專利名稱：一種含有晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯的組合物與應(yīng)用。
阿里米利M.N.等在CN1251592A中所述的方法制備愛德雙酯，以第一結(jié)晶化溶劑醚(R1-O-R2)及第二結(jié)晶化溶劑，選自甲苯、四氫呋喃、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷或異丙醇得到晶型1愛德雙酯(AD1)。此外AD1與水接觸則轉(zhuǎn)化為晶型2的結(jié)晶，晶型2的結(jié)晶是AD二水合物(即AD2)。
我們的實驗已鑒定出一種混合晶型的愛德雙酯，即晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯。
圖2代表晶型1分子沿a方向的晶胞投影圖。
圖3代表晶型1的X-射線粉末衍射光譜。
圖4代表晶型1的DSC圖譜。
圖5代表晶型1的紅外吸收光譜。
圖6代表所要求保護混晶的XRD圖譜。
圖7代表所要求保護混晶的DSC圖譜。
圖8代表所要求保護混晶的IR光譜。
用MAC DIP-2030K面探測衍射儀收集衍射強度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100mm，管壓50kV，管流80mA，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描范圍為0-180°，回擺角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/min，每個畫面掃描2次，總計攝取36輻圖象，獨立衍射點為2221個，可觀察點(|F|2≥8σ|F|2)為2216個。在微機上用直接法解析晶體結(jié)構(gòu)，從E圖上直接獲得24個非氫原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子位置，使用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，使用幾何計算法和差值Fourier法獲得全部氫原子位置，得到不對稱單位化學計量式為C20H32O8N5P，附

圖1為晶型1分子立體結(jié)構(gòu)圖，附圖2為分子沿a方向的晶胞投影圖。
晶型1使用Cu-Ka輻射，以2θ表示的X-射線衍射光譜在約7.1、約15.8、約17.50、約20.9有峰，并具有附圖3所示的X-射線粉末衍射光譜。
使用差熱分析法(DSC)測定晶型1，其吸熱轉(zhuǎn)變峰在99-102℃。其DSC圖譜如附圖4所示。紅外吸收光譜(KBr片法)如附圖5所示。
晶型2是AD二水合物，除了水之外，它們通常不含可檢測出的結(jié)晶化溶劑。晶型2的X-射線粉末衍射圖(XRD)，通常在約3.24，更典型在約9.5，約18.6，約22.0，約30.8和約32.9有峰，這組數(shù)據(jù)加上熔點測定數(shù)據(jù)足以將晶型2的結(jié)晶與其它晶型區(qū)分開來或者對晶型2自身鑒定。晶型2在約73℃有DSC吸熱轉(zhuǎn)變。
按通常的文獻所述的方法實際上難以得到純的無定形。
我們以二氯甲烷/正乙烷為溶劑，在快速冷卻下得到一種含晶態(tài)及非晶態(tài)的愛德雙酯，即混晶。該混晶X-射線衍射圖譜在約3.24、約7.1、約8.1、約8.7、約12.9、約13.6、約14.3、約14.6、約15.3、約18.4、約15.7、約16.2、約17.3、約17.9、約18.4、約19.6、約20.1、約20.9、約21.3、約21.5、約22.2、約23.2、約24.4、約27.3、約30.1、約33.4和約34.4有峰，同時有無定形峰，具體XRD圖譜如附圖6所示。
其差熱分析(DSC)圖譜在約81.3-83.4℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在約85.08℃有放熱轉(zhuǎn)變峰，在約95.1℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在約99.6-101.3℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，具體DSC圖譜如附圖7所示。并具有基本如附圖8所示的IR光譜(KBr壓片法)，樣品紅外吸收光譜在約3286.7、3174.8、3110.3、2976.7、2936.4、2875.5、1754.1、1658.4、1599.0、1482.1、1416.2、1361.8、1276.9、1254.4、1145.7、1060.8、1026.5、970.5、895.5cm-1有特征性紅外吸收光譜。
本發(fā)明晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯容易制備，只需將含愛德雙酯溶液加入適量CH2Cl2/正己烷快速冷卻析出即得。而制備晶型1愛德雙酯，需使用丙酮/正丁醚系統(tǒng)。正丁醚沸點高(122℃)，易產(chǎn)生殘留溶劑。
本發(fā)明的制劑包括含有效劑量的愛德雙酯和合乎要求的賦形劑的組合物。這些賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑(抗粘附劑)和潤滑劑。視需要，這些組合物還可含單元藥劑，它包括片劑和膠囊。根據(jù)需要，這些組合物可以是含約5-120mg愛德雙酯的片劑，包括每片含約10mg、30mg、60mg愛德雙酯的片劑。視需要，這些片劑可含約1-10％粘合劑、約0.5-10％崩解劑、約50-60％稀釋劑或約0.25-5％潤滑劑及合乎要求賦形劑，所述合乎要求的賦形劑選自粘合劑、稀釋劑、分散劑和崩解劑。
片劑可通過任選地與一種或多種輔助成分或賦形劑一起壓縮或模壓而成。片劑一般每片含約5-120mg愛德雙酯，通常為晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯。晶態(tài)愛德雙酯含量之和小于70％，通常為30％-50％，非晶態(tài)愛德雙酯含量大于30％，通常為40-60％。
用7-系列差熱分析儀對樣品進行了分析，樣品在81.29-83.37℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在85℃有放熱轉(zhuǎn)變峰，在95.08℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在99.65-101.3℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，并具有附圖7所示的DSC圖譜。
用Bio-Rad FTS-65A，并以聚苯乙烯膜校正，KBr壓片測定樣品紅外吸收光譜，樣品的紅外吸收光譜在約3286.7、3174.8、3110.3、2976.7、2936.4、2875.5、1754.1、1658.4、1599.0、1482.1、1416.2、1361.8、1276.9、1254.4、1145.7、1060.8、1026.5、970.5、895.5cm-1有特征性紅外吸收，如附圖8所示。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述組合物，其特征在于所述愛德雙酯的化學結(jié)構(gòu)為9-[2-[二(新戊酰氧甲氧基)磷?；籽趸鵠乙基]腺嘌呤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于所述晶態(tài)愛德雙酯為晶型1愛德雙酯和晶型2愛德雙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于所述非晶態(tài)愛德雙酯為無定形愛德雙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于所述晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯系自然形成，而不是將晶態(tài)愛德雙酯和非晶態(tài)愛德雙酯按一定比例混合而成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于所述晶態(tài)愛德雙酯和非晶態(tài)愛德雙酯其DSC在約81.3-83.4℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在約85.1℃有放熱轉(zhuǎn)變峰，在約95.1℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰，在約99.6-101.3℃有吸熱轉(zhuǎn)變峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，其特征在于所述晶態(tài)愛德雙酯和非晶態(tài)愛德雙酯的X射線粉末衍射光譜在約3.24、約7.1、約8.7、約12.9、約15.7和約22.2有峰，同時有無定形峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述晶態(tài)愛德雙酯，其特征在于所述晶型1屬單斜晶系，空間群為Cc，晶胞參數(shù)a＝13.13，b＝24.69，c＝8.35，β＝100.60，Z＝4。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述晶型1愛德雙酯，其特征在于所述晶型1愛德雙酯，使用Cu-Ka輻射，以2θ表示的粉末X射線衍射光譜在約7.1、約15.8、約17.36、約17.5和約20.9處有峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶型1愛德雙酯，其特征在于所述晶型1愛德雙酯其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約100℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述晶型2愛德雙酯，其特征在于所述晶型2愛德雙酯，使用Cu-Ka輻射，以20表示的粉末X射線衍射光譜在約3.36、約9.6、約18.3、約22.0和約32.8有峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述晶態(tài)愛德雙酯，其特征在于晶型2愛德雙酯，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約72℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于晶態(tài)愛德雙酯含量之和低于70％，無定形愛德雙酯高于30％。
14.一種抗病毒藥物，含有有效劑量的晶態(tài)和非晶態(tài)愛德雙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供一種組合物含晶態(tài)和非晶態(tài)9－[2－[二(新戊酰氧甲氧基)磷?；籽趸鵠乙基]腺嘌呤(阿德福韋地匹福酯)以及制備該混晶的方法。該組合物可作為抗病毒劑。
文檔編號C07F9/6561GK1470517SQ0213442
公開日2004年1月28日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月24日
發(fā)明者李庶心, 莫懼, 趙硯瑾, 郭金華 申請人:深圳信立泰藥業(yè)有限公司, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所