專利名稱：治療脂類代謝疾病的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氮雜環(huán)丁酮衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，所述鹽的溶劑合物及其前藥。所述2-氮雜環(huán)丁酮具有膽甾醇吸收抑制活性，因之可以用于治療與高血脂有關(guān)的疾病，因此它們用于治療溫血動物如人類疾病的方法。本發(fā)明還涉及制備所述2-氮雜環(huán)丁酮衍生物的方法，含有它們的藥物組合物以及它們在制造抑制溫血動物如人類體內(nèi)膽甾醇的藥物的用途。本發(fā)明的另一方面涉及治療血脂代謝障礙疾病的本發(fā)明化合物的用途。
冠狀動脈血管硬化疾病是西方世界死亡和發(fā)病率和健康投資大量消耗的主要原因，眾所周知，與總膽甾醇和低密度脂蛋白(LDL)的高濃度有關(guān)的高血脂疾病是心血管硬化疾病的主要危險因素(例如“冠心病減少危險；世界評論”Assman G.，Carmena R.Cullen P.et al；Circulation 1999，100，1930-1938和“糖尿病和心血管病美國心臟學(xué)會健康專家的評述”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，et al；Circulation 1999，100，1134-46)。
血漿膽甾醇濃度依賴于膽甾醇代謝的內(nèi)源和外源通道的總平衡，在內(nèi)源通道，膽甾醇通過肝臟和外肝組織被合成，并且作為脂蛋白進入循環(huán)或者分泌進入膽汁；在外源通道，來自食物和膽汁源的膽甾醇在腸道被吸收，并且作為乳糜微粒的成份進入循環(huán)。改變?nèi)魏瓮ǖ缹⒂绊懩戠薮嫉难獫{濃度。
但是膽甾醇從腸道被吸收的精確機理不清楚，原來的假設(shè)是膽甾醇以不確定的擴散通過腸道，但是最近的研究建議存在包括腸膽甾醇吸收的特定的轉(zhuǎn)移(例如見膽甾醇降低治療的新的分子靶，Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.and Loose-Mitchell D.S.JPET 293315-320，2000)。
已經(jīng)建立了降低總膽甾醇和LDL膽甾醇與降低冠狀動脈疾病之間的明確關(guān)系，有某些類型的藥物被用于控制血清膽甾醇，主要的選擇是調(diào)節(jié)血漿膽甾醇，包括(i)通過藥物如HMG-CoA還原酶抑制劑阻斷膽甾醇的合成，例如司啶類藥物(statins，還原酶抑制劑)如simvastatins和fluvastatins，它們也通過上調(diào)LDL-受體促進膽甾醇從血漿中移出；(ii)通過在提高膽酸分泌中產(chǎn)生的特定藥物阻斷膽酸的再吸收，以及使用如膽酸結(jié)合劑的藥物阻斷從膽甾醇合成膽酸，膽酸結(jié)合劑例如是樹脂如消膽胺(降脂一號樹脂)和cholestipol；(iii)通過選擇性膽甾醇吸收抑制劑阻斷腸道攝取膽甾醇。已經(jīng)使用了提高高密度脂蛋白HDL的藥物如fibrates和煙酸類似物。
盡管有許多治療藥物，大部分高膽甾醇人群仍然不能達到期望的膽甾醇水平，或者為了達到期望的水平不能排除長期使用藥物的相互反應(yīng)和藥物的安全性，因此仍然需要開發(fā)另外的更有效和更容易接受的藥物。
具有膽甾醇吸收抑制活性的化合物已經(jīng)被描述，例如參見以下專利中記載的化合物WO 93/02048，WO 94/17038，WO 95/08532，WO95/26334，WO 95/35277，WO 96/16037，WO 96/19450，WO 97/16455，WO 02/50027，WO 02/50060，WO 02/50068，WO 02/50090，WO 02/66464，US 5756470，US 5767115和US RE37721。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了某些苯并硫氮和苯并硫二氮化合物能夠驚奇地抑制膽甾醇的吸收，所述性質(zhì)期望能夠用于治療與高血脂有關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物沒有公開在任何上述申請中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)所述化合物具有極好的效果及代謝和毒理學(xué)性質(zhì)，使它們特別適于對溫血動物如人類的體內(nèi)給藥，特別是本發(fā)明的某些化合物和現(xiàn)有技術(shù)的化合物比較具有較低程度的吸收，同時保留了它們抑制膽甾醇吸收的能力。
因此本發(fā)明提供式(I)化合物 其中
環(huán)A選自苯基或噻吩基；X選自-CR2R3，-O-，-NRx-和-S(O)a-；其中Rx是氫或C1-6烷基，以及a是0-2；Y選自-CR4R5，-O-，-NRz-和-S(O)a-；其中Rz是氫或C1-6烷基，以及a是0-2；其中存在至少一個-CR2R3-或-CR4R5-基團；R1獨立地選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；其中R1在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素，C1-6烷氧基和羥基取代；b是0-3；其中R1可以相同或不同；R2和R3獨立地選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；其中R2和R3可以在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素或羥基取代；或R2和R3一起形成氧基；R4和R5獨立地選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；或R4和R5一起形成氧基；R6獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲?；被柞；被柞Ｑ趸?，巰基，氨磺?；珻1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈烯氧基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷酰氨基，C1-6鏈烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基磺?；被珻1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N′(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2脲基，N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和苯基；其中R7在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素，C1-6烷氧基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6鏈烷?；被珻1-6鏈烷?；?N-(C1-6烷基)氨基，苯基，苯氧基，芐?；交鵆1-6烷基和苯基C1-6烷氧基；c是0-5；其中R6可以相同或不同；R7獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲?；阴；?，甲酰氨基，乙?；被?，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；琋，N-二甲基氨基甲?；?，甲基硫，甲基亞磺?；谆酋；琋-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?；d是0-4；其中R7可以相同或不同；R9是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R9在碳原子上可以任選被一個或多個選自R23的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R24的基團取代；R10是氫或C1-4烷基；R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；或R11和R12一起形成C2-6亞烷基；其中R11和R12或R11和R12一起在碳原子上可以獨立地任選被一個或多個選自R25的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被一個或多個R26的基團取代；R13是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13可以任選被一個或多個選自R27的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R28的基團取代；R14是氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10鏈烷酰基，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被琋-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)-(C1-10亞烷基)e-R29-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R30-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；Ⅴ；?，-P(O)(OR31)(OR32)，-P(O)(OH)(OR31)，-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32獨立地選自C1-6烷基；其中R14在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R34的基團取代；或R14是基團式(IA)
其中Z是-N(R35)-，-N(R35)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2個和R35是氫或C1-4烷基；R15是氫或C1-4烷基；R16和R17獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳環(huán)，雜環(huán)基，硫基，亞磺?；呋?，膦酰基，-P(O)(OR36)(OR37)，-P(O)(OH)(OR36)，-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37獨立地選自C1-6烷基；其中R16和R17在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R38的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R39的基團取代；R18選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10鏈烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲?；珻1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；珻1-10烷基S(O)a其中a是0到2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被辑h(huán)，碳環(huán)C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)-(C1-10亞烷基)e-R40-(C1-10)亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R41-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；?，膦?；?P(O)(OR42)(OR43)，-P(O)(OH)(OR42)，-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)其中R42和R43獨立地選自C1-6烷基；其中R18可以在碳原子上任選被一個或多個選自R44的基團取代；和假如其中雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R45的基團取代；或R18是基團式(IB) 其中R19選自氫或C1-4烷基；R20選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；珻1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，硫基，亞磺?；?，脒基，膦酰基，-P(O)(OR46)(OR47)，-P(O)(OH)(OR46)，-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47獨立地選自C1-6烷基；其中R20可以在碳原子上任選被一個或多個選自R48的基團取代；和假如其中雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R49的基團取代；R21選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R50-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R51-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；Ⅴ；?，-P(O)(OR52)(OR53)，-P(O)(OH)(OR52)，-P-(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)其中R52和R53獨立地選自C1-6烷基；其中R21可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R54的基團取代；和其中假如雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子任選被選自R55的基團取代；p是1-3；其中R16可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R17可以相同或不同；m是0-2；其中R13可以相同或不同；n是1-2；其中R9可以相同或不同；z是0-3；其中R20可以相同或不同；R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R56-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R57-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺酰基，脒基，膦?；?，-P(O)(O58)(OR59)，-P(O)(OH)(OR58)，-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R58和R59獨立地選自C1-6烷基；其中R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R61的基團取代；R24，R26，R28，R34，R39，R45，R49，R55和R61獨立地選自C1-6烷基，C1-6鏈烷?；?，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，芐基，苯乙基，芐?；?，苯磺?；捅交?；R29，R30，R40，R41，R50，R51，R56和R57獨立地選自-O-，-NR62-，-S(O)x-，-NR62C(O)NR63-，-NR62C(S)NR63-，-OC(O)N＝C-，-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63獨立地選自氫或C1-6烷基，和x是0-2；R60選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲磺?；琋-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?；以及e，f，g和h獨立地選自0-2；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本說明書中術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，但是僅個別的烷基例如“丙基”對于直鏈烷基的說法是特殊的。例如“C1-10烷基”，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基，異丙基和叔丁基，然而僅個別的烷基例如“丙基”對于直鏈烷基的說法是特殊的，并且僅對于個別支鏈烷基例如“異丙基”對于支鏈烷基的說法是特殊的。類似的情況適用于其他基團，例如“苯基C1-6烷基”包括芐基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。
任選的取代基選自“一個或多個”基團應(yīng)該理解為該定義包括選自所述基團之一的所有取代基或包括選自所述基團中的兩個或多個的取代基。
“雜環(huán)基”是飽和的，部分飽和或不飽和的，含有3-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中至少一個原子選自氮，硫或氧，除非另有說明以外它們可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-代替或環(huán)硫原子可以任選被氧化成S-氧化物。特別是“雜環(huán)基”是飽和的，部分飽和或不飽和的，含有5或6個原子的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中至少一個原子選自氮，硫或氧，除非另有說明以外它們可以是碳或氮連接的，其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-代替或環(huán)硫原子可以任選被氧化成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實例和具體基團是噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯啉基，2，5-二氧吡咯烷基，2-苯并噁唑酮基，1，1-二氧四氫噻吩基，2，4-二氧咪唑烷基，2-氧-1，3，4-(4-三唑啉基)，2-噁唑烷酮基，5，6-二氫尿嘧啶基，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，1，2，4-噁二唑基，2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基，4-噻唑啉酮基，嗎啉基，2-氧代四氫呋喃基，四氫呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氫吡喃基，哌啶基，1-氧-1，3-二氫異吲哚基，哌嗪基，硫代嗎啉基，1，1-二氧硫代嗎啉基，四氫吡喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，高哌嗪基，噻吩基，異噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，異噻唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，噻唑基，哌嗪基，噠嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基和1-異喹諾酮基。
“碳環(huán)基”是飽和的，部分飽和或不飽和的，含有3-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)基；其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-代替，特定的“碳環(huán)基”是含有5或6個原子的單環(huán)，或含有9或10個原子的雙環(huán)。合適的“碳環(huán)基”包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氧代環(huán)戊基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，苯基，萘基，四氫化萘基，2，3-二氫化茚基或1-氧代2，3-二氫化茚基。更特定的“碳環(huán)基”是環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氧代環(huán)戊基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，苯基或1-氧代2，3-二氫化茚基。
“C1-10鏈烷?；趸焙汀癈1-6鏈烷?；趸钡膶嵗且阴Ｑ趸癈1-10烷氧基羰基”和“C1-6烷氧基羰基”包括甲氧羰基，乙氧羰基，n-和t-丁氧羰基?！癈1-10烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括甲氧基，乙氧基和丙氧基?！癈1-10鏈烷?；被焙汀癈1-6鏈烷酰基氨基”包括甲酰氨基，乙酰氨基和丙?；被！癈1-6鏈烷?；?N-(C1-6烷基)氨基”的實例包括乙?；?N-甲基氨基和丙?；?N-乙基-氨基。“C1-10烷基S(O)a其中a是0-2”和“C1-6烷基S(O)a其中a是0-2”的實例是甲硫基，乙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基，甲磺?；鸵一酋；?。“C1-10鏈烷?；焙汀癈1-6鏈烷?；钡膶嵗–1-3鏈烷?；?，丙?；鸵阴；??！癗-(C1-10烷基)氨基”和“N-(C1-6烷基)氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-10烷基)2氨基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-10鏈烯基”和“C2-6鏈烯基”的實例是乙烯基，烯丙基和1-丙烯基?！癈2-10炔基”和“C2-6炔基”的實例是乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基?！癈2-6亞烷基”的實例是亞乙基，亞丙基和亞丁基。“C2-6鏈烯氧基”的實例是乙烯基氧基，烯丙基氧基和1-丙烯基氧基?！癗-(C1-10烷基)氨磺?；焙汀癗-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶嵗荖-(C1-3烷基)氨磺?；?，N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-10烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-6烷基)2氨磺?；钡膶嵗荖，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；！盢-(C1-10烷基)氨基甲?；焙汀癗-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的實例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的實例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癗-(C1-10烷基)氨基甲酰氧基”和“N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基”的實例是甲基氨基羰基氧基和乙基氨基羰基氧基?！癗，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰氧基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基”的實例是二甲基氨基羰基氧基和甲基乙基氨基羰基氧基?！癈1-6烷基磺酰基”的實例是甲基磺?；鸵一酋；?。“C1-10烷基磺?；被焙汀癈1-6烷基磺?；被钡膶嵗羌谆酋；被鸵一酋；被??！癈1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基”的實例是甲基磺?；?N-甲基氨基和乙基磺?；?N-丙基氨基?！癗′-(C1-6烷基)脲基”的實例是N′-甲基脲基N′-i-丙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的實例是N-甲基脲基和N-i-丙基脲基?！癗′，N-(C1-6烷基)2脲基”的實例是N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基?！癗′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基”的實例是N′，N-二甲基脲基和N′-甲基-N-乙基脲基?！癗′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基”的實例是N′，N′-二甲基-N-甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基-N-t-丁基脲基?！癗，N，N-(C1-10烷基)3氨基”的實例是三甲基氨基和甲基二乙基氨基。“C1-10烷氧基羰基氨基”和“C1-6烷氧基羰基氨基”的實例是甲氧基羰基氨基和t-丁氧基羰基氨基?！癗-(C1-10烷基)氨磺?；被钡膶嵗荖-甲基氨磺?；被蚇-乙基氨磺?；被！癗，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被钡膶嵗荖，N-二甲基氨磺酰基氨基和N-甲基-N-乙基氨磺?；被！疤辑h(huán)基C1-10烷基”包括芐基和苯基乙基?！半s環(huán)基C1-10烷基”的實例包括2-嗎啉丙基和吡啶甲基。“苯基C1-6烷氧基”包括2-苯基乙氧基和2-苯基丙氧基。
本發(fā)明化合物或本文所述的其他化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽例如是本發(fā)明化合物的酸加成鹽，它們有足夠的堿性。酸加成鹽例如是和無機酸或有機酸形成的鹽，例如和鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，檸檬酸，乙酸或馬來酸形成的鹽。另外有足夠酸性的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽例如是堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或和提供生理學(xué)可接受陽離子的有機堿形成的鹽，例如和甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，哌啶，嗎啉或反-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
式(I)化合物或本文記載的其它化合物能夠以前藥的形式給藥，它們能夠在人體或動物體內(nèi)分解給出式(I)化合物。前藥的實例包括體內(nèi)可以水解的式(I)化合物的酯類以及體內(nèi)可以水解的酰胺。
含有羧基或羥基基團的式(I)化合物或本文記載的其他化合物的體內(nèi)可水解的酯類例如是藥學(xué)上可接受的酯，它們在人或動物體內(nèi)被水解產(chǎn)生母體酸或醇。含有羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6鏈烷?；跫谆ダ缧挛祯；谆ィ?-苯并呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧乙基酯；1，3-二氧戊烯基-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊烯基-2-基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧乙基酯，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基基團的式(I)化合物或本文記載的其他化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機酯，例如磷酸酯和α-乙?；跬榛押拖嚓P(guān)化合物，其結(jié)果在體內(nèi)水解給出母體羥基基團。例如α-乙?；跬榛?，包括乙?；跫籽趸?，2-二甲基丙?；?甲氧基。選擇的形成羥基的體內(nèi)可水解酯包括鏈烷酰基，芐?；?，苯基乙?；腿〈钠S基?；捅交阴；?，烷氧基羰基(給出烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?給出氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪然阴；?。芐?；系娜〈膶嵗◤沫h(huán)氮原子通過亞甲基連接到芐?；?-或4-位的嗎啉代基和哌嗪基。
含有羧基的式(I)化合物或本文記載的其他化合物的體內(nèi)可水解的酰胺例如是N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
式(I)化合物可以有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有這些旋光的異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，它們都具有膽甾醇吸收抑制活性。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體形式，它們都具有膽甾醇吸收抑制活性。
應(yīng)該理解式(I)化合物能夠以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，例如水合物。還應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有溶劑化物形式，它們同樣具有膽甾醇吸收抑制活性。
特定的定義如下，這些定義和任何在上下文中規(guī)定的定義，以及權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鸾Y(jié)合使用。
環(huán)A選自噻吩基；環(huán)A選自苯基；X是-CR2R3-；X是-O-；X是-NRx-；其中Rx是氫或C1-6烷基；X是-S(O)a-；其中a是0-2；X是-CR2R3-，其中R2和R3之一是氫，另一個是羥基；X是-CH2-；X是-CH(OH)-；X是-C(O)-；X是-S-；X是-S(O)-；X是-S(O)2-；X選自-CR2R3-，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；X選自-CR2R3-，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；和R2和R3獨立地選自氫和羥基；或R2和R3一起形成氧基；X選自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-。
Y是-CR4R5-；Y是-O-；Y是-NRz-；其中Rz是氫或C1-6烷基；Y是-S(O)a-；其中a是0-2；Y是-CR4R5-其中R4和R5兩者是氫；Y是-CH2-；Y是-S-；Y是-S(O)-；Y選自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；Y選自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；其中R4和R5兩者是氫；Y是-CH2-，-S-或-S(O)-，X是-CR2R3-和Y是-CR4R5-，其中R2和R3之一是氫，另一個是羥基；和其中R4和R5兩者是氫；X是-CH2-和Y是-S-；X是-C(O)-和Y是-S-；
X是-CH2-和Y是-S(O)-；X是-C(O)-和Y是-S(O)-；X是-CH2-和Y是-S(O)2-；X是-C(O)-和Y是-S(O)2-；X是-O-和Y是-CH2-；X是-CHOH-和Y是-S(O)a-；其中a是0-2；X是-CHOH-和Y是-S-；X是-CHOH-和Y是-S(O)-；X是-CHOH-和Y是-S(O)2-；R1是鹵素；R1是氟；假如環(huán)A是苯基，R1是4-氟；b是0-2，其中R1可以相同或不同；b是0-1；b是1；b是0；b是1；其中假如環(huán)A是苯基，取代基對于X基團是對位；R2和R3獨立地選自氫和羥基；或R2和R3一起形成氧基；R2和R3獨立地選自氫和羥基；R2和R3之一是氫和另一個是羥基；R4和R5兩者是氫；R6是鹵素或C1-6烷氧基；R6是鹵素；R6是氟或甲氧基；R6是氟；R6是4-氟或4-甲氧基；R6是4-氟；c是0-2，其中R6可以相同或不同；c是0-1；c是1；c是0；c是1；其中取代基對于氮雜環(huán)丁-2-酮環(huán)的氮原子是對位；
R7是鹵素，甲氧基或乙氧基；R7是氟或甲氧基；d是0-2，其中R7可以相同或不同；d是0-1；d是0；R9是氫；R10是氫；R11和R12獨立地選自氫或碳環(huán)基；R11和R12獨立地選自氫或苯基；R11和R12之一是氫和另一個是苯基或R11和R12兩者都是氫；R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基或碳環(huán)基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的取代基取代；R11和R12獨立地選自氫，甲基，乙基，丁基，異丁基或苯基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的取代基取代；R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基或碳環(huán)基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的取代基取代，其中R25選自羥基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60取代，其中R60是羥基；R11和R12獨立地選自氫，甲基，乙基，丁基，異丁基或苯基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的取代基取代，其中R25選自羥基，氨基，氨基甲酰基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基，其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60取代，其中R60是羥基；R11和R12獨立地選自氫，甲基，羥基甲基，2-氨基甲?；一?，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，異丁基，苯基，4-羥基苯基和4-羥基芐基；R11和R12之一是氫和另一個選自氫，甲基，羥基甲基，2-氨基甲?；一?，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，異丁基，苯基，4-羥基苯基和4-羥基芐基；R13是氫；
R14是C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基或羧基；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R33取代；或R14是上述式(IA)基團；R14是C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或羧基；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個羥基取代；或R14是上述式(IA)基團；R14是1，2，3，4，5-五羥基戊基，t-丁氧基羰基或羧基；或R14是上述式(IA)基團；R14是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；或R14是上述式(IA)基團；R14是羥基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R33的基團取代；或R14是上述式(IA)基團；R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基或C1-6烷氧基羰基；R16和R17獨立地選自氫，羧基或t-丁氧基羰基；R16和R17之一是氫和另一個是氫，羧基或t-丁氧基羰基；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；R18選自羥基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基或羧基；R18選自羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或羧基；R18選自羥基，t-丁氧基，t-丁氧基羰基或羧基；R18選自羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和硫；R18選自羥基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0；m是1；m是0或1；n是1；R14是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R33的基團取代；或R14是上述式(IA)基團；其中；R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R18選自羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0或1；n是1；和R33是羥基；R14是羥基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R33的基團取代；或R14是上述式(IA)基團；其中R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；R18選自羥基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0或1；n是1；和R33是羥基；R25選自羥基，氨基，氨基甲?；珻1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；R25選自羥基，氨基，氨基甲?；已趸驶?，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；R25選自羥基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；其中R60是羥基；R25選自羥基，氨基，氨基甲?；?，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；其中R60是羥基；R33是羥基；R60是羥基。
側(cè)鏈R14-[C(R13)]m-C(R11)(R12)-N(R10)-C(O)-[C(R9)]n-O-是N-(2-硫乙基)氨基甲?；籽趸?；N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸籒-(2-羥基乙基)氨基甲?；籽趸?；N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；籽趸?；N-[2-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；N-[(R)-1-(羧基)乙基]氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-α-(羧基)芐基]氨基甲?；籽趸?；N-[(R)-α-(羧基)芐基]氨基甲酰基甲氧基；N-(t-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基；N-[2-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；籽趸籒-[(S)-1，3-雙-(羧基)丙基]氨基甲?；籽趸?；N-((R)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；籽趸?；N-[(R)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；籽趸籒-[(R)-α-(t-丁氧基羰基)芐基]氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-1-(羧基)-5-(氨基)戊基]氨基甲?；籽趸籒-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-1，3-雙-(乙氧基羧基)丙基]氨基甲?；籽趸?；N-[(R)-α-(羧基)-4-(羥基)芐基]氨基甲?；籽趸籒-[N-(羧甲基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-1-(羧基)-3-(氨基甲酰基)丙基]氨基甲?；籽趸?；N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸籒-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸?；N-((S)-1-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲?；鶀乙基)氨基甲?；籽趸?；
N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；籽趸籒-{(R)-α-[N-(t-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸籒-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基；N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸?；N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)-5-(t-丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基；N-((S)-1-{N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；鶀乙基)氨基甲?；籽趸?；N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸籒-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?；N-{N-[(R)-1-(t-丁氧基羰基)-2-(t-丁氧基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲酰基甲氧基；或N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-丁氧基羰基)-2-(t-丁氧基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中環(huán)A是苯基；X是-CR2R3-；Y是-CR4R5-；R1是鹵素；b是1；R2和R3之一是氫另一個是羥基；R4和R5都是氫；R6是鹵素；c是1；d是0；R9是氫；
R10是氫；R11和R12獨立地選自氫或碳環(huán)基；R14是C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基或羧基；其中R14在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；或R14是如上所述的基團(IA)；R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基或C1-6烷氧基羰基；R18選自羥基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基或羧基；p是1；q是0；r是0或1；m是0；n是1；R33是羥基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中環(huán)A選自苯基；X是-CR2R3-和Y是-CR4R5-，其中R2和R3之一是氫和另一個是羥基；和其中R4和R5都是氫；R1是4-氟；b是1；R6是4-氟；c是1；d是0；R9是氫；R10是氫；R11和R12之一是氫和另一個是苯基或R11和R12都是氫；R14是1，2，3，4，5-五羥基戊基，t-丁氧基羰基或羧基；或R14是如上所述的基團(IA)；R15是氫；R16和R17之一是氫，另一個是氫，羧基或t-丁氧基羰基；R18選自羥基，t-丁氧基，t-丁氧基羰基或羧基；p是1；
q是0；r是0或1；m是0；n是1；R33是羥基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中環(huán)A選自苯基或噻吩基；X選自-CR2R3，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；和R2和R3獨立地選自氫和羥基；或R2和R3一起形成氧基；Y選自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；其中R4和R5兩者是氫；R1是鹵素；b是0-1；R6是鹵素；c是0-1；d是0；R9是氫；R10是氫；R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基或碳環(huán)基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的基團取代；其中R25選自羥基，氨基，氨基甲?；?，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R60的基團取代；其中R60是羥基；R13是氫；R14是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R33的基團取代；或R14是式(IA)基團(如上所述)其中R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R18選自羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；
r是0或1；m是0或1；n是1；和R33是羥基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中環(huán)A選自苯基或噻吩基；X選自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-；Y是-CH2-，-S-或-S(O)-；R1是氟；b是0-1；R6是氟；c是0-1；d是0；R9是氫；R10是氫；R11和R12之一是氫，另一個選自選自氫，甲基，羥基甲基，2-氨基甲?；一?-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，異丁基，苯基，4-羥基苯基和4-羥基芐基；R13是氫；R14是羥基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選被一個或多個選自R33基團取代；或R14是式(IA)基團(如上所述)其中R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；R18選自羥基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0或1；n是1；和
R33是羥基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實施例中的任何一個化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的另一方面優(yōu)選的化合物是1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧甲基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟芐?；谆被酋；?-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟芐?；谆被酋；?-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；和3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物所述鹽的溶劑化物和前藥的方法，包括(其中除了另有說明以外，各基團的定義如式(I)化合物)方法1)化合物式(II) 和化合物式(III)反應(yīng) 其中L是置換基團；方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物
和式(V)反應(yīng) 方法3)對于其中R14是(IA)基團的化合物(I)；其中R14是羧基的化合物式(VI)或其活性衍生物和式(VI)的胺反應(yīng) 方法4)對于其中R14式(IA)基團，Z是-N(R35)C(O)-和q是1的式(I)化合物；式(VII)的酸 或其活性衍生物和式(VIII)的胺反應(yīng) 方法5)對于其中R14是式(IA)基團和R18是式(IB)基團的式(I)化合物，其中R14是式(IA)基團和R18是羧基的式(I)酸或其活性衍生物和式(IX)的胺反應(yīng) 方法6)化合物式(X) 和化合物式(XI)反應(yīng) 其中L是置換基團；方法7)對于其中X是選自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XII)
其中L是置換基團，和化合物式(XIII)反應(yīng) 方法8)對于其中X是選自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XIV) 和化合物式(XV)反應(yīng) 其中L是置換基團；
方法9)對于其中Y選自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XVI) 和化合物式(XVII)反應(yīng) 其中L是置換基團；方法10)對于其中Y選自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XVIII) 其中L是置換基團和化合物式(XIX)反應(yīng)
方法11)對于其中X或Y是-S(O)a-和a是1或2的式(I)化合物，氧化其中X或Y是-S(O)a-和a是0(對于式(I)化合物，其中a是1或2)或a是1(對于式(I)化合物，其中a是2)的式(I)化合物；并且隨后假如需要或必須i)轉(zhuǎn)化式(I)化合物成為另一式(I)化合物；ii)除去任何保護基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥；iv)分離兩個或多個對映體。
L是置換基團，合適的離去基L例如是鹵素或磺?；趸?，例如氯，溴，甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。
方法1)式(II)的醇可以和化合物式(III)在堿例如無機堿如碳酸鈉或有機堿如Hunigs堿存在下，在有機溶劑如乙腈，二氯甲烷或四氫呋喃中，于溫度范圍0℃到回流溫度，優(yōu)選在接近回流溫度下反應(yīng)。
化合物式(II)，其中X是-CR2R3-，Y選自-CR4R5-，R2和R3一起形成氧基和R4和R5都是氫時，可以按照以下流程制備 流程1
隨后除去芐基保護基。
有不同X和Y的化合物式(II)可以按照上述流程制備，但是有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的改進，例如化合物(IIh)可以被修飾得到另一R2和R3，或者對于有所需功能的其他化合物(該化合物潛在地包括環(huán)A)，化合物(IId)能夠被取代。
化合物式(III)市場上可以買到，或者是文獻上公開的，或者它們能夠按照本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的方法制備。
方法2)，方法3)，方法4)和方法5)酸和胺可以在合適的偶合劑存在下偶合。本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑可作為合適的偶合劑被使用，例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳化二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶存在下，任選在堿例如三乙基胺，吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下進行反應(yīng)。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶合溫度通常優(yōu)選溫度范圍-40-40℃。
合適的活性酸衍生物包括酰鹵例如酰氯，和活性酯例如五氟苯基酯。該類化合物和胺的反應(yīng)也是本領(lǐng)域公知的，例如它們在如上述的堿存在下，于上述合適的溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)通常優(yōu)選溫度范圍-40-40℃。
式(IV)和(VII)的酸可以從化合物式(II)通過和適當(dāng)任選保護的側(cè)鏈反應(yīng)制備，使用方法1)的條件。
式(V)，(VI)，(VIII)和(IX)的胺是市場上可以買到的化合物，或它們是文獻上公開的，或它們可以按照本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法6)化合物式(X)可以和化合物式(XI)在堿例如無機堿如碳酸鈉或有機堿如Hunigs堿存在下，在有機溶劑如乙腈，二氯甲烷或DMF或四氫呋喃中，于溫度范圍0℃到回流溫度，優(yōu)選在接近回流溫度下反應(yīng)。另外該反應(yīng)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的過渡金屬化學(xué)方法進行反應(yīng)，例如銅或鈀化學(xué)方法。
化合物式(X)按照流程1制備，并且適當(dāng)代替化合物(IIb)，例如使用芐基胺，隨后在合成流程中的適當(dāng)?shù)臅r候除去芐基。
化合物式(XI)是市場上可以買到的化合物，或它們是文獻上公開的，或它們可以按照本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法7)，方法8)，方法9)和方法10)這些化合物可以一起在堿例如無機堿如碳酸鈉或有機堿如Hunigs堿存在下，在有機溶劑如乙腈，二氯甲烷或四氫呋喃中，于溫度范圍0℃到回流溫度，優(yōu)選在接近回流溫度下反應(yīng)。
化合物式(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)按照流程1制備，并且適當(dāng)代替化合物(IId)。
化合物式(XIII)，(XV)，(XVII)和(XIX)是市場上可以買到的化合物，或它們是文獻上公開的，或它們可以按照本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法11)這些化合物在標(biāo)準(zhǔn)硫氧化條件下被氧化；例如使用過氧化氫和三氟乙酸，溫度范圍0℃到回流溫度，優(yōu)選接近室溫。
應(yīng)該理解本發(fā)明化合物的各種環(huán)取代基可以通過標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)引入，或者通過常規(guī)的官能基修飾反應(yīng)引入，在上述反應(yīng)前或反應(yīng)后立即進行，它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些反應(yīng)或修飾方法包括例如通過芳香取代反應(yīng)的方法，取代基還原的方法，取代基烷基化的方法和氧化取代基的方法被引入。所述方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域公知的。芳香取代反應(yīng)的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如酰鹵或Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；皇褂猛榛u和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；和引入鹵素。修飾方法的具體實例包括還原硝基為氨基，例如使用鎳催化劑催化或在鹽酸中通過加熱用鐵處理；將烷基硫氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
應(yīng)該理解，在某些上述反應(yīng)中保護化合物中的任何敏感基團是必須和需要的，必須和需要保護的情況以及合適的保護方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。按照標(biāo)準(zhǔn)的保護實踐可以使用常規(guī)的保護基團(參見T.W.Green，“有機合成中的保護基團”，John Wiley and Sons，1999)。因此假如反應(yīng)包括如氨基，羧基或羥基那樣的基團，在某些上述反應(yīng)中保護所述的基團是必須的。
對于氨基或烷基氨基的保護基團例如是?；珂溚轷；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧羰基，乙氧基羧基或t-丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基例如芐氧羰基；或芳?；缙S?；Ｃ摫Ｗo條件對于上述保護基團必須根據(jù)保護基團變化，例如?；珂溚轷；蛲檠趸驶蚍减；?，例如可以通過合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。其他?；鶊F如t-丁氧基羰基例如可以使用合適的酸如鹽酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸處理除去；任何芳基甲氧基羰基基團如芐氧羰基例如可以通過在催化劑如鈀/碳上氫化除去，或者使用Lewis酸例如硼-三(三氟乙酸酯)處理除去。對于伯氨基的合適的另外的保護基團，例如是鄰苯二甲?；鶊F，它可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺或肼處理除去。
對于羥基的合適的保護基團例如是?；珂溚轷；缫阴；?，芳基團如芐酰基，或芳甲基如芐基。脫保護條件對于上述保護基團必須根據(jù)保護基團變化，例如?；珂溚轷；蚍减；鶊F，例如可以通過合適的堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。另外，芳甲基基團如芐基例如可以通過在鈀/碳催化劑上的氫化反應(yīng)除去。
對于羧基的合適的保護基團例如是酯化基團，例如甲基或乙基，它們可以例如使用堿如氫氧化鈉通過水解除去，或例如t-丁基可以例如通過使用酸如有機酸如三氟乙酸處理除去，或者例如芐基基團可以在催化劑如鈀/碳上通過氫化反應(yīng)除去。
保護基團可以在合成中的任何方便的階段使用化學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)除去。
如前文所述，本發(fā)明定義的化合物具有膽甾醇吸收抑制活性，這些性質(zhì)可以通過以下的生物學(xué)試驗評價。
體內(nèi)膽甾醇吸收抑制劑試驗C57BL/6雌性小鼠維持有規(guī)律的飲食，分別飼養(yǎng)在籠子里以便收集糞便，將小鼠禁食3小時，然后用管飼法給賦形劑或化合物，半小時以后小鼠用管飼法給放射性標(biāo)記的膽甾醇，2或6小時以后14C-膽甾醇血樣通過尾部取出，制備血漿以便測定有多少膽甾醇被吸收。24小時以后管飼法的14C-膽甾醇小鼠被放血致死，制備血漿進行分析。收集糞便24小時評價吸收效果。
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吸收式(I)化合物的吸收在Caco-2細胞模型(Gastroenterology1989，96，736)中進行試驗。
以下數(shù)據(jù)說明實施例24與ezetimibe(US RE37721)比較顯示了更低的吸收。
本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，它含有如前文定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以是口服給藥形式，例如片劑或膠囊，非腸道注射劑(包括靜脈，皮下，肌肉內(nèi)，血管內(nèi)和灌輸)如無菌溶液，懸浮液或乳液，局部給藥形式如軟膏或乳油或直腸給藥形式如栓劑。
通常上述組合物可以使用常規(guī)的賦形劑以常規(guī)的方法制備。
式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥通常以單位劑量對溫血動物給藥，劑量范圍約0.02-100mg/kg，優(yōu)選0.02-50mg/kg，這是通常的治療有效量。單位劑量形式一般含有例如1-250mg活性成分，優(yōu)選日劑量范圍是1-50mg/kg，特別是0.1-10mg/kg。另一方面日劑量范圍0.01-20mg/kg也被使用。但是日劑量必須根據(jù)被治療的患者，特定的給藥方式，以及被治療的疾病的嚴(yán)重程度變化。當(dāng)然最佳的劑量由治療特定患者的專家確定。
本發(fā)明的另一方面提供前文定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于預(yù)防或治療溫血動物如人類的方法。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥是有效的膽甾醇吸收抑制劑，因之可以用于治療與高血脂有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的另一方面提供如前文定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥作為藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面提供如前文定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥在制造藥物中的用途，用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果。
本發(fā)明的另一方面提供如前文定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥在溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果的用途。
本文說明產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果或膽甾醇降低效果，通常涉及治療溫血動物如人類的高血脂疾病，另外還涉及在溫血動物如人類中治療脂代謝障礙如高血脂，血甘油三脂過多，高β-脂蛋白血(高LDL)，過高脂蛋白血(高VLDL)，血乳糜微粒過多，低脂蛋白血，血膽甾醇過高，高脂蛋白和低α-脂蛋白血(低HDL)。
另外還涉及治療溫血動物如人類中的各種臨床疾病如動脈粥樣硬化，動脈硬化，心律失常，高血栓形成疾病，血管機能障礙，內(nèi)皮功能障礙，心力衰竭，冠心病，心血管疾病，心肌梗塞，咽峽炎胸痛，外周血管疾病，心血管組織如心臟，瓣膜，脈管系統(tǒng)動脈或靜脈炎癥，動脈瘤，狹窄，再狹窄，脈管斑，脈管脂肪條紋，白細胞病，單核細胞和/或巨噬菌體滲入，內(nèi)膜變厚，中層膜變薄，感染和外科損傷以及脈管血栓形成，中風(fēng)和瞬時局部缺血。特別是用于治療溫血動物如人類中的動脈粥樣硬化，冠心病，心肌發(fā)炎，咽峽炎胸痛，外周血管疾病，中風(fēng)和瞬時局部缺血。
產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果或膽甾醇降低效果也涉及治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化損傷的方法，治療或預(yù)防斑破裂的方法，和促進損傷再退化的方法，還涉及抑制單核-巨噬菌體在動脈粥樣硬化損傷中積累的方法，抑制基質(zhì)代謝蛋白酶在動脈粥樣硬化損傷中過度表達的方法，抑制動脈粥樣硬化損傷失衡的方法，預(yù)防動脈粥樣硬化斑破裂的方法和治療不穩(wěn)定咽峽炎的方法。
產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果或膽甾醇降低效果也涉及治療谷甾醇病的方法。
式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥也用于預(yù)防或治療早老性癡呆(參見WO 02/096415)，因此本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于預(yù)防或治療早老性癡呆。
式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥也用于治療或預(yù)防血管炎癥(參見例如WO 03/026644)，因此本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于治療或預(yù)防血管炎癥。
本發(fā)明的另一方面提供在需要治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制活性效果的方法，包括對所述動物用治療有效量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥給藥。
前文定義的膽甾醇吸收抑制活性可以作為單獨的治療方法使用，也可以包括除了本發(fā)明化合物以外的一種或多種其他藥物和/或治療方法。所述的聯(lián)合治療方法通過用每個治療成分同時，連續(xù)或分別給藥達到。因此本發(fā)明的該方面提供包括上述定義的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和其他前文定義的膽甾醇吸收抑制藥物以及聯(lián)合治療高血脂的其他低血脂藥物的藥學(xué)產(chǎn)品。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥可以結(jié)合膽甾醇生物合成抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥一起給藥。合適的膽甾醇生物合成抑制劑包括HMG Co-A還原酶抑制劑，角鯊烯合成抑制劑和角鯊烯氧化酶抑制劑。合適的角鯊烯合成抑制劑是角鯊烯系列(squalestatin)1，合適的角鯊烯氧化酶抑制劑是NB-598。
本發(fā)明中式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥可以聯(lián)合HMG Co-A還原酶抑制劑，藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥一起給藥。合適的HMG Co-A還原酶抑制劑，藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域公知的司它停類(statins，Co-A還原酶抑制劑)。特定的司它停是氟伐它停(fluvastatin)，洛伐它停(lovastatin)，普伐它停(pravastatin)，昔伐它停(simvastatin)，阿托伐它停(atorvastatin)，色伐它停(cerivastatin)，bervastatin，dalvastatin，mevastatin和rosuvastatin，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。其他特定的司它停是pitvastatin或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。特定的司它停是阿托伐它停(atorvastatin)或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。更特定的司它停類是阿托伐它停鈣鹽。其他特定的司它停是rosuvastatin或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。優(yōu)選特定的司它停是rosuvastatin鈣鹽。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥的結(jié)合產(chǎn)品。
因此本發(fā)明的另一方面提供在需要治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇降低效果的方法，包括對所述動物用有效量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥聯(lián)合有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥同時，連續(xù)或分別給藥。
本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，它包括式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥并且結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的另一方面提供藥盒，包括式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明的另一方面提供的藥盒包括a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑量形式的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥；和c)含有所述第一和第二劑量形式的容器。
本發(fā)明的另一方面提供的藥盒包括a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑量形式的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥；和c)含有所述第一和第二劑量形式的容器。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥在制備用于產(chǎn)生膽甾醇降低效果的藥物方面的用途。
本發(fā)明的另一方面提供結(jié)合治療的方法，包括用有效量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥，任選結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，并且結(jié)合有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥，任選結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，對需要這種治療的溫血動物如人類同時，連續(xù)或分別給藥。
本發(fā)明的另一方面提供聯(lián)合治療的方法，包括用有效量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥，任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，并且結(jié)合基體金屬蛋白酶抑制劑同時，分別或連續(xù)給藥。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥可以聯(lián)合回腸膽汁酸(IBAT)抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥給藥。具有所述IBAT抑制活性的適合的化合物已經(jīng)被公開，例如參見低血脂化合物，它們記載于WO 93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO 97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO 98/40375，WO 99/64409，WO 99/64410，WO 00/01687，WO 00/47568，WO 00/61568，DE 19825804，WO 00/38725，WO 00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 01/66533，WO 02/50051和EP 0 864 582中。這些專利申請的內(nèi)容，特別是權(quán)利要求1記載的化合物作為參考記入本文。
具有IBAT抑制活性的其他化合物記載于WO 94/24087，WO98/07749，WO 98/56757，WO 99/32478，WO 99/35135，WO 00/20392，WO 00/20393，WO 00/20410，WO 00/20437，WO 01/34570，WO 00/35889，WO 01/68637，WO 01/68096，WO 02/08211，WO 03/020710，WO03/022825，WO 03/022830，WO 03/022286，JP 10072371，US 5070103，EP 251 315，EP 417 725，EP 489 423，EP 549 967，EP 573 848，EP 624 593，EP 624 594，EP 624 595，EP 869 121和EP 1 070 703，這些專利申請的內(nèi)容，特別是權(quán)利要求1記載的化合物以及有提及的實施例作為參考記入本文。
適合用于本發(fā)明的一類具體的IBAT抑制劑是苯并硫雜，其他合適的一類IBAT抑制劑是1，2-苯并硫氮雜，1，4-苯并硫氮雜和/或1，5-苯并硫氮雜。其他合適的一類IBAT抑制劑是1，2，5-苯并硫二氮雜。
具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864 582)。
另一種具有IBAT抑制活性的化合物是S-8921(EP 597 107)。
另一種合適的IBAT抑制劑是化合物 具有IBAT抑制活性的特別合適的化合物包括1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-2-羥基乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲?；?芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲基硫代-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷酰基]乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；和1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。换蛩帉W(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
可以結(jié)合本發(fā)明化合物的其他合適的IBAT抑制劑記載于WO03/020710，具有IBAT抑制活性的其他合適的化合物有以下的結(jié)構(gòu)式(AI) 其中R1和R2之一選自氫或C1-6烷基和另一個選自C1-6烷基；Rz選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2，C1-6烷氧羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5之一是基團式(AIA) R3和R6以及R4和R5獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；珻1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任選被一個或多個R17取代；X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基和b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選在碳原子上被一個或多個R18取代；R7是氫，C1-6烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選在碳原子上被一個或多個R19取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R20的基團取代；R8是氫或C1-6烷基；R9是氫或C1-6烷基；R10是氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選在碳原子上被一個或多個R23取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R24的基團取代；或R10是基團式(AIB) 其中
R11是氫或C1-6烷基；R12和R13獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；珻1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R26的基團取代；R14選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被琋-(C1-10烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；珻1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14可以在碳原子上任選被一個或多個選自R29的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R30的基團取代；或R14是基團式(AIC) R15是氫或C1-6烷基；R16是氫或C1-6烷基；其中R16可以在碳原子上任選被一個或多個選自R31的基團取代；n是1-3；其中R7可以相同或不同；R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；珻1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被珻1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R34取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R35的基團取代；R21，R22，R27，R28，R32或R33獨立地選自-O-，-NR36-，-S(O)x-，-NR36C(O)NR36-，-NR36C(S)NR36-，-OC(O)N＝C-，-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，和x是0-2；p，q，r和s獨立地選自0-2；R34選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；寤?，氨基，硝基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲?；阴；?，甲酰氨基，乙?；被?，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；琋，N-二甲基氨基甲?；?，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲磺?；?，N-甲基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺?；琋-甲基氨磺?；被蚇，N-二甲基氨磺酰基氨基；R20，R24，R26，R30或R35獨立地選自C1-6烷基，C1-6鏈烷?；?，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；S基，芐氧羰基，芐酰基和苯基磺?；换蛩帉W(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
特定的IBAT抑制劑選自WO 03/020710的任何一個實施例1-44，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥，并且將實施例1-44的化合物作為本文的參考。WO 03/020710的權(quán)利要求1-10也作為本文的參考。選自WO 03/020710特定的IBAT抑制劑是以下的任何一個
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲?；?2-羥基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(羥基氨基甲?；?甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羥基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；或1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺?；一?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
能夠結(jié)合本發(fā)明化合物的另外合適的IBAT抑制劑記載于WO03/022825。具有IBAT抑制活性的其他合適的化合物有以下結(jié)構(gòu)式(BI) 其中R1和R2之一選自氫或C1-6烷基和另-個選自C1-6烷基；Ry選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-4烷氧基和C1-6鏈烷酰氧基；Rz選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；珻1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；珻1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v是0-5；R4和R5之一是基團式(BIA)
R3和R6以及R4和R5獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷?；被?，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任選被一個或多個R16取代；X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基和b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R17的取代基取代；R7是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個或多個選自R18的取代基取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個或多個選自R19的取代基取代；；R11是羧基，硫基，亞磺?；?，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)其中Rc和Rd獨立地選自C1-6烷基；或R11是基團式(BIB)
其中Y是-N(Rx)-，-N(Rx)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2和Rx是氫或C1-4烷基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可以獨立地任選被一個或多個選自R20的取代基取代；R15是羧基，硫基，亞磺?；Ⅴ；?，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORc)(Rf)其中Re和Rf獨立地選自C1-6烷基；p是1-3；其中R13可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14可以相同或不同；m是0-2；其中R10可以相同或不同；n是1-3；其中R7可以相同或不同；R16，R17和R18獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷?；珻1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷?；被琋-(C1-4烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R16，R17和R18可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R21取代；R19和R20獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷?；被?，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；琋，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，硫基，亞磺?；呋?，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨立地選自C1-6烷基；其中R19，R20可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R22取代；R21和R22獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲?；阴；柞０被?，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；琋，N-二甲基氨基甲?；琢蚧?，甲基亞磺?；?，甲磺?；?，N-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
特定的IBAT抑制劑選自WO 03/022825中的實施例1-7中的任何一個，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。實施例1-7的化合物作為本文的參考，WO 03/022825的權(quán)利要求1-8也作為本文的參考，選自WO 03/022825中的特定的IBAT抑制劑是以下任何一個1，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；1，1-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。?，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；1，l-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；3，5-反-1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；3，5-反-1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜；3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；
3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜銨鹽；1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙基銨鹽；和1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜二乙基銨鹽；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
能夠和本發(fā)明化合物結(jié)合的其他IBAT抑制劑記載于WO 03/022830，具有IBAT抑制活性的其他化合物有以下結(jié)構(gòu)式(CI) 其中R1和R2之一選自氫或C1-6烷基和另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立地選自氫，羥基，氨基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；Rz選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；珻1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；籿是0-5；R4和R5之一是基團式(CIA) R3和R6以及R4和R5獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷酰基，C1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；珻1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任選被一個或多個R16取代；X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基和b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個或多個選自R17的取代基取代；R7是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一個或多個選自R18的取代基取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個或多個選自R19的取代基取代；R11是羧基，硫基，亞磺?；?，膦?；?，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨立地選自C1-6烷基；或R11是基團式(CIB)
其中Y是-N(Rn)-，-N(Rn)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2和Rn是氫或C1-4烷基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可以獨立地任選被一個或多個選自R20的取代基取代；R15是羧基，硫基，亞磺?；?，膦?；?，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf獨立地選自C1-6烷基；p是1-3；其中R13可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14可以相同或不同；m是0-2；其中R10可以相同或不同；n是1-3；其中R7可以相同或不同；R16，R17和R18獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；黄渲蠷16，R17和R18可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R21取代；R19和R20獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4鏈烷?；珻1-4鏈烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4鏈烷?；被?，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2；C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?，碳環(huán)基，雜環(huán)基，硫基，亞磺?；?，脒基，膦?；?，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨立地選自C1-6烷基；其中R19，R20可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R22取代；R21和R22獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲?；?，乙?；?，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基；N，N-二甲基氨基甲?；?，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲磺?；?，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
特定的IBAT抑制劑選自WO 03/022830中的實施例1-4中的任何一個，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。實施例1-4的化合物作為本文的參考，WO 03/022830的權(quán)利要求1-8也作為本文的參考，選自WO 03/022830中的特定的IBAT抑制劑是以下任何一個1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；谆?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；谆?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜銨鹽；1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲?；谆騷-2，3，4，5-四氫苯并硫雜??；和1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；谆騷-2，3，4，5-四氫苯并硫雜；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
能夠和本發(fā)明化合物結(jié)合的另一合適的IBAT抑制劑記載于WO03/022286，具有IBAT抑制活性的其他化合物有以下結(jié)構(gòu)式(DI)
其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2之一選自氫或C1-6烷基和另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立地選自氫，羥基，氨基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；M選自-N-或-CH-；Rz選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v是0-5；R4和R5之一是基團式(DIA) R3和R6以及R4和R5中的另一個獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷?；?，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，C1-4烷基S(O)a其中a為0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個可以任選在碳上被一個或多個R16取代；X為-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-，其中Ra為氫或C1-6烷基，而b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基，其中環(huán)A任選被一個或多個選自R17的取代基取代；R7為氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中R7任選被一個或多個選自R18的取代基取代；R8為氫或C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一個或多個選自R19的取代基取代；R11為羧基，磺基，亞磺基，膦?；?P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨立地選自C1-6烷基；或者R11為式(DIB)或(DIC)的基團 其中Y為-N(Rn)-，-N(Rn)C(O)-，-N(Rn)C(O)(CRsRt)yN(Rn)C(O)-，-O-和-S(O)a-，其中a為0-2，v為1-2，Rs和Rt獨立地選自氫或任選被R26取代的C1-4烷基，而Rn為氫或C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；且當(dāng)q為0時，R14可以另外選自羥基，其中R13和R14可以獨立地任選被一個或多個選自R20的取代基取代；R15為羧基，磺基，亞磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf獨立地選自C1-6烷基；p為1-3；其中R13的值可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R14的值可以相同或不同；m為0-2；其中R10的值可以相同或不同；n為1-3；其中R7的值可以相同或不同；環(huán)B為在碳上被選自R23的一個基團取代，并任選還在碳上被一個或多個R24取代的氮連接的雜環(huán)基；其中如果該氮連接的雜環(huán)基包含-NH-部分，則該氮可以任選被選自R25的基團取代；R16，R17和R18獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷?；珻1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷?；被琋-(C1-4烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R16，R17和R18可以獨立地任選在碳上被一個或多個R21取代；R19，R20，R24和R26獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷?；珻1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；辑h(huán)基，雜環(huán)基，芐氧基羰基氨基，磺基，亞磺基，脒基，膦?；?，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨立地選自C1-6烷基；其中R19，R20，R24和R26可以獨立地任選在碳上被一個或多個R22取代；R21和R22獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；寤?，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；谆?，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲?；?，乙酰基，甲酰胺基，乙?；被阴Ｑ趸?，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲磺?；?，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；R23為羧基，磺基，亞磺基，膦酰基，-P(O)(ORg)(ORh)，-P(O)(OH)(ORg)，-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh獨立地選自C1-6烷基；R25選自C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)氨基甲?；S基，芐氧基羰基，苯甲?；捅交酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
特定的IBAT抑制劑選自WO 03/022286的實施例1-39之任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，而實施例1-39的化合物在此被引用作為參考。WO 03/022286的權(quán)利要求1-10也被引入作為參考。選自WO 03/022286的特定的IBAT抑制劑選自以下任一種1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
具有IBAT抑制活性的其它適宜的化合物具有以下式(EI)的結(jié)構(gòu)
其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2之一選自氫或C1-6烷基，而另一個選自C1-6烷基；Rx和Ry獨立地選自氫，羥基，氨基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，a為0-2的C1-6烷基S(O)a；Rz選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；籿為0-5；R4和R5之一為式(EIA)的基團 R3和R6以及R4和R5中的另一個獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；黄渲蠷3和R6以及R4和R5中的另一個可以任選在碳上被一個或多個R17取代；X為-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，而b為0-2；環(huán)A為芳基或雜芳基；其中環(huán)A可以任選在碳上被一個或多個選自R18的取代基取代；R7為氫，C1-6烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選在碳上被一個或多個選自R19的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮可以任選被選自R20的基團取代；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；u基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷?；?，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3銨，C1-10烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被珻1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選在碳上被一個或多個選自R23的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮可以任選被選自R24的基團取代；或者R10為式(EIB)的基團 其中
R11為氫或C1-6烷基；R12和R13獨立地選自氫，鹵素，氨基甲?；?，氨磺?；?，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷?；琋-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可以獨立地任選在碳上被一個或多個選自R25的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮可以任選被選自R26的基團取代；R14選自氫，鹵素，氨基甲?；?，氨磺?；u基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷?；?，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14可以任選在碳上被一個或多個選自R29的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R30的基團取代；或者R14為式(EIC)的基團 R15為氫或C1-6烷基；R16為氫或C1-6烷基；其中R16可以任選在碳上被一個或多個選自R31的基團取代；n為1-3；其中R7的值可以相同或不同；R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；?，巰基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3銨，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；琋-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31可以獨立地任選在碳上被一個或多個R34取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R35的基團取代；R21，R22，R27，R28，R32或R33獨立地選自-O-，-NR36-，-S(O)x-，-NR36C(O)NR36-，-NR36C(S)NR36-，-OC(O)N＝C-，-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，而x為0-2；p，q，r和s獨立地選自0-2；R34選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲?；?，乙?；柞０坊?，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亞磺?；?，甲磺?；?，N-甲基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺?；?，N-甲基氨磺?；被蚇，N-二甲基氨磺?；被?；R20，R24，R26，R30或R35獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷?；?，C1-6烷基磺?；珻1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，芐基，芐氧基羰基，苯甲?；捅交酋；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
具有以上結(jié)構(gòu)的適宜的IBAT抑制劑選自以下任一種1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜(兩種對映異構(gòu)體)；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲?；谆?氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲?；?芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜?。换?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜??；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
具有IBAT抑制活性的其它適宜的化合物具有以下式(FI)的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2獨立地選自C1-4烷基；R3為氫，羥基或鹵素；R4為任選被羥基，甲氧基和a為0-2的甲基S(O)a取代的C1-4烷基；R5為羥基或HOC(O)CH(R6)NH-；
R6選自氫和任選被羥基，甲氧基和a為0-2的甲基S(O)a取代的C1-3烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥；條件是當(dāng)R1和R2都為丁基時，R5為羥基而R4為甲硫基甲基，甲基亞磺?；谆?，甲硫基甲基，羥基甲基，甲氧基甲基；R3不為氫；條件是當(dāng)R1和R2都為丁基時，R5為HOC(O)CH(R6)NH-，R6為羥基甲基，而R4為羥基甲基；R3不為氫。
具有以上結(jié)構(gòu)的適宜的IBAT抑制劑選自以下任一種1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺酰基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺?；?氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。换蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
其它適宜的IBAT抑制劑是具有結(jié)構(gòu)(GI)的化合物
其中M1為-CH2-或-NR21-；M2為-CR22R23-或-NR24-；條件是如果M1為-NR21-，則M2為-CR22R23；R1和R2之一選自氫，C1-6烷基或C2-6鏈烯基，而另一個選自C1-6烷基或C2-6鏈烯基；R3選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；珻1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；琣為0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v為0-5；R5和R6之一為式(GIA)的基團； R4和R7以及R5和R6中的中的另一個獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷?；珻1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷?；被琋-(C1-4烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R4和R7以及R5和R6中的另一個可以任選在碳上被一個或多個R25取代；Z為-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra為氫或C1-6烷基，而b為0-2；R8為氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8可以任選在碳上被一個或多個選自R26的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R27的基團取代；R9為氫或C1-4烷基；R10和R11獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R10和R11一起形成C2-6亞烷基；其中R10和R11或者R10和R11一起可以獨立地任選在碳上被一個或多個選自R28的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-部分，則該氮可以任選被一個或多個R29取代；R12為氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12可以任選在碳上被一個或多個選自R30的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-部分，則該氮可以任選被一個或多個R31取代；R13為氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷?；珻1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3銨，C1-10烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被珻1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R32-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R33-(C1-10亞烷基)h-；其中R13可以任選在碳上被一個或多個選自R36的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R37的基團取代；或者R13為式(GIB)的基團
其中X為-N(R38)-，-N(R38)C(O)-，-O-和-S(O)a-；其中a為0-2，而R38為氫或C1-4烷基；R14為氫或C1-4烷基；R15和R16獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15和R16可以獨立地任選在碳上被一個或多個選自R41的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R42的基團取代；R17選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C1-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷?；?，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被辑h(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R43-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R44-(C1-10亞烷基)h-；其中R17的碳可以任意被一個或多個選自R47的取代基取代；和其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R48的基團取代；或R17是式(GIC)
其中R18選自氫或C1-4烷基；R19選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，a為0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R19可以獨立地任選在碳上被一個或多個選自R51的取代基取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮任選被選自R52的基團取代；R20選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷?；珻1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3銨，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R53-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R54-(C1-10亞烷基)h-；其中R20可以獨立地任選在碳上被一個或多個R57取代；且其中如果該雜環(huán)包含-NH-基團，則該氮可以任選被選自R58的基團取代；p為1-3；其中R15的值可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R16的值可以相同或不同；m為0-2；其中R12的值可以相同或不同；
n為1-2；其中R8的值可以相同或不同；z為0-3；其中R19的值可以相同或不同；R21選自氫或C1-6烷基；R22和R23獨立地選自氫，羥基，氨基，巰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，a為0-2的C1-6烷基S(O)a；R24選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；R25選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；珻1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷?；?，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷?；被?，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，a為0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R25可以獨立地任選在碳上被一個或多個R67取代；R26，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；u基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷?；?，C1-10烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3銨，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；琣為0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R59-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R60-(C1-10亞烷基)h-；其中R26，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57可以獨立地任選在碳上被一個或多個R63取代；且其中如果該雜環(huán)基包含-NH-基團，則該氮可以任選被選自R64的基團取代；R27，R29，R31，R37，R42，R48，R52，R58和R64獨立地選自C1-6烷基，C1-6烷?；珻1-6烷基磺?；被酋；?，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，芐基，苯乙基，苯甲?；?，苯基磺?；捅交?；R32，R33，R43，R44，R53，R54，R59或R60獨立地選自-O-，-NR65-，-S(O)x-，-NR65C(O)NR56-，-NR65C(S)NR66-，-OC(O)N＝C-，-NR65C(O)-或-C(O)NR65-；其中R65和R66獨立地選自氫或C1-6烷基，而x為0-2；R63和R67獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；谆?，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲?；阴；柞０坊?，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，甲硫基，甲基亞磺酰基，甲磺?；琋-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?；和e，f，g和h獨立地選自0-2；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
具有以上結(jié)構(gòu)的其它適宜的IBAT抑制劑選自以下任一種(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜??；(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜?。换蛘?，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{1-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]-1-(環(huán)己基)甲基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜。
式(AI)，(BI)，(CI)，(DI)，(EI)，(FI)和(GI)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥可以由本技術(shù)中已知的方法制備。
在本發(fā)明的一個特定的方面，IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥為IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并組合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的藥盒。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含以下的藥盒a)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第一單元劑型；b)IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單元劑型；和c)用于容納該第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含以下的藥盒a)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，作為第一單元劑型；b)IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單元劑型；和c)用于容納該第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合治療，它包括給需要治療的溫血動物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)。
在本發(fā)明的另一方面，可以將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥與PPARα和/或γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化合物，這種鹽的溶劑化合物或其前藥聯(lián)合給藥。適宜的PPARα和/或γ興奮劑，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化合物，這種鹽的溶劑化合物或其前藥在本技術(shù)中是已知的。這些包括在以下文獻中所述的化合物WO 01/12187，WO 01/12612，WO99/62870，WO 99/62872，WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(特別是在專利申請第634頁所列化合物)和J Med Chem，2000，43，527，在此引入這些文獻作為參考。具體來說，PPARα和/或γ興奮劑指WY-14643，氯貝特，非諾貝特，苯扎貝特，GW 9578，曲格列酮，吡格列酮，羅格列酮，eglitazone，吡咯列酮，NN622/羅格里扎，BMS 298585，BRL-49634，KRP-297，JTT-501，SB 213068，GW 1929，GW 7845，GW 0207，L-796449，L-165041和GW 2433。具體而言，PPARα和/或γ興奮劑指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和PPARα和/或γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并組合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的藥盒。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含以下的藥盒a)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第一單元劑型；b)PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單元劑型；和c)用于容納該第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含以下的藥盒a)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，作為第一單元劑型；b)PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單元劑型；和c)用于容納該第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合治療，它包括給需要治療的溫血動物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的PPARα和/γ興奮劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)。
在本發(fā)明的另一方面，可以將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥與煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化合物，這種鹽的溶劑化合物或其前藥聯(lián)合給藥。這里所用的“煙酸衍生物”意指包括吡啶-3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)的化合物。煙酸衍生物的實例包括煙酸，戊四煙酯，尼可呋糖，NIASPAN和阿昔莫司。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另一個特征中，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并組合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的另一方面，可以將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥與膽酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化合物，這種鹽的溶劑化合物或其前藥聯(lián)合給藥。適宜的膽酸包括考來烯胺，考來替泊和cosevelam鹽酸鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和膽酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的膽酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和膽酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并組合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和膽酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種聯(lián)合治療，它包括給需要治療的溫血動物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)，并同時，連續(xù)或分別施用一種或多種選自組X的以下試劑 抗高血壓化合物(例如阿爾噻嗪，芐噻嗪，卡托普利，卡維地洛，氯噻嗪鈉，鹽酸可樂定，環(huán)噻嗪，鹽酸地拉普利，鹽酸地來洛爾，甲磺酸多沙唑嗪，福辛普利鈉，鹽酸胍法辛，methyidopa，琥珀酸美托洛爾，鹽酸莫昔普利，馬來酸莫那匹爾，鹽酸培蘭色林，鹽酸苯氧基芐胺，鹽酸哌唑嗪，普米洛爾，鹽酸喹那普利，喹普利拉，雷米普利，鹽酸特拉唑嗪，坎地沙坦，坎地沙坦，替米沙坦，苯磺酸氨氨地平，馬來酸氨氯地平和鹽酸貝凡洛爾)； 血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如阿拉普利，alatriopril，altiopril鈣，ancovenin，貝那普利，鹽酸貝那普利，貝那普利拉，苯甲酰基卡托普利，卡托普利，卡托普利-半胱氨酸，卡托普利-谷胱甘肽，ceranapril，ceranopril，西羅普利，西拉普利，西拉普利拉，地拉普利，地拉普利-二酸，依那普利，依那普利拉，enapril，epicaptopril，foroxymithine，fosfenopril，fosenopril，fosenopril鈉，福辛普利，福辛普利鈉，福辛普利拉，福辛普利酸，glycopril，hemorphin-4，伊屈普利，咪達普利，吲哚普利，吲哚普利拉，賴苯普利，賴諾普利，lyciumin A，lyciuminB，mixanpril，莫昔普利，莫昔普利拉，莫維普利，muraceinA，muracein B，muracein C，噴托普利，培哚普利，培哚普利拉，pivalopril，匹伏普利，喹那普利，鹽酸喹那普利，喹普利拉，雷米普利，雷米普利拉，螺普利，鹽酸螺普利，螺普利拉，spiropril，鹽酸spiropril，替莫普利，鹽酸替莫普利，替普羅肽，群多普利，群多普利拉，烏替普利，扎普利，扎普利拉，佐芬普利和佐芬普利拉)； 血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦，坎地沙坦，氯沙坦，纈沙坦，厄貝沙坦，他索沙坦，替米沙坦和依普羅沙坦)； 腎上腺能阻斷劑(例如甲苯磺酸溴芐銨，甲磺酸二氫麥角胺，甲磺酸酚妥拉明，酒石酸索立哌汀，鹽酸佐勒汀，卡維地洛或鹽酸拉貝洛爾)；α腎上腺能阻斷劑(例如鹽酸芬司匹利，鹽酸拉貝洛爾，普羅克生和鹽酸阿夫唑嗪)；β腎上腺能阻斷劑(例如醋丁洛爾，鹽酸醋丁洛爾，鹽酸阿普洛爾，阿替洛爾，鹽酸布諾洛爾，鹽酸卡替洛爾，鹽酸塞利洛爾，鹽酸塞他洛爾，鹽酸環(huán)丙洛爾，鹽酸右普萘洛爾，鹽酸二醋洛爾，鹽酸地來洛爾，鹽酸艾司洛爾，鹽酸已丙洛爾，硫酸氟司洛爾，鹽酸拉貝洛爾，硫酸左倍他洛爾，硫酸左布諾洛爾，硫酸美他洛爾，美托洛爾，酒石酸美托洛爾，納多洛爾，硫酸帕馬洛爾，硫酸噴布洛爾，普拉洛爾，硫酸普萘洛爾，硫酸索他洛爾，噻嗎洛爾，馬來酸噻嗎洛爾，鹽酸替普洛爾，妥拉洛爾，比索洛爾，富馬酸比索洛爾和奈必洛爾)；或混合的α/的β腎上腺能阻斷劑； 腎上腺能興奮劑(例如氯噻嗪和methyidopa的組合產(chǎn)物，methyidopa氫氯噻嗪和methyidopa，鹽酸可樂定，可樂定的組合產(chǎn)物，氯噻酮和鹽酸可樂定和鹽酸胍法辛的組合產(chǎn)物)； 通道阻斷劑，例如鈣通道阻斷劑(例如馬來酸克倫硫，苯磺酸氨氯地平，伊拉地平，尼莫地平，非洛地平，尼伐地平，硝苯地平，鹽酸替魯?shù)仄?，鹽酸地爾硫，貝磷地爾，鹽酸維拉帕米或福司地爾)； 利尿藥(例如氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯的組合產(chǎn)物以及氫氯噻嗪和氨苯蝶啶的組合產(chǎn)物)； 抗心絞痛藥(例如苯磺酸氨氯地平，馬來酸氨氯地平，鹽酸左倍他洛爾，鹽酸貝凡洛爾，鹽酸布托丙茚，卡維地洛，馬來酸桂哌酯，琥珀酸美托洛爾，嗎多明，馬來酸莫那匹爾，普米洛爾，鹽酸雷諾嗪，托西芬或鹽酸維拉帕米)； 血管舒張藥，例如冠狀血管舒張藥(例如福司地爾，鹽酸氮氯嗪，鹽酸卡波羅孟，氯硝甘油，鹽酸地爾硫，雙嘧達莫，氫普拉明，四硝酸赤蘚醇酯，二硝酸異山梨醇酯，一硝酸異山梨醇酯，利多氟嗪，鹽酸米氟嗪，米克昔定，嗎多明，尼可地爾，硝苯地平，尼索地平，硝化甘油，鹽酸氧烯洛爾，戊硝醇，馬來酸哌克昔林，普尼拉明，丙帕硝酯，鹽酸特羅地林，妥拉洛爾和維拉帕米)； 抗凝血藥(選自阿加曲班，比伐盧定，達肝素鈉，地西盧定，dicumarol，Iyapolate鈉，甲磺酸萘莫司他，苯丙香豆素，亭扎肝素鈉和華法林鈉)； 抗血栓形成藥(例如鹽酸阿那格雷，比伐盧定，西洛他唑，達肝素鈉，達那肝素鈉，鹽酸達唑氧苯，硫酸依非加群，依諾肝素鈉，氟瑞托芬，伊非曲班，伊非曲班鈉，拉米非班，鹽酸lotrafiban，奈沙加群，乙酸奧波非班，乙酸roxifiban，sibrafiban，亭扎肝素鈉，三苯格雷，阿昔單抗和阿佐莫單抗)； 纖維蛋白原受體拮抗劑(例如乙酸roxifiban，夫雷非班，奧波非班，鹽酸lotrafiban，替羅非班，珍米洛非班，單克隆抗體7E3和sibrafiban)； 血小板抑制劑(例如cilostezol，硫酸氫氯吡格雷，依前列醇，依前列醇鈉，鹽酸噻氯匹定，阿斯匹林，布洛芬，萘普生，sulindae，吲哚美辛，mefenamate，屈惡昔康，雙氯芬酸，磺吡酮和吡羅昔康，雙嘧達莫)；
血小板聚集抑制劑(例如阿卡地新，貝前列素，貝前列素鈉，西前列烯鈣，itezigrel，利法利嗪，鹽酸lotrafiban，乙酸奧波非班，氧格雷酯，夫雷非班，奧波非班，替羅非班和珍米洛非班)； 血流變藥(例如己酮可可堿)； 與脂蛋白有關(guān)的凝血抑制劑； 因子VIIa抑制劑； 因子Xa抑制劑； 低分子量肝素(例如依諾肝素，nardroparin，達肝素，certroparin，帕肝素，瑞肝素和亭扎肝素)； 角鯊烯合成酶抑制劑； 角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑； 肝X受體(LXR)興奮劑，例如GW-3965在WO 00224632，WO00103705，WO 02090375和WI 00054759(這四件申請中的權(quán)利要求1和指定的實施例在此被引用作為參考)中公開的那些； 微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑，例如implitapide和WO03004020，WO 03002533，WO 02083658和WO 00242291(這四件申請中的權(quán)利要求1和指定的實施例在此被引用作為參考)公開的那些；或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥(任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起)。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和來自組X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并同時，連續(xù)或分別施用有效量的來自組X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和來自組X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，并組合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和來自組X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物中的應(yīng)用。
除了它們在治療藥物中的應(yīng)用之外，式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥還可以用作體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)中的顯色和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用于評價膽固醇吸收抑制劑對實驗室動物和，例如貓，狗，兔，猴子，大鼠和小鼠的效果，作為尋找新治療藥物的一部分。
這里所述的許多中間產(chǎn)物是新的，并因此可以作為本發(fā)明的進一步特征來提供。例如，式(IV)的化合物在上述的體外試驗分析中表現(xiàn)膽固醇吸收抑制活性，因此被作為本發(fā)明的進一步特征而要求專利保護。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，本發(fā)明提供一種式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種包含以上定義的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種以上定義的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，用于溫血動物，例如人的預(yù)防或治療方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種以上定義的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥，用作為一種藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供以上定義的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于治療溫血動物，例如人的高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的這方面的另一特征，本發(fā)明提供一種在需要治療的溫血動物，例如人中產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的這方面的另一特征，本發(fā)明提供一種治療需要的溫血動物，例如人的高脂血癥的方法，所述方法包括給該動物施用有效量的式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，這種鹽的溶劑化物或其前藥。
在以上的其它藥物組合物，工藝，方法，應(yīng)用和藥物制備特征中，也可以應(yīng)用這里所述的可替代選擇和優(yōu)選的本發(fā)明的化合物。
實施例現(xiàn)在在以下非限制性的實施例中例示本發(fā)明，其中熟練的化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和類似于這些實施例所述的技術(shù)可以在適當(dāng)?shù)臅r候使用，且其中除非另外指出(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法完成蒸發(fā)，并在過濾除去剩余固體，例如干燥劑之后完成回收過程；(ii)所有的反應(yīng)在惰性氣氛下，在室溫下，一般在18-25℃范圍內(nèi)，用HPLC梯度溶劑，在無水條件下完成，除非另外說明；(iii)柱色譜法(用快速法)用硅膠40-63μm(Merck)完成；(iv)給出的產(chǎn)率僅用于例示，而不一定是可獲得的最大值；(v)式(I)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)一般由核(通常質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來確定；磁共振化學(xué)位移值用氘化CDCl3(除非另外說明)以δ規(guī)模(來自四甲基硅烷的ppm低磁場)測定；除非另外說明，引用質(zhì)子數(shù)據(jù)；光譜用Mercury-300MHz，Varian Unity plus-400MHz，Varian Unityplus-600MHz或Varian Inova-500MHz光譜計記錄，除非另外說明，數(shù)據(jù)在400MHz下記錄；和峰多重性如下所示s，單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；t，三重峰；tt，三個三重峰；q，四重峰；tq，三個四重峰；m，多重峰；br，寬峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙峰，ABdd，二個AB雙峰；dABq，二個AB四重峰；LCMS用Waters ZMD，LCcolumn×Terra MS C8(Waters)記錄，用配備的HP 1100 MS-二極管陣列檢測器檢測；質(zhì)譜(MS)(環(huán))用配備的HP-1100 MS-檢測器二極管陣列的VG Platform II(Fisons Instruments)記錄；除非另外指出，引用的物質(zhì)離子為(MH+)；除非在文本中另外特別詳述指出，用Prep LC2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)進行分析用高效液相色譜處理(HPLC)；MeCN和去離子水10mM乙酸銨作為流動相，具有適宜的組成；(vii)中間產(chǎn)物一般不完全表征，并用薄層色譜法(TLC)，HPLC，紅外(IR)，MS或NMR分析來評價；(viii)如果干燥溶液，則硫酸鈉為干燥劑；和(ix)以下縮寫可以在上文和下文中使用DCM 二氯甲烷；DMF N，N-二甲基甲酰胺；TBTU鄰苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸；EtOAc 乙酸乙酯；MeCN乙腈；TFA 三氟乙酸；IPA 異丙醇；DIPEA 二異丙基乙基胺；和THF 四氫呋喃。
實施例11-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；20mg，0.043mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠甘氨酸叔丁酯(方法4；14mg，0.047mmol)和2，6-二甲基吡啶(25μl，0.21mmol)加到DCM(2ml)，并將混合物攪拌5分鐘。加入TBTU(18mg，0.056mmol)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。用柱色譜法純化反應(yīng)混合物，用DCM/EtOAc(10/2)作為洗脫劑，得到17mg(56％)標(biāo)題化合物。M/z 712.4(m-H)-。
實施例21-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例1；17mg，0.024mmol)加到甲酸(1ml)，并將混合物在室溫下攪拌2.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并將甲醇(1ml)和三乙基胺(75μl)加到剩余物。將混合物在室溫下攪拌4.5小時，并減壓蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于MeCN/水(50/50)(3ml)和乙酸(1ml)。將混合物凍干得到13mg(83％)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)1.65-1.85(m，4H)，3.05(bs，1H)，3.5-3.7(m，3H)，4.45-4.55(m，1H)，4.6(d，2H)，4.85(m，1H)，5.55(d，1H)，6.9(d，1H)，7.05-7.4(m，17H)，8.4-8.55(m，2H)；m/z 656.2(m-H)-。
實施例31-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，D-葡糖胺(16mg，0.09mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)和2滴DMF。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑并用制備HPLC將剩余物純化兩次，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(45∶55)作為洗脫劑。將收集的餾分凍干得到16mg(30％)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CD3OD)1.8-2.0(m，4H)，3.15-3.2(m，1H)，3.4-4.0(m，8H)，4.6(s，2H)，4.7-4.8(m，1H)，4.9(bs，1H)，7.0-7.5(m，12H)；m/z 629.2(m-H)-。
實施例41-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；33mg，0.095mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并將混合物在室溫下攪拌7小時。減壓蒸發(fā)溶劑得到包含標(biāo)題化合物的混合物。M/z 798.4(M-H)-。
實施例51-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在實施例4中制備的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并將混合物于室溫下攪拌5天。減壓蒸發(fā)溶劑，并將甲醇(4ml)和三乙胺(0.4ml)加到剩余物。將混合物在室溫下攪拌24小時，并減壓蒸發(fā)溶劑。用制備HPLC純化剩余物，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)作為洗脫劑。將收集的餾分凍干得到12mg(20％，2步)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CD3OD)1.8-1.95(m，4H)，3.1(bs，1H)，3.7-3.8(m，2H)，4.35(bs，1H)，4.55-4.7(m，3H)，4.8(s，1H)，5.65(s，1H)，6.95-7.4(m，17H)；m/z 686.3(m-H)-。
實施例61-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，(2R)-氨基(苯基)乙酸叔丁酯(20mg，0.095mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并與甲苯共蒸發(fā)。用柱色譜法純化剩余物，使用DCM/EtOAc(10/2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。M/z 655.3(m-H)-。
實施例71-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在實施例6中制備的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并將混合物在室溫下攪拌12小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并與甲苯共蒸發(fā)。將甲醇(3ml)和三乙基胺(0.1ml)加到剩余物，并將混合物在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)作為洗脫劑。將收集的餾分凍干得到17mg(33％，2步)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CD3OD)1.8-2.0(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，4.5-4.7(m，3H)，4.8(bs，1H)，5.35(d，1H)，6.95-7.45(m，17H)；m/z 599.5(m-H)-。
實施例81-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，甘氨酸叔丁酯(18mg，0.091mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并將混合物在室溫下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法純化剩余物，使用DCM/EtOAc(10/4)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物；M/z 579.2(m-H)-。
實施例91-(4-氧苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在實施例8中制備的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并與甲苯共蒸發(fā)。將甲醇(3ml)和三乙基胺(0.1ml)加到剩余物，并將混合物在室溫下攪拌20小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(45∶55)作為洗脫劑。將收集的餾分凍干得到14mg(31％，2步)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CD3OD)1.8-2.0(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.85(s，2H)，4.55(s，2H)，4.6-4.7(m，1H)，4.8(bs，1H)，6.95-7.35(m，12H)；m/z 523.1(m-H)-。
實施例101-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(3ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.050g，0.110mmol)，甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.022g，0.131mmol)和N-甲基嗎啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.046g，0.143mmol)。78小時后完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z567.2)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(3ml)，并將溶液攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.056g；約定量產(chǎn)率)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.90(s，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.50(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.25-7.40(m，4H)；m/z511.1。
實施例111-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)-4-(羥基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，D-酪氨酸叔丁酯(0.044g，0.185mmol)和N-甲基嗎啉(0.051ml，0.463mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z673.4)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(5ml)，并將溶液攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.052g；55％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，2.85-3.15(m，2H)，3.25-3.40(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.35-4.50(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)，5.00(d，1H)，6.55-6.65(m，2H)，6.80-7.05(m，10H)，7.25-7.35(m，4H)；m/z615.2(M-H)-。
實施例121-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，O-(叔丁基)-D-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.047g，0.185mmol)和N-甲基嗎啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z653.4)，并將TFA(1.5ml)加到反應(yīng)混合物。24小時后，在減壓下除去溶劑并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.074g；89％)。M/z541.1。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.90-7.05(m，6H)，7.25-7.40(m，4H)。
實施例131-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-((R)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，D-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.042g，0.188mmol)和N-甲基嗎啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z623.3)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(5ml)并將溶液攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.080g；91％)。NMR(DMSO，400MHz)0.75-0.85(m，6H)，1.45-1.60(m，3H)，2.15-2.30(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4.25(m，3H)，4.50(ABq，2H)，5.05(d，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.00-7.25(m，6H)，7.30-7.40(m，2H)，8.05(t，1H)；m/z567.3。
實施例141-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)-3-(氨基甲?；?丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，L-谷氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.044g，0.184mmol)和N-甲基嗎啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z638.3)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(5ml)并將溶液攪拌20小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.088g；98％)。NMR(CD3OD，400MHz)1.90-2.40(m，6H)，3.25-3.35(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.50(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.25-7.40(m，4H)；m/z582.2。
實施例151-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.051g，0.113mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；0.047g，0.134mmol)和N-甲基嗎啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。18小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z786.5)，并將TFA(1.5ml)加到反應(yīng)混合物。24小時后，在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨中的30-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.057g；75％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.50-4.65(m，2H)，5.00(d，1H)，5.65(s，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.20-7.45(m，9H)；m/z674.2。
實施例161-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法8；0.050g，0.110mmol)，(R)-α-[N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基胺(WO 03/022286的方法11；0.046g，0.133mmol)和N-甲基嗎啉(0.049ml，0.445mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.046g，0.143mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z744.5)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(3ml)，并將溶液攪拌24小時，然后再次在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的30-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.052g；69％)。NMR(CD3OD，400MHz)0.70-0.80.(m，3H)，1.55-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.55(ABq，2H)，5.00(d，1H)，5.50(d，1H)，6.65-6.75(m，2H)，6.80-7.05(m，8H)，7.15-7.40(m，6H)；m/z688.2。
實施例173-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法9；0.050g，0.115mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；0.049g，0.140mmol)和N-甲基嗎啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.075g，0.234mmol)。18小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z766.5)，并將TFA(1.5ml)加到反應(yīng)混合物。24小時后，在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的30-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.052g；69％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.85-3.00(m，4H)，3.65-3.85(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.35-4.40(m，1H)，4.60(ABq，2H)，4.85(d，1H)，5.65(s，1H)，6.95-7.45(m，19H)；m/z654.2。
實施例183-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法9；0.050g，0.110mmol)，(R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲?；鶀-4-羥基芐基胺(WO 03/022286的方法11；0.048g，0.139mmol)和N-甲基嗎啉(0.051ml，0.463mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.075g，0.234mmol)。20小時后，完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z724.4)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(3ml)，并將溶液攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的30-50％MeCN作為洗脫劑。將餾分凍干得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.037g；48％)。M/z668.1。NMR(CD3OD，400MHz)0.65-0.80.(m，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.85-3.00(m，4H)，4.00-4.05(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.55(ABq，2H)，4.85(d，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.65-6.75(m，2H)，6.95-7.40(m，16H)。
實施例193-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基亞磺?；?-4-{4-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例18；0.026g，0.039mmol)的溶液分部分加入在DCM中的MCPBA的溶液，直至反應(yīng)完全(LC/MS)。(加入大約0.015g 70-75％m-CPBA)。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.018g；67％)。NMR(CD3OD，400MHz)(NB亞磺?；系姆菍τ钞悩?gòu)體混合物)0.65-0.80.(m，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.95-3.35(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，4.50-4.65(m，5H)，5.30(d，1H)，5.45-5.55(m，2H)，5.65(d，1H)，6.65-6.80(m，4H)，6.95-7.10(m，6H)，7.15-7.35(m，22H)，7.35-7.50(m，4H)；m/z684.4。
實施例203-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法10；0.110g，0.236mmol)，甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.067g，0.400mmol)和N-甲基嗎啉(0.12ml，1.09mmol)的溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(0.130g，0.4049mmol)。66小時后完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z579.2)，并在減壓下除去溶劑。將剩余物溶于甲酸(3ml)，并將混合物在40℃下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到一種白色固體(0.035g；28％)。M/z 521.12[M-1]-。
實施例213-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例20；0.020g，0.038mmol)，O-(叔丁基)-D-絲氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.012g，0.047mmol)和N-甲基嗎啉(0.013ml，0.118mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.016g，0.050mmol)。66小時后，在減壓下除去溶劑，并用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶2)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.020g；74％)。NMR(400MHz)1.15(s，9H)，1.45(s，9H)，3.50-3.55(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.25(m，5H)，4.50(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.85(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.40(m，9H)，7.90-8.05(m，2H)；m/z722.1。
實施例223-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在DCM(4ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例21；0.020g，0.146mmol)的溶液加入TFA(1.5ml)。18小時后在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.017g；約定量)。NMR(CD3COOH，400MHz)δ3.95(dd，1H)，4.10(dd，1H)，4.15-4.35(m，5H)，4.65(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.05(d，1H)，6.90-7.45(m，11H)，7.95-8.10(m，2H)；m/z610.2。
實施例233-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法10；0.015g，0.032mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；0.017g，0.049mmol)和N-甲基嗎啉(0.011ml，0.100mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.016g，0.50mmol)。19小時后完成至酯的轉(zhuǎn)化(m/z798.80)，并將TFA(1.5ml)加到溶液。7小時后在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.016g；72％)。NMR(CD3COOH，400MHz)3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.20-4.30(m，3H)，4.60-4.80(m，3H)，5.00(d，1H)，5.90-6.00(m，1H)，6.90-7.50(m，16H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z686.6。
實施例243-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基硫烷基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在MeOH(1ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例20；0.010g，0.019mmol)的攪拌溶液加入硼氫化鈉(0.001g，0.026mmol)。10分鐘后加入水(1ml)，并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.008g；80％)。M/z525.1。NMR(CD3COOD，400MHz)3.00-3.20(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.85-5.00(m，2H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.45(m，8H)。
實施例253-(R)-4-(R-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基硫烷基]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在MeOH(2ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；谆鶀氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例22；0.015g，0.025mmol)的攪拌的溶液加入硼氫化鈉(0.003g，0.079mmol)。5分鐘后加入水(1ml)，并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-40％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.010g；66％)。
NMR(CD3COOD，400MHz)2.95-3.20(m，2H)，3.95(dd，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.25(ABq，2H)，4.70(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，4.85-5.00(m，2H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.45(m，8H)。
實施例263-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基硫烷基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例23；0.019g，0.028mmol)的溶液加入硼氫化鈉(0.005g，0.073mmol)。10分鐘后加入0.1M乙酸銨緩沖液(aq，1ml)，并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.008g；81％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.00-3.20(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.00-4.15(m，2H)，4.65-4.80(m，3H)，4.85-5.00(m，2H)，5.95(s，1H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.50(m，13H)；m/z 688.21。
實施例273-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法11；0.039g，＜0.086mmol)，甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.020g，0.119mmol)和N-甲基嗎啉(0.035ml，0.318mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.042g，0.131mmol)。22小時后，在減壓下除去溶劑，并用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷EtOAc(1∶1)作為洗脫劑。這得到0.035g的無色油(m/z567.1)。將此油溶于甲酸(3ml)，并將溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.019g；43％)。NMR(CD3COOD，400MHz)4.15(ABq，2H)，4.20(s，2H)，4.25(d，1H)，4.70(s，2H)，5.05(d，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.30(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.90(m，2H)；m/z511.0。
實施例283-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(4ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法11；0.039g，＜0.086mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；0.042g)和N-甲基嗎啉(0.022ml)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.042g)。22小時后，在減壓下除去溶劑，并用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶1)作為洗脫劑，得到一種無色油(0.050g).M/z786.6。將此油溶于DCM(4ml)，并加入TFA(1.5ml)。19小時后，在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法將剩余物純化兩次，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.019g；33％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.15(ABq，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.60-4.75(m，3H)，5.05(d，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.50(m，11H)，7.75-7.85(m，2H)；m/z674.3。
實施例293-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基硫烷基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例27；0.012g，0.024mmol)的溶液加入硼氫化鈉(0.006g，0.159mmol)。10分鐘后加入0.1M乙酸銨緩沖液(aq，1ml)，并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.010g；80％)。NMR(CD3COOD，400MHz)δ3.10-3.30(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.95(dd，1H)，5.20(dt，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.20-7.35(m，5H)，7.40-7.45(m，2H)；m/z511.3(M-1)-。
實施例303-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基硫烷基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；S基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(α-(R)-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例28；0.019g，0.028mmol)的溶液加入硼氫化鈉(0.005g，0.132mmol)。10分鐘后加入0.1M乙酸銨緩沖液(aq，1ml)，并在減壓下除去溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.015g；79％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.05-3.30(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.90(dd，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.95(s，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.20-7.50(m，12H)；m/z 674.16(M-H)-。
實施例311-(4-氟基基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羧基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在DCM(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法17；0.100g，0.213mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法6；0.150g，0.428mmol)和N-甲基嗎啉(0.070ml，0.635mmol)的溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.140g，0.436mmol)。19小時后在減壓下除去溶劑，并用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(2∶1)作為洗脫劑，得到一種無色油(0.149g；87％)。NMR(400MHz)0.90(s，9H)，1.45(s，9H)，2.05-2.30(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.20-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.65(dd，1H)，4.40-4.60(m，3H)，4.60(d，1H)，5.50(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.85-7.00(m，6H)，7.15-7.40(m，11H)，7.90(dd，1H)；m/z802.8。
實施例321-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氧基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氯雜環(huán)丁烷-2-酮往在DCM(3ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例31；0.149g，0.186mmol)的溶液加入TFA(1.5ml)。20小時后，在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。凍干后得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.098g；77％)。NMR(400MHz)2.00-2.25(m，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.15-4.45(m，3H)，4.55(d，1H)，5.70(d，1H)，6.70-7.00(m，6H)，7.10-7.35(m，11H)，7.45-7.55(m，1H)，8.45-8.55(m，1H)；m/z690.5。
實施例331-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基亞磺酰基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸?苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮實施例341-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基磺?；?乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例32；0.070g，0.102mmol)的攪拌的懸浮液加入間氯過氧苯甲酸(0.035g，70-75％)。20小時后，在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-40％MeCN作為洗脫劑。凍干后，得到1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基亞磺?；?乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(0.022g；30％)NMR(CD3COOD，400MHz)2.15-2.45(m，2H)，3.10-3.35(m，3H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.25-7.50(m，11H)，7.70-7.80(m，2H)；m/z706.2；和1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基磺?；?乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(0.043g；59％)NMR(CD3COOD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25(dt，1H)，3.35-3.55(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.85(d，1H)，5.95(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.20-7.50(m，11H)，7.95-8.05(m，2H)；m/z722.1，為一種白色固體。
實施例35
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-α-(羧基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2,49mg，0.105mmol)溶于在2ml DCM中的N-甲基嗎啉(35μl，0.318mmol)的溶液。加入(S)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(25mg，0.124mmol)和TBTU(40mg，0.125mmol)，并將混合物于室溫下攪拌過夜。用4ml DCM稀釋溶液，并用1％NaHCO3，0.1M KHSO4和鹽水洗滌。干燥有機相，并蒸發(fā)得到酯。M/z615。加入THF(2ml)，水(0.5ml)和LiOH(大約10mg，0.418mmol)，并將混合物攪拌過夜。除去溶劑，并用制備HPLC法在C8-柱上純化剩余物。梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為流動相。凍干得到一種白色固體。質(zhì)量40mg(63％)。M/z601。NMR(400MHz，CD3OD)1.75-2.06(m，4H)，3.06-3.13(m，1H)，4.47-4.67(m，3H)，4.79-4.82(m，1H)，5.24(d，1H)，6.90-7.06(m，6H)，7.12-7.40(m，11H)。
實施例361-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；49mg，0.105mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基嗎啉(40μl，0.318mmol)的溶液。加入(2S)-2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}丁酸叔丁酯鹽酸鹽(方法14，43mg，0.125mmol)和TBTU(40mg，0.125mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。再加入10mg(0.029mmol)二肽，2小時后用4ml DCM稀釋溶液，并用1％NaHCO3，0.1M KHSO4和鹽水洗滌。干燥有機相，并蒸發(fā)得到酯。M/z758。加入甲酸(1.5ml)，并將混合物攪拌過夜。再加入1ml甲酸。3小時后除去甲酸，并一起加入MeOH(2ml)和Et3N(40μl，0.288mmol)，并將混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，并用制備色譜法純化，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20％-80％MeCN作為洗脫劑。凍干得到42mg(57％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.65-0.72(m，3H)，1.53-1.67(m，1H)，1.74-2.04(m，5H)，3.06-3.14(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.50-4.66(m，3H)，4.77-4.82(m，1H)，5.46(d，1H)，6.72(t，2H)，6.93-7.06(m，6H)，7.18-7.36(m，8H)；m/z702。
實施例371-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-羥基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2，20mg，0.043mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基嗎啉(10μl，0.091mmol)的溶液。加入2-氨基乙醇(4μl，0.066mmol)和TBTU(16mg，0.050mmol)，并將混合物攪拌3小時。再加入2-氨基乙醇(3μl)。將混合物攪拌2.5天，然后濃縮并用制備色譜法純化，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20％-50％MeCN作為洗脫劑。凍干得到10mg(45％)。NMR(400MHz，CD3OD)1.75-2.06(m，4H)，3.05-3.12(m，1H)，3.38(t，2H)，3.61(t，2H)，4.51(d，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，6.93-7.07(m，6H)，7.22-7.37(m，6H)；m/z511。
實施例381-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2，20mg，0.043mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基嗎啉(10μl，0.091mmol)的溶液。加入2-甲氧基乙基胺(5μl，0.058mmol)和TBTU(16mg，0.050mmol)，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮，并用制備色譜法純化，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20％-50％MeCN作為洗脫劑。凍干得到5mg(22％)。NMR(400MHz，CD3OD)1.75-2.05(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.29(s，3H)，3.40-3.44(m，4H)，4.5(d，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.78-4.82(m，1H)，6.92-7.06(m，6H)，7.22-7.37(m，6H)；m/z525。
實施例391-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將TBTU(26mg，0.081mmol)加到在MeCN(1ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；29mg，0.062mmol)，?；撬?24mg，0.19mmol)和三乙基胺(25mg，0.25mmol)的混合物。1小時后加入DMF(1ml)，并在真空和50℃下除去MeCN。4天后，在室溫下用制備HPLC法純化混合物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(2mg，6％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.40-7.20(m，6H)，7.05-6.95(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.55(m，1H)，4.5(s，2H)，3.75(t，2H)，3.1(m，1H)，2.95(t，2H)，2.0-1.8(m，4H)。
實施例401-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羧基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮在MeCN(1ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(40mg，0.22mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(35mg，0.11mmol)(以此順序)。4小時后用甲苯稀釋混合物，并用鹽酸(2M)和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液。在真空下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(20mg，52％)。NMR(CD3OD，500MHz)7.40-6.90(m)，4.8(m)，4.7-4.3(m)，3.95(q)，3.2(q)，3.1(m)，2-1.8(m)，1.5-1.3(m)；m/z 595.60(M+H)+和593.53(M-H)-。
實施例411-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在甲酸(1ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例40；20mg，0.034mmol)的溶液在室溫下保持過夜。在真空下除去甲酸，并將剩余物溶于甲醇(4ml)。加入氨水(25％，0.2ml)，并在1小時后于室溫下用制備HPLC法純化混合物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(5mg，28％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4，8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.3(q，1H)，3.1(m，1H)，2-1.7(m，4H)，1.4(dd，3H)；m/z 539.51(M+H)+和537.50(M-H)-。
實施例421-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-(N((R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；28mg，0.06mmol)，2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}乙磺酸(30mg，0.11mmol)，三乙基胺(24mg，0.24mmol)和TBTU(29mg，0.09mmol)。攪拌過夜后，用制備HPLC法純化反應(yīng)混合物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(18mg，42％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.1(m)，7.1-6.9(m)，5.4(m)，4.8(m)，4.7-4.5(m)，3.65-3.55(m)，3.15-3.05(m)，3-2.8(m)，2-1.7(m)；m/z724.46(M+H)+和722.54(M-H)-。
實施例431-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-丙氨?；?L-丙氨酸叔丁酯(25mg，0.12mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此順序)。16小時后用甲苯稀釋混合物，并用水，鹽酸(2M)，水和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。加入IPA，并在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物。M/z666.57(M+H)+和664.68(M-H)-。
實施例441-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲?；鶀乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；鶀乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例43；54mg，0.081mmol)溶于甲酸(2ml)。16小時后，在真空下除去甲酸，并將剩余物溶于甲醇(4ml)和氨水(25％，0.2ml)。6小時后用制備HPLC法純化混合物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(15mg，30％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.5(m，1H)，4.5(s，2H)，4.45(q，1H)，4.3-4.2(m，1H)，3.2(q，1H)，3.1-3.0(m，1H)，2-1.8(m，4H)，1.4-1.2(dd，6H)；m/z610.57(M+H)+和608.53(M-H)-。
實施例451-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基)氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，甘氨?；拾彼峒柞?19mg，0.13mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此順序)。16小時后，用甲苯稀釋混合物，并用水，鹽酸(2M)，水和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。加入IPA，并在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物。M/z 596.50(M+H)+和594.45(M-H)-。
實施例461-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧基甲基)氨基甲?；谆鵠氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在THF(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲?；谆鵠氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例45；44mg，0.074mmol)的溶液加到在水(2ml)中的氫氧化鋰(10mg，0.43mmol)的攪拌的溶液。16小時后用鹽酸小心地中和混合物。用制備HPLC法純化，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(17mg，40％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.6(s，2H)，3.95(s，2H)，3.8(s，2H)，3.1-3.05(m，1H)，2-1.8(m，4H)。
實施例471-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-雙-(乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-谷氨酸二乙酯(19mg，0.093mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此順序)。16小時后，用甲苯稀釋混合物，并用水，鹽酸(2M)，水和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。加入IPA，并在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物。M/z 653.56(M+H)+和651.60(M-H)-。
實施例481-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-雙-(羧基)丙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮往在乙醇(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-雙-(乙氧基羰基)丙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例47；30mg，0.046mmol)的溶液加入3.75M氫氧化鈉溶液(0.05ml，0.19mmol)。16小時后，再加入3.75M氫氧化鈉溶液(0.05ml，0.19mmol)。在真空下除去乙醇，并加入THF(2.5ml)和水(1.5ml)。24小時后，用制備HPLC法純化反應(yīng)混合物梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(11mg，40％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.5-6.9(m)，5-4.8(m)，4.75-4.6(m)，4.5(s)，4.45(m)，4.4-4-3(br s)，3.1-3.05(m)，2.3-2.1(m)，2-1.8(m)；m/z 597.52(M+H)+和595.49(M-H)-。
實施例491-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1.50ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，N6-(叔丁氧基羰基)-1-賴氨酸叔丁酯(39mg，0.13mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.096mmol)。將混合物攪拌16小時，然后用水和甲苯稀釋。用鹽酸，水，碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，然后用水洗滌。將IPA加到有機相，并在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物(39mg，81％)。M/z 752.68(M+H)+和750.79(M-H)-。
實施例501-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)-5-(氨基)戊基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例49；39mg，0.052mmol)在甲酸(2ml)中保持64小時。在真空下除去酸，并將剩余物溶于甲醇(4ml)和氨水(25％，0.4ml)。16小時后在真空下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(7mg，23％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.05-6.95(m，6H)，4.8(m，1H)，4.65-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.35-4-3(m，1H)，3.1-3.05(m，1H)，2.9-2.8(m，2H)，2-1.6(m，6H)，1.5-1.2(m，4H)。
實施例511-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮在DMF(1ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；47mg，0.101mmol)，β-丙氨酸叔丁酯(48mg，0.33mmol)，三乙基胺(0.07ml，0.5mmol)和TBTU(42mg，0.13mmol)的混合物，并放置過夜。用二乙醚稀釋混合物，用硫酸氫鈉溶液和碳酸鈉溶液洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)，并在真空下除去溶劑得到標(biāo)題化合物(38mg，64％)。M/z595.54(M+H)+和593.61(M-H)-。
實施例521-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{(N-[2-(羧基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例51；38mg，0.064mmol)溶于甲酸(2ml)。16小時后在真空下借助MeCN除去酸。完全除去溶劑后，將剩余物溶于甲醇(5ml)和氨水(25％，1ml)。2小時內(nèi)完成水解，并用HPLC法純化，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(20mg，59％)。NMR(CD30D，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，3.5(t，2H)，3.1-3.05(m，1H)，2.4(t，2H)，2-1.8(m，4H)；m/z 539.42(M+H)+和537.50(M-H)-。
實施例531-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(50mg，0.28mmol)，三乙基胺(0.05ml，0.36mmol)和TBTU(31mg，0.096mmol)在DMF(1ml)中攪拌3小時。用甲苯稀釋混合物，并用水，鹽酸，水，碳酸鈉鈉溶液和水洗滌。將IPA加到有機相，并在真空下除去溶劑得到30mg(79％)標(biāo)題化合物。M/z595.48(M+H)+和593.56(M-H)-。
實施例541-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(羧基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(實施例54；30mg，0.05mmol)溶于甲酸(2ml)。16小時后在真空下除去酸，并將剩余物溶于甲醇(3ml)和氨水(25％，0.2ml)。此過程之后進行HPLC，完成之后用HPLC法純化混合物，梯度使用MeCN/乙酸銨緩沖液得到標(biāo)題化合物(17mg，63％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.3-4.2(s，1H)，3.1-3.05(m，1H)，2.2-1.8(m，4H)，1.5-1.4(m，3H)。
原料的制備以上實施例的原料可商購得到，或者容易地通過標(biāo)準(zhǔn)方法由已知的原料制備。例如，以下反應(yīng)是例示，而不是限制用于以上反應(yīng)的某些原料。
方法11-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(J.Med Chem.1998，41，973-980；50mg，0.122mmol)，溴乙酸叔丁酯(24μl，0.165mmol)，碳酸鈉(80mg，0.76mmol)和催化量的碳酸銫加到MeCN(3ml)，并將混合物在50℃下攪拌1.5小時。濾出固體，并減壓蒸發(fā)溶劑。用柱色譜法純化剩余物，使用DCM/EtOAc(100/7)作為洗脫劑得到35mg，(55％)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz)1.45(s，9H)，1.8-2.1(m，4H)，2.25-2.3(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，4.5(s，2H)，4.55-4.6(m，1H)，4.75(bs，1H)，6.9-7.3(m，12H)；m/z 524.3。
方法21-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法1；50mg，0.096mmol)加到甲酸(3ml)，并將混合物在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，并將甲醇(3ml)和三乙基胺(150μl)加到剩余物。將混合物在室溫下攪拌2小時，并減壓蒸發(fā)溶劑。用制備HPLC法純化剩余物，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(35∶65)作為洗脫劑。將收集的餾分凍干得到32mg(56％)標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，CD3OD)1.8-1.95(m，4H)，3.1(bs，1H)，4.4(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.8(bs，1H)，6.9-7.35(m，12H)；m/z 466.1(m-H)-。
方法3N-((2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙?；?甘氨酸叔丁酯將(2R)-{[(芐氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(Z-(R)-Phg-OH)(10g，35.0mmol)和甘氨叔丁酸鹽酸鹽(6.3g，37.4mmol)溶于含2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)。0℃下攪拌5分鐘后加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，并繼續(xù)在0℃下攪拌1小時30分鐘，在室溫下攪拌3小時45分鐘。用水(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物，干燥(硫酸鎂)并用快速色譜法純化(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)得到標(biāo)題化合物(13g，94％)。NMR(500MHz)1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(br s，1H)，6.13(br s，1H)，6.23(br s，1 H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法4N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠甘氨酸叔丁酯將N-((2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙?；?甘氨酸叔丁酯(方法3；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)。加入Pd/C(10％，0.65g)，并在大氣壓和室溫下下氫化5小時30分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz)1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(br s，1H)。
方法5N-((2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙?；?-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯將(2R)-{[(芐氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(Z-(R)-Phg-OH)(2.0g，7.0mmol)和O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(2.0g，7.9mmol)和2.6-二甲基吡啶溶于DCM(30ml)。在0℃下攪拌5分鐘后，加入TBTU(2.5g，7.8mmol)，并繼續(xù)在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌4小時。用水(2×100ml)稀釋反應(yīng)混合物，干燥，并用快速色譜法(DCM)純化得到標(biāo)題化合物(3.3g，97％)。NMR(300MHz，CD3OD)1.05(s，9H)，1.45(s，9H)，3.4-3.8(m，2H)，4.5(bs，1H)，4.85(s，2H)，5.1(s，2H)，5.4(s，1H)，7.25-7.5(m，10H)。
方法6N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙?；鵠-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯將N-((2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)-O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁酯(方法5；3.3g，6.8mmol)溶于EtOH(95％，30ml)，并加入計算量的Pd/C(5％)(50％，在水中)，并在大氣壓和室溫下氫化3小時。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(2.35g，98％)。NMR(500MHz，CD3OD)1.1(s，9H)，1.45(s，9H)，3.45-3.8(m，2H)，4.5(t，1H)，4.55(s，1H)，4.85(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)。
方法71-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeCN(10ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(根據(jù)Bioorg.Med.Chem.Lett1996，6，1271-1274制備；1.00g，2.53mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.42ml，2.79mmol)和碳酸銫(1.00g，3.07mmol)的混合物于40℃下攪拌90分鐘。將懸浮液過濾，并用MeCN(5ml)和EtOAc(5ml)洗滌固體材料。濃縮濾液，用快速色譜法純化剩余物，使用己烷和EtOAc的混合物(7∶2)作為洗脫劑。得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(1.045g；81％)。NMR(600MHz)1.45(s，9H)，2.25-2.45(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4-10(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.50(s，2H)，4.80(d，1H)，6.75-7.00(m，8H)，7.20-7.30(m，4H)；m/z501.2。
方法81-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在甲酸(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法7；1.045g，2.051mmol)的溶液在室溫下攪拌22小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物溶于DCM(10ml)。連續(xù)用飽和碳酸氫鈉溶液(aq；5ml)，水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌有機層，干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.941g；約定量產(chǎn)率)。NMR(400MHz)2.25-2.45(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4.20(m，2H)，4.65(s，2H)，4.80(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.85-7.00(m，6H)，7.20-7.30(m，4H)；m/z454.0。
方法93-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法15；220mg)在甲酸(2ml)中在室溫下攪拌20小時。然后蒸發(fā)甲酸。加入甲苯，并蒸發(fā)兩次得到標(biāo)題化合物(180mg)。NMR 400MHz，CD3OD)2.86-3.00(m，4H)，4.03(d，1H)，4.66(s，2H)，4.87(d，1H)，6.93-7.35(m，14H)。
方法103-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeCN(0.5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆蛲榛?-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(根據(jù)WO 96/16037合成；0.100g，0.245mmol)，碳酸銫(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.129mmol)的溶液于室溫下攪拌10分鐘，然后再加入碳酸銫(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.129mmol)。7小時后，將水(5ml)和AcOH(0.05ml)加到反應(yīng)混合物，并在減壓下除去有機溶劑。用DCM(2×5ml)萃取水層兩次，并用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(3∶1)作為洗脫劑，得到一種無色油(0.066g)。M/z522.1。將此油溶于甲酸(3ml)，并將溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，并用制備HPLC法純化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸銨緩沖液中的20-50％MeCN作為洗脫劑。得到標(biāo)題化合物，為一種白色固體(0.025g；22％)。NMR(CD3COOD，400MHz)4.20(d，1H)，4.25(s，2H)，4.70(s，2H)，5.00(d，1H)，6.90-7.10(m，2H)，7.00-7.40(m，9H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z465.9。
方法113-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeCN(6ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(根據(jù)WO 96/16037合成；0.100g，0.253mmol)，碳酸銫(0.043g，0.132mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.126mmol)在室溫下攪拌10分鐘，然后再加入碳酸銫(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.126mmol)。7小時后，加入水(7ml)和AcOH(0.05ml)，并在減壓下除去溶劑。用DCM(2×3ml)萃取水層兩次，并用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用快速色譜法純化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(3∶1)作為洗脫劑，得到0.103g一種無色油(m/z510.1)。將此油溶于甲酸(3ml)，并將溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑和將剩余物溶于DCM。用水將溶液洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并濃縮。這得到一種無色油，將其不經(jīng)進一步純化而使用(0.079g)。M/z453.9。
方法121-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeOH(60ml)中的1-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-[4-(芐氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(根據(jù)Bioorg.Med.Chem.Lett 1996，6，1271-1274；2.00g，4.88mmol)，Pd(OH)2/C(0.500g，20％)和環(huán)己烯(6ml)的攪拌的混合物加熱至70℃。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用硅藻土過濾。在減壓下除去溶劑得到標(biāo)題化合物(1.57g；約定量產(chǎn)率)。不要進一步純化。NMR(CD3OD，400MHz)2.20-2.40(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.70(t，2H)，4.85(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.15-7.30(m，4 H)；m/z320.0。
方法131-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮室溫下往在MeCN(10ml)中的1-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法12；0.750g，2.35mmol)的攪拌的溶液加入4-氟苯硫酚(0.500ml，4.60mmol)和三乙基胺(0.500ml，3.59mmol)。20小時后仍留有原料(大約20％，LC/MS)，再加入4-氟苯硫酚(0.250ml，2.30mmol)和三乙基胺(0.170ml，1.22mmol)。24小時后，在減壓下除去溶劑，并用水(20ml)和EtOAc(20ml)分配剩余物。用鹽水(5ml)洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。將剩余物在庚烷中回流30分鐘，然后濾出標(biāo)題化合物，為一種灰色固體(0.946g；98％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.00-2.20(m，2H)，3.05(t，2H)，3.25(dt，1H)，4.75(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.15-7.40(m，6H)；m/z412.0。
方法14(2S)-2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}丁酸叔丁酯鹽酸鹽將(2S)-2-{[(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}丁酸叔丁酯(方法18，47g，106.2mmol)溶于400ml 95.5％乙醇。加入Pd/C(5％，3.0g)，并在H2(g)氣氛下，在1巴壓力下，在室溫下氫化混合物。氫化終止于20小時后，用SiO2濾出催化劑，并用乙醇洗滌。濃縮濾液，并將剩余物(約35g)溶于300ml MeCN。加入吡啶鹽酸鹽(14g)，并使混合物結(jié)晶2.5天。濾出形成的鹽，并用2×50mlMeCN洗滌。在40℃下真空干燥固體得到29.6g(81％)白色結(jié)晶產(chǎn)物。NMR(300MHz，DMSO-d6)0.64(t，3H)，1.39(s，9H)，1.40-1.70(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.90(brs，1H)，6.78(d，2H)，7.32(d，2H)，8.63(brs，3H)，8.79(d，1H)，9.83(brs，1H)。
方法153-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeCN中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(根據(jù)WO 96/16037合成；0.5g，1，33mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.31g，1.58mmol)，碳酸鈉(0.56g，5.28mmol)和碳酸銫(0.12g，0.36mmol)的混合物于50℃下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下除去溶劑。用色譜法(EtOAc∶異己烷，1∶6)純化剩余物得到標(biāo)題化合物220mg(33％)。M/z 490.1。
方法161-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在MeCN(15ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法13；0.800g，1.944mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.32ml，2.17mmol)和碳酸銫(0.700g，2.15mmol)的懸浮液在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，并用水(20ml)和DCM(20ml)分配剩余物。用DCM(10ml)萃取水層一次，并用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用快速色譜法純化剩余物，用庚烷∶EtOAc(4∶1)作為洗脫劑。得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(0.884g；87％)。NMR(400MHz)1.45(s，9H)，2.00-2.30(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，4.50(s，2H)，4.60(d，1H)，6.85-7.00(m，6H)，7.15-7.35(m，6H)；m/z526.2。
方法171-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮將在甲酸(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(方法16；0.880g，1.67mmol)的溶液在室溫下攪拌19小時。在減壓下除去溶劑，并將剩余物溶于DCM(25ml)。用水(1×10ml和1×5ml)洗滌有機層兩次，并用鹽水(5ml)洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并濃縮。這得到標(biāo)題化合物，為一種無色油(0.800g；約定量產(chǎn)率)。NMR(CD3COOD，400MHz)2.10-2.30(m，2H)，3.10(dt，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.75(s，2H)，4.80(d，1H)，6.95-7.05(m，6H)，7.25-7.40(m，6H)；m/z470.2。
方法18(2S)-2-{[(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}丁酸叔丁酯將(R)-N-芐氧基羰基-4-羥基苯基甘氨酸(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，EN，7，1991，1629-1635；24.9g，82.6mmol)，(S)-2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(18.6g，95.0mmol)和N-甲基嗎啉(23.0g，227.4mmol)溶于220ml DMF。在10分鐘內(nèi)分部分加入TBTU(33.7g，105.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。從溶液中蒸發(fā)大約100ml溶劑。將水(250ml)加到所得的溶液，導(dǎo)致產(chǎn)生沉淀。使混合物過夜，然后濾出固體，并用30％甲醇(200ml)和己烷(100ml)洗滌。將固體分散在100ml叔丁基甲基醚中并攪拌1小時。濾出固體，用叔丁基甲基醚(100ml)洗滌，并在40℃下進行真空干燥得到34.7g(95％)。NMR(300MHz，DMSO-d6)0.71(t，3H)，1.37(s，9H)，1.40-1.70(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，5.02(d，2H)，5.23(d，1H)，6.67(d，2H)，7.22(d，2H)，7.27-7.36(m，5H)，7.67-7.74(m，1H)，8.32(d，1H)，9.37(brs，1H)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中環(huán)A選自苯基或噻吩基；X選自-CR2R3-，-O-，-NRx-和-S(O)a-；其中Rx是氫或C1-6烷基，以及a是0-2；Y選自-CR4R5，-O-，-NRz-和-S(O)a-；其中Rz是氫或C1-6烷基，以及a是0-2；其中存在至少一個-CR2R3-或-CR4R5-基團；R1獨立地選自鹵素，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；其中R1在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素，C1-6烷氧基和羥基取代；b是0-3；其中R1可以相同或不同；R2和R3獨立地選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；其中R2和R3可以在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素或羥基取代；或R2和R3一起形成氧基；R4和R5獨立地選自氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；或R4和R5一起形成氧基；R6獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，甲?；被柞；?，氨基甲酰氧基，巰基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈烯氧基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；珻1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷酰氨基，C1-6鏈烷?；?N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基磺?；被?，C1-6烷基磺?；?N-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N′-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2脲基，N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；捅交?；其中R7在碳原子上獨立地任選被一個或多個鹵素，C1-6烷氧基，羥基，氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6鏈烷?；被珻1-6鏈烷?；?N-(C1-6烷基)氨基，苯基，苯氧基，芐酰基，苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基；c是0-5；其中R6可以相同或不同；R7獨立地選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；谆?，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙?；被阴Ｑ趸?，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲基硫，甲基亞磺酰基，甲磺?；?，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺?；籨是0-4；其中R7可以相同或不同；R9是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R9在碳原子上可以任選被一個或多個選自R23的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R24的基團取代；R10是氫或C1-4烷基；R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；或R11和R12一起形成C2-6亞烷基；其中R11和R12或R11和R12一起在碳原子上可以獨立地任選被一個或多個選自R25的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R26的基團取代；R13是氫，C1-4烷基，碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13可以任選被一個或多個選自R27的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R28的基團取代；R14是氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；u基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺?；被?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被珻1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1- 10烷基，碳環(huán)-(C1-10亞烷基)e-R29-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R19-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；?，膦?；?，-P(O)(OR31)(OR32)，-P(O)(OH)(OR31)，-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32獨立地選自C1-6烷基；其中R14在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R34的基團取代；或R14是基團式(IA) 其中Z是-N(R35)-，-N(R35)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2個R35是氫或C1-4烷基；R15是氫或C1-4烷基；R16和R17獨立地選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；珻1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1- 6烷基)2氨基，C1-6鏈烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，碳環(huán)，雜環(huán)基，硫基，亞磺酰基，脒基，膦?；?P(O)(OR36)(OR37)，-P(O)(OH)(OR36)，-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37獨立地選自C1-6烷基；其中R16和R17在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R38的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自一個或多個R39的基團取代；R18選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷?；?，C1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1- 10烷基)2氨基，C1-10鏈烷?；被琋-(C1-10烷基)氨基甲?；?，C1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中a是0到2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被辑h(huán)，碳環(huán)C1- 10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)-(C1-10亞烷基)e-R40-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R41-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；?，膦酰基，-P(O)(OR42)(OR43)，-P(O)(OH)(OR42)，-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)其中R42和R43獨立地選自C1-1烷基；其中R18可以在碳原子上任選被一個或多個選自R44的基團取代；和假如其中雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R45的基團取代；或R18是基團式(IB) 其中R19選自氫或C1-4烷基；R20選自氫，鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；珻1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6鏈烷?；?，C1-6鏈烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6鏈烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳環(huán)基，雜環(huán)基，硫基，亞磺酰基，脒基，膦?；?P(O)(OR46)(OR47)，-P(O)(OH)(OR46)，-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47獨立地選自C1-6烷基；其中R20可以在碳原子上任選被一個或多個選自R48的基團取代；和假如其中雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以被選自R49的基團取代；R21選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；u基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10鏈烷?；珻1-10鏈烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?，N-(C1-10烷基)氨磺?；被琋，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R50-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R51-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；?，膦?；?，-P(O)(OR52)(OR53)，-P(O)(OH)(OR52)，-P-(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)其中R52和R53獨立地選自C1-6烷基；其中R21可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R54的基團取代；和其中假如雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子任選被選自R55的基團取代；p是1-3；其中R16可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R17可以相同或不同；m是0-2；其中R13可以相同或不同；n是1-2；其中R9可以相同或不同；z是0-3；其中R20可以相同或不同；R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54獨立地選自鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，羥基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10鏈烷酰基，C1-10鏈烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10鏈烷?；被?，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；珻1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基，碳環(huán)基C1-10烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基C1-10烷基，碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R56-(C1-10亞烷基)f-，雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R57-(C1-10亞烷基)h-，羧基，硫基，亞磺?；?，脒基，膦?；?，-P(O)(OR58)(OR59)，-P(O)(OH)(OR58)，-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R58和R59獨立地選自C1-6烷基；其中R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個R60的基團取代；和其中假如所述雜環(huán)基含有-NH-基團，其氮原子可以任選被選自R61的基團取代；R24，R26，R28，R34，R39，R45，R49，R55和R61獨立地選自C1-6烷基，C1-6鏈烷?；珻1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；S基，苯乙基，芐酰基，苯磺?；捅交籖29，R30，R40，R41，R50，R56，R56和R57獨立地選自-O-，-NR62-，-S(O)x-，-NR62C(O)NR63-，-NR62C(S)NNR63-，-OC(O)N＝C-，-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63獨立地選自氫或C1-6烷基，和x是0-2；R60選自鹵素，羥基，氰基，氨基甲?；?，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙?；?，甲酰氨基，乙?；被阴Ｑ趸?，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，甲硫基，甲基亞磺酰基，甲磺?；?，N-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；灰约癳，f，g和h獨立地選自0-2；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X選自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
3.按照權(quán)利要求1或2任何一項中的式(I)化合物，其中Y是-CH2-，-S-或-S(O)-，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一項中的式(I)化合物，其中R1是鹵素，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
5.按照權(quán)利要求1-4任何一項中的式(I)化合物，其中b是0-1，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
6.按照權(quán)利要求1-5任何一項中的式(I)化合物，其中R6是鹵素，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
7.按照權(quán)利要求1-6任何一項中的式(I)化合物，其中c是0-1，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
8.按照權(quán)利要求1-7任何一項中的式(I)化合物，其中d是0，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
9.按照權(quán)利要求1-8任何一項中的式(I)化合物，其中R9是氫，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
10.按照權(quán)利要求1-9任何一項中的式(I)化合物，其中R10是氫，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
11.按照權(quán)利要求1-10任何一項中的式(I)化合物，其中R11和R12獨立地選自氫，C1-4烷基或碳環(huán)基；其中R11和R12可以在碳原子上任選獨立地被一個或多個選自R25的基團取代；其中R25選自羥基，氨基，氨基甲?；?，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳環(huán)基或羧基；其中R25可以在碳原子上任選被一個或多個R60；其中R60是羥基，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
12.按照權(quán)利要求1-11任何一項中的式(I)化合物，其中R13是氫；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
13.按照權(quán)利要求1-12任何一項中的式(I)化合物，其中R14是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；或R14是基團式(IA)(如上所述)其中R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；R18選自羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0或1；n是1；和R33是羥基，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
14.按照權(quán)利要求1-13任何一項中的式(I)化合物，其中m是0或1，或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
15.按照權(quán)利要求1-14任何一項中的式(I)化合物，其中n是1；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
16.式(I)化合物(如權(quán)利要求1所定義)其中環(huán)A選自苯基或噻吩基；X選自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-；Y是-CH2-，-S-或-S(O)-；R1是氟；b是0-1；R6是氟；c是0-1；d是0；R9是氫；R10是氫；R11和R12之一是氫和另一個選自氫，甲基，羥基甲基，2-氨基甲?；一?-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，異丁基，苯基，4-羥基苯基和4-羥基芐基；R13是氫；R14是羥基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任選被一個或多個選自R33的基團取代；或R14是基團式(IA)(定義如上)其中R15是氫；R16和R17獨立地選自氫，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；R18選自羥基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和硫；p是1；q是0；r是0或1；m是0或1；n是1；和R33是羥基；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
17.式(I)化合物(定義如權(quán)利要求1)，選自1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲?；籽趸鶀苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-羥基乙基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲?；谆被酋；?-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟芐基甲基氨磺?；?-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；和3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基氨磺?；鵠-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮；或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
18.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物和前藥的方法，包括(其中除了另有說明以外，各基團的定義如權(quán)利要求1)方法1)反應(yīng)化合物式(II) 和化合物式(III) 其中L是置換基團；方法2)反應(yīng)式(IV)的酸或其活性衍生物 和式(V)的胺 方法3)對于其中R14是式(IA)基團的化合物(I)；反應(yīng)其中R14是羧基的化合物式(VI)或其活性衍生物和式(VI)的胺 方法4)對于其中R14是式(IA)基團，Z是-N(R35)C(O)-和q是1的式(I)化合物；反應(yīng)式(VII)的酸 或其活性衍生物和式(VIII)的胺 方法5)對于其中R14是式(IA)基團和R18是式(IB)基團的式(I)化合物，反應(yīng)其中R14是式(IA)基團和R18是羧基的式(I)酸或其活性衍生物和式(IX)的胺 方法6)反應(yīng)化合物式(X) 和化合物式(XI) 其中L是置換基團；方法7)對于其中X是選自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反應(yīng)化合物式(XII) 其中L是置換基團，和化合物式(XIII) 方法8)對于其中X是選自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反應(yīng)化合物式(XIV) 和化合物式(XV) 其中L是置換基團；方法9)對于其中Y選自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反應(yīng)化合物式(XVI) 和化合物式(XVII) 其中L是置換基團；方法10)對于其中Y選自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反應(yīng)化合物式(XVIII) 其中L是置換基團和化合物式(XIX) 方法11)對于其中X或Y是-S(O)a-和a是1或2的式(I)化合物，氧化其中X或Y是-S(O)a-和a是0(對于式(I)化合物，其中a是1或2)或a是1(對于式(I)化合物，其中a是2)的式(I)化合物；并且隨后假如需要或必須i)轉(zhuǎn)化式(I)化合物成為另一式(I)化合物；ii)移去任何保護基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥；iv)分離兩個或多個對映體。
19.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于預(yù)防或治療溫血動物如人類疾病的方法。
21.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥作為藥物的用途。
22.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥在溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果的用途。
23.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于治療溫血動物如人類高血脂疾病的用途。
24.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于制造在溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥用于制造治療溫血動物如人類高血脂疾病的藥物中的用途。
26.在需要治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥對所述動物給藥。
27.治療需要治療的溫血動物如人類的高血脂疾病的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥對所述動物給藥。
28.權(quán)利要求1-16任何一項的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥的結(jié)合產(chǎn)品。
29.按照權(quán)利要求28的結(jié)合產(chǎn)品，其中HMG Co-A還原酶抑制劑選自氟伐它停(fluvastatin)，洛伐它停(lovastatin)，普伐它停(pravastatin)，昔伐它停(simvastatin)，阿脫伐它停(atorvastatin)，cerivastatin，bervastatin，dalvastatin，pitvastatin，mevastatin和rosuvastatin或藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或其前藥。
30.藥物組合物，包括權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
31.權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品在溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇降低效果的用途。
32.權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品用于治療溫血動物如人類高血脂疾病的用途。
33.權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品在制造用于產(chǎn)生膽甾醇降低效果的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品在制造用于治療高血脂疾病的藥物中的用途。
35.在需要治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生膽甾醇吸收抑制效果的方法，包括用有效量的權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品對所述動物給藥。
36.治療需要治療的溫血動物如人類高血脂疾病的方法，包括用有效量的權(quán)利要求28或29任何一項的結(jié)合產(chǎn)品對所述動物給藥。
全文摘要
式(I)化合物(其中各基團定義見說明書)，藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，所述鹽的溶劑化物及其前藥作為膽甾醇吸收抑制劑用于治療高血脂疾病的用途，式(I)化合物的制備方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D205/08GK1665783SQ03815894
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者I·施塔克, M·U·J·達爾斯特倫, A·-M·林奎斯特, M·P·努德貝里, T·斯克亞雷特, M·A·萊穆雷爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司