然后在兩個(gè)角膜上輕輕地固定涂有鹽水的角膜電極。使大鼠在臺(tái)頂上自由運(yùn)動(dòng)并使用耳夾電極。施加電流并對(duì)動(dòng)物觀察長(zhǎng)達(dá)30秒的時(shí)間，以觀察強(qiáng)直性后肢伸肌反應(yīng)的發(fā)生。將后肢伸展超過(guò)身體平面90度定義為強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。以量的方式處理結(jié)果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fasmer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 1469-76(1985)中描述的福爾馬林模型中測(cè)試化合物抗傷害感受的活性。在所有實(shí)驗(yàn)中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天停止喂食。將小鼠置于有機(jī)玻璃罐內(nèi)至少1小時(shí)以適應(yīng)環(huán)境。在適應(yīng)期后，將小鼠稱重然后腹膜內(nèi)或口服給藥所研究的化合物或適宜體積的載體(10％吐溫80)。腹膜內(nèi)給藥15分鐘以及口服給藥30分鐘后，向小鼠右后爪的背面注射福爾馬林(20μL 5％甲醛的鹽水溶液)。將小鼠轉(zhuǎn)移到有機(jī)玻璃罐內(nèi)，監(jiān)測(cè)舔或咬被注射的爪子所用去的時(shí)間量。在注射福爾馬林后，以5分鐘為間隔記錄舔和咬的時(shí)間，共記錄1小時(shí)。所有實(shí)驗(yàn)均在光照周期過(guò)程中以盲法進(jìn)行。福爾馬林反應(yīng)的早期以0-5分鐘之間的舔/咬來(lái)測(cè)定，晚期在15-50分鐘測(cè)定。將載體和藥物治療組之間的差異通過(guò)單向方差分析(ANOVA)進(jìn)行分析。P值＜0.05被認(rèn)為具有顯著性。由于具有阻斷福爾馬林誘導(dǎo)的舔爪活動(dòng)的急性期和第二期的活性，因此認(rèn)為該化合物對(duì)于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神經(jīng)病的Chung模型中測(cè)定化合物用于治療慢性疼痛的潛力(抗異常性疼痛和抗痛覺(jué)過(guò)敏活性)。將重量為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空氣和30％氧氣的混合物中)麻醉，在麻醉過(guò)程中用恒溫毛毯控制其體溫。然后在L5和L6水平上做一個(gè)2cm的背部中線切口并將脊柱旁肌肉群拉回兩側(cè)。然后暴露L5和L6脊神經(jīng)，分離并用6-0絲線縫合線扎緊。進(jìn)行假手術(shù)，暴露對(duì)側(cè)的L5和L6脊神經(jīng)作為陰性對(duì)照。
觸覺(jué)異常性疼痛將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗(yàn)籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein單絲以測(cè)定動(dòng)物撤回的閾值。所用的第一個(gè)細(xì)絲的彎曲重量為9.1g(.96對(duì)數(shù)值)，將其施加5次以觀察是否可以引起撤回反應(yīng)。如果動(dòng)物有撤回反應(yīng)，則使用該系列中下一個(gè)最輕的細(xì)絲，施加5次以測(cè)定是否可以引起反應(yīng)。用下一個(gè)較小的細(xì)絲重復(fù)該過(guò)程直至沒(méi)有反應(yīng)，并記錄可以引起反應(yīng)的最輕的細(xì)絲。如果動(dòng)物在開(kāi)始的9.1g細(xì)絲下沒(méi)有撤回反應(yīng)，則隨后使用重量增加的細(xì)絲直至細(xì)絲可以引起反應(yīng)并對(duì)該細(xì)絲進(jìn)行記錄。對(duì)于每一動(dòng)物，在每一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行3次測(cè)量以得出平均的撤回閾值測(cè)定值。試驗(yàn)在給藥前和給藥后的1、2、4和24小時(shí)進(jìn)行。觸覺(jué)異常性疼痛和機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏試驗(yàn)并行地進(jìn)行。
機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏將大鼠轉(zhuǎn)移到升高的有金屬絲網(wǎng)底的試驗(yàn)籠內(nèi)并使其適應(yīng)5至10分鐘。用有些鈍的針接觸后爪的足底表面，使皮膚形成凹陷而不會(huì)穿透皮膚。用針接觸對(duì)照爪時(shí)通常可以引起迅速的縮回反應(yīng)，其時(shí)間太短，無(wú)法用計(jì)時(shí)表計(jì)時(shí)，因此隨意地給出撤回時(shí)間為0.5秒。有神經(jīng)病的動(dòng)物其手術(shù)一側(cè)的爪子對(duì)鈍針顯示過(guò)度的撤回反應(yīng)。用10秒的最大撤回時(shí)間作為截止時(shí)間。在每一時(shí)間點(diǎn)對(duì)動(dòng)物兩只爪子的撤回時(shí)間測(cè)定3次，在兩次測(cè)定之間有5分鐘的恢復(fù)期。用這三次測(cè)定值得出對(duì)于每一時(shí)間點(diǎn)的平均撤回時(shí)間。觸覺(jué)異常性疼痛和及其痛覺(jué)過(guò)敏試驗(yàn)并行地進(jìn)行。
可以按照Buchan等(Stroke，補(bǔ)編148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.2761-4(1996))中描述的方法測(cè)定化合物在大鼠或沙土鼠中對(duì)于局部和全身性缺血后的神經(jīng)保護(hù)活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology 137119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.13421-25(1995))中描述的方法測(cè)定化合物在創(chuàng)傷性脊髓損傷后的神經(jīng)保護(hù)活性。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物包括所有含有可以達(dá)到預(yù)定目的的有效量的本發(fā)明化合物的組合物。雖然個(gè)體需要會(huì)有不同，但確定各成分有效量的最佳范圍是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常，可將化合物以每天0.0025至50mg/kg所治療哺乳動(dòng)物的體重或相當(dāng)量的其可藥用鹽的劑量向哺乳動(dòng)物、例如人口服給藥來(lái)治療癲癇、神經(jīng)變性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。對(duì)于肌肉內(nèi)注射，劑量通常為口服劑量的約一半。
在治療或預(yù)防全身性和局部缺血、腦和脊髓創(chuàng)傷、缺氧、低血糖、癲癇狀態(tài)和手術(shù)中的神經(jīng)元損失的方法中，可將化合物通過(guò)靜脈內(nèi)注射以約0.025至約10mg/kg的劑量給藥。
單位口服劑量可以含有從約0.01至約50mg、優(yōu)選約0.1至約10mg化合物。單位劑量可以每天一次或多次以含有約0.1至約10、通常是約0.25至50mg化合物或其溶劑化物的一個(gè)或多個(gè)片劑的形式給藥。
除了以原料化學(xué)品的形式給藥外，還可將本發(fā)明的化合物作為藥物制劑的一部分來(lái)給藥，所述藥物制劑含有適宜的可藥用載體，包括有助于將化合物加工成制劑并且可以藥用的賦形劑和輔劑。優(yōu)選地，制劑、特別是可以口服給藥和可以用于優(yōu)選的給藥方式的制劑例如片劑、糖衣丸和膠囊，以及可以直腸給藥的制劑例如栓劑，以及用于通過(guò)注射或口服給藥的適宜的溶液劑，含有賦形劑以及約0.01至99％、優(yōu)選約0.25至75％的活性化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的無(wú)毒可藥用鹽。酸加成鹽通過(guò)將特定的本發(fā)明雜芳基化合物的溶液與可藥用的無(wú)毒酸例如鹽酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等的溶液混合而形成。堿鹽通過(guò)將本發(fā)明雜芳基化合物的溶液與可藥用的無(wú)毒堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉等的溶液混合而形成。
本發(fā)明的藥物組合物可以向任何可以體驗(yàn)到本發(fā)明化合物有益效果的動(dòng)物給藥。在這些動(dòng)物中，最重要的是哺乳動(dòng)物、例如人，但本發(fā)明僅限于此。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)能夠達(dá)到其預(yù)定目的的任何方法給藥。例如，可以通過(guò)胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或頰部途徑給藥?；蛘?，或同時(shí)地，可以通過(guò)口服途徑給藥。給藥劑量取決于用藥者的年齡、健康情況和體重、并行治療的種類(lèi)(如果有的話)、治療的頻率和所需效果的性質(zhì)。
本發(fā)明的藥物制劑以本身已知的方式生產(chǎn)，例如，通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、制備糖衣丸、溶解或冷凍干燥方法來(lái)生產(chǎn)。因此，用于口服使用的藥物制劑可以通過(guò)如下方法制得將活性化合物與固體賦形劑混合，選擇性地研磨所形成的混合物，并在進(jìn)入適當(dāng)?shù)妮o劑(如果需要或必需的話)后將顆?；旌衔锛庸さ玫狡瑒┗蛱且峦栊?。
具體地講，適宜的賦形劑是，填料例如糖類(lèi)、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑例如用例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如需要，可以加入崩解劑，例如以上提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。輔劑是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。如需要，可以對(duì)糖衣丸芯進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌乱缘挚刮敢?。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可以選擇性地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的包衣，可以使用適宜的纖維素制品例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。可以向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于例如區(qū)分或用來(lái)表示活性化合物劑量組合的特征。
可以口服使用的其它藥物制劑包括由明膠制備的推入配合式(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。推入配合式膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，可將其與填料例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及選擇性的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性化合物溶解或懸浮在適宜的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
可以直腸使用的可能的藥物制劑包括，例如栓劑，其由一種或多種活性化合物和栓劑基質(zhì)的混合物組成。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，還可以使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物和基質(zhì)的混合物組成?？赡艿幕|(zhì)材料包括，例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
用于胃腸外給藥的適宜制劑包括水溶性形式的活性化合物、例如水溶性鹽的水溶液和堿性溶液。此外，還可以給藥適宜的油性注射混懸液形式的活性化合物的混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混懸液可以含有能夠增加混懸液粘度的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。選擇性地，混懸液還可以含有穩(wěn)定劑。
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的方法和組合物的舉例說(shuō)明而不是限定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的對(duì)臨床治療中經(jīng)常遇到的各種條件和參數(shù)的其它適宜改變和調(diào)整也在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍之內(nèi)。
1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-甲基吡唑a).4-(4-氟苯氧基)苯基肼鹽酸鹽。將細(xì)粉碎的4-氟-4’-氨基二苯基醚(2.00g，9.84mmol)的10ml水懸浮液在冰水浴中冷卻然后通過(guò)滴液漏斗滴加19.4ml濃HCl。將形成的混合物在丙酮-冰浴中冷卻至-5℃然后向反應(yīng)液中滴加亞硝酸鈉(結(jié)晶；0.714g，10.3mmol)的8ml冷水溶液，控制滴加的速度使溫度保持在-5和0℃之間。向SnCl2-2H2O(6.66g，29.5mmol)的20ml濃HCl溶液中于-20℃下分批加入反應(yīng)混合物，保持溫度在-10℃以下。立即形成灰色的沉淀，將形成的混合物于-20℃攪拌90分鐘。過(guò)濾分離固體并用冷的EtOH(2×10ml)洗滌。將粗品肼(2.36g)不經(jīng)純化直接使用。b).1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-甲基吡唑。將肼(500mg，2.05mmol)在5.5ml 1∶1 EtOH/水中的懸浮液用300μL(299mg，2.03mmol)90％乙?；胰┒谆s醛處理并將形成的混合物用加熱槍加熱2分鐘。將反應(yīng)液冷卻然后用己烷(4×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)然后濃縮。將殘余物進(jìn)行柱色譜(硅膠，10％EtOAc/己烷)得到134mg(24％)白色固體狀的標(biāo)題化合物，mp 80-81℃。1H NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06-6.95(m，6H)，6.23(s，1H)，2.37(s，3H)。1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺a).3-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑和5-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑。向4-苯氧基苯基硼酸(1.70g，7.85mmol)、3-吡唑甲酸乙酯(0.55g，3.92mmol)、乙酸銅(II)(1.1g，5.89mmol)和4分子篩(粉碎的并在使用前于200℃加熱2小時(shí))的30ml無(wú)水THF懸浮液中加入0.6ml吡啶。將反應(yīng)液在室溫下敞口攪拌2天，然后過(guò)濾并將濾液濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜純化，用1 5％EtOAc/己烷洗脫，得到5-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(Rf＝0.6，55mg，4.6％)和3-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(Rf＝0.5，125mg，10.3％)。b).1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。將3-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(120mg，0.39mmol)在5ml 2N氨/MeOH溶液中的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)未完全，于是將溶液轉(zhuǎn)移到密封管內(nèi)并于70℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)液濃縮并通過(guò)制備TLC純化，用50％EtOAc/己烷洗脫，得到1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(Rf＝0.26，56mg，52％)，mp 165-167℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝2.7Hz，1H，吡唑)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H，苯基)，7.71(br，1H，NH2)，7.43(m，2H，苯氧基)，7.39(br，1H，NH2)，7.18(m，1H，苯氧基)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H，苯基)，7.07(m，2H，苯氧基)，6.87(d，J＝2.7Hz，1H，吡唑)。
用5-乙氧羰基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑(50mg，0.16mmol)作為原料，采用上述方法得到1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25mg，55％)，mp 142-144℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(brs，1H，NH2)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H，吡唑)，7.54(brs，1H，NH2)，7.42(m，2H，苯氧基)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H，苯基)，7.20(m，1H，苯氧基)，7.08(m，2H，苯氧基)，7.06(d，J＝9.0Hz，2H，苯基)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H，吡唑)。
1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-[1，2，4]三唑?qū)?-氟-4-硝基苯(0.17ml，1.6mmol)、4-{[1，2，4]三唑-1-基}苯酚(0.26g，1.58mmol)和碳酸鉀(1.69g，12.2mmol)在DMF中的混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2N)和水(2次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾然后減壓蒸發(fā)得到黃色固體。通過(guò)柱色譜純化(硅膠；1∶1己烷/乙酸乙酯)然后用氯仿/己烷重結(jié)晶得到165mg(37％)黃色固體狀標(biāo)題化合物，mp131-132℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.25(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)。
本發(fā)明化合物的抗驚厥活性按照以上描述測(cè)定本發(fā)明化合物阻斷最大電休克引起的癲癇發(fā)作(MES)的能力。
將本發(fā)明的化合物在試驗(yàn)前30分鐘向小鼠口服給藥。化合物顯示對(duì)MES的保護(hù)作用，ED50(對(duì)50％的動(dòng)物產(chǎn)生保護(hù)作用的劑量)優(yōu)選低于10mg/kg。
1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺作為抗驚厥藥的活性，在小鼠中的MES靜脈內(nèi)ED50為0.7mg/kg。1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-[1，2，4]三唑，MES口服ED50為6.6mg/kg。1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，MES靜脈內(nèi)ED50為10.0mg/kg。
本發(fā)明化合物作為鈉通道阻滯劑的活性將本發(fā)明的化合物在以上描述的電生理學(xué)和結(jié)合試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，對(duì)在穩(wěn)定表達(dá)Na+通道rBIIA同種型的HEK-293細(xì)胞中記錄到的電壓門(mén)控鈉電流產(chǎn)生了劑量依賴性的抑制作用。優(yōu)選的化合物對(duì)Na+電流的阻斷作用對(duì)于持續(xù)電壓高度敏感，表明化合物可與未激活狀態(tài)的電壓敏感型Na+通道結(jié)合，并且對(duì)靜息狀態(tài)的Na+通道的效力很弱(Ragsdale等，Mol.Pharmacol.40756-765(1991)；Kuo和Bean，Mol.Pharmacol.46716-725(1994))。優(yōu)選的化合物對(duì)于未激活鈉通道的表觀拮抗劑解離常數(shù)(Kd)小于400nM。將1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺在Na+通道的rBIIA同種型中進(jìn)行了試驗(yàn)，其Ki值為0.35μM。
以上對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了完整的描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，可以在寬的和等同的條件、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)完成本發(fā)明而不影響本發(fā)明或其任何實(shí)施方案的范圍。文中所引用的所有專利和出版物均全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O、S、NR9、CH2、NR9C(O)或C(O)NR9之一，其中R9是氫或C1-C10烷基；Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、選擇性取代的烷基、選擇性取代的雜芳基、C(O)R10、CH2C(O)R10、S(O)R10和SO2R10；R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅳ然榛?、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；屯榛酋；籖5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰基氨基、酰胺、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷硫基；R10選自氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、OR11、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基和環(huán)烷基烷基氨基；R11選自氫、選擇性取代的烷基和堿金屬；條件是1)當(dāng)Het是(ii)并且X是O時(shí)，則R10不是烷基、芳烷基、芳基或OR11；2)當(dāng)Het是(i)或(ii)時(shí)，則X不是NR9；3)當(dāng)Het是(iii)時(shí)，則X不是CH2；和4)當(dāng)Het是(iii)并且X是O時(shí)，則R10不是OR11。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自選擇性地被鹵素、羥基、氨基甲酰氧基、C1-6?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基，優(yōu)選苯基或氨基羰基取代的烷基；C(O)R10；CH2C(O)R10；或SO2R10，其中R10選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR11、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、雜環(huán)和單-和二-(C1-6)烷基氨基鏈烯基，R11選自氫、選擇性取代的烷基和堿金屬。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R10選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OR10、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C2-6鏈烯基氨基、二(C1-6)烷基氨基(C2-6)鏈烯基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、氨基(C1-C6)烷基、氨基、C1-C6烷硫基、氰基、C1-C6烷基亞磺?；?、羥基(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C6-C10芳基氨基羰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C6-C10芳基羰基氨基和C6-C10芳基(C1-C10)烷基羰基氨基。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基和氨基羰基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6酰基氨基、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1或R2是C(O)R10或SO2R10。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R10是氨基或C1-6烷基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中X是O或S。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5和R6均是氫；R3和R4均是H；并且R7和R8選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6?；被?、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Het是(i)。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Het是(ii)。
13.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Het是(iii)。
14.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Het是(iv)。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Het是(i)、(ii)、(iii)或(vi)；R1是C(O)R10、CH2C(O)R10或SO2R10；X是O或S；R10是氨基、選擇性取代的C1-C6烷基或選自N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基的雜環(huán)；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺酰基；R5和R6如上所定義，優(yōu)選是氫；R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6?；被?、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基。
16.式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O或S；Het是選自下列的雜芳基 R1是C(O)R10、CH2C(O)R10或SO2R10，其中R10是氨基、烷基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基，所有這些基團(tuán)均可以是選擇性取代的；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺?；?；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6?；被?、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基；條件是1)當(dāng)Het是(ii)并且X是O時(shí)，則R10不是烷基、芳烷基、芳基或OR11；2)當(dāng)Het是(iii)并且X是O時(shí)，則R10不是OR11。
17.藥物組合物，含有權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
18.在患有對(duì)阻斷鈉通道有反應(yīng)之疾病的哺乳動(dòng)物中治療所述疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O、S、NR9、CH2、NR9C(O)或C(O)NR9之一，其中R9是氫或C1-C10烷基；Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、選擇性取代的烷基、選擇性取代的雜芳基、C(O)R10、CH2C(O)R10、S(O)R10和SO2R10；R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；屯榛酋；?；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、?；被?、酰胺、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷硫基；R10選自氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、OR11、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基和環(huán)烷基烷基氨基；R11選自氫、選擇性取代的烷基和堿金屬。
19.治療、預(yù)防或改善全身性和局部缺血后的神經(jīng)元損失；治療、預(yù)防或改善神經(jīng)變性疾??；治療、預(yù)防或改善疼痛或耳鳴；治療、預(yù)防或改善躁狂抑郁；提供局部麻醉或治療心律失常或治療驚厥的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O、S、NR9、CH2、NR9C(O)或C(O)NR9之一，其中R9是氫或C1-C10烷基；Het是選自下列的雜芳基 R1選自氫、選擇性取代的烷基、選擇性取代的雜芳基、C(O)R10、CH2C(O)R10、S(O)R10和SO2R10；R2和R3彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、羧基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基和烷基磺?；籖5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰基氨基、酰胺、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、羰基酰氨基和烷硫基；R10選自氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、OR11、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烯基氨基、二烷基氨基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、芳基鏈炔基和環(huán)烷基烷基氨基；R11選自氫、選擇性取代的烷基和堿金屬。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中的方法用于治療、預(yù)防或改善疼痛，所述的疼痛是神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)疼痛或慢性疼痛之一。
21.在動(dòng)物中減輕或預(yù)防癲癇發(fā)作的方法，該方法包括，向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物。
22.式I化合物 或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中X是O或S，優(yōu)選O；Het是選自下列的雜芳基 R1是C(O)R10，其中R10是氨基、N-嗎啉基、N-吡咯烷基或N-哌嗪基，所有這些基團(tuán)均可以是選擇性取代的；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基亞磺?；?；R5、R6、R7和R8彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、烷氧基(CC1-C6)烷基、硝基、氨基、C1-C6酰基氨基、酰胺、羥基、巰基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、羧基、羰基酰氨基和C1-C6烷硫基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑化物，其中Het和R
文檔編號(hào)C07D231/12GK1422257SQ01806856
公開(kāi)日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2001年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月24日
發(fā)明者D·霍根坎普, P·努彥, 楊吉 申請(qǐng)人:歐洲凱爾特股份有限公司