專利名稱：C－6修飾的吲唑基吡咯并三嗪的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性、從而使它們可用作抗癌劑的化合物。這些化合物還可用于治療與通過生長因子受體例如HER1、HER2和HER4運行的信號轉導途徑有關的、除了癌癥之外的疾病。
背景技術：
受體酪氨酸激酶(RTKs)在穿過細胞質膜的生化信號的傳遞中很重要。這些跨膜分子特有地包括通過質膜中的片段與胞內酪氨酸激酶區(qū)域相連接的細胞外配體-結合區(qū)域。
人類表皮生長因子受體(HER)家族包括被稱作HER1、HER2、HER3和HER4的四個區(qū)別的受體酪氨酸激酶。這些激酶也被認為是erbB1，erbB2，等等。HER1還通常被認為是表皮生長因子(EGF)受體。除HER3之外，這些受體具有對磷受體蛋白質的酪氨酸殘基特異的內在蛋白激酶活性。HER激酶在大多數(shù)上皮細胞以及上皮來源的腫瘤細胞中表達。它們還常常在間質來源的腫瘤細胞例如肉瘤或橫紋肌肉瘤中表達。RTKs例如HER1和HER2涉及到細胞增殖，且與疾病例如牛皮癬和癌癥有關。通過抑制這些激酶所造成的信號轉導的中斷將具有抗增殖和治療的作用。
受體酪氨酸激酶的酶活性可由超量表達、或者由配體-介導的二聚作用的任何一種加以刺激。對于HER受體家族已經表明了同源雙體以及異源雙體的形成。同源二聚的例子是由EGF家族的配體之一(包括EGF，轉化生長因子α，肝素結合的表皮生長因子BTC(Betacellulin)，肝素-結合的EGF，和表皮調節(jié)素(epiregulin))的HER1(EGF受體)的二聚。四個HER受體激酶之間的異源二聚可以通過與配體的heregulin(也被稱作神經調節(jié)蛋白)家族成員結合來促進。這種涉及HER2和HER3的異源二聚，或者HER3/HER4結合，導致了受體二聚物的酪氨酸激酶活性的顯著的激勵作用，盡管受體(HER3)中的一個是酶催惰性的。已經證明HER2的激酶活性也借助于在各種細胞類型中的單獨受體的超量表達而被活化。受體同源雙體和異源雙體的活化導致了酪氨酸殘基在受體上和在其它胞內蛋白質上的磷酸化作用。這種活化后接著出現(xiàn)胞內信號路徑的活化，例如涉及微管相關的蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的路徑。現(xiàn)已表明這些路徑的活化導致了細胞增殖和抑制了細胞凋亡?，F(xiàn)已表明HER激酶信號的抑制，抑制了細胞增殖和細胞存活。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，并且可用于治療與通過生長因子受體運行的信號轉導途徑有關的疾病。例如本發(fā)明的化合物可用作抗增殖和抗癌劑。更具體地說，本發(fā)明包括式I的化合物 其中R選自芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和取代的雜環(huán)；R1選自烷基和取代的烷基；R2選自氫，烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)；或者，R2可以不存在；X選自一根鍵，O，S，C(R3)2，C(R3)3，NR3；和N(R3)2；R3獨立地選自氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)，和其藥學可接受的鹽，前體藥物，對映體，非對映體，和溶劑化物。
還提供了一種治療增殖疾病的方法，包括給予需要這種治療的溫血物種治療有效量的式I的化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式I的化合物，采用這種化合物的藥物組合物和使用這種化合物的方法。
更具體地說，本發(fā)明包括式(I)的化合物 其中R選自芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和取代的雜環(huán)；R1選自烷基和取代的烷基；R2選自氫，烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)；或者，R2可以不存在；X選自一根鍵，O，S，C(R3)2，C(R3)3，NR3；和N(R3)2；R3獨立地選自氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)，和其藥學可接受的鹽，前體藥物，對映體，非對映體，和溶劑化物。
對于R2，優(yōu)選的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基包括但不局限于下列基團芐基，咪唑基-乙基，(甲基-咪唑基)-乙基，哌啶基-乙基，吡啶基-丙基，吡啶基-甲基，嗎啉基-乙基，(甲基-咪唑基)-甲基，吡啶基-乙基，氨基-哌啶基-甲基，4-氨基-1-甲基-哌啶-3-醇，(甲基-哌嗪基)-乙基，吡啶基-乙基，(甲基-哌啶基)-乙基，(甲基-咪唑基)-丙基，(甲基-哌啶基)-甲基，(甲基-哌嗪基)-丙基，二異丙基氨基-乙基，哌啶基-丙基，二甲基氨基-乙基，二甲基氨基-丙基，[[(三氟-乙?；?-哌啶基]-丙基，哌啶基-乙基，哌嗪基-乙基，哌嗪基-丙基，吡咯烷基-乙基，三唑基-乙基，三唑基-丙基，(二甲基氨基-乙氧基)-乙基，咪唑基-丙基，[(三氟-乙?；?-哌啶基]-丙基，(哌嗪基-乙氧基)-乙基，[(三氟-乙?；?-哌嗪基]-丙基，[(三氟-乙?；?-哌嗪基]-乙基，哌啶基-甲基，吡唑基-乙基，(氨基-乙氧基)-乙基，(甲氧基-乙氧基)-乙基，吡唑基-丙基，[(甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基，嗎啉基-丙基，(氰基甲基-哌嗪基)-乙基，[(氰基-乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(甲氧基-乙基)-哌啶基]-甲基，[[(甲氧基-乙基)-哌啶基]-乙基，[(氟-乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(氟-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(甲基-哌啶基)-丙基，[(甲磺?；?乙基)-哌嗪基]-乙基，[(氰基-乙基)-哌嗪基]-乙基，[[(甲氧基-乙基)-哌嗪基]-乙基，[(甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(氰基甲基-甲基-氨基)-丙基，(氰基甲基-甲基-氨基)-乙基，[(甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，(二氟-哌啶基)-丙基，(二氟-哌啶基-)-乙基，[(氰基-乙基)-甲基-氨基]-丙基，[(甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-乙基，[(三氟乙基)-哌嗪基]-乙基，[氰基甲基-(甲磺?；?乙基)-氨基]-丙基，[氰基甲基-(甲磺?；?乙基)-氨基]-乙基，(氰基甲基-哌嗪基)-丙基，[(甲磺?；?乙基)-哌嗪基]-丙基，[(氰基-乙基)-哌嗪基]-丙基，[(三氟乙基)-哌嗪基]-丙基，(甲磺?；?乙基-氨基)-乙基，[(氰基-乙基)-哌啶基]-甲基，(氰基甲基-哌啶基)-甲基，(羥基-哌啶基)-丙基，[(甲磺酰基-乙基)-哌啶基]-甲基，哌啶基-甲基，哌啶基，咪唑基-丙基，1-甲基-[1，4]-二氮雜環(huán)庚烷-6-醇，甲磺酰基-丙基，(甲磺?；?乙基-氨基)-丙基，吡咯烷基-甲基，甲磺?；?乙基，(氰基甲基-氨基)-乙基，(氰基甲基-氨基)-丙基，(二氧代-硫嗎啉基)-丙基，(氧代-哌啶基)-丙基，[(二氟-乙基)-甲基-氨基]-乙基，嗎啉基-甲基，(羥基-吡咯烷基)-丙基，(羥基-哌啶基)-丙基，吡咯烷基-甲基，(羥基-吡咯烷基)-丙基，甲基-哌啶基，(甲基-吡咯烷基)-甲基，嗎啉基-甲基，吡咯烷基-甲基，(甲基-四氫-吡啶基)-甲基，(氰基-乙基)-哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基，(甲磺?；?乙基)-哌啶基，(氰基-甲基)-哌啶基，異丙基-哌啶基，丙基-哌啶基，乙?；?哌啶基，乙基-哌啶基，烯丙基哌啶基，四氫-吡喃基，(羥基-乙基)-哌啶基，(甲基-吡咯烷基)-甲基，(甲氧基乙基)-哌啶基，哌啶基，(甲氧基-乙基)-氮雜環(huán)丁烷基，(甲氧基-甲氧基甲基-乙基)-哌啶基，(甲氧基-乙?；?-哌啶基，甲氧羰基-哌啶基，(羥基-乙酰基)-哌啶基，哌啶-羧酸-乙酰氧基-乙基，哌啶-羧酸-乙酰氧基-甲基-乙基，羥基-哌啶基，氨基-環(huán)己基，哌啶基，哌啶-羧酸-甲基-氧代-dioxolyl甲基，羥甲基-哌啶基，(氨甲基)-環(huán)己基，氨基-甲基-環(huán)己基，羥基-哌啶基-甲基，嗎啉基，氨基-環(huán)己基，羥甲基-哌啶基，四氫-吡喃基，甲磺?；?丙基，氨基-甲基-丙基，氨基-環(huán)己基，氨基-甲基-環(huán)己基，(羥基-哌啶基)-丙基，哌啶基，氨基-丙基，嗎啉基-甲基，哌啶基，(叔丁氧羰基-嗎啉基)-甲基，芐基，咪唑基-乙基，哌啶基-乙基，甲氧基乙基，(二乙基氨基)-(甲氧基乙基)，吡咯烷基-乙基，乙酰胺和甲基。
對于R優(yōu)選的芳基、取代的芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)包括但不局限于下列基團噁唑基，噻吩基，吡啶基，噻唑基，吡嗪基，和苯基，所有這些基團可以被一個或多個取代基合適地取代。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中R是芳基或取代的芳基，且R1是低級烷基。在更優(yōu)選的實施方案中，R1是甲基或乙基。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中X是-O-，且R2是環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
在又一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物，其中R是苯基或取代的苯基，且R1是甲基或乙基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下列[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-氨基環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基環(huán)己基，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基-4-甲基環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2R，4R)-4-(羥基-2-哌啶基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噁唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(4-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(吡嗪基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-氨基環(huán)己基酯，-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S，4S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基環(huán)己基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基-4-甲基-環(huán)己基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-氨基丙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-氨基丙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，3-[[[[[4-[[1-[(3-氟苯基-甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-嗎啉基甲基酯，和[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物在一或多個HER1，HER2和HER4試驗中顯示小于5μM的IC50值。更優(yōu)選化合物具有小于1μM的測定活性。甚至更優(yōu)選化合物具有小于0.1μM的測定活性。
由于可能的危及生命的室律不齊的消極副作用，具有低HERG(人類Ether-a-go-go相關基因)斑點-鉗試驗活性的化合物是合乎需要的。優(yōu)選化合物中HERG試驗中的IC50值大于1μM。
定義以下為用于描述本發(fā)明所使用的各種術語的定義。這些定義可應用于貫穿本說明書的術語中，除非在具體的情況下另外加以限定，或者以單獨的形式或者作為較大基團的一部分。
術語“烷基”是指具有1到20個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烴基，優(yōu)選具有1到7個碳原子。表述“低級烷基”是指具有1到4個碳原子的未取代的烷基。
術語“取代的烷基”是指由例如，一至四個下列取代基取代的烷基，例如，鹵素，羥基，烷氧基，氧代，烷?；?，芳氧基，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基的二取代的氨基；烷?；被减；被?，芳烷?；被?，取代的烷酰基氨基，取代的芳氨基，取代的芳烷?；被?，硫醇，烷硫基，芳硫基，芳烷基硫基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳烷基硫羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳烷基磺酰基，磺酰氨基，例如SO2NH2，取代磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰，例如CONH2，取代的氨基甲酰基例如CONH烷基，CONH芳基，CONH芳烷基，或其中在氮上存在兩個選自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情況；烷氧羰基，芳基，取代芳基，胍基，雜環(huán)，例如，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基等等，和取代的雜環(huán)。在上面所指出的基團中，其中取代基可以進一步被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術語“鹵素”或“鹵”是指氟，氯，溴和碘。
術語“芳基”是指在環(huán)部分具有6至12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基，萘基，聯(lián)苯基和二苯基，每個可以是被取代的。
術語“芳烷基”是指通過烷基直接鍵合的芳基或取代的芳基，例如芐基。
術語“取代的芳基”是指被例如下列的一至四個取代基取代的芳基例如，烷基，取代的烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，芳烷基，鹵素，三氟甲氧基，三氟甲基，羥基，烷氧基，烷酰基，烷酰氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基，烷基氨基，芳氨基，芳烷基氨基，二烷基氨基，烷?；被虼?，烷硫基，脲基，硝基，氰基，羧基，羧基烷基，氨基甲?；?，烷氧羰基，烷基硫羰基，芳基硫羰基，芳基磺?；?，磺酸，乙醇磺?；酋０被?，芳氧基等等。這些取代基可以進一步被羥基，鹵素，烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基，芳基或芳烷基取代。
術語“雜芳基”是指任選被取代的芳香基，例如，是4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)、或10至15元三環(huán)系，其具有包含至少一個雜原子和至少一個碳原子的環(huán)，例如，吡啶，四唑，吲唑。
術語“鏈烯基”是指具有一至四個雙鍵、具有2至20個碳原子、優(yōu)選2至15個碳原子、最優(yōu)選2至8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術語“取代的鏈烯基”是指被例如一至兩個下列取代基取代的鏈烯基例如，鹵素，羥基，烷氧基，烷?；?，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷酰基氨基，硫醇，烷硫基，烷基硫羰基，烷基磺?；?，磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?，取代的氨基甲酰基，胍基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等等。
術語“炔基”是指具有一至四個三鍵的、具有2至20個碳原子、優(yōu)選2至15個碳原子、最優(yōu)選2至8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術語“取代的炔基”是指被例如下列的取代基取代的炔基例如，鹵素，羥基，烷氧基，烷?；?，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷酰基氨基，硫醇，烷硫基，烷基硫羰基，烷基磺酰基，磺酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，取代的氨基甲?；?，胍基和雜環(huán)，例如咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基等等。
術語“環(huán)烷基”是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選包含1至3個環(huán)、且每個環(huán)包含3至7個碳，每個環(huán)可以進一步與不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合。典型的基團包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)癸基，環(huán)十二烷基，和金剛烷基。典型的取代基包括一個或多個如上所述的烷基、或一個或多個如上所述的作為烷基取代基的基團。
術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)”是指任選被取代的、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香性的環(huán)基團，例如，其是4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)、或10至15元三環(huán)系，其在包含至少一個碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。每個包含雜原子的雜環(huán)基團可以具有1，2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化，且氮雜原子還可以任選地被季銨化。雜環(huán)基團可以連接在任何雜原子或碳原子上。
作例證的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，氧雜環(huán)丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑啉基(isoxazolinyl)，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，惡二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，高哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，2-氧代吡咯烷基，2-氧雜氮雜基，氮雜基，4-哌啶酮基，吡啶基，N-氧代-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基，二噁烷基，異噻唑烷基，硫雜環(huán)丁烷基，硫雜丙環(huán)基，三嗪基，和三唑基，等等。
作例證的雙環(huán)雜環(huán)基團包括2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，奎寧環(huán)基，喹啉基，喹啉基-N-氧化物，四氫異喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯基吡喃基，茚嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，噌琳基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基，呋喃并[3，1-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氫異吲哚基，二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)，苯并異噻唑基，苯并異噁唑基，苯并二吖嗪基，苯并呋咱基，苯并硫基呋喃基，苯并三唑基，苯基吡唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并硫基吡喃基，二氫苯并硫基吡喃基砜，二氫苯并吡喃基，二氫吲哚基，吲唑基，異苯并二氫吡喃基，異二氫氮茚基，萘啶基，酞嗪基，胡椒基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，四氫喹啉基，噻吩并呋喃基，噻吩并吡啶基，噻吩并噻吩基，等等。
作例證的雜環(huán)取代基包括一個或多個烷基或芳烷基，如上所述，或一個或多個如上所述的作為烷基取代基的基團，以及烷基磺?；望u代乙?；?。也包括較小的雜環(huán)，例如，環(huán)氧化物和氮丙啶。優(yōu)選的取代雜環(huán)見本說明書的實施例。
術語“碳環(huán)”是指穩(wěn)定的、飽和或部分不飽和的、3至7個碳原子的單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。當在本文中指“碳環(huán)”時，術語“任選取代的”標明碳環(huán)可以在一個或多個可代替的環(huán)位置上、被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代烷基(優(yōu)選低級烷基)，烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)，硝基，單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)，二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)，氰基，鹵素，鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)，烷?；?，氨基羰基，單烷基氨基羰基，二烷胺基羰基，烷基酰胺基(優(yōu)選低級烷基酰胺基)，烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)，烷氧羰基(優(yōu)選低級烷氧羰基)，烷基羰基氧基(優(yōu)選低級烷基羰基氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵素、低級烷基和低級烷氧基取代。
術語“雜原子”包括氧，硫和氮。
式I的化合物可以形成鹽，其還在本發(fā)明的范圍內。盡管其它鹽例如，在分離或純化本發(fā)明化合物中也是有用的，但優(yōu)選藥學可接受的(即無毒的，生理學可接受的)鹽。
式I的化合物可以與堿金屬例如鈉、鉀和鋰形成鹽，與堿土金屬例如鈣和鎂形成鹽，與有機堿例如二環(huán)己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等形成鹽。可以按照本領域技術人員已知的方法形成這樣的鹽。
式I化合物可以與各種有機和無機酸形成鹽。這樣的鹽包括那些與氯化氫，溴化氫，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，草酸，馬來酸，苯磺酸，甲苯磺酸和各種其它的酸形成的鹽(例如，硝酸鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，水楊酸鹽等等)?？梢园凑毡绢I域技術人員已知的方法形成這樣的鹽。
另外，可以形成兩性離子(“內鹽”)。
本發(fā)明化合物的所有立體異構體、不論以混合物還是以純的或基本上純的形式均在考慮范圍。按照本發(fā)明化合物的定義包括所有可能的立體異構體和它們的混合物。特別包括外消旋形式和具有指定活性的分離的旋光異構體。外消旋形式可以通過物理方法例如非對映體衍生物的分級結晶、分離或結晶來拆分，或通過手性柱色譜分離。單一的旋光異構體可由消旋體通過常規(guī)方法獲得，例如與光學活性的酸形成鹽，而后結晶。
式I的化合物還可以具有前體藥物的形式?？梢栽隗w內轉化以提供生理活性試劑(即通式I的化合物)的任何化合物，是在本發(fā)明的范圍和精神之內的前體藥物。
各種形式的前體藥物在本領域為大家所熟知。對于這樣的前體藥物衍生物的例子，參見a)Design of Prodrugs.H.Bundgaard編(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology.Vol.42，p.309-396，K.Widder等編(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，KrosgaardLarsen和H.Bundgaard編，第5章，″Design andApplication of Prodrugs，″H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；應該進一步理解式I化合物的溶劑化物(例如水合物)也屬于本發(fā)明的范圍。溶劑化的方法在本領域通常是已知的。
使用和應用本發(fā)明是基于某些吡咯并三嗪是蛋白質激酶抑制劑的這個發(fā)現(xiàn)。更具體地說，例如在本發(fā)明所描述的那些吡咯并三嗪可抑制受體HER家族成員的蛋白質酪氨酸激酶的活性。這些抑制劑可用于治療取決于一個或多個這些受體信號的增殖疾病。這樣的疾病包括牛皮癬，類風濕性關節(jié)炎，和肺、頭和頸、乳房、結腸、卵巢和前列腺的實體腫瘤。本發(fā)明涉及治療哺乳動物高增殖性疾病的式I化合物、或其藥學可接受的鹽或其水合物，和藥學可接受的載體的藥物組合物。特別地，所述藥物組合物預計可抑制與HER1(EGF受體)和HER2有關的原發(fā)和重發(fā)性實性腫瘤的生長，特別是那些生長和傳播顯著地依賴于HER1或HER2的腫瘤，包括例如膀胱癌，鱗狀細胞癌，頭顱癌，結腸直腸癌，食道癌，婦科(例如卵巢)癌，胰腺癌，乳房癌，前列腺癌，外陰癌，皮膚癌，腦癌，泌尿生殖道癌，淋巴系統(tǒng)(例如甲狀腺)癌，胃癌，喉癌和肺癌。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于治療非癌病變性疾病，例如牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。
由此按照本發(fā)明的進一步方面，提供了式I的化合物、或其藥學可接受的鹽在制備用于溫血動物例如人中的、產生抗增殖作用的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步的特點，提供了一種在需要這種治療的溫血動物例如人中產生抗增殖作用的方法，包括給予所述動物前文中所定義的、有效量的式I的化合物，或其藥學可接受的鹽。
由于它們具有抑制HER1、HER2和HER4激酶的性能，本發(fā)明的化合物可用于治療增殖性疾病，包括牛皮癬和癌癥。已經表明HER1受體激酶在許多實體腫瘤包括頭和頸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌的和乳腺癌中能夠被表達和活化。類似地，已經表明HER2受體激酶在乳房癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中被過度表達。在臨床前和臨床研究中，已表明可抑制許多HER2受體對刺激的反應或抑制HER1受體發(fā)信號的單克隆抗體具有抗腫瘤效果。因此可料想HER1和HER2激酶的抑制劑將會在治療依賴兩個受體的任何一個發(fā)出信號的腫瘤過程中具有效果。另外，這些化合物將在抑制依賴HER受體異源二聚體發(fā)信號的腫瘤中具有效果。這些化合物預計不論是以單一試劑、還是以與其它化學治療試劑例如紫杉酚、阿霉素和順鉑組合聯(lián)用時(同時或依次)都具有效果。由于已經表明HER1和HER2信號能夠調節(jié)血管生成因子例如血管內皮生長因子(VEGF)和白介素8(IL8)的表達，這些化合物預計具有抗腫瘤效果，這是由于這些化合物除了抑制腫瘤細胞繁殖和存活之外，還抑制血管生成。已經表明HER2受體包含在類風濕性關節(jié)炎中的高繁殖滑膜細胞中，并促成炎性疾病狀態(tài)的血管生成組份。因此本發(fā)明中所描述的抑制劑預計具有治療類風濕性關節(jié)炎的效果。這些化合物抑制HER1的性能進一步增加了其作為抗血管生成試劑的用途。參見下列引用在其中的文獻和參考書目Schlessinger J.，″Cellsignaling by receptor tyrosine kinases″，Cell 103(2)，p.211-225(2000)；Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，F(xiàn)ehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，和Slamon，D.J.，″Multinational study of the efficacy and safety ofhumanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who haveHER2-overexpressing metastatic breast cancer that hasprogressed after chemotherapy for metastatic disease″，J ofClin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，F(xiàn)alcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，和Mendelsohn，J.，″Phase I studiesof anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibodyC225 alone and in combination with cisplatin”J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)；Satoh，K.，Kikuchi，S.，Sekimata，M.，Ka buyama，Y.，Homma，M.K.，和Homma Y.，″Involvementof ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth″，Arthritis Rheum.44(2)，p.260-265(2001)。
本文中先前所定義的抗增殖治療，可以將其用作單獨治療，或可以除本發(fā)明的化合物之外，還包含一或多種其它物質和/或療法。這種結合的治療可以通過同時、順序或分開給予治療的單獨組分。本發(fā)明的化合物還可以用于與已知的抗癌和細胞毒素試劑和療法、包括放射療法聯(lián)用中。如果以固定劑量配制，這種聯(lián)合產品采用如下所述劑量范圍之內的本發(fā)明的化合物、和在被認可的范圍之內的其它藥學活性劑。當一種組合配方不適當時，式I的化合物可以與已知的抗癌劑或細胞毒素試劑和療法包括放射療法順次使用。
在醫(yī)學腫瘤學領域，使用各種療法的組合來治療每個患有癌癥的患者是正常的做法。在醫(yī)學腫瘤學中，除了本文中先前所定義的抗增殖療法之外，這種聯(lián)合療法的其它部分可以是外科手術，放射療法或化學療法。這種化學療法可以包括三種主要的治療劑類型(i)通過由上文中所定義的不同機理起作用的抗血管形成試劑(例如，三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑，血管抑素，丙亞胺)；(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素藥(例如，三苯氧胺，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈落昔芬，吲哚昔芬(iodoxifene)，孕激素類(例如，甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑，來曲唑，硼嗪，依西美坦)，抗激素藥，抗孕激素類，抗雄激素物質(例如，氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，乙酸賽普龍)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如，乙酸戈舍瑞林，亮丙瑞林)，睪酮5α-二氫還原酶的抑制劑(例如，非那雄胺)，法尼基轉移酶抑制劑，抗侵入試劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑)，和生長因子功能抑制劑，(這種生長因子包括例如，EGF，F(xiàn)GF，血小板衍生生長因子和肝細胞生長因子，這種抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體例如Avastin(阿瓦斯丁)和Erbitux；(西妥昔單抗)；酪氨酸激酶抑制劑，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑和胰島素生長受體抑制劑)；和(iii)抗增殖/抗腫瘤藥與其組合，在醫(yī)學腫瘤學中使用的，例如代謝拮抗劑(例如，抗葉酸物例如氨甲喋呤，氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷)；插入的抗腫瘤抗生素(例如，蒽環(huán)類抗生素，例如亞德利亞霉素，柔毛霉素，表柔比星和伊達比星，絲裂霉素-C，放線菌素，光神霉素)；鉑衍生物(例如，順鉑，卡鉑)；烷基化劑(例如，氮芥，米爾法蘭，苯丁酸氮芥，馬利蘭，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺亞硝基脲，硫替派；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物堿，象長春新堿，長春瑞賓，長春堿和長春氟寧，和紫杉類藥物，例如Taxol(太平洋紫杉醇)，Taxotere(多烯紫杉醇)和新的microbtubule試劑例如埃坡霉素類似物，discodermolide類似物，和艾榴塞洛素類似物)；拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，拓撲替康，依立替康)；細胞周期抑制劑(例如，flavopyridols)；生物反應調節(jié)物和蛋白酶體抑制劑例如Velcadeg(癌癥蛋白體抑制劑)。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物的抗增殖作用是很有意義的。本發(fā)明的這樣的化合物預計可用于寬范圍的疾病狀態(tài)，包括癌癥，牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。
更具體地說，式I的化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不局限于)下列-惡性腫瘤，包括膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細胞肺癌，食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；-間質來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-中樞和周圍神經系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤，神經母細胞瘤，神經膠質瘤和神經鞘瘤；和
-其它腫瘤，包括黑素瘤，精原細胞瘤，畸胎癌，和骨肉瘤。
一般說來，由于激酶在調節(jié)細胞繁殖中的關鍵作用，抑制劑可以起到可逆的細胞抑制劑的作用，其可以用于治療任何以細胞繁殖異常為特點的疾病過程，例如，良性前列腺增生，家族性腺瘤，息肉病，神經纖維瘤病，肺纖維化，關節(jié)炎，牛皮癬，腎小球腎炎，血管成形術或血管手術后再狹窄，肥厚性瘢痕形式和炎癥性腸病。
式I的化合物可特別用于治療具有酪氨酸激酶活性的高發(fā)生率的腫瘤，例如結腸腫瘤、肺腫瘤和胰腺腫瘤。通過給予本發(fā)明化合物的組合物(或聯(lián)合組合)，降低了腫瘤在哺乳動物宿主中的形成。
式I的化合物還可以用于治療與通過生長因子受體例如HER1(EGF受體)、HER2或HER4運行的信號轉導途徑有關的、除了癌癥之外的疾病。
包含活性組分的本發(fā)明的藥物組合物可以以適合于口服的形式使用，例如，以片劑，錠劑，糖錠，水或油狀懸浮液，可分散性粉劑或顆粒劑，乳狀液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。為口服使用而設計的組合物，可以按照藥物組合物制備領域的任何已知的方法來制備，且為了提供藥學上精美的和適口的制品，這種組合物可以包含一或多種選自下列的試劑甜味劑，調味劑，著色劑和防腐劑。片劑含有在與無毒的、藥學可接受的、適合于制備片劑的賦形劑的混合物中的活性組分。這些賦形劑可以是，舉例來說，惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium crosscarmellose)，玉米淀粉，或海藻酸；粘結劑，例如淀粉，凝膠，聚乙烯-吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的，或可以通過已知的技術進行包衣，以屏蔽藥物的討厭的味道或延遲在胃腸道分解和吸收，從而在比較長時間內提供持續(xù)作用。例如，可以采用水溶性的味道屏蔽物質，例如羥基丙基-甲基纖維素或羥基丙基-纖維素，或時間延遲物質，例如乙基纖維素，纖維素乙酸酯丁酸酯(buryrate)。
口服使用的制劑還可以以硬膠囊的形式提供，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟膠囊的形式，其中將活性組分與水溶性的載體例如聚乙二醇或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液含有在與適合于制備水懸浮液的賦形劑的混合物中的活性物質。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基甲基-纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，西黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基-氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮液還可以含有一或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙基或正丙基酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑和一或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性的懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油比如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或礦物油比如液體石蠟中加以配制。油性的懸浮液可以含有增稠劑比如蜂蠟，硬石蠟，或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳缟厦媪谐龅哪切?，和調味劑以提供適口的口服制品。組合物可以通過加入抗氧化劑例如叔丁基對羥基茴香醚或α-生育酚來保存。
通過加入水而適合于制備水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑，提供了在具有分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一或多種防腐劑的混合物中的活性組分。適宜的分散或潤濕劑和懸浮劑已經通過如上所述的那些例子舉例說明。也可以提供另外的賦形劑，例如甜味劑，調味劑和著色劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
本發(fā)明的藥物組合物還可以以水包油乳化劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，比如液體石蠟，或這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳狀液還可以含有甜味劑，調味劑，防腐劑和抗氧化劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。這樣的制劑還可以含有緩和劑，防腐劑，調味劑和著色劑和抗氧化劑。
藥物組合物可以以無菌的可注射的水溶液的形式?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。
無菌可注射制劑還可以是無菌的可注射的水包油微滴乳狀液，其中活性組分溶于油相中。例如，可以首先將活性組分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中，并處理形成微乳液(microemulation)。
通過局部快速濃注可以將可注射的溶液或微滴乳狀液引入到患者的血液液流中。也可以方便地以保持本化合物的恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液或微滴乳狀液。為了保持這種固定濃度，可以使用連續(xù)的靜脈內輸送裝置。這種裝置的例子是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
藥物組合物可以以無菌注射水溶液或油脂性的懸浮液的形式進行肌肉內給藥和皮下給藥。該懸浮液可以按照已知的技術、使用如上所述的適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。另外，通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油包括合成的單-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制備注射劑方面得到應用。
式I的化合物還可以以栓劑的形式進行直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的無刺激性的的賦形劑混合制備，其中賦形劑在普通的溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂，甘油膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。
對于局部使用，使用含有式I化合物的乳膏劑、油膏、凍膠、溶液或懸浮液等等。(為了這種應用，局部施用將包括漱口劑和含漱液)。
本發(fā)明化合物可以通過局部使用合適的鼻內賦形劑和輸送裝置、以鼻內形式給予，或使用本領域普通技術人員熟知的透皮皮膚貼劑的形式、通過透皮途徑給予。為了以透皮輸送系統(tǒng)的形式給予，當然在全部給藥方案中劑量給藥將是連續(xù)的、而不是間歇的。本發(fā)明的化合物還可以以采用基料的栓劑形式給予，基料為例如可可脂，甘油膠，氫化植物油，各種分子量的聚乙二醇的混合物，和聚乙二醇的脂肪酸酯。
當對人類患者給予按照本發(fā)明的化合物時，每日給藥量通常將由處方醫(yī)師確定，同時劑量通常根據個體患者的年齡、體重、性別和響應值以及患者癥狀的嚴重度加以改變。
如果以固定劑量配制，這種聯(lián)用藥組合產品將采用如上所述的劑量范圍之內的本發(fā)明的化合物、和在認可的劑量范圍之內的其它藥學活性劑或治療劑。當聯(lián)用藥制劑是不適當?shù)臅r，也可以將式I的化合物與已知的抗癌藥劑或細胞毒素藥劑順序給予。本發(fā)明在給藥順序方面沒有限制；式I的化合物可以在給予已知的抗癌藥劑或細胞毒素藥劑之前、或之后給予。
化合物可以以約0.05至200毫克/千克/天的劑量范圍給予，優(yōu)選小于100毫克/千克/天，以單一劑量或以2至4份的分開劑量給予。
生物學試驗HER1，HER2或HER4激酶試驗在激酶緩沖液中對感興趣的化合物加以試驗，緩沖液含有20mMTris.HCl，pH值7.5，10mM MnCl2，0.5mM二硫蘇糖醇，0.1mg/ml的牛血清白蛋白，0.1mg/ml的聚(glu/tyr，4∶1)，1μM ATP和4μCi/ml的[γ-33P]ATP。聚(glu/tyr，4∶1)是一種合成聚合物，起磷酰基受體的作用，且是從Sigma Chemicals購買的。通過加入酶引發(fā)激酶反應，并將反應混合物在26℃下培養(yǎng)1小時。通過加入EDTA至50mM將反應終止，并通過加入三氯乙酸至5％，將蛋白質沉淀出來。通過過濾到Packard Unifilter平皿上而將沉淀的蛋白質回收，在Topcount閃爍計數(shù)器上測定結合的放射量。
對于重組體HER1和HER4的制備，受體的胞質序列在昆蟲細胞中表達為GST融合蛋白，用親和色譜法將其純化。將HER2胞質序列亞克隆到桿狀病毒表達載體pBlueBac4(Invitrogen)中，并用昆蟲細胞中未加標記的蛋白質來表達。將重組蛋白用離子交換色譜部分純化。
本發(fā)明化合物抑制HER1，HER2和HER4激酶的IC50值在0.001和25μM之間。優(yōu)選化合物具有0.001-5.0μM之間的IC50值。更優(yōu)選化合物具有0.001-1.0μM之間的IC50值。最優(yōu)選化合物具有0.001-0.1μM之間的IC50值。
HERG鉀通道試驗可用來篩選化合物的HERG活性(參見CaballeroR，等人，Direct Effects of Candesartan and Eprosartan on HumanCloned Potassium Channels Involved in CardiacRepolarization，Molecular Pharmacology，59卷，No.4，pp.825-36，2001)。相應地，優(yōu)選的化合物具有低的HERG試驗活性。
制備方法某些式I的化合物通?？梢园凑障铝蟹磻肪€和本領域技術人員的知識來制備。補充的制備信息還可以在2000年5月18日申請的共同決定的美國專利申請序列號09/573,829和在專利權合作條約(PCT)下國際申請公開的國際公開號WO 00/71129中找到，將這二者引入到本文中作為參考。
反應路線1 其中E1，E2是酯基且X1是鹵素步驟1反應路線1的第一步是通過以下步驟實現(xiàn)的在無水溶劑例如THF或DMF中、用堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉處理3-烷基-1H-吡咯-2，4-二羧酸酯i(T.D.Lash等人，J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1671)，隨后用胺化試劑例如O-(2，4-二硝基-苯基)-羥胺(T.Sheradsky，J.Heterocyclic Chem.，1967，4，413)或氯胺(I.P.Sword，J.Chem.Soc.C，1971，820)處理，得到吡咯基胺ii。
步驟2將吡咯基胺ii與過量的甲酰胺加熱，得到吡咯并三嗪酮iii。
步驟3通過與合適的鹵氧化磷加熱，將化合物iii轉變?yōu)?-鹵代-吡咯并三嗪iv，例如通過將iii與三氯氧磷加熱獲得4-氯-吡咯并三嗪?？梢詫?-鹵代-吡咯并三嗪iv轉變?yōu)榛衔飜，如反應路線2中所列出。
反應路線2 其中E2是酯基且X1是鹵素步驟1可以將5-硝基吲唑v烷基化得到吲唑vi。該步驟可以在多種條件下完成，例如通過在DMF中加熱v、碳酸鉀和合適的烷基化劑的混合物。
步驟2在標準條件下將硝基吲唑vi還原成相應的氨基吲唑vii，例如將vi在5％鉑-碳上在乙醇中氫化。
步驟3在室溫下、在堿例如NaHCO3或三乙胺的存在下、在溶劑例如乙腈中，用4-鹵代-吡咯并三嗪iv處理5-氨基-吲唑衍生物vii，得到偶合產物viii。在沒有堿的情況下，將vi與5-氨基-吲唑衍生物一起加熱，也可以得到viii。
步驟4可以將羧酸酯viii通過用堿例如LiOH水溶液處理進行皂化，然后通過用酸例如HCl處理進行酸化，得到羧酸ix。
步驟5羧酸ix至最終產物x的轉化可以在多種條件下完成。例如，在堿例如三乙胺的存在下，可以將羧酸ix通過用合適的疊氮化物例如二苯基膦疊氮鹽(diphenylphosphorazidate)處理而進行Curtius重排，轉變?yōu)橄鄳漠惽杷狨?。然后將中間體異氰酸酯用合適的親核試劑例如醇或胺俘獲，得到相應的脲或尿烷x。
另外，其它的式I化合物可以使用本領域技術人員通常已知的流程來制備。特別地，下列實施例提供了制備本發(fā)明化合物的其他的方法。
實施例現(xiàn)在將進一步通過下列操作實施例來描述本發(fā)明，這些實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。除非另有陳述，全部溫度是以攝氏溫度(℃)表示的?！癏PLC保留時間(Rt)”是在下列條件下獲得的HPLC保留時間Hypersil C18 BDS柱，250×4.6mm，5um，檢測波長254nm，流速1mL/min.。使用如下的線性梯度90％的0.1％三氟乙酸/水，10％乙腈(開始)至100％乙腈，15分鐘，然后100％乙腈，5分鐘。對于YMC柱HPLC，所有的梯度變化開始于100％溶劑A(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)，并結束于100％溶劑B(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)]，流速(毫升/分鐘)。UV檢測總是于220納米處進行。
除非另有說明，1H NMR譜是在室溫下在Bruker 300MHz分光計上在CDCl3中記錄的，并使用四甲基硅烷作為內標。使用Perkin Elmer旋光計測定旋光性。熔點在Barnstead Thermolyne MelTemp II熔點測定器上測定，且是未校正的。
這些實施例是例證性的而不是限制性的，應當理解可能有其它如這里所附加的權利要求所定義的屬于本發(fā)明的精神和范圍的實施方案。
實施例1 [5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯A.1-芐基-5-硝基吲唑。
向12L的3頸圓底燒瓶中裝入DMF(2L)、5-硝基吲唑(200克，1.22摩爾)和碳酸鉀(186克，1.35摩爾)。然后將溴化芐(230克，1.35摩爾)以保持溫度低于40℃的速度加入到攪拌的懸浮液中。一旦加完后，將混合物加熱至75℃，進一步保持8小時，通過TLC(SiO2，1∶1乙酸乙酯∶己烷)監(jiān)控反應。然后將反應冷卻至室溫，加入水(2L)，將得到的漿液在室溫下攪拌0.5小時。將得到的黃色固體濾出，并在45℃下和5mmHg柱的真空中干燥48小時。這樣得到424克、通過HPLC分析確定1.25∶1的1-和2-芐基-5-硝基吲唑的混合物(Rt1-芐基＝14.9min，Rt2-芐基＝14.1min)。然后將該物質分成四份大約100克的批料，并且將每個批料溶于丙酮中(470mL)。然后以穩(wěn)定的液流慢慢地加入水(156ml)。在室溫下攪拌額外的1小時后，將得到的固體濾出并真空干燥。由該步驟得到混合的、總數(shù)126克(41％)的1-芐基-5硝基吲唑，通過HPLC分析，其純度是92.1％，主要的雜質是該2-芐基衍生物。
1H NMRδ＝8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.21(dd，J＝9.2和2.0Hz，1H)，7.19-7.40(m，6H)和5.64ppm(s，2H)。
HPLCRt＝14.9min。
B.5-氨基-1-芐基吲唑 向500毫升Parr氫化器瓶子中裝入1-芐基-5-硝基吲唑(30.4克，120mmol)、無水乙醇(240ml)和5％鉑-碳(1.5克，濕度50％)。將瓶子安放在Parr氫化裝置上，用氫氣將瓶子加壓至50psi，并搖動瓶子直至氫的吸收停止。然后將瓶子的內含物轉入1L的圓底燒瓶中，在氮氣條件下升溫至大約60℃，并快速地濾過硅藻土襯墊。用乙醇(100mL)洗滌濾餅。然后向濾液中加入水(250毫升)，并將得到的懸浮液在冰浴中攪拌4小時。通過過濾將得到的固體分離，并在泵上干燥固體1h。在相同條件下進行另外的3個還原反應。然后將四批分開的物質混合，得到87.4g粗品，將其用乙酸乙酯(900毫升)重結晶。減壓(1mmHg)過濾并干燥，得到65.0克(59％)的標題化合物淺黃色固體。
Mpt＝148-149℃。1H NMRδ7.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.12-7.28(m，6H)，6.93(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，5.52(s，2H)和3.56ppm(bs，2H)HPLCRt＝9.1min。m/z＝224(M+H)+。
C.4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯 向1L圓底燒瓶中裝入5-乙基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯(25.0克，113mmol)、甲苯(375m1)和二異丙基乙胺(11.8克，91.6mmol)。然后在室溫下滴加入氯氧化磷(20.7g，135mmol)(放熱)。一旦加完后，將反應混合物加熱至100℃，保持20小時。通過HPLC等分樣品的分析表明，原料已經完全耗盡(Rt原料＝10.6分鐘，Rt產物＝15.2分鐘)。然后冷卻反應，并慢慢地傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)、甲苯(500mL)和冰水(350mL)的混合物中。攪拌30分鐘之后，分離有機層，并用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到30.5克(＞100％)粗品4-氯-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯。將該物質溶于乙腈中(800ml)，并將溶液裝入一個2L的圓底燒瓶中。然后加入碳酸氫鈉(15.1克，180mmol)和5-氨基-1-芐基吲唑(27.8克，124mmol)，隨后加入另外的乙腈(400毫升)。將得到的懸浮液在室溫下攪拌16小時。這個時間之后的HPLC分析表明，剩余大約17％的起始吲唑。然后將混合物加熱至回流，保持1小時，這個時間之后只剩余5％的起始吲唑。冷卻后，將反應混合物濃縮，并將殘余物在二氯甲烷(800mL)和水(300mL)之間分配。分出下部的有機層，并進一步用水(300ml)洗滌。用硫酸鈉干燥，減壓過濾并濃縮，得到51.3克(100％)4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯，其不用進一步純化而使用。
1H NMRδ＝8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.18-7.43(m，7H)，5.60(s，2H)，3.88，(s，3H)，3.33(q，J＝7.1Hz，2H)和1.39ppm(t，J＝7.1Hz，3H)。HPLCRt＝15.0min。m/z＝427(M+H)+。
D.4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸 將4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲基酯(51.3克，0.12摩爾)溶于THF(750毫升)中，并將溶液加入到一個裝有回流冷凝器的2L圓底燒瓶中。然后向燒瓶中加入甲醇(250mL)，隨后加入氫氧化鋰一水合物(60.8g，1.45mol)的水溶液(300mL)。然后將反應加熱至回流，保持20小時。這個時間之后，混合物的HPLC分析表明反應完成。然后冷卻反應，并將混合物減壓濃縮。然后向殘余物中加入水(200ml)，并將得到的溶液用乙酸乙酯(2×100毫升)提取。然后向水溶液中加入鹽酸(2N)，直至得到3-4的pH值。這樣導致粘稠白色沉淀的形成，將其濾出。然后將濾餅在乙醚(1L)中成漿，重新過濾和干燥，得到29.2克4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸。將濾液與最初的乙酸乙酯提取液混合，減壓除去溶劑。通過用2∶1的乙醚與乙酸乙酯的混合物(500mL)研磨來純化殘余物，隨后過濾并干燥，進一步得到13.4克目標酸。合并的4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸的總收率是42.6克(86％)，且該物質的HPLC純度為98.2％。
Mpt＝246-248℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.47(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.14(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(d，J＝1.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0和1.8Hz，1H)，7.34-7.21(m，5H)，5.69(s，2H)，3.37(q，J＝7.2Hz，2H)和1.22ppm(t，J＝7.2Hz，3H)，HPLCRt＝12.2min。m/z＝413(M+H)+。
E.(S)-(+)-N-芐基絲氨酸 該物質通過在Brown，G.R.；Foubister，A.J.；Wright，B.JChem.Soc.Perkin Trans.I，1985，2577中報道的方法來制備。
向5L的3頸圓底燒瓶中裝入L-絲氨酸(313g，3.0mol)和2N氫氧化鈉溶液(1.5L)。開始攪拌并加入苯甲醛(322.4克，3.0mol)。15分鐘之后，在室溫下，將溶液冷卻至5℃，并以很小的份額加入硼氫化鈉(35.0g，0.93mol)，以便保持溫度低于10℃。一旦加完后，使溶液升溫至室溫，并攪拌2小時。此時，加入第二部分的苯甲醛(322.4g，3.0mol)，并攪拌溶液15分鐘。將溶液冷卻至5℃，并加入硼氫化鈉(35.0g，0.93mol)，再次保持溫度低于10℃。然后將反應混合物升至室溫，并攪拌2小時。加入乙醚(1L)，將溶液攪拌5-10分鐘，并分離乙醚層。然后用37％的鹽酸將水層的pH值調節(jié)至6。將得到的固體過濾并將濕濾餅用水重結晶，在45℃下干燥過夜之后，得到230g(40％)(S)-(+)-N-芐基絲氨酸。25D+4.8°(c＝1.0，6M HCl).Mpt＝218-226℃。1H NMR(D2O)δ＝7.54(s，5H)，4.34(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02(q，J＝3.0Hz，2H)，和3.75ppm(t，J＝4.4Hz，1H)。
F.(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸的制備 該物質通過在Brown，G.R.；Foubister，A.J.；Wright，B.JChem.Soc.Perkin Trans.I，1985，2577中報道的方法來制備。
向5L的3頸圓底燒瓶中裝入(S)-(+)-N-芐基絲氨酸(229克，1.17摩爾)、氫氧化鈉(58.7克，1.47摩爾)和水(1L)。將得到的溶液冷卻至0℃，并以保持溫度低于4℃的速度滴加入氯乙酰氯(170.4g，1.5mol)。完成加入之后，將反應物在0℃下攪拌30分鐘。然后除去低溫浴，并加入30％的氫氧化鈉溶液(350mL)。觀察到放熱現(xiàn)象，反應溫度達到29℃。將反應混合物進一步加熱到33℃并在此溫度下維持2小時。冷卻至室溫，隨后用37％鹽酸酸化至pH值1，導致稠的白色沉淀的形成，通過過濾將其分離。在乙腈(1L)中將濾餅制成漿液，過濾和濃縮濾液。將得到的固體干燥，得到68.1克(25％)(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸晶狀白色固體。25D+52.3°(c＝1.2，MeOH).Mpt＝173-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ＝7.31(s，5H)，5.25(d，J＝15.3Hz，1H)，4.18(m，3H)，和3.88ppm(m，3H)。
G.(R)-(-)-4-芐基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽 該物質通過在Brown，G.R.；Foubister，A.J.；Wright，B.JChem.Soc.Pekin Trans.I，1985，2577中報道的方法來制備。
向5L的3頸燒瓶中裝入(S)-(+)-4-芐基嗎啉-5-酮-3-羧酸(102克，0.43摩爾)、三乙胺(53.3克，0.53摩爾)和THF(1.0L)。將溶液冷卻至0℃，并向反應燒瓶中滴加入2M的甲硼烷二甲硫醚配合物的THF溶液(1.6L，3.20mol)。開始時反應放熱，達到12℃，并觀察到快速冒泡。當加入了大約300毫升的溶液后，溫度穩(wěn)定在6℃并且停止冒泡。用1.5小時加入剩余的溶液，保持溫度在5-6℃。然后將溶液升至室溫，并產生回流。回流6小時之后，將反應冷卻至室溫，然后放入冰/鹽浴中。以保持溫度低于10℃的速度滴加入水(600毫升)。再次觀察到快速的冒泡。然后將反應溶液濃縮，并加入2N的氫氧化鈉溶液(1L)。用乙酸乙酯提取(3×1L)，用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到黃色油。將油吸收在乙醇(2L)中，并慢慢地加入37％的鹽酸(200mL)。酸的加入導致放熱至45℃，并觀察到快速冒泡。擱置大約10分鐘之后，白色沉淀開始形成。將混合物在4℃下冷卻，保持3小時，并將固體過濾。用乙醇(50mL)洗滌濾餅，然后真空干燥過夜。這樣得到78.7克(76％)(R)-(-)-4-芐基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽，其不用進一步純化而使用。25D-14.0°(c＝0.15，MeOH).Mpt＝228-230℃。1H NMR(CD3OD)δ＝7.52(m，5H)，4.85(d，J＝13.0Hz 1H)，4.21(m，2H)，4.00(m，2H)，3.66-3.88(m，3H)，3.46(m，1H)和3.20ppm(m，2H)。
H.(R)-(-)-3-羥基甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯的制備 將(S)-(-)-4-芐基-3-羥基甲基嗎啉鹽酸鹽(35.0克，0.144摩爾)加入到乙酸乙酯(250毫升)與2N氫氧化鈉溶液(200毫升)的混合物中，并將混合物快速攪拌15分鐘。然后分離乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)并過濾。然后將二碳酸二叔丁基酯和上述濾液裝入一個500mL的Parr燒瓶中。然后用氮氣吹掃燒瓶，并加入鈀/碳(1.50克，濕度50％，5％鈀)。然后在45psi的氫氣條件下將混合物氫化，直至停止吸收(2-3小時)。通過硅藻土襯墊過濾混合物，并將濾液濃縮，以定量產率得到(R)-(-)-3-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁酯。該物質的1H NMR分析顯示，存在大約5％的二碳酸二叔丁基酯。雜質沒有呈現(xiàn)出影響隨后的化學過程，并且該物質不用進一步純化而使用。25D-56.2°(c＝1.0，MeOH).Mpt＝78-80℃和208-240℃(兩個吸熱現(xiàn)象).1HNMRδ＝3.71-3.97(m，5H)，3.41-3.58(m，2H)，3.15(m，1H)，2.61(t，J＝5.3Hz，1H)，和1.47ppm(s，9H)。
(S)-(+)-3-羥基甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯是以類似的方式、從D-絲氨酸開始來制備的，并且得到白色固體。25D58.3°(c＝1.0，MeOH).Mpt＝77-79℃。1H NMRδ＝3.71-3.97(m，5H)，3.41-3.58(m，2H)，3.15(m，1H)，2.61(t，J＝5.3Hz，1H)，和1.47ppm(s，9H)。
I.3-[[[[[5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基-4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯的制備 向500毫升的圓底燒瓶中裝入二噁烷(200毫升)、4-(1-芐基-1H-吲唑-5-基氨基)-5-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸(50克，35.5mmol)、二苯基膦?；B氮化物(12.1克，41.8mmol)、三乙胺(4.40克，43.0mmol)和粉末狀的4分子篩(50g)，并將得到的懸浮液在50℃下加熱4小時。然后將溫度升至80℃，并加入(R)-(-)-3-羥基-甲基嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(15.1克，67.7mmol)。繼續(xù)加熱額外的4小時。然后冷卻反應混合物，通過硅藻土襯墊過濾并減壓濃縮濾液。通過硅膠色譜法純化殘余物，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到14.0克(63％)3-[[[[[5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]-4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯白色固體。
HPLCRt＝13.8min.1H NMRδ＝8.05(s，2H)，7.92(s，1H)，7.06-7.47(m，8H)，6.41(bs，1H)，5.60(s，2H)，4.39(m，3H)，3.85(m，3H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.23(m，1H)，2.84(q，J＝7.7Hz，2H)，1.44(s，9H)，和1.36ppm(t，J＝7.6Hz，3H)。
J.[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，一鹽酸鹽的制備 將3-[[[[[5-乙基-4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f[1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]-4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯(14.0克，22.3mmol)溶于二氯甲烷(250毫升)中，并用三氟乙酸(40毫升)處理。將得到的溶液攪拌18小時，然后通過加入飽和碳酸鈉水溶液將其中和。將有機相分離混合并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮濾液，得到11.4克[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯黃色油。將該物質是重新溶于二氯甲烷(100毫升)中，并用1M鹽酸/乙醚(21.7毫升，21.7mmol)處理。將溶液攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。在高真空(0.5mmHg柱)下干燥殘余物過夜，得到11.6克(92％)[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯鹽酸鹽類白色固體。25D+6.7°(c＝0.1，MeOH).Mpt＝＞300℃。HPLCRt＝9.95min.1H NMR(DMSO-d6)δ＝9.9(bs，2H)，9.47(bs，1H)，8.84(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.49-7.98(m，4H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23-7.31(m，5H)，5.69(s，2H)，4.33(d，J＝5.2Hz，2H)，3.60-4.03(m，5H)，3.10-3.29(m，4H)，和1.16ppm(t，J＝7.3Hz，3H)。m/z＝527(M+H)+
表1中顯示的化合物是使用實施例1中列出的一般方法來合成的。
表1 其中R＝苯基R1＝乙基















除非另有陳述，HPLC保留時間是使用具有15分鐘梯度時間的Hypersil BDS C18柱來確定的。1YMC TurboPack Pro柱具有2分鐘梯度。2YMC S5 ODS柱具有4分鐘梯度。3YMC Xterra ODS柱具有2分鐘梯度。4YMC ODS-A C18柱具有2分鐘梯度。5YMC C18 S5柱具有2分鐘梯度。標明“*”的MS數(shù)據是[M+2H]。
下列化合物，其中R如表中所定義，是利用實施例1中所描述的方法制備的。
表2
除非另有陳述，HPLC保留時間是使用具有15分鐘梯度時間的Hypersil BDS C18柱來確定的。1YMC TurboPack Pro柱具有2分鐘梯度。2YMC S5 ODS柱具有4分鐘梯度。3YMC Xterra ODS柱具有2分鐘梯度。4YMC ODS-A C18柱具有2分鐘梯度。5YMC C18 S5柱具有2分鐘梯度。
下列化合物，其中R2如表3中所定義，是利用實施例1中所描述的方法、使用5-甲基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1，f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙基酯來制備的。
表3 R＝3-氟-苯基R1＝甲基


除非另有陳述，HPLC保留時間是使用具有15分鐘梯度時間的Hypersil BDS C18柱來確定的。1YMC TurboPack Pro柱具有2分鐘梯度。2YMC S5 ODS柱具有4分鐘梯度。3YMC Xterra ODS柱具有2分鐘梯度。4YMC ODS-A C18柱具有2分鐘梯度。5YMC C18 S5柱具有2分鐘梯度。
下列化合物是使用實施例1中所描述的方法制備的。
表4
除非另有陳述，HPLC保留時間是使用具有15分鐘梯度時間的Hypersil BDS C18柱來確定的。1YMC TurboPack Pro柱具有2分鐘梯度。2YMC S5 ODS柱具有4分鐘梯度。3YMC Xterra ODS柱具有2分鐘梯度。4YMC ODS-A C18柱具有2分鐘梯度。5YMC C18 S5柱具有2分鐘梯度。
下面列出了用于制備一些中間體的一般方法。
實施例174方法A(R)-(+)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。
向100毫升的圓底燒瓶中裝入(R)-(+)-3-哌啶醇鹽酸鹽(0.52克，3.77mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.99克，4.53mmol)和CH2Cl2(15毫升)。加入三乙胺(1.09克，10.8mmol)并將溶液攪拌過夜。將反應混合物濃縮并用硅膠色譜分離法純化，得到0.76克(100％)(R)-(+)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯淺棕色油。25D-21.6°(c＝0.1，MeOH).1H NMRδ＝3.75(m，2H)，3.53(m，1H)，3.08(m，2H)，2.17(bs，1H)，1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.53(m，2H)，和1.45ppm(s，9H)。m/z＝102(M-C5H8O2+H)+。
下列衍生物是使用上述方法、由相應的可商業(yè)購買的氨基醇合成的(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯方法B反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯的制備。
向1L的圓底燒瓶中裝入反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(25.0克，0.17摩爾)、二碳酸二叔丁基酯(40.8克，0.19摩爾)和氫氧化鈉(20.1克，0.05摩爾)。加入水(250毫升)和1，4-二噁烷(250毫升)并開始攪拌。攪拌4小時之后，減壓除去二噁烷，并用水稀釋(750mL)殘余物。用乙酸乙酯(2×600毫升)提取得到的溶液，然后將有機相合并，并用硫酸鎂干燥。過濾并濃縮，得到30.6克(74％)4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯白色固體。
1H NMRδ＝4.38(bs，1H)，3.60(m，1H)，3.40(bs，1H)，1.95(m，4H)，1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35(m，2H)，和1.16ppm(m，2H)。m/z＝116(M-C5H8O2+H)+。
下列衍生物是使用上述方法、由相應的可商業(yè)購買的氨基醇合成的4-(2-羥乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯4-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
方法C2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。

向一個50毫升的圓底燒瓶中加入2-羥基甲基哌啶(1.0克，8.7mmol)、碳酸氫鈉(1.24克，14.8mmol)和15毫升1∶1的二噁烷與水的溶液。加入二碳酸二叔丁基酯(2.84g，13mmol，1.5eq.)，同時快速攪拌。在室溫下攪拌反應5小時，并減壓除去溶劑。將50毫升水與50毫升乙酸乙酯的混合物加入到殘余物中，分離各層。用乙酸乙酯(2×50毫升)提取水層，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮懸浮液，得到澄清油，然后將其用硅膠色譜法純化。這樣得到1.56克(84％)2-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯白色固體。
Mpt.＝72-73℃。1H NMR δ＝4.28(m，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，2.96(m，1H)，2.39(s，1H)和1.76-1.30ppm(m，15H)。m/z＝116(M-C5H8O2+H)+。
下列衍生物是使用上述方法、由相應的可商業(yè)購買的氨基醇合成的4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯3-羥基甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯4-羥基甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯下列醇類是通過所給的文獻方法合成的(將所有的文獻方法引入本文中作為參考)。
1-咪唑乙醇和1-吡唑乙醇Banfi，A.；Sala，A.；Soresinetti，P.A.；Russo，G.J.Heferocyclic Chem.1990，27，215。
4-甲基-1-哌嗪乙醇Cymerman-Craig，J.；Harrison，R.J.；Tate，M.E.；Thorp，R.H.；Ladd，R.Aust.J.Chem.1956，989。
4-嗎啉丙醇Chini，M.；Crotti，P.；Favero，L.；Macchia，F(xiàn).Tetrahedron Lett.1994，35，761.
2-(2-羥乙基)咪唑Lawson，J.Keith，J.R.J.Am.Chem.Soc.1953，75，3398.氨基甲酸叔丁基酯Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475。
(S)-2-羥基甲基嗎啉和(R)-2-羥基甲基嗎啉Berg，S.；Larsson，L.；Renyi，L.；Ross，S.B.；Thorberg，S.；Thorell-Svantesson，G.J.Med.Chem.1998，41，1934。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉變?yōu)?S)-2-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(R)-2-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯。
順式-4-氨基-4-甲基環(huán)己醇Gelotte，K.O.；Surrey，A.R.美國專利US 3,895,036，1975。通過上面的方法A，將該氨基醇轉變?yōu)?-羥基-1-甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯。
4-(3-羥基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Egbertson，M.S.；Chang，C.T.-C.，Duggan，M.E.；Gould，R.J.；Halczenko，W.；Hartman，G.D.；Laswell，W.L.；Jynch，J.J.；Lynch，R.J.；Manno，P.D.；Naylor，A.M.；Prugh，J.D.；Ramkit，D.R.；Sitko，G.R.；Smith，R.S.；Turchi，L.M.；Zhang，G.J.Med.Chem.1994，37，2537。
1-(2-羥乙基)-1，2，4-三唑Aisworth，C.；Jones，R.G.J.Am.Chem.Soc.1955，77，621。
2-羥甲基-1-甲基咪唑Hay，M.P.；Wilson，W.R.；Denny，W.A.Tetrahedron 2000，56，645。
(R)-3-羥基甲基吡咯烷和(S)-3-羥基甲基吡咯烷Culbertson，T.P.；Domagala，J.M.；Nichols，J.B.；Priebe，S.；Skeean，R.W.J.Med.Chem.1987，30，1715。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉變?yōu)?R)-3-羥基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和(S)-3-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
(S)-(-)-3-羥基哌啶Olsen，R.K.；Bhat，K.L.；Wardle，R.B.；Hennen，W.J.；Kini，G.D.J.Org.Chem.1985，50，896。通過上面的方法A，將這些氨基醇轉化為(S)-(-)-3-羥基哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
可以用下面列出的一般方法來制備在實施例1，92，136-144，157，162和163中公開的化合物。
實施例175A.N-芐基-絲氨酸的制備 向反應容器中加入固體絲氨酸甲基酯鹽酸鹽(1eq)。加入甲醇(2.85vol)并開始攪拌。用10分鐘加入三乙胺(1eq)，同時保持溫度在14-18℃。繼續(xù)攪拌，直至所有的固體溶解。將混合物冷卻至10℃，用15分鐘加入苯甲醛(1eq)，同時保持溫度在11-15℃之間。在8-12℃下，反應持續(xù)30分鐘。用2小時加入固體硼氫化鈉(4eq)，同時保持溫度在10-20℃。在14-16℃下，反應持續(xù)30分鐘。在一個分開的燒瓶中，加入甲醇(1.15vol)和水(1.72vol)。加入50wt/wt％的氫氧化鈉水溶液(3eq)，將得到的溶液冷卻至15℃。用1小時將希夫堿轉入到這個混合物中，同時保持內部溫度在16-22℃之間。加入水(1.72vol)，隨后加入12.2M的濃HCl水溶液(2.67eq)，同時保持溫度在15-25℃，調節(jié)pH值至9.5。將混合物過濾，并將濾餅用兩個份額的水(0.58vol)洗滌。用乙酸乙酯(5.75vol)洗滌合并的水溶液兩次。將混合物由25℃冷卻至15℃，加入12.2M的濃HCl水溶液(0.89eq)，直至混合物的pH值達到6.5，同時保持溫度在17-22℃之間。將混合物在5℃下保持15-25小時，然后將固體收集在過濾漏斗上。將濾餅用兩個份額的水(1.43vol)和兩個份額的庚烷(1.43vol)洗滌。將濕的固體轉入到干燥盤中，在45℃下干燥21小時，得到產物。
B.化合物B的制備 向一個反應器中加入N-芐基-絲氨酸(1eq)和THF(6.1vol)。將得到的溶液冷卻至0±5℃，加入預冷卻(0-5℃)的碳酸鉀(3eq)水溶液(6.1vol)。然后通過加入漏斗加入氯乙酰氯(1.4eq)，同時保持內部溫度低于5℃。將雙相反應混合物在0±5℃下老化大約30分鐘。老化之后，將混合物取樣進行HPLC分析。如果剩余的N-芐基-絲氨酸所呈現(xiàn)的面積百分比大于6，需要按照下列方案加入額外的氯乙酰氯每10％的面積百分比的N-芐基-絲氨酸，加入0.12-0.15當量的氯乙酰氯。如果額外加入氯乙酰氯是必要的，則加入之后，使混合物老化額外的30分鐘，再取樣。一旦已經滿足反應完全的標準，加入50wt％氫氧化鈉，同時保持內部溫度在5和10℃之間，直至pH值保持恒定＞13.5。當HPLC分析顯示中間體小于1％的面積百分比(合并的)時，認為反應完全。將混合物升溫至25℃，加入庚烷(2vol)。將混合物快速攪拌10分鐘，并使各相分離。棄置有機相，并用庚烷(3vol)再次處理富水相?？焖贁嚢?0分鐘之后，使各相沉降，并棄置有機相。將富水部分冷卻至-5-0℃，加入37wt％鹽酸(aq)，同時保持物料溫度＜10℃，直至pH值＜2。將得到的漿液保持在-10-0℃下至少4小時。然后將漿液過濾，并用預冷卻(3-7℃)的水(2×4.6vol)洗滌。在40-45℃下真空干燥濕濾餅，得到目標產物。
C.(4-芐基-嗎啉-3-基)]-甲醇鹽酸鹽的制備 在氮氣下，向化合物B(1eq)/干燥THF(16vol)的攪拌混合物中加入三乙基胺(1.2eq)。以保持反應混合物的溫度低于10℃的速度，向該混合物中加入甲硼烷-甲硫醚配合物(7.5eq)。在氮氣下，將反應混合物溫和回流(65℃)5.5小時。冷卻混合物并慢慢地加入MeOH(1.39vol)。在加入期間，使內部溫度保持低于25℃。向得到的混合物中加入水(4.2vol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，并用2N氫氧化鈉水溶液(4.6eq)和水(1.8vol)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(2×7vol)提取。用20％的氯化鈉水溶液(4.2vol)洗滌合并的乙酸乙酯提取液。然后將乙酸乙酯提取液真空濃縮，得到粗品油。將油用乙酸乙酯(10.2vol)和甲醇(0.5vol)稀釋。向此溶液中滴加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.6vol)，直至溶液的pH值是酸性。在加入三甲基甲硅烷基氯化物期間，保持物料溫度低于20℃。在加入過程結束后，將混合物在0℃下冷卻2小時，并通過過濾收集沉淀，得到目標產物。
D.3-(羥甲基)-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯的制備
將(4-芐基-嗎啉-3-基)]-甲醇鹽酸鹽(1eq)、K3PO4水溶液(2.5eq)和EtOAc的混合物攪拌，直至均相。將EtOAc層分離，并用新鮮的EtOAc提取水層。將合并的EtOAc層加入到一個含有20wt％Pd(OH)2/C(0.06eq)的燒瓶中。加入二碳酸二叔丁基酯(1eq)。將混合物在15psi下氫化4小時。通過HPLC發(fā)現(xiàn)完成之后，通過Celite硅藻土過濾混合物。用環(huán)己烷(7-10體積)將產物結晶，得到標題化合物。
E.吲唑的制備 將5-硝基吲唑(1eq)、碳酸銫(1.1eq)和DMF(5vol)加熱至70-80℃。用75分鐘加入合適的溴化物RCH2Br(1eq)。冷卻反應混合物至20℃。將鹽過濾，并用DMF(2.7vol)洗滌濾餅。在15-21℃之間加入水(1.35至1.45vol)將產物結晶。將結晶漿液保持4小時，過濾結晶并用2∶1的DMF∶水的混合物(2.1vol)、水(2vol)和最后3∶1的冷的乙腈∶水混合物(1.5vol)洗滌。在45℃下干燥濕濾餅，得到產物E。
F.吲唑胺的制備 將吲唑E(1eq)加入到氫化器中，加入THF(8vol)，并在15psi下、在30-40℃之間進行氫化。將反應混合物保持1小時(s.m.＜3％，HPLC)，冷卻至25℃，并將過濾催化劑，用THF(0.9vol)洗滌。將反應混合物轉入另一個容器中，再次用THF(0.4vol)沖洗，常壓蒸餾至目標體積(5.5vol)，并加入庚烷(15vol)。將反應混合物在47-60℃之間保持1小時。將漿液冷卻1.5小時至18-23℃。將漿液保持1小時，過濾，用THF/庚烷(1∶4，10vol)洗滌，在45℃烘箱中干燥。
G.酯的制備 向3頸燒瓶中裝入5-烷基-4-氧代-3，4-二氫-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(1eq)和干燥甲苯(15vol)。加入一份POCl3(1.2eq)，隨后以保持溫度低于30℃的速度緩慢加入二異丙基乙胺(1.1eq)。將得到的懸浮液加熱至111℃，保持24小時，在大約80℃時變成均相。用2M MeNH2/THF淬滅反應之后，通過HPLC監(jiān)控反應(10μl反應混合物，20μl MeNH2/THF的200μl乙腈溶液)。一旦反應完成，將反應冷卻至-2℃，并將其加入到K2HPO4(4eq)水溶液(16vol)中，同時保持溫度低于10℃。將反應混合物在-22℃下攪拌20分鐘。用硅藻土襯墊過濾得到的輕微懸浮液，并將各層分離。將有機層用23.5wt％的K2HPO4水溶液(3vol)洗滌，隨后用水(2.5vol)洗滌。將溶液過濾，并通過在22℃至58℃的溫度范圍加熱來濃縮；繼續(xù)濃縮，直至甲苯對于起始酯的比例是26-36％。將反應混合物從58℃冷卻至40-50℃。向得到的懸浮液中加入吲唑F(0.988eq)和二異丙基乙胺(1.1eq)。將反應加熱至70-80℃，并保持此溫度，直至通過HPLC顯示反應完成。然后冷卻至55℃，并加入異丙醇(15.5vol)。在1.8-2.2小時內，將反應混合物從55℃冷卻至22℃，并過濾。用冷異丙醇(5.5vol)洗滌濾餅，在低于50℃的真空中干燥，得到產物。
H.酸的制備 向裝有機械攪拌器的燒瓶中裝入酯G(1eq)、THF(4vol)和MeOH(2.5vol)。將懸浮液冷卻至5℃，并慢慢地加入50％的NaOH(5.3eq)溶液，同時保持溫度低于15℃。將得到的溶液升溫至60℃，保持4小時，然后冷卻至25℃。向反應混合物中加入THF(7vol)，并慢慢地加入濃HCl(9.95eq)，同時保持溫度低于35℃，至pH值3。將得到的漿液在室溫下攪拌過夜，然后過濾。用水(3×5vol)洗滌濾餅，并在過濾器上干燥1小時。用庚烷(1vol)洗滌濾餅，在50℃的真空中干燥，得到產物。
I.保護的氨基甲酸酯的制備
向燒瓶中裝入羧酸H(1eq)和甲苯(15vol)。通過共沸蒸餾除去殘余水，分析上清液中的水含量(KF＜200ppm水)。然后在77℃下向燒瓶中裝入3-羥甲基-嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(0.96eq)。在77-85℃之間加入三乙基胺(1.2eq)和二苯基膦?；B氮化物(1.2eq)。將反應冷卻至25℃，用THF(15vol)稀釋，并分別用10％的K2CO3(10vol)、飽和NaCl(10vol)和水(10vol)洗滌。將富有機相進行精過濾，并常壓蒸餾，直到釜的溫度＞100℃。如果需要的話，通過加入甲苯將最終體積調節(jié)至15個體積。將混合物冷卻到80℃，加入水(1eq)并將產物結晶。用1小時將漿液冷卻至25℃，并保持17小時。通過過濾收集固體，用甲苯(2×2vol)沖洗濾餅。將固體空氣干燥的過夜，然后在50℃真空中干燥，得到產物。
J.氨基甲酸酯的制備 向燒瓶中裝入氨基甲酸酯I(1eq)、水(7vol)、甲醇(1vol)和濃HCl溶液(5eq)。將漿液加熱至70℃，并保持此溫度，直至通過HPLC顯示完成了至目標產物的轉化。完成之后，將水(3vol)加入到熱反應混合物中，冷卻混合物至45-55℃。過濾混合物，并用乙酸乙酯(2×6vol)提取濾液。將乙酸乙酯(10vol)、甲醇(2-3vol)和丁基羥基苯甲醚(2.7wt％)加入到分離的水相中。使用50％NaOH溶液，調節(jié)混合物的pH值至pH9-13。使各相分離。收集富含有機層的產物，在55-60℃下，在15-30分鐘內，向混合物中加入水(10vol)。加入水之后，將混合物在55-60℃下保持30分鐘，然后用1小時將其冷卻至19-25℃。將產物過濾，并用乙酸乙酯(2×3vol)洗滌。用乙酸乙酯(15vol)將濾餅重新制成漿液，并加入丁基羥基苯甲醚(2.7wt％)。在常壓下蒸餾得到的漿液。將混合物的體積調節(jié)至8-10個體積，同時保持溫度在74-78℃。用一小時將溫度冷卻至19-25℃。通過過濾收集固體，用乙酸乙酯(2.2vol)沖洗濾餅。在45℃下真空干燥固體，得到目標化合物。
權利要求
1.式I的化合物 其中R選自芳基，取代的芳基，雜環(huán)，和取代的雜環(huán)；R1選自烷基和取代的烷基；R2選自氫，烷基，取代烷基，環(huán)烷基，取代環(huán)烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)；或者，R2可以不存在；X選自一根鍵，O，S，C(R3)2，C(R3)3，NR3；和N(R3)2；R3獨立地選自氫，烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，芳烷基，雜環(huán)，和取代雜環(huán)，和其藥學可接受的鹽，前體藥物，對映體，非對映體，和溶劑化物。
2.按照權利要求1的化合物，其中R是芳基或取代的芳基，R1是低級烷基。
3.按照權利要求2的化合物，其中X是-O-，且R2是環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
4.按照權利要求3的化合物，其中R是苯基或取代的苯基，R1是甲基或乙基。
5.選自下列的化合物[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3S)-3-羥基-1-哌啶基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]丙基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-吡咯烷基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(3R)-1-甲基-3-吡咯烷基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-氨基環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基環(huán)己基，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基-4-甲基環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，[(2R，4R)-4-(羥基-2-哌啶基]甲基酯，[5-乙基-4-[[(1-苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-(氨甲基)環(huán)己基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噁唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(4-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(2-噻唑基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[5-乙基-4-[[1-(吡嗪基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，反式-4-氨基環(huán)己基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R，4R)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S，4S)-2-(羥甲基)-4-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基環(huán)己基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，順式-4-氨基-4-甲基-環(huán)己基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2R)-2-氨基丙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(2S)-2-氨基丙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-嗎啉基甲基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-哌啶基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3S)-3-哌啶基酯，3-[[[[[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]氨基]羰基]氧基]甲基]-4-嗎啉羧酸，(3S)-1，1-二甲基乙基酯，[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，3-嗎啉基甲基酯，和[4-[[1-(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基氨基]-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-氨基甲酸，(3R)-3-嗎啉基甲基酯。
6.權利要求1的化合物，其對于選自HER1、HER2和HER4的HER激酶試驗具有小于5μM的IC50值。
7.權利要求1的化合物，其對于選自HER1、HER2和HER4的HER激酶試驗具有小于1μM的IC50值。
8.權利要求1的化合物，其對于選自HER1、HER2和HER4的HER激酶試驗具有小于0.1μM的IC50值。
9.藥物組合物，包括權利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
10.藥物組合物，包括權利要求1的化合物與藥學可接受的載體、和至少一種以固定劑量配制的其它抗癌藥劑或細胞毒素藥劑。
11.權利要求10的藥物組合物，其中所述抗癌藥劑或細胞毒素藥劑選自他莫昔芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈落昔芬，吲哚昔芬，甲地孕酮，阿那曲唑，來曲唑，硼嗪，依西美坦，氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，乙酸賽普龍，戈舍瑞林乙酸酯，亮丙瑞林，非那雄胺，金屬蛋白酶抑制劑，尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑，胰島素生長受體抑制劑，生長因子抗體，生長因子受體抗體，阿瓦斯丁，西妥昔單抗，酪氨酸激酶抑制劑，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷，亞德利亞霉素，柔毛霉素，表柔比星，伊達比星，絲裂霉素-C，放線菌素，光神霉素，順鉑，卡鉑，氮芥子氣，米爾法蘭，苯丁酸氮芥，馬利蘭，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝基脲，硫替派，長春新堿，長春瑞賓，長春堿，長春氟寧太平洋紫杉醇，多烯紫杉醇，埃坡霉素類似物，discodermolide類似物，艾榴塞洛素類似物，依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，拓撲替康，依立替康，flavopyridols，包括癌癥蛋白體抑制劑和生物反應調節(jié)物的蛋白酶體抑制劑。
12.一種治療增殖疾病的方法，包括給予需要這種治療的溫血物種治療有效量的權利要求1的化合物。
13.權利要求12的方法，其中增殖疾病選自癌癥，牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。
14.權利要求13的方法，其中增殖疾病是癌癥。
15.權利要求14的方法，進一步包括給予需要這種方法的溫血物種治療有效量的、至少一種其它抗癌藥劑或細胞毒素藥劑結合權利要求1化合物。
16.權利要求15的方法，其中所述抗癌藥劑或細胞毒素藥劑選自他莫昔芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈落昔芬，吲哚昔芬，甲地孕酮，阿那曲唑，來曲唑，硼嗪，依西美坦，氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺，乙酸賽普龍，戈舍瑞林乙酸酯，亮丙瑞林，非那雄胺，金屬蛋白酶抑制劑，尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑，胰島素生長受體抑制劑，生長因子抗體，生長因子受體抗體，阿瓦斯丁，西妥昔單抗，酪氨酸激酶抑制劑，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷，亞德利亞霉素，柔毛霉素，表柔比星，伊達比星，絲裂霉素-C，放線菌素，光神霉素，順鉑，卡鉑，氮芥子氣，米爾法蘭，苯丁酸氮芥，馬利蘭，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝基脲，硫替派，長春新堿，長春瑞賓，長春堿，長春氟寧太平洋紫杉醇，多烯紫杉醇，埃坡霉素類似物，discodermolide類似物，艾榴塞洛素類似物，依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，拓撲替康，依立替康，flavopyridols，包括癌癥蛋白體抑制劑和生物反應調節(jié)物的蛋白酶體抑制劑。
17.一種調節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，包括給予需要這種方法的溫血物種治療有效量的權利要求1的化合物。
18.權利要求17的方法，其中所述受體酪氨酸激酶選自HER1，HER2和HER4。
19.一種治療與通過生長因子受體運行的信號轉導途徑有關的疾病的方法，包括給予需要這種方法的溫血物種治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物和其藥學可接受的鹽。式I化合物可抑制生長因子受體例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，從而使它們可用作抗增殖劑。式I化合物還可用于治療與通過生長因子受體運行的信號轉導途徑有關的其它疾病。
文檔編號C07D487/02GK1726216SQ200380105906
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者G·D·維特, A·V·加瓦伊, B·E·芬克, H·馬斯塔萊爾茲, J·F·卡多 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司