專利名稱：新紫杉烷和用途及制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于紫杉烷(taxane)和用于紫杉烷制備的化合物及其合成方法。
相關(guān)方法的描述萜烯(terpene)的紫杉烷類因其具有抗白血病和抗腫瘤活性等廣泛應(yīng)用而倍受科研及醫(yī)療領(lǐng)域關(guān)注。紫杉醇(Paclitaxel)是此類化合物中廣為人知的一個(gè)。其結(jié)構(gòu)如下， 其中Ac代表乙?；珺z代表苯甲?；琍h代表苯基，2′為R構(gòu)型，3′為S構(gòu)型。紫杉醇是于1971年從短葉紅豆衫(Taxus brevifolia)的樹中提取分離出來并被證實(shí)為潛在的抗癌物質(zhì)。例如，紫衫醇具有抗各種不同類型白血病和多種腫瘤，如乳腺癌，卵巢癌，腦癌和肺癌等的活性。
紫衫醇的這些作用使近年來對(duì)具有類似性質(zhì)的紫杉烷和改進(jìn)合成紫杉烷，如紫衫醇的研究成為熱點(diǎn)。研究成果之一便是稱為泰索帝(taxotere)的紫衫醇衍生物。泰索帝具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性及高于紫衫醇的生物有效性。泰索帝的結(jié)構(gòu)與紫杉醇相似，不同在于泰索帝中3′位的氨基上的叔丁氧基羰基代替了苯甲?；?，及C-10位連接羥基代替了乙酰基(參見EP253738中泰索帝的討論)。
紫杉烷的分子結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，因此可用于商業(yè)的化學(xué)合成的改進(jìn)是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。但半合成的途徑已有很大的改進(jìn)，半合成是指用從天然產(chǎn)物中提取分離出的物質(zhì)合成出所需要的紫杉醇類(taxene)。其中一個(gè)半合成紫杉醇的途徑是用從英國(guó)紅豆杉(Taxus baccata)中提取出來的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III為原料合成的。一個(gè)半合成泰索帝的途徑是N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸與帶有適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的10-脫乙酰基漿果赤霉素III反應(yīng)而得(Tetrahedron Letters 335185，1992)。另一個(gè)半合成的途徑是用單一立體結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺作為中間體(J.Org.Chem.561681，1991；Tetrahedron 486985，1992)。
雖然在這個(gè)領(lǐng)域已有了很大的進(jìn)步，但合成紫山醇和例如泰索帝的衍生物還需要改進(jìn)。例如，現(xiàn)有的半合成紫山醇方法通常用一個(gè)適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈與13位為羥基的10-脫乙酰基漿果赤霉素III反應(yīng)。全合成路線也需要這樣的一個(gè)側(cè)鏈。因此，改進(jìn)合成這樣的例鏈的方法就十分必要，特別是當(dāng)這個(gè)側(cè)鏈的空間結(jié)構(gòu)非常重要時(shí)，就更加必要。本發(fā)明改進(jìn)了合成方法。
發(fā)明簡(jiǎn)介一方面，本發(fā)明提供了合成β-內(nèi)酰胺的方法，方法如下 其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；LG代表離去基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，芳基，R2可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3代表氫原子。任意地，(R2)(H)C＝N-R3由分子式為R2-CHO的醛和分子式為R3-NH2的胺發(fā)生反應(yīng)而生成。同樣任意地，R1代表苯基，及R2代表苯基。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物及其鹽， 其中R1代表硫醇(SH)，tBOC，乙?；籽趸?，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2代表苯基，R3代表氫原子。
另一方面，本發(fā)明提供了β-內(nèi)酰胺開環(huán)的方法，所述方法如下， 其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；LG代表離去基團(tuán)；PG代表胺保護(hù)基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，雜芳基部分包含或3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3代表氫原子，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；及H+是質(zhì)子來源。
另一方面，本發(fā)明提供下式所示的異絲氨酸化合物及其鹽或酯 其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；PG代表氨基保護(hù)基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3代表氫原子，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
另一方面，本發(fā)明提供合成下式所示的β-內(nèi)酰胺的方法 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；反應(yīng)方法包括分子式為Ar1S-CH2-C(＝O)Cl的化合物，NH3和Ar2-CHO的化合物在形成β-內(nèi)酰胺的條件下反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明提供包括如下反應(yīng)方案的方法 其中Ar1和Ar2均是芳基團(tuán)，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；X代表鹵素基團(tuán)；R5選自氫原子，苯甲酰基和tBOC，及M是鹵化劑。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物及其鹽 其中Ar1和Ar2是芳基團(tuán)，Ar1和Ar2可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；X代表鹵素基團(tuán)；及R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC，C1-C6烷基或芳基，其中R5可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；M代表金屬，及X代表與金屬相連的一個(gè)或多個(gè)鹵原子；R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC；及R6代表C1-C6烷基。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫，苯甲?；蛅BOC；及R9是羥基保護(hù)基團(tuán)。任意地，R9可選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；蛉阴；?。
在另一方面，本發(fā)明提供一種方法包括如下方案 其中Ar1和Ar2在具體情況種可獨(dú)立地選自芳基團(tuán)，R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，R7是氫原子或C1-C6烷基，及H+代表質(zhì)子源，例如，有機(jī)或無機(jī)酸。
在另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案
其中PG是羥基保護(hù)基團(tuán)；Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R1代表氫，烷基，或-O-PG，其中PG是保護(hù)基團(tuán)，及H+代表質(zhì)子來源，如有機(jī)酸或無機(jī)酸。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫原子，苯甲酰基和tBOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，及R7是氫原子或C1-C6烷基。任意地，R6可選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙?；?，三氯乙酰基和三氟乙?；?。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，及E代表脫硫試劑。
在另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中Ar2代表芳基，Ar2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫原子，苯甲?；騮BOC；R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，及R7是H或C1-C6烷基，R6的羥基保護(hù)基團(tuán)沒有限制，可以包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；蛉阴；?。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中Ar2代表芳基，Ar2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC，R6是硫醇基保護(hù)基團(tuán)，及R7是H或C1-C6烷基。
另一方面，本發(fā)明包括β-內(nèi)酰胺的氮原子上的取代方法，包括將下式所示的β-內(nèi)酰胺 與堿和保護(hù)試劑反應(yīng)，生成如下式所示的β-內(nèi)酰胺 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；R5選自氫原子，苯甲?；蛅BOC。任意地，保護(hù)試劑可為苯酰氯或二碳酸二叔丁基酯。任意地，可進(jìn)一步通過將Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，堿，和Ar2-CHO在形成β-內(nèi)酰胺的條件下反應(yīng)而生成如下式所示的β-內(nèi)酰胺。所述堿是氨。
另一方面，本發(fā)明提供一種合成β-內(nèi)酰胺的方法，包括方案 其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；LG代表一個(gè)離去基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包括1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包括6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包括3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；及PG是保護(hù)基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物
其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；及PG代表保護(hù)基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案 其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；及PG代表保護(hù)基團(tuán)，其中H+代表質(zhì)子來源，如有機(jī)酸或無機(jī)酸。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物及其鹽合酯
其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，被保護(hù)的硫醇基，烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R1可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG代表保護(hù)基團(tuán)。任意地，R1可選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；纫阴；?，二氯乙?；?，三氯乙酰基和三氟乙?；?br> 另一方面，本發(fā)明提供了以羥基取代硫代芳基的方法，包括如下方案
其中PG是胺基保護(hù)基團(tuán)，Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；E代表氫原子或有機(jī)基團(tuán)，及Hg代表含有汞的氧化劑。任意地，PG是苯甲酰基或tBOC；任意地，E是氫；任意地，Ar1和Ar2均是苯基；及任意地，Hg為HgO或Hg(CF3CO2)2。
另一方面，本發(fā)明提供了以羥基取代硫代芳基的方法包括如下方案 其中Hg代表一種含汞元素的試劑，Ar1和Ar2可獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；及R10是氫原子，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中被取代的芳基指被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。含汞的試劑如氧化汞和三氟乙酸汞。任意地，此反應(yīng)可用硝酸鈰胺(CAN)。
另一方面，本發(fā)明提供酯化如下式所示的化合物的方法
其中R6是乙?；蚨纫阴；?；及R7是三乙基甲硅烷基，二氯乙酰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)；與選自如下式所示的酸反應(yīng) 其中R8是tBOC，PMP，Bz或H；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙?；患癛10是氫原子。任意地，所述酸可為如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。作為其它選擇，所述酸可為如下式所示的化合物
其中Ar1是苯基，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。作為其它選擇，所述酸也可為如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是氫原子或PMP，R9是乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙?；?br> 另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中R6和R7可任意地選自氫原子，三乙基甲硅烷基，乙?；投纫阴；?，并需滿足R6和R7不能同時(shí)是氫原子，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。作為其它選擇，R6和R7可均為二氯乙?；籖8是tBOC；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙?；?。作為其它選擇，R6是乙?；琑7是-TES，R8是t-BOC，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙酸基。作為其它選擇，R6和R7可均為二氯乙酰基，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。另外一個(gè)選擇是，R6是乙酰基，R7是三乙基甲硅烷基，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是乙酸基，上述選擇為示例性選擇。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案 其中R6和R7可獨(dú)立地選自氫，三乙基甲硅烷基，乙?；投纫阴；?，并需滿足R6和R7不能同時(shí)是氫原子，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙?；?。任意地，式(I)化合物在2′位去保護(hù)形成式(Ia)中間體，此中間體與乙酸鋅二水合化合物反應(yīng)生成式(II)化合物，此中間體的結(jié)構(gòu)如下
任意地，式(I)化合物與質(zhì)子酸和叔胺在有機(jī)溶劑中生成中間體(Ib)，該中間體的2′位去保護(hù)得到化合物(II)。此中間體的結(jié)構(gòu)如下 另一方面，本發(fā)明提供制備泰索帝的方法，包括將式(III)所示的化合物與t-BOC反應(yīng)，然后在2′，7和10位中至少一位上去保護(hù)，其中式(III)所示的化合物的結(jié)構(gòu)如下 其中R6和R7可獨(dú)立地選自氫原子，三乙基甲硅烷基，乙?；?，Troc和二氯乙?；?，并需滿足R6和R7不能同時(shí)為氫原子，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙?；蛞已趸一?。任意地，R6和R7均為二氯乙?；⑶襌9是乙酸基。任意地，式(III)所示的化合物可通過對(duì)化合物(IV)的還原而得到 其中R6和R7均為二氯乙酰基，R9是乙酸基，及R11是OCO-t-Bu。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R6是乙?；蚨纫阴；?，R7是TES或Troc，及R9是乙酸基或乙氧基乙基。其中一個(gè)方法是，式(III)化合物可由式(IV)化合物還原而得到 其中R6是Ac，R7是TES，R9是乙酸基，R11是PMP，OCOO-t-Bu或H。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，包括如下方案 其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；及R10是氫原子，C1-C6烷基，芳基或取代的芳基；其中取代的芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。從ArS到環(huán)的波浪線表示包括α和β形式。
在另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)以下方案將β-內(nèi)酰胺與漿果赤霉素III結(jié)合的方法 其中R3和R4獨(dú)立地選自氫原子，羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，被保護(hù)的硫醇基，烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R3和R4可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳的雜芳基羰基所取代；R7是羥基或被保護(hù)的羥基；及該結(jié)合反應(yīng)是通過加入金屬氫化物，金屬醇鹽或路易斯酸來進(jìn)行的。
另一方面，本發(fā)明提供制備如下式(III′)或(IV′)所示化合物的方法
包括將式(I′)化合物與式(IIa′)或式(IIb′)化合物反應(yīng)的步驟
其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫原子，羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，被保護(hù)的硫醇基，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，其中R1和R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳的雜芳基羰基所取代；R7＝-OCOCHCl2，三乙基甲硅烷基或Troc；及R12是胺基保護(hù)基團(tuán)。
以下的細(xì)節(jié)描述證實(shí)本發(fā)明的各個(gè)方面。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1表明本發(fā)明合成β-內(nèi)酰胺和苯基異絲氨酸側(cè)鏈的幾條路線。
圖2表明本發(fā)明合成β-內(nèi)酰胺和苯基異絲氨酸側(cè)鏈的一條路線。
圖3表明本發(fā)明合成β-內(nèi)酰胺和苯基異絲氨酸側(cè)鏈的另一條路線。
圖4表明本發(fā)明通過各種中間產(chǎn)物合成泰索帝的路線。
圖5表明本發(fā)明通過各種中間產(chǎn)物合成泰索帝另一條路線。
本發(fā)明的詳細(xì)描述簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明涉及3-苯基異絲氨酸化合物及其制備以及合成過程中的中間產(chǎn)物；漿果赤霉素III及其制備；將3-苯基異絲氨酸化合物與漿果赤霉素III結(jié)合的反應(yīng)方法及產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；從一種紫杉烷化合物向另一種紫杉烷化合物的轉(zhuǎn)化及產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在進(jìn)行本發(fā)明的具體描述之前，以下的定義將幫助讀者更好地了解本發(fā)明。
A.定義術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”指一個(gè)可被斷開地與羥基中的氧結(jié)合的基團(tuán)。例如，這組基團(tuán)包括(但不限于)，乙?；?Ac)，苯基(PhCH2)，1-乙氧基乙基(EE)，甲氧基甲基(MOM)，(甲氧基乙氧基)甲基(MEM)，(p-甲氧基苯基)甲氧基甲基(MPM)，叔丁基二甲基硅烷基(TBS)，叔丁基二苯基硅烷基(TBPS)，叔丁氧基羰基(tBoc，t-Boc，tBOC，t-BOC)，四氫吡喃基(THP)，三苯基甲基(Trityl，Tr)，2-甲氧基-2-甲基丙基，芐氧基羰基(Cbz)，三氯乙?；?OCCCl3)，2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)，芐氧基甲基(BOM)，叔丁基(t-Bu)，三乙基甲硅烷基(TES)，三甲基硅烷基(TMS)，三異丙基硅烷基(TIPS)。相關(guān)術(shù)語“被保護(hù)羥基”指與羥基保護(hù)基團(tuán)相連接的羥基。這組基團(tuán)包括(但不限于)-O-alkyl，-O-acyl，乙縮醛，-O-乙氧基乙基，一些特殊的被保護(hù)羥基包括，甲酰氧基，乙酸基，丙酰氧基，氯乙酸基，溴乙酸基，氯二氯乙酸基，三氯乙酸基，三氟乙酸基，甲氧基乙酸基，苯氧基乙酸基，苯甲酰氧基，苯甲?；┭趸?benzoylformoxy)，p-硝基苯甲酰氧基，乙氧基羰基氧基，甲氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基，芐氧基羰基氧基，叔丁氧基羰基氧基，1-環(huán)丙基乙氧基羰基氧基，鄰苯二甲酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，異戊酰氧基，乙二酰氧基，琥珀酰氧基和新戊酰氧基，苯基乙酸基，苯基丙酰氧基，甲磺酰氧基，氯苯甲酰基氧基，對(duì)硝基苯甲酰基氧基，對(duì)叔丁基苯甲?；趸刘；趸?，丙稀酰氧基，甲基氨基甲酰氧基，苯基氨基甲酰氧基，萘基氨基甲酰氧基等。羥基保護(hù)基團(tuán)和被保護(hù)羥基在C.B.Reese和E.Haslam，″有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)，″(“Protective Groups in Organic Chemistry”)J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，紐約，1973年，第3和第4章，及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)，″(“Protective Groups inOrganic Synthesis”)第二版，John Wiley and Sons，紐約，1991年，第2和第3章中均有描述。
術(shù)語“硫醇基保護(hù)基團(tuán)”指一個(gè)可被斷開地與硫醇(-SH)基中的硫結(jié)合的基團(tuán)。例如此類基團(tuán)包括(但不限于)，三苯甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基，苯甲?；?。相關(guān)術(shù)語“被保護(hù)硫醇基”指與硫醇基保護(hù)基團(tuán)相連接的硫醇基。這組基團(tuán)包括(但不限于)-S-烷基(烷基硫基，例如，C1-C10烷基硫基)，-S-芳基(芳基硫基)，硫代乙縮醛，-S-芳烷基(芳烷基硫基，如芳基(C1-C4)烷基硫基)，一些特殊的被保護(hù)硫醇基包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，異丁基硫基，仲異丁基硫基，叔異丁基硫基，戊基硫基，異戊基硫基，新異戊基硫基，己基硫基，庚基硫基，壬基硫基，環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基和環(huán)己基硫基，芐基硫基，苯乙基硫基，丙酰基硫基，n-丁酰基硫基和異丁?；蚧?。硫醇基保護(hù)基團(tuán)和被保護(hù)硫醇基在C.B.Reese和E.Haslam，″有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)″(“Protective Groups in OrganicChemistry”)，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，紐約，1973年，第3和第4章，及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)″(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第二版，John Wiley and Sons，紐約，1991年，第2和第3章中均有描述。
術(shù)語“胺基保護(hù)基團(tuán)”如本領(lǐng)域所公知的，指一個(gè)可保護(hù)胺基在化學(xué)反應(yīng)中不被反應(yīng)的基團(tuán)。例如此類基團(tuán)包括(但不限于)?；腿缂柞；?，三氟乙?；彵蕉；蚿-甲苯磺?；?；芳香氨基甲酸酯型如芐氧基羰基(Cbz)和取代的芐氧基羰基，1-(p-二苯基)-1-甲基乙氧基羰基，和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；脂肪氨基甲酸酯型如叔丁氧基羰基(tBoc)，乙氧基羰基，二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；環(huán)烷氨基甲酸酯型如環(huán)戊基氧基羰基和金剛烷基羰基；烷基型如三苯基甲基和芐基；三烷基硅烷如三甲基硅烷；硫醇基型如苯基硫基羰基和二硫代琥珀基。胺基保護(hù)基團(tuán)和被保護(hù)胺基在C.B.Reese和E.Haslam，″有機(jī)化學(xué)保護(hù)基團(tuán)″(“Protective Groups in Organic Chemistry”)，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum出版，紐約，1973年，第3和第4章，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)″(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第二版，JohnWilev and Sons，紐約，1991年，第2和第3章中均有描述。
以下表格列出一些保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和命名原則
術(shù)語″烷基″指一個(gè)碳?xì)浠衔铮渲刑荚舆B接成直鏈，支鏈或環(huán)，包括它們的結(jié)合形式。低級(jí)烷基指包含1到5個(gè)碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基和叔丁基等。優(yōu)選的是20及20個(gè)碳以下的烷基。更優(yōu)選的是13和13個(gè)碳以下的烷基。環(huán)烷基是烷基的一個(gè)子集，包括3到13個(gè)碳原子所形成的環(huán)形碳?xì)浠鶊F(tuán)。例如，環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，降冰片烷基(norbornyl)，金剛烷基等。當(dāng)一個(gè)烷基被命名，所有與它有相同碳數(shù)的幾何異構(gòu)體均包括其中；因此，例如“丁基”指正，仲，異和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。
術(shù)語“鏈烯基″指在一個(gè)烷基中至少有一個(gè)位置不飽和，例如，至少有一個(gè)雙鍵。
術(shù)語“炔基”指在一個(gè)烷基中至少在相鄰兩碳之間有一個(gè)三鍵。
術(shù)語“烷氧基”指-O-烷基。例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，環(huán)丙氧基，環(huán)己氧基等。低烷氧基指含有一到四個(gè)碳的烷氧基。類似的“芳氧基”指-O-芳基。
術(shù)語“?；敝?C(＝O)-烷基。只要與母體的連接點(diǎn)保持在羰基上，?；囊粋€(gè)或多個(gè)碳可以被氮原子，氧原子或硫原子所取代。例如包括乙?；郊柞；；?，異丁?；?，叔丁氧基羰基，芐氧基羰基等。低羰基指一到四個(gè)碳的羰基。
“芳基”指苯基或萘基。取代芳基指單或多取代苯基或萘基。取代芳基的例子包括一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代的芳基。
“雜環(huán)基”指包含1-3個(gè)雜原子(選自O(shè)，N或S)的5-或6-元雜環(huán)；包含0-3個(gè)雜原子(選自O(shè)，N或S)的9-或10-元二環(huán)雜環(huán)；包含0-3個(gè)雜原子(選自O(shè)，N或S)的13-或14-元三環(huán)雜環(huán)。例如芳雜環(huán)包括咪唑，吡啶，吲哚，噻吩，苯并吡喃酮，噻唑，呋喃，苯并咪唑，喹啉，異喹啉，喹喔啉，嘧啶，對(duì)二氮雜苯，四唑和吡唑。
“離去基團(tuán)”(LG)指在取代或消除反應(yīng)中可被取代的化學(xué)部分。示例性的離去基團(tuán)包括鹵化物(例如，溴化物和氯化物)和甲苯磺?；?。
“鹵化劑”指在化學(xué)反應(yīng)中可使鹵素加在有機(jī)分子的某個(gè)碳原子上的化學(xué)試劑。鹵化劑包括，例如，含鹵無機(jī)酸，如亞硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，三氯氧磷，三氟甲基磺酸，N-碘代琥珀酰亞胺和五氯化磷。其它鹵化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。在有過量鹵化劑和溶劑或稀釋劑如二氯甲烷，氯仿和四氯甲烷的存在下化學(xué)反應(yīng)易于進(jìn)行。反應(yīng)可在一定的溫度范圍，如，10℃到150℃，優(yōu)選在40℃到100℃的范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
本發(fā)明的某些例子中，本發(fā)明提供包括用“-CO2-E”表示的化合物，其中E代表氫原子或有機(jī)基團(tuán)。在這些例子中，開環(huán)的化合物是羧酸或羧酸酯。任意地，E是氫原子?；蛘逧是有機(jī)基團(tuán)，其中優(yōu)選的有機(jī)基團(tuán)為以上定義的烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基。E的分子量可以少于1,000優(yōu)選少于500g/mol。
B.側(cè)鏈的制備本發(fā)明從多種方面提供亞胺的制備，由亞胺合成β-內(nèi)酰胺，肟的制備，由肟合成β-內(nèi)酰胺，由一個(gè)β-內(nèi)酰胺合成另一個(gè)β-內(nèi)酰胺，β-內(nèi)酰胺的開環(huán)合成3-苯基異絲氨酸化合物，及由一個(gè)3-苯基異絲氨酸化合物合成另一個(gè)3-苯基異絲氨酸化合物。這些發(fā)明的細(xì)節(jié)將在下面給出。每個(gè)反應(yīng)的每個(gè)步驟，新的反應(yīng)物和產(chǎn)物，以及反應(yīng)步驟的順序均屬本發(fā)明的內(nèi)容。
1.亞胺化合物的制備一方面，如反應(yīng)1所示，苯甲醛與甲氧基苯胺反應(yīng)得到被對(duì)甲氧基苯基(PMP)-保護(hù)的亞胺。
反應(yīng)1 更具體地，在室溫下，向苯甲醛與惰性溶劑如二氯甲烷形成的溶液中加入甲氧基苯胺，攪拌大約16個(gè)小時(shí)。過濾固體，蒸發(fā)濾液即得到亞胺產(chǎn)品。
另一方面，本發(fā)明包括合成如下式所示的β-內(nèi)酰胺的方法 其中Ar1和Ar2均代表芳基，Ar1和Ar2可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代。此反應(yīng)是通過由Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，NH3和Ar2-CHO在適當(dāng)條件下反應(yīng)而生成β-內(nèi)酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1和Ar2均是苯基。
例如，反應(yīng)2說明本發(fā)明的一個(gè)方面，亞胺可由苯甲醛與氨水反應(yīng)得到。
反應(yīng)2
更具體地，在室溫下，向苯甲醛與適當(dāng)溶劑如乙醇形成的溶液中加入胺溶液，在大約40-50℃攪拌大約2-3個(gè)小時(shí)。過濾固體并用甲醇洗滌，或再加等量水洗滌，得到亞胺。
2.由亞胺合成β-內(nèi)酰胺在一方面，本發(fā)明包括合成β-內(nèi)酰胺的方法，方案如下 在此反應(yīng)中，R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；LG代表離去基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3代表氫原子。在一個(gè)優(yōu)選方案中，R1是硫代芳基或被取代的硫代芳基，例如，硫代苯基或被取代的硫代苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是硫代苯基。在一個(gè)優(yōu)選方案中，R2是芳基或被取代的芳基，例如，苯基或被取代的苯基。在一個(gè)具體的例子中，R2是苯基。此反應(yīng)生成順式產(chǎn)物(即R1和R2為順式)，但是在典型情況下，既生成順式又生成反式產(chǎn)物。作為一種選擇，亞胺可如反應(yīng)2所述制備出來，其中(R2)(H)C＝N-R3是由式R2-CHO所示的醛，和式R3-NH2所示的胺反應(yīng)得到。
反應(yīng)3表示將亞胺轉(zhuǎn)化成β-內(nèi)酰胺的具體實(shí)施例，該轉(zhuǎn)化是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
反應(yīng)3 具體地，將亞胺溶于一種惰性溶劑如二氯甲烷中，在惰性氣體如氬氣中冷至大約0℃。滴加硫代苯基乙酰氯或其它酰基氯。然后在大約0℃向此混合液滴加叔胺，如三乙胺。反應(yīng)逐漸升溫至室溫并繼續(xù)攪拌大約16個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。使用層析柱并先用二氯甲烷而后己烷和乙酸乙酯混合液分離得到順式和反式β-內(nèi)酰胺，如反應(yīng)3所示。順式和反式異構(gòu)體可被分離開，如通過層析柱。后文將描述不論混合或單獨(dú)異構(gòu)體均可轉(zhuǎn)化為苯基異絲氨酸化合物。
另一方面，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中R1是硫醇基(SH)，tBOC，乙酸酯，甲氧基，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2是苯基，及R3是氫原子。
在本發(fā)明的另一方面，亞胺的氮上沒有受到保護(hù)的亞胺也可反應(yīng)生成β-內(nèi)酰胺，如反應(yīng)4所示，此反應(yīng)是本發(fā)明的一個(gè)內(nèi)容，所得產(chǎn)物也是本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容。
反應(yīng)4 更具體地，在大約0℃，攪拌下，向亞胺的惰性溶劑如無水二氯甲烷溶液中，優(yōu)選在惰性氣體如氬氣保護(hù)下，滴加乙酸基乙酰氯。然后在約0℃滴加叔胺如三乙胺。反應(yīng)逐漸升溫至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。使用層析柱并先用二氯甲烷而后用己烷和乙酸乙酯混合液分離得到β-內(nèi)酰胺。
3.由一種肟生成另一種肟本發(fā)明的另一方面，是將一種肟轉(zhuǎn)化成另一種被保護(hù)的形式，如反應(yīng)5所示反應(yīng)5 更具體地，在0℃和氬氣的保護(hù)下，向NaH的無水THF溶液中加入順式苯甲醛肟。在上述溫度下攪拌20分鐘，然后滴加(BOC)2。反應(yīng)體系在0℃下攪拌1小時(shí)。后處理采用常規(guī)方法得粗產(chǎn)品。使用層析柱并用己烷和乙酸乙酯混合液分離得到純產(chǎn)品。
4.由肟生成β-內(nèi)酰胺化合物本發(fā)明的另一方面，是提供制備β-內(nèi)酰胺的方法，包括方案
其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；LG代表離去基團(tuán)；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包括1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包括6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包括3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG代表保護(hù)基團(tuán)。值得注意的是此方法得到的β-內(nèi)酰胺的氮雜環(huán)上連有-O-PG取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，由肟制備雜環(huán)氮原子上連氧原子的β-內(nèi)酰胺，如反應(yīng)6所示。
反應(yīng)6 更具體地，在氬氣的保護(hù)下，將被保護(hù)的肟溶解在二氯甲烷中并冷卻至0℃。攪拌下滴加乙酸基乙酰氯或其它?；戎寥芤褐小Ｔ谙嗤瑴囟认孪虼巳芤褐屑尤隓MAP或其它堿。反應(yīng)逐漸升溫至室溫(或可以加熱至大約40℃)并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰水中并以二氯甲烷萃取三次，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。使用層析柱并先用二氯甲烷而后用己烷和乙酸乙酯混合液分離得到純產(chǎn)物。
因而，在本發(fā)明的相關(guān)方面提供如下式的化合物
其中R1代表羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇基，或被保護(hù)的硫醇基；R2代表烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；及PG是保護(hù)基團(tuán)。任意地，R1是被保護(hù)的羥基，該保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙酰基，二氯乙?；纫阴；腿阴；?。任意地，R1可為被保護(hù)的硫醇基，該保護(hù)基團(tuán)選自三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲?；?。
5.由一種β-內(nèi)酰胺生成另一種β-內(nèi)酰胺在環(huán)的氮原子上有保護(hù)基團(tuán)并有硫代苯基取代的β-內(nèi)酰胺可以進(jìn)行如反應(yīng)7所示的去保護(hù)反應(yīng)，此去保護(hù)反應(yīng)是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
反應(yīng)7
更具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，順式β-內(nèi)酰胺被溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫仪缰校⒗鋮s至0℃。向此溶液中滴加硝酸鈰胺(CAN)水溶液，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次，依次用(a)5％碳酸氫鈉水溶液，(b)飽和亞硫酸鈉水溶液，和(c)飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。使用層析柱并用己烷和乙酸乙酯混合液，二氯甲烷和乙酸乙酯混合液進(jìn)行兩次分離得到純產(chǎn)物。同樣方法可從反式β-內(nèi)酰胺上去除對(duì)甲氧基得到相應(yīng)的3-硫代苯基-氮雜環(huán)丁酮。
本發(fā)明的另一方面，提供β-內(nèi)酰胺環(huán)上氮原子與保護(hù)基團(tuán)結(jié)合的反應(yīng)方法。此方法包括將如下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺 與堿和一保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)生成如下式所示的β-內(nèi)酰胺 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基基團(tuán)，R5選自苯甲?；蛅BOC。所述保護(hù)基可以是例如苯甲酰氯或二碳酸二叔丁基酯。任意地，此方法進(jìn)一步形成如下式所示的β-內(nèi)酰胺
可在適當(dāng)條件下，由化合物Ar1S-CH2-C(＝O)Cl，堿，和Ar2-CHO反應(yīng)而得到。所述堿可以是含氮的堿，例如氨。
例如，β-內(nèi)酰胺環(huán)上氮原子可以被胺保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，所述保護(hù)基團(tuán)例如苯甲酰基(Bz，如以下反應(yīng)所示)或t-BOC。如反應(yīng)8中的示例性說明。
反應(yīng)8 更具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將β-內(nèi)酰胺溶解在惰性溶劑如二氯甲烷中，并冷卻至0℃。向此溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙氨，然后攪拌下滴加苯酰氯。并繼續(xù)攪拌大約1小時(shí)。用飽和氯化胺水溶液，飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。使用層析柱并用二氯甲烷和己烷混合液分離得到純產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面，連接在β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子上的對(duì)甲氧基苯基保護(hù)基團(tuán)可被苯甲酰基所取代，如反應(yīng)9中所示。
反應(yīng)9
更具體地，在硝酸鈰胺的水和乙晴溶液中，反式β-內(nèi)酰胺的對(duì)甲氧基基團(tuán)被去除，然后向產(chǎn)物混合物中加入苯甲酰氯即得到順、反β-內(nèi)酰胺。
本發(fā)明的另一方面提供β-內(nèi)酰胺的鹵化方法，方案如下 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代。X是鹵化物；R5選自氫原子，苯甲酰基和tBOC，M是鹵化劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，Ar1和Ar2均是苯基。鹵化劑的例子包括但不限于無機(jī)鹵化酸，例如亞硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷，磷酰氯，三氟甲基磺酸，N-碘代琥珀酰亞胺和五氯化磷。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述鹵化劑是SO2Cl2。
例如，反式硫代苯基-β-內(nèi)酰胺可通過在3位引進(jìn)一個(gè)氯基加以修飾，如反應(yīng)10所示。
反應(yīng)10 更具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將反式硫代苯基-β-內(nèi)酰胺溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，并冷卻至0℃。攪拌下向此溶液中滴加二氯亞砜，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物熔于二氯甲烷，依次用水，10％碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品。用己烷和二氯甲烷混合溶液重結(jié)晶，得到3位上有氯的反式硫代苯基-β-內(nèi)酰胺。
因而，本發(fā)明提供如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代。X是鹵化物；R5選自氫原子，苯甲?；?，tBOC，C1-C6烷烴或芳基，其中R5可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。例如，本發(fā)明提供的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，X是氯化物或溴化物；及R5是氫，苯甲?；騮BOC。
另一方面，本發(fā)明提供用被保護(hù)的羥基取代β-內(nèi)酰胺環(huán)上鹵素取代基的方法，示例性方案如下
其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；M是金屬及X是一個(gè)或多個(gè)與金屬相連的鹵素；R5選自氫，苯甲?；蛅BOC；R6是C1-C6烷基。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，Ar1和Ar2均是苯基。
例如，本發(fā)明提供氯取代的β-內(nèi)酰胺中氯基被乙?；〈姆椒?。此轉(zhuǎn)化如示例性反應(yīng)11所示反應(yīng)11 更具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將β-內(nèi)酰胺溶解在惰性溶劑如無水二氯甲烷中。室溫下向此溶液中依次加入硅膠，氯化鋅和烷基酸酐，如乙酸酐，如反應(yīng)XIIb所示。并繼續(xù)攪拌大約16小時(shí)，然后停止反應(yīng)。過濾濾去硅膠，蒸發(fā)濾液，將固體溶于二氯甲烷中，后處理采用常規(guī)方法。所得粗產(chǎn)品使用層析柱并用乙酸乙酯和己烷混合溶液分離得到純產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均代表芳基，其中Ar1和Ar2均可任意獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代。R5選自氫，苯甲?；蛅BOC；R9是羥基保護(hù)基團(tuán)。例如，一方面R9選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙?；腿阴；４送饣蚩商娲?，在另一方面Ar1和Ar2均是苯基。
本發(fā)明的另一方面，β-內(nèi)酰胺N-上的保護(hù)基團(tuán)被另一個(gè)保護(hù)基團(tuán)所取代，如反應(yīng)12所示，反應(yīng)12 更具體地，對(duì)甲氧基苯基(PMP)可用與反應(yīng)7的相同方法斷開。在室溫及氬氣的保護(hù)下，此斷裂產(chǎn)物被溶解在惰性溶劑，如無水二氯甲烷中室溫及攪拌下向此溶液中加入DMAP，滴加苯酰氯，并繼續(xù)攪拌大約1.5小時(shí)。對(duì)反應(yīng)混合物的后處理采用常規(guī)方法。粗產(chǎn)品使用層析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分離得到純產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一方面，提供含有硫代苯基取代基的β-內(nèi)酰胺，使用脫硫試劑脫去硫代苯基，及在該位置上加氫的方法。例子如反應(yīng)13所示，其中脫硫試劑是阮內(nèi)鎳(Raney Ni)。
反應(yīng)13 在一個(gè)具體實(shí)施例中，將具有硫代苯基的β-內(nèi)酰胺在室溫下被溶解在乙醇中。向此溶液中一次加入阮內(nèi)鎳，并在室溫下繼續(xù)攪拌大約2小時(shí)。過濾，蒸發(fā)濾液，將固體溶于惰性溶劑如二氯甲烷中，后處理采用常規(guī)方法。粗產(chǎn)品使用層析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分離得到純產(chǎn)物。通常產(chǎn)物是N-保護(hù)的和N-去保護(hù)的β-內(nèi)酰胺的混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供與β-內(nèi)酰胺環(huán)上N相連的O被氫所取代的方法，如實(shí)例性反應(yīng)14所示。
反應(yīng)14 更具體地，將其環(huán)上N與O相連的β-內(nèi)酰胺室溫下溶解在甲醇中，向此溶液中加入Pd(OH)2-C(或其它還原劑)，得懸濁液。通入氫氣，繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土(celite)層過濾，蒸發(fā)濾液，固體溶于二氯甲烷中，后處理采用常規(guī)方法。粗產(chǎn)品使用層析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分離得到純產(chǎn)物。
在另一方面，本發(fā)明包括β-內(nèi)酰胺的硫代芳基被一個(gè)被保護(hù)的羥基取代的反應(yīng)方法，如反應(yīng)15所示，反應(yīng)15 其中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氫，C1-C6烷烴，芳基或取代芳基，其中R10可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
更具體地，將環(huán)上連有苯基硫取代基的β-內(nèi)酰胺在室溫下溶解于一種有機(jī)熔劑中，向此溶液中加入醋酸銅?；旌衔锿ㄟ^硅藻土層過濾，蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)品使用層析柱并用乙酸乙酯和己烷混合液分離得到純產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供β-內(nèi)酰胺的硫代芳基被羥基取代的反應(yīng)方法，如反應(yīng)16所示，
反應(yīng)16 其中Hg代表汞試劑，例如，氧化汞或三氟乙酸汞，Ar1和Ar2獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氫，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基，其中R10可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。任意地，所述汞試劑也可與硝酸鈰銨(CAN)共同使用。
6.由β-內(nèi)酰胺生成3-苯基異絲氨酸化合物本發(fā)明的另一方面提供打開β-內(nèi)酰胺環(huán)的方法。該方法如以下方案所述 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；LG是離去基團(tuán)；PG是氨基保護(hù)基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可任意地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3是氫，C1-C6烷烴或芳基，其中R3可任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；H+是氫核來源。任意地，得到的開環(huán)產(chǎn)物由柱層析及隨后的重結(jié)晶純化，重結(jié)晶優(yōu)選使用有機(jī)溶劑。該方法可以在有機(jī)溶劑和含水酸混合物中進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是硫代苯基，R2是苯基，并且R3是氫。
例如，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中提供由具有硫代苯基的β-內(nèi)酰胺反應(yīng)生成相應(yīng)的苯基異絲氨酸化合物，如反應(yīng)17所示。
反應(yīng)17 更加具體地，將β-內(nèi)酰胺溶于最小體積的DMSO或DMSO/DCM混合液中，并加入鹽酸。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱到大約85℃，反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并真空干燥得粉末，所得中間體鹽化合物的結(jié)構(gòu)如下 在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將此粉末溶解在吡啶中，室溫下向此溶液中滴加苯甲酰氯。并繼續(xù)攪拌大約2小時(shí)。反應(yīng)混合物用0.1N HCl酸化，粗產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)品使用層析柱并用正己烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇混合液分離得到純順式苯基異絲氨酸側(cè)鏈。
本發(fā)明的另一方面包括β-內(nèi)酰胺開環(huán)生成苯基異絲氨酸，如反應(yīng)18所示。
反應(yīng)18 更加具體地，反式-β-內(nèi)酰胺與質(zhì)子酸反應(yīng)后再與苯酰氯在堿(如，吡啶)的存在下反應(yīng)，得到反式苯基異絲氨酸側(cè)鏈。
本發(fā)明的另一方面還包括同時(shí)含有硫代苯基和被保護(hù)的羥基取代基的β-內(nèi)酰胺的開環(huán)反應(yīng)方法，示例性方案如下 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲?；騮BOC，R6是一個(gè)羥保護(hù)基團(tuán)，R7是氫或C1-C6烷基，其中R7作為C1-C6烷基是由酯化反應(yīng)引入的。H+代表氫核來源，例如，礦物酸或有機(jī)酸。在本發(fā)明的一個(gè)方面，Ar1和Ar2均為苯基。
在另一方面，本發(fā)明依據(jù)如下方案提供β-內(nèi)酰胺的開環(huán)反應(yīng)方法
其中PG是羥基保護(hù)基團(tuán)；Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基所取代；及R1是氫，烷基，或-O-PG，其中PG是保護(hù)基團(tuán)。
在發(fā)明的一個(gè)方面，例如，β-內(nèi)酰胺的開環(huán)得到相應(yīng)的苯基異絲氨酸化合物，如反應(yīng)19所示。
反應(yīng)19 更加具體地，在反應(yīng)19中β-內(nèi)酰胺的對(duì)甲氧基苯基(PMP)用反應(yīng)7中的方法斷裂。在室溫下，斷裂產(chǎn)物溶在最小體積的二氯甲烷中，加入鹽酸。加熱到大約60℃，保持?jǐn)嚢璐蠹s3個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，真空干燥得粉末狀的酸。
本發(fā)明的另一反面還提供由環(huán)上N與O相連的β-內(nèi)酰胺生成苯基異絲氨酸化合物的方法，如反應(yīng)20所示。
反應(yīng)20
更加具體地，在氬氣的保護(hù)下，將環(huán)上N連有O的β-內(nèi)酰胺溶解在二氯甲烷里，室溫下向此溶液中滴加TMSCl。并繼續(xù)攪拌大約4小時(shí)。后處理采用常規(guī)方法。合并有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥，真空干燥得固體酸。
因而，本發(fā)明包括如下式所示的異絲氨酸化合物及其鹽和酯 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；PG是氨基保護(hù)基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3是氫，C1-C6烷基或芳基，其中R3可任意地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。在本發(fā)明的一個(gè)方面，該異絲氨酸化合物的特征為R1是羥基或被保護(hù)的羥基；R2是芳基；并且R3是氫；包括其鹽和酯。在本發(fā)明的另一方面，該異絲氨酸化合物的特征為R1是硫醇或被保護(hù)的硫醇；R2是芳基；R3是氫；并且包括其鹽和酯。
另外，本發(fā)明包括如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲?；蛅BOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，并且R7是氫或C1-C6烷基。任意地，R6選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；蛉阴；?。
此外，本發(fā)明還包括如下式所示的異絲氨酸化合物 其中Ar2是芳基，R5選自氫，苯甲酰基和tBOC，R6是硫醇保護(hù)基，并且R7是H或C1-C6烷基。任意地，該硫醇保護(hù)基是三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基或苯甲酰基。
7.將3-苯基異絲氨酸化合物轉(zhuǎn)化為其它3-苯基異絲氨酸化合物在一個(gè)方面，本發(fā)明提供苯基異絲氨酸上的硫代芳基被羥基所取代的方法，如反應(yīng)21所示。
反應(yīng)21 在反應(yīng)21中，PG是胺基保護(hù)基團(tuán)，Ar1和Ar2是芳基，E是氫或有機(jī)基團(tuán)，并且Hg代表含Hg的氧化劑。任意地，PG是苯甲?；騮BOC，和/或E是氫，和/或Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基。兩種示例性汞氧化劑是HgO和Hg(CF3CO2)2。
例如，本發(fā)明提供在3-苯基異絲氨酸中位于2位的硫代苯基可被相反構(gòu)型的羥基取代，如反應(yīng)22所示。
反應(yīng)22 更加具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將反式2-硫代苯基-3-苯基異絲氨酸溶解于惰性溶劑，如新蒸的THF中，室溫下向此溶液中一次加入含汞的氧化劑，例如氧化汞(HgO)或Hg(CF3CO2)2，如反應(yīng)22所示，并繼續(xù)攪拌大約72小時(shí)。根據(jù)對(duì)含汞氧化劑的反應(yīng)的一般程序進(jìn)行后處理，粗產(chǎn)品使用層析柱并用丙酮/甲醇混合液分離得到純順式苯基異絲氨酸側(cè)鏈。
在另一方面，本發(fā)明包括苯基異絲氨酸上的羥基被保護(hù)的方法，如反應(yīng)23所示。
反應(yīng)23 在反應(yīng)23中，PG1是胺基保護(hù)基團(tuán)，Ar1和Ar2是芳基，E是氫或有機(jī)基團(tuán)，PG2是羥基保護(hù)基團(tuán)，并且PG2-X代表向羥基提供保護(hù)基團(tuán)的試劑。任意地，PG1是苯甲酰基或tBOC，和/或E是氫，和/或Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基和/或PG2是乙?；Ｏ蛄u基提供保護(hù)基團(tuán)的示例性試劑是乙酰氯。其它試劑是本領(lǐng)域所公知的，見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成保護(hù)基團(tuán)，″第二版，John Wiley and Sons，紐約，1991年，第2和第3章。
例如，本發(fā)明提供將3-苯基-2-羥基異絲氨酸化合物中的2-羥基的乙?；磻?yīng)，如反應(yīng)24所示。
反應(yīng)24 更加具體地，在惰性氣體如氬氣的保護(hù)下，將順式苯基異絲氨酸溶解于堿性溶劑如吡啶中，室溫及攪拌下向此溶液中滴加乙酰氯，并繼續(xù)攪拌大約30分鐘。后處理采用常規(guī)方法，粗產(chǎn)品使用層析柱并用二氯甲烷/甲醇混合液分離得到純順式乙酰化苯基異絲氨酸側(cè)鏈酸。
在另一方面，本發(fā)明包括一個(gè)從芳基異絲氨酸脫去硫代芳基的方法，如以下示例性方案所示
其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲?；蛅BOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，并且E代表脫硫試劑。阮內(nèi)鎳(Raney nickel)是一種適當(dāng)?shù)拿摿蛟噭?。在一個(gè)優(yōu)選方案中，Ar1和Ar2是苯基。例如，本發(fā)明包括從芳基異絲氨酸脫去硫代芳基的方法，如反應(yīng)25所示。
反應(yīng)25 在上述方案中，Ar1和Ar2是芳基，E是氫或有機(jī)基團(tuán)，并且OPG代表被保護(hù)的羥基。任意地，Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基，和/或E是氫和/或PG是乙?；蛞已趸一?EE)。
因而，本發(fā)明提供如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5選自氫，苯甲酰基和tBOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，并且R7是H或C1-C6烷基。任意地，R6選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；腿阴；?br> 另一方面，本發(fā)明提供將保護(hù)基團(tuán)加在芳基異絲氨酸化合物的氨基上的方法，如反應(yīng)26所示。
反應(yīng)26 在反應(yīng)26中，Ar1和Ar2是芳基，E是氫或有機(jī)基團(tuán)，PG1代表羥基保護(hù)基團(tuán)，PG2代表胺基保護(hù)基團(tuán)。任意地，Ar1是苯基，和/或Ar2是苯基，和/或E是氫和/或PG1是乙酰基。任意地，當(dāng)紫杉醇是合成目標(biāo)紫杉烷時(shí)，PG2為苯甲酰基。但是，當(dāng)泰索帝是目標(biāo)紫杉烷時(shí)，PG2為tBOC。
在苯發(fā)明的另一方面，將保護(hù)基團(tuán)加在3-芳基異絲氨酸的氨基上并且將硫代芳基從α碳上脫去，如反應(yīng)27所示，其中苯基代表芳基，乙?；砹u基保護(hù)基團(tuán)，并且苯甲?；戆坊Ｗo(hù)基團(tuán)。
反應(yīng)27 更加具體地，室溫下，將苯基異絲氨酸溶于乙醇中，向此溶液中一次性加入阮內(nèi)鎳，繼續(xù)攪拌3小時(shí)。混合物過濾，蒸發(fā)濾液，將固體溶于二氯甲烷中，后處理采用常規(guī)方法。在氬氣的保護(hù)下，將所得固體溶解于吡啶中，室溫下向此溶液中滴加乙酰氯，并繼續(xù)攪拌大約4小時(shí)。加0.1N HCl酸化，粗產(chǎn)品用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)萃取物用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)品使用層析柱并用二氯甲烷/甲醇混合液分離得到純順式2’-乙酰化的苯基異絲氨酸側(cè)鏈。當(dāng)泰索帝是目標(biāo)紫杉烷時(shí)，則加入tBOC試劑來代替苯酰氯。
本發(fā)明的另一方面，3-苯基異絲氨酸中氮原子上的保護(hù)的基團(tuán)可被不同保護(hù)基團(tuán)所取代，如反應(yīng)28所示。
反應(yīng)28 此處，O-t-BOC保護(hù)的苯基異絲氨酸化合物在還原條件下反應(yīng)，如反應(yīng)28所示。然后如反應(yīng)27所述，在苯酰氯和吡啶的作用下苯?；玫?′被保護(hù)的苯基異絲氨酸紫杉醇側(cè)鏈。
8.反應(yīng)的組合本部分所述的各種反應(yīng)，只要一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)物可被用作其它反應(yīng)的原料，即可連續(xù)地進(jìn)行。所有可能的組合均屬于本發(fā)明的部分。示例性反應(yīng)步驟如圖1-3所示。
C.漿果赤霉素III化合物C7-二氯乙?；鶟{果赤霉素III本發(fā)明的一個(gè)方面包括如下式(R7＝-OCOCHCl2)所示的C7-二氯乙酰基漿果赤霉素III。
這種化合物是制備紫杉烷的有用的中間體。這種化合物也可根據(jù)反應(yīng)29制備，反應(yīng)29是本發(fā)明的內(nèi)容之一。
反應(yīng)29 在反應(yīng)29中，所述堿可以是胺堿，例如二甲氨基吡啶(DMAP)。典型反應(yīng)在惰性溶劑，e.g.，二氯甲烷(DCM)中進(jìn)行。例如，在氬氣保護(hù)和室溫下，將漿果赤霉素III溶于無水二氯甲烷中。向此溶液中加入DMAP，然后滴加二氯乙酰氯。室溫下將該混合物放置過夜。冷水倒入混合物以終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌以便除去不需要的鹽。有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。殘留物重結(jié)晶或使用柱層析，洗脫液為二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，得到C7位保護(hù)的漿果赤霉素III。
C7位保護(hù)的漿果赤霉素III或C7和C10被保護(hù)的漿果赤霉素III也可從10DAB或9DHB(9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III)以相似的方式得到。
C7-三乙基硅烷基的漿果赤霉素III本發(fā)明的一個(gè)方面提供如下式(R7＝-O-Si(CH2CH3)3)所示的C7-三乙基硅烷基的漿果赤霉素III。
這種化合物是在制備紫杉烷的生產(chǎn)中有用的中間體。這種化合物也可根據(jù)反應(yīng)30而制備，其屬于本發(fā)明的內(nèi)容之一。
反應(yīng)30
在反應(yīng)30中，堿可以是胺基堿，如二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶。典型反應(yīng)在一種惰性溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷(DCM)。例如，在氬氣保護(hù)和室溫下，將漿果赤霉素III溶于無水二氯甲烷里。向此溶液中加入吡啶，然后滴加三乙基硅烷。放置過夜。冷水倒入混合物以終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相依次用水和飽和食鹽水洗滌以便除去不需要的鹽。有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。殘留物重結(jié)晶或使用柱層析，洗脫液為二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，得到C7位保護(hù)的漿果赤霉素III。
D.C7位保護(hù)的漿果赤霉素III與側(cè)鏈的縮合反應(yīng)另一方面，本發(fā)明包括側(cè)鏈與漿果赤霉素類型化合物的結(jié)合反應(yīng)，其中，側(cè)鏈在前文已提到，可為β-內(nèi)酰胺或苯基異絲氨酸。通常，漿果赤霉素類型化合物如下式所示 其中R6和R7選自氫和羥基保護(hù)基。所述側(cè)鏈與漿果赤霉素類型化合物的反應(yīng)發(fā)生在位于漿果赤霉素類型化合物C13位的羥基。在本發(fā)明的各種示例性方案中R6是乙?；癛7是三乙基硅烷(TES)；R6是乙?；癛7是-COCHCl2；R6是二氯乙?；癛7是三乙基硅烷(TES)；或R6是二氯乙酰基及R7是-COCHCl2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該結(jié)合反應(yīng)在二烷基碳化二亞胺如二環(huán)己烷基碳化二亞胺存在下進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將如式(I″)所示的二氯乙?；鶟{果赤霉素III(R7＝-OCOCHCl2)或三乙基甲硅烷基(TES)漿果赤霉素III(R7＝TES)
與如式(IIa″)所示的N-CBz C2′位被保護(hù)的3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈，或與如式(IIb″)所示的β-內(nèi)酰胺反應(yīng) 生成如式(III″)或(IV″)所示的中間體 在其它實(shí)施方案中，式(III″)或(IV″)的中間體被進(jìn)一步修飾成為紫杉醇或其類似物。例如，在C7位的R7基團(tuán)和在C2′位的R基團(tuán)可被置換成羥基而得到紫杉醇。在發(fā)明的一個(gè)具體方案中，這些結(jié)合反應(yīng)在二烷基碳化二亞胺如DCC的存在下完成。
總之，β-內(nèi)酰胺(參見反應(yīng)6，8，9，12，及13)或苯基異絲氨酸側(cè)鏈(參見反應(yīng)10，11，18，20，22和24)與C7被保護(hù)的漿果赤霉素III(以下方案I和II)反應(yīng)可以得到以下式(IIIa″)或(IIIb″)或(IVa″)或(IVb″)的中間體 (IIIa″與IIIb″)其中R6是乙酰基，R7是羥基保護(hù)基團(tuán)，并且R8是苯甲?；?化合物IIIa″)或t-BOC(化合物IIIb″)；及 (IVa″與IVb″)其中R6是乙?；?，R7是羥基保護(hù)基團(tuán)，及R8是苯甲?；?化合物IVa″)或t-BOC(化合物IVb″)。
式(I″)和(IIa″)或(IIb″)化合物的反應(yīng)可按照以下示例性反應(yīng)方案進(jìn)行。
方案1 這里，在氬氣保護(hù)和室溫下，將側(cè)鏈酸IIa″(如前描述所得)溶于無水甲苯中。向此溶液中依次加入DCC，DMAP和C7保護(hù)的漿果赤霉素III(式I″)，加熱到大約75℃并攪拌16個(gè)小時(shí)。值得注意的是，其它二烷基碳化二亞胺可替代二環(huán)己烷基碳化二亞胺(DCC)，例如二異丙基碳化二亞胺。其后將反應(yīng)液冷至室溫，然后加入等體積的二氯甲烷。然后依次用冷卻的稀鹽酸，水和飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)相與水相分離，干燥，蒸發(fā)。殘留物使用層析柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合液或己烷/乙酸乙酯分離，得到純結(jié)合的式III″或IV″所示的紫杉烷中間體。
如果側(cè)鏈氨基被苯甲酰基保護(hù)，方案1的方法就適用于紫杉醇的制備。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中(未列舉)，如果側(cè)鏈氨基被t-BOC保護(hù)，方案1的方法就非常適用于泰索帝的準(zhǔn)備。
方案2 在方案2中，在優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是H，SPh，OH，OAc或乙氧基乙基，R4是H或SPh，及R7是O-TES或OCOCHCl2。在氬氣保護(hù)和室溫下，將β-內(nèi)酰胺IIb″(如前所述獲得)和C7被保護(hù)的漿果赤霉素III溶于新蒸的無水THF中，冷卻到0℃。在0℃及攪拌下，將此溶液加入NaH在THF的懸浮液中。將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫，維持在室溫3個(gè)小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用飽和食鹽水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，然后用飽和食鹽水洗滌數(shù)次。用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)品使用層析柱，用己烷/乙酸乙酯分離，得到純結(jié)合的式III″或IV″的紫杉烷中間體，它們可轉(zhuǎn)化成紫杉醇或其類似物。雖然該反應(yīng)是與氫化鈉作用，但在本發(fā)明的其它方面，結(jié)合反應(yīng)可在堿性金屬鹽，如金屬六甲基硅氮鹽(metal hexamethyldisilazide)(如LiHMDS，NaHMDS，KHMDS)，或路易斯酸，如三氟化硼合乙醚(boron trifluoride etherate)存在下進(jìn)行。
如果β-內(nèi)酰胺的氮原子被苯甲酰(Bz)基保護(hù)，方案2的方法就適用于紫杉醇的制備。在本發(fā)明的另一方面(未列舉)，如果β-內(nèi)酰胺的氮原子被t-BOC保護(hù)，方案2的方法就非常適用于泰索帝的制備。
側(cè)鏈和漿果赤霉素類型化合物結(jié)合反應(yīng)的其它實(shí)施例見以下方案3和4。方案3和4均是本發(fā)明的分開的方面。在這些方案中，″R″代表氫或有機(jī)基團(tuán)，如R可以是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；可選擇地，R是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，其中R可以任意地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。優(yōu)選地，″R″選自適于合成紫杉醇或泰索帝的基團(tuán)。為說明目的，DCC在方案3和4中被視為結(jié)合反應(yīng)試劑，但是，其它二烷基碳化二亞胺可替代二環(huán)己烷基碳化二亞胺或與其一同而用于反應(yīng)中。
方案3
方案4 E.式III或IV化合物轉(zhuǎn)化為紫杉醇，泰索帝，或其類似物以下合成的式″III″或IV″化合物，同樣也可作為制備紫杉醇，泰索帝，或其類似物的中間體。例如方案5所示，在溫和條件下，將C2′被保護(hù)基團(tuán)和C7-二氯乙?；騎ES的水解可得到紫杉醇，以避免破壞酯基和其它取代基。
方案5 這里，C2′保護(hù)基團(tuán)和C7保護(hù)基團(tuán)可被脫去而得到紫杉醇或其類似物。圖4和5顯示本發(fā)明用類似的方法合成泰索帝。
本說明書中提及和/或列出的所有上述美國(guó)專利，美國(guó)專利申請(qǐng)出版物，美國(guó)專利申請(qǐng)，外國(guó)專利，外國(guó)專利申請(qǐng)和非專利出版物，在此全部引用作為綜合參考。
從前文中可以理解，雖然為例證的目的本發(fā)明中舉出了具體實(shí)施方案，但可以在沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行各種的修改。所以，本發(fā)明范圍僅由所附的權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.制備β-內(nèi)酰胺的方法，包括方案 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；LG是離去基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3是氫。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中由式R2-CHO的醛與式R3-NH2的胺反應(yīng)制得(R2)(H)C＝N-R3。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在含氯溶劑中進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R2均是苯基。
5.如下式所示的化合物 其中R1是硫醇(SH)，tBOC，乙酸酯，甲氧基，硫代苯基，Cl2CH-C(O)O-或1-乙氧基乙基，R2是苯基，R3是氫。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是硫代苯基。
7.打開β-內(nèi)酰胺環(huán)的方法，包括方案 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；LG是離去基團(tuán)；PG是氨基保護(hù)基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R2可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3是氫，C1-C6烷基或芳基，其中R3可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；并且H+是質(zhì)子源。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺是通過如權(quán)利要求1所述的方法制備。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的β-內(nèi)酰胺是通過如權(quán)利要求2所述的方法制備。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的開環(huán)產(chǎn)物經(jīng)柱層析和重結(jié)晶純化。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中重結(jié)晶在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶液和水溶性酸的混合物中進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R1是硫代苯基，R2是苯基，R3是氫。
14.如下式所示的異絲氨酸化合物及其鹽和酯， 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；PG是氨基保護(hù)基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，R2可被一個(gè)或更多鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R3是氫，C1-C6的烷基或芳基，其中R3可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
15.如權(quán)利要求14所述的異絲氨酸化合物及其鹽和酯，其中R1是羥基或被保護(hù)的羥基；R2是芳基；R3是氫。
16.如權(quán)利要求14所述的異絲氨酸化合物及其鹽和酯類，其中R1是硫醇或被保護(hù)的硫醇；R2是芳基；R3是氫。
17.如下式所示的β-內(nèi)酰胺的合成方法 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；所述方法包括將式Ar1S-CH2-C(＝O)Cl化合物，NH3和式Ar2-CHO化合物在適當(dāng)條件下生成所述的β-內(nèi)酰胺。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
19.一種方法，包括方案 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1個(gè)到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6個(gè)到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；X是鹵化物；R5選自氫，苯甲酰基或tBOC；M是鹵化劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中每Ar1和Ar2均是苯基。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的鹵化劑是SO2Cl2。
22.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，烷氧基羧基，烷氧基部分包含1個(gè)到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6個(gè)到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；X是鹵化物；R5選自氫，苯甲?；?，tBOC，C1-C6的烷基或芳基，其中R5可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ar1和Ar2是苯基，X是氯化物或溴化物；并且R5是氫，苯甲酰基或tBOC。
24.一種方法，包括方案 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；M是金屬，X是與金屬相連的一個(gè)或多個(gè)鹵素；R5選自氫，苯甲?；皌BOC；R6是C1-C6烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
26.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；R5選自氫，苯甲?；蛅BOC；R9是羥基保護(hù)基團(tuán)。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R9選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；腿阴；?。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物其中Ar1和Ar2均是苯基。
29.一種方法，包括方案 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲?；蛅BOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，R7是氫或C1-C6烷基。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
31.根據(jù)以下方案的β-內(nèi)酰胺開環(huán)方法， 其中PG是羥基保護(hù)基團(tuán)；其中Ar1和Ar2均是芳基，其中Ar1和Ar2均可任意地獨(dú)立地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳原子的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳原子的芳氧基羰基所取代；R1是氫，烷基，或-O-PG，其中PG是保護(hù)基團(tuán)。
32.如下式所示的化合物 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲酰基和tBOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，及R7是氫或C1-C6烷基。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R6選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙酰基和三氟乙?；?。
34.一種方法，包括方案 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自氫，苯甲?；蛅BOC，R6是C1-C6烷基，R7是H或C1-C6烷基，及E代表脫硫劑。
35.如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5選自氫，苯甲酰基和tBOC，R6是羥基保護(hù)基團(tuán)，R7是H或C1-C6烷基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R6選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；腿阴；?。
37.如下式所示的化合物 其中Ar2是芳基，R5選自氫，苯甲?；蛅BOC，R6是硫醇保護(hù)基團(tuán)，R7是H或C1-C6烷基。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中所述的硫醇保護(hù)基團(tuán)是三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基或苯甲?；?br> 39.β-內(nèi)酰胺中氮的取代方法，包括將以下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺 與堿和保護(hù)試劑反應(yīng)生成具有以下結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺， 其中Ar1和Ar2在具體情況中獨(dú)立地選自芳基，R5選自苯甲?；蛅BOC。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述保護(hù)試劑是苯甲酰氯或二碳酸二叔丁基酯。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中生成如下式所示的β-內(nèi)酰胺的方法 包括將式Ar1S-CH2-C(＝O)Cl的化合物，堿，及式Ar2-CHO的化合物，在生成β-內(nèi)酰胺的反應(yīng)條件下反應(yīng)。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述的堿是氨。
43.β-內(nèi)酰胺的制備方法，包括方案 其中R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；LG是一個(gè)離去基團(tuán)；R2是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，其中R2可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG是保護(hù)基團(tuán)。
44.如下式所示的化合物 R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；R2是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，其中R2可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG是保護(hù)基團(tuán)。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R1是被保護(hù)的羥基，所述保護(hù)基團(tuán)選自甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙酰基，氯乙?；?，二氯乙?；纫阴；腿阴；?。
46.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R1是被保護(hù)的硫醇基，所述保護(hù)基團(tuán)選自三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲酰基。
47.一種方法，包括方案 R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，或被保護(hù)的硫醇；R2是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，R2可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG是保護(hù)基團(tuán)。
48.如下式所示的化合物及其鹽和酯 R1是羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，被保護(hù)的硫醇，烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R1可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R2是烷基，鏈烯基，炔基或芳基，其中R2可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；PG是保護(hù)基團(tuán)。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R1是被保護(hù)的羥基，所述保護(hù)基團(tuán)為甲氧基甲基，甲氧基乙基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基硅烷基-乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯-乙氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，三甲基硅烷基，三乙基硅烷基，三丙基硅烷基，二甲基乙基硅烷基，二甲基(t-丁基)硅烷基，二乙基甲基硅烷基，二甲基苯基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，乙?；?，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙?；?br> 50.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R1是被保護(hù)的硫醇基，所述保護(hù)基團(tuán)為三苯基甲基(trityl，Trt)，乙酰氨基甲基(Acm)，苯甲酰氨基甲基，1-乙氧基乙基和苯甲?；?。
51.根據(jù)以下方案，用羥基取代硫代芳基的方法 其中PG是胺保護(hù)基團(tuán)，Ar1和Ar2是芳香基，E是氫或有機(jī)基團(tuán)，Hg代表含汞氧化劑。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中PG是苯甲酰基或tBOC。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中E是氫或C1-C6烷基。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中Ar1和Ar2均是苯基。
55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中Hg是HgO或Hg(CF3CO2)2。
56.根據(jù)以下方案，用羥基取代硫代芳基的方法 其中Hg代表汞試劑，Ar1和Ar2獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；R10是氫，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中被取代的芳基基團(tuán)為被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中Hg是汞氧化物或三氟乙酰汞。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述反應(yīng)中使用硝酸鈰銨(CAN)。
59.如權(quán)利要求56所述的方法，其中R10是氫。
60.如權(quán)利要求56所述的方法，其中R10是對(duì)甲氧基苯基。
61.如權(quán)利要求56所述的方法，其中其中Ar1和Ar2均是苯基。
62.酯化如下式所示的化合物的方法， 其中R6是乙酰基或二氯乙?；?；及R7是三乙基硅烷基，二氯乙?；騎roc；包括用選自如下式所示的酸化合物進(jìn)行酯化 其中R8是tBOC，PMP，Bz或H；R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙?；?；并且R10是氫。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物為如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，且R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物為如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是tBOC，PMP或H，且R9是乙酸基或被保護(hù)的羥基，其中保護(hù)基團(tuán)是乙氧基乙基。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述的酸化合物為如下式所示的化合物 其中Ar1是苯基，R8是氫或PMP，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，苯基氧基，乙氧基乙基，或二氯乙酰基。
66.如下式所示的化合物 其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，三乙基硅烷基，乙?；投纫阴；?并需滿足R6和R7不能同時(shí)為氫，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙?；?。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R6和R7均是二氯乙?；?，R8是tBOC，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙?；?br> 68.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R6是乙?；?，R7是-TES，R8是t-BOC，及R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙酸基。
69.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R6和R7均是二氯乙?；?，R8是tBOC，PMP或H，R9是乙酸基。
70.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R5是三乙基硅烷基，R6是乙?；?，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是乙酸基，乙氧基乙基或二氯乙?；?。
71.一種方法，包括方案 其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，三乙基硅烷基，乙?；?，Troc和二氯乙?；⑿铦M足R6和R7不能同時(shí)為氫，R8是tBOC，PMP，Bz或H，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，乙氧基乙基或二氯乙?；?br> 72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中式(I)所示的化合物的2′位去保護(hù)形成結(jié)構(gòu)(Ia)的中間體，所述中間體與二水合醋酸鋅或尿素形成式(II)所示的化合物，所述中間體結(jié)構(gòu)如下
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中式(I)所示的化合物在有機(jī)溶劑中與質(zhì)子酸和叔胺反應(yīng)形成式(Ib)所示的中間體，所述中間體2′位去保護(hù)形成式(II)所示的化合物，所述中間體的結(jié)構(gòu)如下
74.制備泰索帝的方法，包括式(III)所示的化合物與t-BOC反應(yīng)，然后2′位，7位和10位中至少有一位被去保護(hù)，式(III)化合物如下所示 其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，三乙基硅烷基，乙酰基，Troc和二氯乙酰基，并需滿足R6和R7不能同時(shí)為氫，R9是硫代苯基，乙酸基，甲氧基，叔丁氧基羰基氧基，或二氯乙?；蛞已趸一?。
75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中R6和R7均是二氯乙?；?，R9是乙酸基或乙氧基乙基。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中式(III)所示的化合物是由對(duì)式(IV)所示的化合物還原而得 其中R6和R7是二氯乙酰基，R9是乙酸基或乙氧基乙基，及R11是OCOO-t-Bu。
77.如權(quán)利要求74所述的方法，其中R6是乙酰基或二氯乙?；琑7是TES或Troc，R9是乙酸基或乙氧基乙基。
78.如權(quán)利要求74所述的方法，其中式(III)所示的化合物是由對(duì)式(IV)所示的化合物還原而制得 其中R6是Ac，R7是TES，R9是乙酸基，R11是PMP，OCOO-t-Bu或H。
79.一種方法，包括方案 Ar1和Ar2獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基或被取代的芳基；并且R10是氫，C1-C6烷基，芳基或被取代的芳基；其中取代的芳基的取代基可為一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基。
80.根據(jù)以下方案，將β-內(nèi)酰胺與漿果赤霉素III化合物結(jié)合的方法 其中R3和R4獨(dú)立地選自氫，羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，被保護(hù)的硫醇，烷基，鏈烯基，炔基，或芳基，其中R1可任意地被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R7是羥基或被保護(hù)的羥基；及所述結(jié)合反應(yīng)是通過加入金屬氫化物，金屬醇化物或路易斯酸來進(jìn)行的。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述結(jié)合反應(yīng)由加入氫化鈉來進(jìn)行。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述的結(jié)合反應(yīng)由加入六甲基二硅疊氮鈉來進(jìn)行。
83.按以下方案，將3-內(nèi)酰胺與漿果赤霉素III化合物結(jié)合的方法 其中R3和R4獨(dú)立地選自氫，羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，被保護(hù)的硫醇，烷基，鏈烯基，炔基，或芳香基，其中R3和R4可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3個(gè)到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R7是羥基或一個(gè)被保護(hù)的羥基；及所述結(jié)合反應(yīng)是通過加入金屬氫化物，金屬醇化物或路易斯酸來進(jìn)行的。
84.如權(quán)利要求83所述的方法，其中所述的結(jié)合反應(yīng)是由加入氫化鈉來進(jìn)行的。
85.如權(quán)利要求83所述的方法，其中所述的結(jié)合反應(yīng)是由加入六甲基二硅疊氮鈉來進(jìn)行的。
86.制備式(III)或式(IV)化合物的方法 包括將化合物(I) 與化合物(IIa)或(IIb)反應(yīng)的步驟 其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地選自氫，羥基，被保護(hù)的羥基，硫醇，被保護(hù)的硫醇，烷基，鏈烯基，炔基，或芳香基，其中R3和R4可被一個(gè)或更多個(gè)鹵素，羥基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巰基，烷基硫基，芳硫基，雜芳硫基，氰基，羧基，烷氧基部分包含1到15個(gè)碳的烷氧基羰基，芳氧基部分包含6到20個(gè)碳的芳氧基羰基，或雜芳基部分包含3到15個(gè)碳原子的雜芳基羰基所取代；R7是-OCOCHCl2或三乙基硅烷基；及R12是胺保護(hù)基團(tuán)。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其中將式(I)化合物與式(IIa)化合物反應(yīng)。
88如權(quán)利要求87所述的方法，其中R12是tBOC。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中R1是氫，及R2是硫代苯基。
91.如權(quán)利要求89所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
92.如權(quán)利要求88所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中R1是氫，及R2是硫代苯基。
94.如權(quán)利要求92所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
95.如權(quán)利要求87所述的方法，其中R12是苯甲?；?。
96.如權(quán)利要求95所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
97.如權(quán)利要求96所述的方法，其中R1是氫，及R2是硫代苯基。
98.如權(quán)利要求96所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
99.如權(quán)利要求95所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中R1是氫，及R2是硫代苯基。
101.如權(quán)利要求99所述的方法，其中R1是OAc，及R2是硫代苯基。
102.如權(quán)利要求86所述的方法，其中將式(I)化合物與式(IIb)化合物反應(yīng)。
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中R12是tBOC。
104.如權(quán)利要求103所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
106.如權(quán)利要求104所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
107.如權(quán)利要求103所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
109.如權(quán)利要求107所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
110.如權(quán)利要求102所述的方法，其中R12是苯甲?；?br> 111.如權(quán)利要求110所述的方法，其中R7是-OCOCHCl2。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
113.如權(quán)利要求111所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
114.如權(quán)利要求110所述的方法，其中R7是三乙基硅烷基。
115.如權(quán)利要求114所述的方法，其中R3是-OAc，及R4是硫代苯基。
116.如權(quán)利要求114所述的方法，其中R3是-OEE，及R4是硫代苯基。
117.如權(quán)利要求86所述的方法，其中式(I)化合物是由9-二氫-13-乙?；鶟{果赤霉素III(9DHB)經(jīng)過漿果赤霉素III中間體而得到。
118.如權(quán)利要求86所述的方法，其中式(IIa)或(IIb)所示的化合物是由一個(gè)或多個(gè)以下反應(yīng)試劑制得對(duì)甲氧基苯胺，苯甲醛，硫代苯氧基乙酰氯，乙酸基乙酰氯，氨和順式苯甲醛肟。
119.如權(quán)利要求86所述的方法，其中式(IIa)或(IIb)化合物含有硫代苯基，且所述硫代苯基是通過汞試劑水解。
120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中所述的汞試劑是汞氧化物或三氟乙酰汞。
121.如權(quán)利要求86所述的方法，其中式(III)或(IV)化合物包括二氯乙?；?，且所述的二氯乙?；ㄟ^二水合醋酸鋅或尿素水解。
122.如權(quán)利要求86所述的方法，其中式(III)或(IV)化合物包括乙?；?，且所述乙?；粶睾蛪A和過氧化氫除去。
123.如權(quán)利要求122所述的方法，其中所述的溫和堿是碳酸鈉或碳酸氫鈉。
124.如權(quán)利要求86所述的方法，其中對(duì)甲氧基苯基或肟被保護(hù)的t-BOC在有機(jī)溶劑中被還原而分解為在3′位的伯胺。
125.如權(quán)利要求86所述的方法，進(jìn)一步包括將式(III)或(IV)化合物轉(zhuǎn)化成紫杉醇的步驟。
126.如權(quán)利要求86所述的方法，進(jìn)一步包括將式(III)或(IV)化合物轉(zhuǎn)化成泰索帝的步驟。
全文摘要
紫杉醇，泰索帝及其類似物與紫杉烷有同樣的結(jié)構(gòu)單元作為中間體，因此具有相同的制備方法。
文檔編號(hào)C07D205/08GK1703409SQ200380101269
公開日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者拉吉娜·奈杜 申請(qǐng)人:加拿大植原藥物公司