專利名稱：制備葡糖胺化合物的方法和由此獲得的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備葡糖胺化合物的方法，并涉及由此獲得的化合物。
眾所周知，葡糖胺(2-氨基-2-脫氧葡萄糖；殼糖胺；GluNH2)是粘蛋白和粘多糖的組分。它通常由殼多糖獲得，并以鹽酸鹽形式分離。
硫酸葡糖胺是一種公知的藥物，廣泛用于治療風(fēng)濕熱、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)疾患，包括急性和慢性的，并廣泛用于治療由骨關(guān)節(jié)組織代謝紊亂引起的病理狀況。1898年末Breuer(Chem.Ber.31，2197)描述了它的合成。但是，其物理化學(xué)性質(zhì)使得它較難處理，且有時(shí)不穩(wěn)定。主要問題源自它的高吸濕性。
US-A-4642340教導(dǎo)了克服該缺點(diǎn)的方法，即通過使用式A的假定混鹽[GluNH3+]2·2Na+·SO42-·2Cl-A其為結(jié)晶性粉末形式、在高于300℃下熔化、在環(huán)境條件下穩(wěn)定，且具有與硫酸葡糖胺基本相同的藥理學(xué)性質(zhì)。
所述文獻(xiàn)還描述了所述假定混鹽A的制備，如下進(jìn)行(a)在50℃至70℃的溫度兼攪拌下，將無水氯化鈉溶解于蒸餾水中，對于每份氯化鈉，使用以重量計(jì)5.5至7.5份蒸餾水；(b)在35℃至45℃的溫度兼攪拌下，將化學(xué)計(jì)算量的硫酸葡糖胺溶解于步驟(a)所獲得的溶液中；(c)通過加入沉淀液體使假定混鹽A沉淀，所述沉淀液體是水混溶性的且假定的混合鹽A在其中的溶解度不超過0.1％(w/v)，該步驟在40℃至50℃的溫度兼攪拌下進(jìn)行；(d)通過降低混合物的溫度使沉淀完全；和(e)回收沉淀的假定混鹽A。
步驟(c)中所用的沉淀液體是丙酮、乙醇、乙腈、四氫呋喃或二噁烷。
US-A-5847107中描述了相似的方法。根據(jù)該方法，所述假定混鹽A如下獲得(a)將化學(xué)計(jì)算量的鹽酸葡糖胺和硫酸鈉溶于水，和(b)通過加入水混溶性沉淀液體使假定混鹽A沉淀。
在該方法中，所使用的沉淀液體也是丙酮、乙醇、乙腈、四氫呋喃或二噁烷。
EP-A-0214642中描述了另一種相似的方法。根據(jù)該方法，所述假定混鹽A和其它相似的產(chǎn)物如下獲得(a)在水中由葡糖胺和硫酸形成硫酸葡糖胺；(b)通過加入約化學(xué)計(jì)算量的堿金屬鹵化物或堿土金屬鹵化物形成假定混鹽A；和(c)通過加入水溶性溶劑使假定混鹽A沉淀。
所提及的沉淀溶劑是乙醇、丙酮和乙腈。
根據(jù)US-A-5902801，認(rèn)為市場上存在的產(chǎn)品不是真正的混合鹽A，而是化學(xué)計(jì)算量的鹽酸葡糖胺和硫酸鈉的簡單混合物(第1欄，23-29行)。該文獻(xiàn)描述了一種聲稱是新的且是真正混合鹽A的化合物。根據(jù)該文獻(xiàn)，真正的混合鹽A如下獲得(第3欄，5-19行)(a)將化學(xué)計(jì)算量的鹽酸葡糖胺和硫酸鈉置于足量的水中接觸以使固體濃度為以重量計(jì)約15至40％(該步驟需要15分鐘至2小時(shí)，且在約20℃至約40℃的溫度下進(jìn)行)；和(b)在低于800豪托、優(yōu)選300至500豪托的壓力下和-60℃至0℃、優(yōu)選-40℃至-5℃的溫度下通過冷凍干燥除去水。
但是，水未被完全除去，如此獲得的混合鹽A含有以重量計(jì)3至5％的水(第2欄，20-24行)。
因此，以上提及的已知方法均涉及使用以下給出的精確化學(xué)計(jì)量比之一的起始原料方程式1方程式2
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易到意識(shí)到以上提及的現(xiàn)有技術(shù)方法具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)。
具體而言，在US-A-4642340、US-A-5847107和EP-A-0214642的方法中，沉淀作用需要使用有機(jī)溶劑，由于它們易燃易爆，必須使用特殊的安全標(biāo)準(zhǔn)。另外，排放之前必須對廢料進(jìn)行特殊處理。因此，所涉及的因素除影響工業(yè)生產(chǎn)安全之外，還與生產(chǎn)成本增加有關(guān)。最后，另一個(gè)缺點(diǎn)基于這樣的事實(shí)在干燥操作過程中也不能將有機(jī)溶劑從假定混鹽A中完全除去。
至于US-A-5902801的方法中所要求的冷凍干燥方法，除了價(jià)格昂貴之外，也不能除去初始溶液中存在的雜質(zhì)。如此獲得的混合鹽A實(shí)際上保留了所有以上提及的雜質(zhì)。為克服該缺點(diǎn)，鹽酸葡糖胺和硫酸鈉必須非常純，因此會(huì)非常昂貴。最后，在冷凍干燥方法中，混合鹽A中也會(huì)殘留少量的水。
現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過僅在水中操作克服了所有上述缺點(diǎn)。
因此，一方面，本發(fā)明包括制備包含下式所示比例的質(zhì)子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO42-離子的化合物的方法[GluNH3+]2·2Na+·SO42-·2Cl-A該方法如下進(jìn)行(a)將鹽酸葡糖胺和化學(xué)計(jì)算過量的硫酸鈉置于水中，(b)將前述步驟(a)中獲得的混合物加熱，(c)冷卻混合物，和(d)經(jīng)過濾回收所述冷卻混合物中存在的固體。
優(yōu)選地，在步驟(a)中，每摩爾鹽酸葡糖胺使用0.8至1摩爾的硫酸鈉。甚至更優(yōu)選地，每摩爾鹽酸葡糖胺使用0.9摩爾硫酸鈉。
有利地，步驟(a)中每摩爾鹽酸葡糖胺所用的水量為180至230ml。優(yōu)選地，每摩爾鹽酸葡糖胺所用的水量為約200ml。
在步驟(b)中，優(yōu)選在攪拌下將混合物加熱至35℃至55℃的溫度，甚至更優(yōu)選加熱至40℃至45℃的溫度。
步驟(b)中的加熱優(yōu)選持續(xù)15分鐘至5小時(shí)，甚至更優(yōu)選2.5至3.5小時(shí)。
在步驟(c)中，優(yōu)選將混合物冷卻至0℃至33℃的溫度，甚至更優(yōu)選冷卻至約30℃的溫度。
步驟(c)中的冷卻優(yōu)選持續(xù)1至5小時(shí)，甚至更優(yōu)選2.5至3.5小時(shí)。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將步驟(d)中經(jīng)過濾收集的固體在真空烘箱中或在空氣流下干燥。
本發(fā)明的另一優(yōu)勢是通過始終僅在水中操作，可容易地回收步驟(d)中由過濾獲得的母液。這樣，該方法的產(chǎn)率非常接近于理論產(chǎn)率。
由于本發(fā)明的方法是基于對飽和溶液進(jìn)行過濾，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易到意識(shí)到以上指出的濃度、溫度和時(shí)間不是限制性的。例如，化學(xué)計(jì)算過量的硫酸鈉可在寬范圍內(nèi)變化，這取決于所用的水量和過濾溫度。
本發(fā)明的葡糖胺化合物的純度非常高、不含有過量的硫酸鹽、基本無水且可通過簡單除去最終的痕量水分而干燥。
另外，如

圖1所示，它具有特殊的和特征性的X-射線衍射圖譜。
用具有Cu-kα射線(λ＝1.5406)的Selfert XRD3000粉末衍射儀進(jìn)行X-射線衍射測定。衍射儀配備有二次石墨單色器(secondary graphitemonochromator)(在樣品和檢測器之間)，入射線通過3至2mm的入口狹縫限定，衍射線通過0.3至0.2mm的檢測器狹縫限定。
在3≤2θ≤60°范圍內(nèi)用“θ-2θ掃描”獲得衍射圖譜，掃描步寬為0.04°，計(jì)數(shù)時(shí)間為4秒/步。
因此，再一方面，本發(fā)明涉及包含質(zhì)子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO42-離子且具有圖1的X-射線衍射圖譜的化合物。
以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1本發(fā)明葡糖胺化合物的制備攪拌下將116.28g(0.54mol)鹽酸葡糖胺和69.47g(0.49mol)無水硫酸鈉加入109ml水中。將混合物加熱至42℃至45℃，然后在該溫度下保持3小時(shí)，同時(shí)攪拌。在30分鐘內(nèi)將混合物冷卻至30℃并在該溫度下繼續(xù)保持3小時(shí)，同時(shí)攪拌。
經(jīng)過濾收集沉淀的固體，并在減壓兼50℃下干燥至恒重。
由此獲得114.7g(理論產(chǎn)率74.1％)本發(fā)明的葡糖胺化合物，為白色結(jié)晶性粉末形式，經(jīng)分析，其給出了表1所示的結(jié)果。
濾出的母液(166g)由水(100.4ml)、鹽酸葡糖胺(27.74g；0.13mol)和硫酸鈉(37.90g；0.27mol)組成。
表1元素分析 理論值 結(jié)果C＝25.14％ C＝25.10％H＝4.92％ H＝4.85％N＝4.88％ N＝4.70％葡糖胺100.2％Cl-99.8％SO42-100.5％旋光度[α]20D＝+52.6葡糖胺含量通過用NaOH(0.1N)進(jìn)行電位滴定并用玻璃電極測定等當(dāng)點(diǎn)而測定。
Cl-含量通過用硝酸銀(0.05N)進(jìn)行電位滴定測定，并用Ag/AgCl電極測定等當(dāng)點(diǎn)。
SO42-含量通過使用DIONEXTMAG-9分析柱的離子色譜法以及電導(dǎo)檢測和外標(biāo)法測定。
旋光度根據(jù)歐洲藥典，第IV版，(2.2.7)部分，2002、使用1dm旋光儀管、在室溫下平衡3小時(shí)后測定(c＝10％水溶液)。
實(shí)施例2母液的第一次回收將水(8.45ml)、鹽酸葡糖胺(88.54g；0.41mol)和硫酸鈉(31.59g；0.22mol)加入由實(shí)施例1獲得的母液中，并如實(shí)施例1所述完成該過程。
干燥后，獲得117.7g(理論產(chǎn)率76.1％)本發(fā)明的葡糖胺化合物，為白色結(jié)晶性粉末形式，經(jīng)分析，其給出類似于表1的結(jié)果。
基于實(shí)施例1和2所述的兩次制備中所用的葡糖胺的總摩爾數(shù)進(jìn)行計(jì)算，兩次制備的合并產(chǎn)率為85.4％。
實(shí)施例3母液的第二次回收將水(8.45ml)、鹽酸葡糖胺(88.54g；0.41mol)和硫酸鈉(31.59g；0.22mol)加入由實(shí)施例2獲得的母液中，并如實(shí)施例2所述完成該過程。
干燥后，獲得117.2g(理論產(chǎn)率75.8％)本發(fā)明的葡糖胺化合物，為白色結(jié)晶性粉末形式，經(jīng)分析，其給出類似于表1的結(jié)果。
基于實(shí)施例1、2和3所述的三次制備中所用的葡糖胺的總摩爾數(shù)進(jìn)行計(jì)算，三次制備的合并產(chǎn)率為89.6％。
權(quán)利要求
1.制備包含下式所示比例的質(zhì)子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO42-離子的化合物的方法[GluNH3+]2·2Na+·SO42-·2Cl-A該方法如下進(jìn)行(a)將鹽酸葡糖胺和化學(xué)計(jì)算過量的硫酸鈉置于水中，(b)將前述步驟(a)中獲得的混合物加熱，(c)冷卻混合物，和(d)經(jīng)過濾回收所述冷卻混合物中存在的固體。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(a)中，每摩爾鹽酸葡糖胺使用0.8至1摩爾硫酸鈉。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于在步驟(a)中，每摩爾鹽酸葡糖胺使用0.9摩爾硫酸鈉。
4.前述權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟(a)中每摩爾鹽酸葡糖胺所用的水量為180至230ml。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于每摩爾鹽酸葡糖胺所用的水量為約200ml。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟(b)中，將混合物加熱至35℃至55℃的溫度。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于將混合物加熱至40℃至45℃的溫度。
8.前述權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟(b)中，加熱持續(xù)15分鐘至5小時(shí)。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于加熱持續(xù)2.5至3.5小時(shí)。
10.前述權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟(c)中，將混合物冷卻至0℃至33℃的溫度。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于將混合物冷卻至約30℃。
12.前述權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于在步驟(c)中，冷卻持續(xù)1至5小時(shí)。
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于冷卻持續(xù)2.5至3.5小時(shí)。
14.包含質(zhì)子化葡糖胺和Cl-、Na+以及SO42-離子的化合物，其以圖1的X-射線衍射圖譜為特征。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備包含質(zhì)子化葡糖胺和Cl
文檔編號(hào)C07H5/06GK1610690SQ02826328
公開日2005年4月27日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者M·平扎, F·塞尼亞利尼, M·馬凱蒂, T·亞科安杰利, F·德·維塔 申請人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司