專利名稱：一種氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)所示的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成工藝及其合成中間體。發(fā)明制備的式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。
背景技術(shù)氮雜環(huán)丁酮類化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮I是新型高效抗菌藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關(guān)鍵中間體，如用于合成碳青霉烯類抗生素亞胺培南和美洛培南[J.Org.Chem.，57(15)4243-4249，1992；Tetrahedron，47(16-17)，2801-2820，1991]。
該化合物結(jié)構(gòu)中有3個手性中心，因此存在8種立體異構(gòu)體，有較大的合成難度。關(guān)于I的合成工藝雖已有文獻報道，但是大都合成路線長，收率較低，操作煩瑣，成本較高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。如Yoshimitsu Nagao(J.Org.Chem.，1992，57(15)4232-4237)報道的以3-芐氧基丙酸與手性試劑(R)-噻唑烷硫酮縮合，經(jīng)過九步反應(yīng)得到目標化合物，收率34％，且手性助劑的價格昂貴；Martel A.(Can.J.Chem.，1987，65，2179-2181)報道的方法，以6-氨基青霉烷酸為原料，七步反應(yīng)得到目標化合物，收率36％，但最后一步立體選擇性較低，只有7∶3，而且合成路線中使用了較少用的試劑Zn-Ag合劑，制備和后處理麻煩。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備式I化合物的新方法。
式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法， 它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經(jīng)氧化、脫保護基得到化合物I。
其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮可以是如下制備的 將式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于惰性溶劑中，加入氧化劑進行氧化和Bayer-Village重排反應(yīng)，得到化合物IV。
其中上述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮可以是如下制備的
將式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙酰基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮與叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶極非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)，得到化合物III。
優(yōu)選的，本發(fā)明采用如下合成路線 由化合物II→III→IV→I制備化合物I，起始原料化合物II在市場上已有商品供應(yīng)。其中化合物II可采用L-蘇氨酸為原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成而得。本發(fā)明工藝中所用到的中間體化合物III和IV是新的。
具體講，本發(fā)明的技術(shù)方案如下，(1)式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮的制備本步反應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)式如下
式II化合物(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮、叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下進行反應(yīng)。反應(yīng)在偶極非質(zhì)子溶劑中進行，優(yōu)選的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜，更優(yōu)選的是N，N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)時間10-30小時，優(yōu)選15-20小時；反應(yīng)溫度為0-50℃，優(yōu)選20-30℃；所得產(chǎn)品已有足夠的純度，可不經(jīng)進一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。
(2)式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮的制備本步的化學(xué)反應(yīng)式如下 將式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于惰性溶劑中進行氧化、重排反應(yīng)(Bayer-Village反應(yīng))。所用的氧化劑可以是有機氧化劑、無機氧化劑。優(yōu)選的有機氧化劑包括過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸酐；優(yōu)選的無機氧化劑包括過氧化氫、過硫酸銨；最優(yōu)選的是間氯過氧苯甲酸。氧化劑最好分次加入。反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷、氯仿等惰性溶劑中進行，最優(yōu)選的是毒性較低、易于回收的二氯甲烷。反應(yīng)時間1-20小時，優(yōu)選8-12小時；反應(yīng)溫度為0-50℃，優(yōu)選20-30℃。
用過酸如間氯過氧苯甲酸等合成化合物IV時，發(fā)生了Baeyer-village反應(yīng)。過酸的氧原子進攻化合物III 4位乙?；聂驶荚訒r，由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空間位阻，過酸主要從如圖所示的箭頭1的方向進攻，得到S構(gòu)型的過渡態(tài)V；同樣由于3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]的空間位阻，過酸的氧原子位于平面的上方能量較低，按照如圖所示的方式重排得到了(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮IV。
(3)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮I的制備本步的化學(xué)反應(yīng)式如下
式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑如乙腈或四氫呋喃中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經(jīng)氧化、脫保護基得到化合物I。反應(yīng)可在-40～0℃下進行，優(yōu)選-10～-5℃。反應(yīng)時間為0.5～5小時，優(yōu)選1～2小時。
本發(fā)明的方法合成步驟少，立體選擇性和收率較高，成本低，可用于工業(yè)化大生產(chǎn)合成。
化合物III制成后不經(jīng)純化，直接投入下一步反應(yīng)。
本發(fā)明制備的3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。
具體實施例方式
下述實施例只是為了進一步說明本發(fā)明，但是這并不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實施例1(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮III的制備1000ml圓底瓶中加入110g(0.42mol)(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮II、500mlN，N-二甲基甲酰胺、76.1g(0.50mol)叔丁基二甲基氯硅烷和38.3g(1.01mol)咪唑，室溫下攪拌15小時。反應(yīng)液用環(huán)己烷和0.8M的鹽酸溶液萃取，有機相依次用飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌，然后用無水MgSO4干燥，減壓蒸干得白色臘狀固體152g，收率96.2％，m.p.81-83℃。本品可不經(jīng)進一步純化，直接投入下一步反應(yīng)。
實施例2(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮IV的制備
1000ml圓底瓶中加入20g(0.053mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮III和400ml二氯甲烷，室溫下，6小時內(nèi)避光分五次加入64g(0.37mol)間氯過氧苯甲酸，加完后室溫攪拌5小時。冰浴下用10％的NaHSO3溶液終止反應(yīng)，溶液用乙醚萃取，有機相依次用10％的NaHSO3溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淡黃色固體16.7g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)-0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.73(s，9H)，1.31(d，J＝6.9，3H)，2.11(s，3H)，3.19(m，1H)，3.77(s，3H)，4.29(m，1H)，6.62(s，1H)，6.85，(d，J＝12，2H)，7.32(d，J＝12，2H)。
實施例3(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮I的制備500ml三口瓶中加入4.5g(0.012mol)(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮IV和200ml乙腈，-10℃下分三次加入23.8g(0.044mol)硝酸鈰銨的35ml水溶液，在-10℃攪拌50分鐘。反應(yīng)液用乙醚、飽和NaHCO3溶液和10％的NaHSO3溶液萃取，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸干溶劑，粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體化合物I2.54g，收率80％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，J＝5.7，3H)，2.10(s，3H)，3.18(d，J＝1.8，1H)，4.21(m，1H)，5.83(s，4位的C-H，1H)，6.51(brs，1H)。
MS(EI)m/z230(M+.)，188(72)，144(91)，75(100).
權(quán)利要求
1.式I化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的制備方法， 它包括使式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于可與水混溶的有機溶劑中，分批加入硝酸鈰銨的飽和水溶液，經(jīng)氧化、脫保護基得到化合物I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述式IV化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮是如下制備的 將式III的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮溶于惰性溶劑中，加入氧化劑進行氧化和Bayer-Village重排反應(yīng)，得到化合物IV。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其中所述式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮是如下制備的 將式II的(3R，4R)-3-[(1R)-羥乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮與叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑催化下在偶極非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)，得到化合物III。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，包括如下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述的偶極非質(zhì)子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的氧化劑選自過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸酐、過氧化氫、過硫酸銨和它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，氧化劑是分次加入。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，所述的惰性溶劑是非極性溶劑，選自二氯甲烷，氯仿等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，硝酸鈰銨的飽和水溶液是分批加入。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，與水混溶的有機溶劑包括乙腈，四氫呋喃等。
11.下式IV的(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮
12.式III化合物(3R，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙?；?1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的3R，4R－3－[(1R)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成工藝，以化合物(3R，4R)－3－[(1R)－羥乙基]－4－乙?；?－對甲氧基苯基－2－氮雜環(huán)丁酮(II)為原料，經(jīng)過TBDMS保護羥基、分批加入間氯過氧苯甲酸氧化和硝酸鈰銨飽和水溶液脫除N上的保護基三步反應(yīng)合成。式(I)化合物可在碳青霉烯和青霉烯類藥物的合成中用作中間體。本發(fā)明的方法合成步驟少，立體選擇性和收率較高，成本低，可用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/08GK1696113SQ200410038030
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者吳松, 劉倩 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所