專利名稱：一種喹諾酮類藥物中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹諾酮類藥物中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
氟喹諾酮類抗菌藥物為最新一代的廣譜抗菌藥，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。普盧利沙星是由日本新藥公司和明治制果公司共同研制開發(fā)研究的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年7月31日獲準(zhǔn)在日本上市。其對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有很好的活性，特別是對綠膿桿菌為首的革蘭氏陰性菌的抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他沙星類藥物，也超過目前上市的其它抗生素藥物；且口服吸收好，反復(fù)給藥在體內(nèi)無蓄積性，副作用的發(fā)生率為3.5％。鑒于上述優(yōu)點，開發(fā)研制普盧利沙星能夠取得較大的經(jīng)濟效益和社會效益。在普盧利沙星的合成中，式(II)化合物為重要中間體。如何由開鏈化合物經(jīng)由簡單高效的反應(yīng)得到苯并吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，成為合成該喹諾酮類藥物的關(guān)鍵步驟。本發(fā)明提供了一種簡單、高效的由開鏈化合物合成式(I)化合物的方法。
已發(fā)表的文獻(xiàn)及專利報道中，式(I)化合物的制備方法有以下幾種1.在高沸點溶劑，如二苯醚中，240℃下反應(yīng)5分鐘，然后將反應(yīng)液冷卻，所得溶液經(jīng)柱層析純化得到產(chǎn)品，收率58％(Journal ofMedicinal Chemistry，1992，Vol.35，No.25)。
2.在二甲苯中回流反應(yīng)3小時后，冷卻，加入正己烷冷卻析晶，過濾，收集固體，收率79％(J.Heterocyclic Chem.，34，1773，1997)。
以上兩種方法中，第一種反應(yīng)溫度較高，因此原料反應(yīng)比較完全，且反應(yīng)時間短；但是后處理過程不可取，反應(yīng)收率低，而且其使用的反應(yīng)介質(zhì)二苯醚的成本較高；第二種在二甲苯中閉環(huán)的方法經(jīng)實際操作驗證，反應(yīng)時間較長，且原料反應(yīng)不完全。同時考慮到環(huán)保要求，此工藝也不完全可取。基于以上原因，我們致力于尋找一種新的反應(yīng)介質(zhì)來實現(xiàn)這個反應(yīng)，這直接促成了本發(fā)明的產(chǎn)生。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種簡單、高效、低成本的式(I)化合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法， 其中，R和X基團(tuán)定義同上。
本發(fā)明的制備方法操作簡單，其流程為將式(II)化合物和工業(yè)白油混和攪拌升溫至100～300℃之間(最好在180～200℃之間)，反應(yīng)4～14小時(優(yōu)選6～8小時)。反應(yīng)完畢，冷卻，充分析晶。抽濾，所得固體用石油醚攪拌洗滌，抽濾收集產(chǎn)品，得到式(I)化合物。
本發(fā)明的方法有如下優(yōu)點1.反應(yīng)中所用介質(zhì)為工業(yè)白油，成本低廉，毒性??；2.反應(yīng)溫度為180～200℃，相對于以二苯醚為反應(yīng)介質(zhì)而言，更容易操作；3.反應(yīng)的后處理過程簡單，不需要加入其它試劑進(jìn)行結(jié)晶或進(jìn)行柱層析純化等操作；4.原料反應(yīng)程度高，反應(yīng)物可以完全轉(zhuǎn)化為目際產(chǎn)物。
以下的實施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例1 制備6，7-二氟-4-羥基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯1升的三口瓶中，加入(3，4-二氟苯基)氨基(巰基乙基)亞甲基丙二酸二乙酯150.0g，工業(yè)白油400ml，攪拌升溫至約190℃，保持溫度反應(yīng)6小時。TLC檢測反應(yīng)完畢，停止加熱。反應(yīng)液室溫冷卻，析出黃色晶體。充分析晶后，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用400ml石油醚攪拌洗滌。抽濾，得黃色固體6，7-二氟-4-羥基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯98.1g，產(chǎn)率75.0％。熔點127.1～129.2℃。
實施例2 制備6-氟-7氯-4-羥基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯1L三口瓶中，加入(3-氯-4-氟苯基)氨基(巰基乙基)亞甲基丙二酸二乙酯150.0g，工業(yè)白油400ml，攪拌升溫至190℃反應(yīng)。保持反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完全。停止加熱，反應(yīng)液室溫冷卻，析出黃色晶體，充分結(jié)晶后，將反應(yīng)液抽濾。濾餅用400ml石油醚攪拌洗滌，抽濾，收集固體，得到黃色固體6-氟-7氯-4-羥基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯103.0g，產(chǎn)率78.0％。熔點133.7～136.0℃。
參考例(參考文獻(xiàn)J.Heterocyclic Chem.，34，1773，1997操作)參考例 制備6-氟-7氯-4-羥基-2-(乙基硫基)喹啉-3-甲酸乙酯2升三口瓶中，加入(3-氯-4-氟苯基)氨基(巰基乙基)亞甲基丙二酸二乙酯150g，二甲苯750ml，升溫回流反應(yīng)24小時。冷卻至～60℃左右，加入100ml正己烷冷卻結(jié)晶。抽濾，得淡黃色晶體92.4g，產(chǎn)率70.0％。熔點133.9～136.0℃。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的制備方法 其中R為氫或C1-4的烷基；X為鹵素。該方法特征為由式(II)化合物 其中R和X的基團(tuán)定義同式(I)。經(jīng)一步高溫閉環(huán)反應(yīng)，合成式(I)化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中閉環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)為工業(yè)白油，其中優(yōu)選沸程為250～350℃，更優(yōu)選沸程約為280～300℃。
3.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)溫度為100～300℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為180～200℃。
4.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)時間為4～14小時，優(yōu)選反應(yīng)時間為6～8小時。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(II)化合物為(3，4-二氟苯基)氨基(巰基乙基)亞甲基丙二酸二乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法，(I)式中各基團(tuán)定義如權(quán)利要求書所示。式(I)化合物可以做為制備喹諾酮類抗感染類藥物，如普盧利沙星的中間體。
文檔編號C07D215/56GK1603311SQ0313471
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者劉昆, 張志強, 高雪松 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司