專利名稱：不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)苯類化合物及其制備方法，尤其涉及一種不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
自從1981年報(bào)道第一例艾滋病患者，1983年分離鑒定出艾滋病病毒(HIV)，研究發(fā)現(xiàn)其繁殖過(guò)程大致可分為以下幾個(gè)步驟吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸的復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟、釋放等。每個(gè)環(huán)節(jié)均可作為篩選抗HIV藥物的靶點(diǎn)，其中蛋白質(zhì)的合成和病毒基因組核酸復(fù)制是最關(guān)鍵的步驟。目前篩選抗HIV藥物的焦點(diǎn)集中于尋找這些特異性酶的抑制劑，包括逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑、蛋白質(zhì)合成酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)因子抑制劑等。此外合成靶向藥物、制備導(dǎo)向制劑、研制反義藥物、發(fā)展基因移植治療也均是當(dāng)前正在開(kāi)展的尋找研制抗HIV藥物的領(lǐng)域。隨著各種病毒的分離確證以及對(duì)病毒繁殖過(guò)程的分子水平認(rèn)識(shí)，抗病毒藥物的研究和尋找方法必將更為有效，并將出現(xiàn)越來(lái)越多的特效抗病毒藥物。1987年制藥公司就獲準(zhǔn)通過(guò)了第一種治療艾滋病的藥物-拉米呋啶(AZT)。盡管該藥未治愈一例病人，但它可減輕癥狀，延長(zhǎng)患者的生命。1995年，制藥公司推出了一類新的蛋白酶抑制劑，這類藥物阻滯了艾滋病毒的蛋白質(zhì)復(fù)制，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)一種蛋白酶抑制劑加兩種其他抗病毒藥物的復(fù)合制劑(雞尾酒)可大大降低艾滋病人血液中的病毒，但仍有少量的艾滋病毒“隱藏”在患者的細(xì)胞中。同時(shí)，艾滋病毒還有變異及產(chǎn)生耐藥性等，給藥物治療也帶來(lái)了更艱難的工作。但可以肯定，隨著藥物治療成功不斷增加和新藥的研制與開(kāi)發(fā)，艾滋病患者會(huì)有新的希望。目前治療艾滋病的藥物可分為三大類①核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其作用于HIV RNA等逆轉(zhuǎn)錄酶連結(jié)過(guò)程中，促使其成為缺陷DNA而使HIV等宿主細(xì)胞DNA整合后無(wú)法復(fù)制，現(xiàn)有藥物AZT、3TC、ddI、ddC、D4T等；②非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其作用機(jī)制是阻止HIV RNA直接連接RT，不讓其編碼成DNA。現(xiàn)有藥物Nevirapine等；③蛋白酶抑制劑，其主要作用于HIV復(fù)制的最后階段。由于蛋白酶被抑制，使之從感染的CD4細(xì)胞核中形成DNA不能聚集和釋放?，F(xiàn)有藥物Saquinavir mesylate，Indinavir等。
為了發(fā)現(xiàn)更新更有效的抗HIV新藥，人們從天然植物提取或?qū)ζ溥M(jìn)行修飾均發(fā)現(xiàn)了一些抗HIV活性化合物。例如，聯(lián)苯類化合物(US 5612341，4868207，5103023，5182404，5233057，4849448，4996331，5264594，4904694，4987240)，單寧類衍生物(Okuda etal，Planta Med.55(2)，117-122，1989；Bokeschetal，J.Nat.Prod.，56(7)，1123-1129，1993；Nakashima etal.Antiviral Res.18(1)，91-103，1992；Kilkuskie etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2(12)，1529-1534，1992)等。
這些化合物都有不同程度的抗HIV活性，所以是一類新型的抗HIV藥物，但是在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見(jiàn)到有采用化學(xué)合成方法獲得聯(lián)苯類化合物的報(bào)道，以及將其用于制備抗HIV病毒化合物的用途。
關(guān)于聯(lián)苯類化合物治療乙型肝炎的專利已有報(bào)道，Japanese patent Lait-open No.60-209582，US 4868207，這些化合物都不同程度地抗HBV活性和抗HIV活性，所以是一類新型的抗病毒藥物，在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見(jiàn)到本發(fā)明之不對(duì)稱聯(lián)苯類化合物的報(bào)道以及它用于抗HIV和抗HBV化合物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于合成不對(duì)稱聯(lián)苯類化合物，提高分子的不對(duì)稱性，在體內(nèi)增加了吸收度，克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺點(diǎn)，而提供一種通式(I)不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物及其制備方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其特征在于，其為通式(I)結(jié)構(gòu) 其中，R1選自羥甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；?；?，尤其C2-C6?；籖2選自酯基，尤其C2-C6酯基；?；?，尤其C2-C6酰基；R1和R2不同時(shí)為羥甲基；R3選自H、鹵素；R4選自甲基、乙基；R5選自甲基、乙基。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其中R1選自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的?；?、C1-C2的硫?；?；所述R2選自C1-C2的酯基、C1-C2的?；?、C1-C2的硫酰基；其中，當(dāng)R1為CH2OH時(shí)，R2為CO2CH3、CO2C2H5當(dāng)R1為CO2C2H5時(shí)，R2為CO2C2H5。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其中通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；本發(fā)明的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(A)以沒(méi)食子酸(1)為原料，在濃H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成沒(méi)食子酸酯(2)，然后將其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及堿性溶液，酸化生成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在堿性水溶液中，使3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與二碘甲烷反應(yīng)生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；將其進(jìn)行鹵化反應(yīng)生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；將2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與堿性水溶液回流，析出白色粉狀沉淀為2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再與二氯亞砜加熱回流生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。
(B)將3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)與混酸反應(yīng)生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；將其用二氯化錫及濃鹽酸進(jìn)行還原反應(yīng)生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；將6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后與鹵化亞銅反應(yīng)生成6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；將其加入堿性水溶液中加熱回流，用鹽酸調(diào)pH＜5，得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再與二氯亞砜反應(yīng)得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。
(C)在低溫下，向水楊醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反應(yīng)慢慢升至室溫，攪拌6小時(shí)，再降溫，爾后加入2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，攪拌反應(yīng)得到水楊醇二酯。
(D)將水楊醇二酯(14)與青銅粉加到干燥的DMF中，加熱回流反應(yīng)得到γ-聯(lián)苯雙羧酸水楊醇酯，然后加入堿性水溶液加熱回流，調(diào)pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯(lián)苯(16)。
(E)將雙羧酸聯(lián)苯(16)與醇反應(yīng)生成雙烷氧基羰基聯(lián)苯(17)，然后分別與鹵化試劑反應(yīng)生成本發(fā)明通式(I)的化合物(18)或(F)將雙羧酸聯(lián)苯(16)與乙酸酐反應(yīng)生成雙羧酸酐聯(lián)苯(19)，然后分別與鹵化試劑進(jìn)行反應(yīng)生成雙鹵代雙羧酸酐聯(lián)苯(24)，將雙鹵代雙羧酸酐聯(lián)苯用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)生成相應(yīng)的雙鹵代環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(25+26)，然后分別與醇反應(yīng)，生成本發(fā)明通式(I)的化合物(27+28)。
(G)將雙羧酸酐聯(lián)苯(19)用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)生成相應(yīng)的環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(20+21)，然后分別與醇反應(yīng)生成本發(fā)明通式(I)的化合物(23+24)。
本發(fā)明的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、戊醇、異戊醇或它們的混合物；所述(F)、(G)步驟中的醇還包括硫醇、胺；所述的堿性溶液是KOH、NaOH、醇鈉及其混合物；所述的堿性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸為硫酸與硝酸的混合酸。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其中堿性溶液的濃度為10％以下。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其中4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯(lián)苯與甲醇反應(yīng)生成雙甲氧基羰基聯(lián)苯，然后與cl2反應(yīng)生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯。
本發(fā)明不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其中藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其中HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
本發(fā)明不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法的反應(yīng)方程式為

X＝OR、SR、NRR(R＝CH3，C2H5)；27中包括27a、27b；27a中X＝Cl，27b中X＝Br；28中包括28a、28b；28a中X＝Cl，28b中X＝Br。
本發(fā)明的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
前述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明通式化合物I的合成路線并結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但并非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1沒(méi)食子酸甲酯(2)的制備。
在裝有回流冷凝管和磁攪拌裝置的圓底燒瓶中加入沒(méi)食子酸(1)20g，無(wú)水甲醇60ml，濃硫酸2ml，加熱回流10h，TLC顯示原料點(diǎn)消失，蒸出甲醇，殘液傾入冰水中放置析出白色結(jié)晶，水洗至中性，得白色固體，經(jīng)測(cè)定該固體為沒(méi)食子酸甲酯，熔點(diǎn)191至193℃，收率80％。
實(shí)施例23，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的制備。
在圓底燒瓶中，加入沒(méi)食子酸甲酯(2)25g，硼砂70g及1000ml水，在室溫?cái)嚢柘路謩e滴加硫酸二甲酯60ml，25％NaOH 100ml，反應(yīng)完畢，將所得橙紅色溶液加濃硫酸酸化，洗滌得白色固體，經(jīng)測(cè)定該固體為3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)，熔點(diǎn)111至113℃，收率83％。
實(shí)施例33，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)的制備。
在裝有回流冷凝管和磁攪拌裝置的圓底反應(yīng)瓶中加入3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)10g，二碘甲烷45g，無(wú)水K2CO350g，丙酮400ml，加熱回流反應(yīng)40h，過(guò)濾得粘稠物，水洗后得到黃棕色固體物，經(jīng)測(cè)定該固體為3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，熔點(diǎn)86至88℃，收率70.5％，1H NMR(CDCl3)δppm3.85(s，3H，-COOCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，6.09(s，2H，OCH2O)，7.04，7.16(D，2H，ArH，J＝1.5Hz)。
實(shí)施例42-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)的制備。
在圓底反應(yīng)瓶中，加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)22g，冰醋酸130ml，慢慢滴加溴素17g，低溫?cái)嚢?h，倒入冰水中，析出粉紅色沉淀，洗滌，干燥得粗品，然后用乙醇重結(jié)晶得紅色固體，經(jīng)測(cè)定該固體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)，熔點(diǎn)103至104℃，收率68.40％。
實(shí)施例52-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)5g，5％KOH水溶液150ml，加熱回流6h，趁熱過(guò)濾，冷卻加濃鹽酸酸化至pH＝2，析出白色粉狀沉淀，經(jīng)測(cè)定該固體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)，熔點(diǎn)240℃分解，收率90.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
實(shí)施例62-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)的制備在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，將2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)4g加入到15ml的二氯亞砜中，加熱回流4h，冷卻析出針狀晶體，經(jīng)測(cè)定該晶體為2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，熔點(diǎn)148℃分解，收率75至90％，MS(m/z，％)294(M+，24)，257(M+-Cl，90)，77(C6H5，100)。
實(shí)施例73，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)的制備。
在圓底燒瓶中，加入濃HNO3100ml，冰浴下分批加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)10g，反應(yīng)完畢，倒入碎冰中，析出黃色沉淀，水洗，用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色針狀結(jié)晶，經(jīng)測(cè)試該結(jié)晶為3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)，熔點(diǎn)125至126℃，收率85.3％，1H NMR(CDCl3)，δppm 3.97(s，3H，COOCH3)，4.17(s，3H，OCH3)，6.24(s，2H，OCH2O)，7.24(s，1H，ArH)。
實(shí)施例86-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)的制備。
在圓底反應(yīng)瓶中，將SnCl2·2H2O 5g加入到濃HCl 50ml中，加熱使SnCl2全部溶解，降至室溫，加入3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)5g，加熱回流1h，冷至室溫，析出膏狀固體，固體用10％NaOH中和，析出白色沉淀，用環(huán)己烷回流萃取，溶液中析出無(wú)色透明針狀晶體，經(jīng)測(cè)定該晶體為6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)，熔點(diǎn)90至91℃，收率41.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.82(s，3H，COOCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，5.0(br，2H，ArNH2)，5.88(s，2H，OCH2O)，7.01(s，1H，ArH)。
實(shí)施例96-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)的制備。
(A)把五水合硫酸銅2g，溴化鉀1g及10ml水加熱溶解，將NaOH 0.6g及NaHSO30.6g的水溶液倒入上述熱溶液中，攪拌，生成白色CuBr沉淀，水洗，加入5ml 40％氫溴酸備用。
(B)在圓底反應(yīng)瓶中，投入6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)和40％氫溴酸5ml，冷至0℃，慢慢滴加20％NaNO2水溶液至KI-淀粉試紙出現(xiàn)亮紫色停止滴加，倒入CuBr懸浮液中，出現(xiàn)橙紅色基-基復(fù)合物，令其分解，用苯萃取，水洗，用乙醇重結(jié)晶得白色固體，經(jīng)測(cè)試該固體為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)，熔點(diǎn)81至82℃，收率69.8％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.91(s，3H，COOCH3)，4.04(s，3H，OCH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，7.04(s，1H，ArH)。
實(shí)施例106-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)2g，5％KOH 50ml，加入濃HCl調(diào)pH＝2，析出白色沉淀，經(jīng)測(cè)試該沉淀為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)，熔點(diǎn)185℃分解，收率86.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
實(shí)施例116-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)的制備。
在反應(yīng)瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)2g，二氯亞砜6ml，在50℃時(shí)攪拌5h，放置，析出黃色晶體，經(jīng)測(cè)試該晶體為6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，熔點(diǎn)137至138℃，收率48.10％，IR(vC＝O)1750cm-1。
實(shí)施例12水楊醇二酯(13)的制備。
在圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺200ml，冰水浴，加入水楊醇1g，三乙胺10ml及少量DMAP，然后加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)2.4g，攪拌，緩慢升至室溫使反應(yīng)維持6h，再降溫后加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，移去冰浴繼續(xù)攪拌12h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，放置析出白色沉淀，經(jīng)測(cè)定該沉淀為水楊醇二酯(13)，熔點(diǎn)161至162℃，收率68.20％，MS(m/z，％)638(M+，6)，558(M+-Br，2)，259(C9H6O4Br+，100)，179(C9H6O4+，22)，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.86(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，ArCH2)，6.14(s，2H，OCH2O)，6.24(s，2H，OCH2O)，6.85(s，1H，ArH)，7.36(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，7.5 1(m，1H，ArH)，7.63(d，1H，ArH)。
實(shí)施例13γ-聯(lián)苯雙羧酸水楊醇酯(14)的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入水楊醇二酯(13)2g，銅粉3g及干燥的DMF 2.5ml，加熱回流5h，過(guò)濾，濃縮，用柱層析分離得白色固體，經(jīng)測(cè)定該固體為γ-聯(lián)苯雙羧酸水楊醇酯，熔點(diǎn)203至204℃，收率35.0％，高分辨質(zhì)譜M+478.0892410，M+1+479.0960160，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.89(s，3H，ArOCH3)，3.98(s，3H，ArOCH3)，4.64(d，1H，ArCH2)，5.96(d，1H，ArCH2)，6.09(d，2H，OCH2O)，6.13(d，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)。
實(shí)施例14γ-聯(lián)苯雙羧酸的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入γ-聯(lián)苯雙羧酸水楊醇酯1g，丙醇10ml，水5ml及KOH2g，加熱回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，用10％鹽酸調(diào)pH＝1，用乙酸乙酯萃取，蒸干，用甲醇-三氯甲烷重結(jié)晶，經(jīng)測(cè)定該晶體為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二取代聯(lián)苯雙羧酸(γ-聯(lián)苯雙羧酸)，熔點(diǎn)278至280℃，收率88.10％，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，6.00(d，2H，OCH2O)，7.11(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
實(shí)施例15(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入γ-聯(lián)苯雙羧酸1g，無(wú)水乙醇200ml及濃硫酸2ml，加熱回流反應(yīng)5h，冷至室溫倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，析出白色固體，經(jīng)測(cè)定該固體是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)158至160℃，1H NMR(CDCl3)δppm 1.08(t，6H，2×CH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.13(q，4H，2×CH2CH3)，5.97(s，2H，OCH2O)，6.15(s，2H，OCH2O)，7.16(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯的制備。
在裝有回流裝置的反應(yīng)瓶中，加入γ-聯(lián)苯雙羧酸1g，甲醇200ml及濃硫酸2ml，加熱回流反應(yīng)5h，冷至室溫倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，析出白色固體，經(jīng)測(cè)定該固體是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)為151至153℃。
實(shí)施例16(1)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯的制備。
在圓底反應(yīng)瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯氣，保持溫度在15℃左右，同氯氣完畢，倒入冰水中，析出沉淀，經(jīng)測(cè)定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)258至260℃，收率68.12％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.15(t，6H，2×CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH3)，4.19(q，4H，2×CH2CH3)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯的制備。
在圓底反應(yīng)瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯氣，保持溫度在15℃左右，同氯氣完畢，倒入冰水中，析出沉淀，經(jīng)測(cè)定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)為240至242℃。
實(shí)施例17(1)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯的制備。
在三頸反應(yīng)瓶中，將4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室溫反應(yīng)3h，倒入冰水中，有機(jī)層用NaHCO3、鹽水洗，蒸去有機(jī)溶劑得到白色固體，經(jīng)測(cè)定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)180至181℃，收率72.08％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.13(t，6H，2×CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.09(s，3H，OCH3)，4.20(q，4H，2×CH2CH3)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯的制備。
在三頸反應(yīng)瓶中，將4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室溫反應(yīng)3h，倒入冰水中，有機(jī)層用NaHCO3、鹽水洗，蒸去有機(jī)溶劑得到白色固體，經(jīng)測(cè)定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯，熔點(diǎn)為175至177℃。
實(shí)施例184，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯(19)。
在干燥的圓底反應(yīng)瓶中，加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2-雙羧酸10g(0.025mol)，乙酸酐60ml，電磁攪拌下，加熱至140℃全溶，繼續(xù)加熱回流約12小時(shí)至原料點(diǎn)消失，溶液反應(yīng)液稍冷后加入150ml苯使其溶解，放置，析出白色晶體，過(guò)濾，得產(chǎn)物9.0g，熔點(diǎn)278至280℃，收率94.3％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，5,83(d，2H，OCH2O)，6.01(d，2H，OCH2O)，7.13(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
實(shí)施例194，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(20，21)。
在三頸反應(yīng)瓶中加入NaBH40.4g(0.001vmol)和THF10ml及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯，0.38g(0.001mol)，冰浴冷卻下攪拌10分鐘，回流7h后，冷卻，攪拌下滴加過(guò)量鹽酸至反應(yīng)液變清，蒸去有機(jī)溶劑后析出白色沉淀，水洗至中性，加入對(duì)甲苯磺酸0.1g及苯10ml，回流反應(yīng)3h，水洗，無(wú)水Na2SO4干燥，得白色固體0.12g，柱分離，分別得到200.04g及210.07g，熔點(diǎn)20為230至232℃，21為235至237℃。
1H MR(CDCl3)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.02(d，2H，ArCH2)，5.87(d，2H，OCH2O)，6.03(d，2H，OCH2O)，7.15(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)。
實(shí)施例20(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯的制備。
(A)將化合物20 0.5g和無(wú)水乙酸鈉0.8g在甲醇50ml中回流8h，冷后濾去沉淀(未反應(yīng)物)，濾液濃縮得白色固體，溶于水中，用氯仿提取數(shù)次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯0.21g，熔點(diǎn)139至141℃，收率46.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 2.76(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.39(s，2H，ArCH2)，5.89(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.75(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
(B)以21為原料，采用與(A)相同的方法進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯，熔點(diǎn)140至142℃，收率41.1％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.78(br，D2O交換消失，OH)，3.67(s，3H，COOCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.38(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.78(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯的制備。
(A)將化合物20 0.5g和無(wú)水乙酸鈉0.8g在乙醇50ml中回流8h，冷后濾去沉淀(未反應(yīng)物)，濾液濃縮得白色固體，溶于水中，用氯仿提取數(shù)次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯0.21g，熔點(diǎn)為139至141℃。
(B)以21為原料，采用與(A)相同的方法進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯，熔點(diǎn)為142至145℃。
實(shí)施例213，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯(24a)的制備。
以實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯，熔點(diǎn)289至290℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.64(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，5.99(d，2H，OCH2O)。
實(shí)施例223，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯(24b)的制備。
以實(shí)施例17相同的方法進(jìn)行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5，-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯，熔點(diǎn)292至294℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，5.80(d，2H，OCH2O)，5.96(d，2H，OCH2O)。
實(shí)施例233，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(25a，26a)的制備。
以實(shí)施例19相同的方法進(jìn)行，不同的是以3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯25a及26a。
實(shí)施例243，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(25b，26b)的制備。
以實(shí)施例19相同的方法進(jìn)行，不同的是以3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸酐聯(lián)苯，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯25b及26b。
實(shí)施例253，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯(27a)及3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯(28a)的制備。
(A)以實(shí)施例20(1)相同的方法進(jìn)行，不同的是以化合物25a為原料進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯，熔點(diǎn)145至146℃，收率41.20％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.68(br，D2O交換消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.50(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，5.97(s，2H，OCH2O)。
(B)以實(shí)施例20(1)相同的方法進(jìn)行，不同的是以化合物26a為原料進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯。熔點(diǎn)147至149℃，收率38.90％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.70(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.48(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.96(s，2H，OCH2O)。
實(shí)施例263，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯(27b)及3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯((27b)的制備。
(A)以實(shí)施例20(1)相同的方法進(jìn)行，不同的是以化合物25b為原料進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羥甲基聯(lián)苯，熔點(diǎn)150至152℃，收率40.8％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.65(br，D2O交換消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.98(s，2H，OCH2O)。
(B)以實(shí)施例20(1)相同的方法進(jìn)行，不同的是以化合物26b為原料進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)測(cè)定為3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯，熔點(diǎn)153至155℃，收率40.2％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.67(br，D2O交換消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.52(s，2H，ArCH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)。
經(jīng)初步藥理實(shí)驗(yàn)，某些化合物抗HIV-1、HBV活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1所示。

經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，本發(fā)明的某些化合物具有一定的抗HIV和抗HBV活性。本發(fā)明通式(I)化合物以及實(shí)施例列舉化合物都具有抑制HIV和HBV病毒的活性，且較少出現(xiàn)其他毒副作用，是一類非核苷類抗病毒藥，可用于制備治療艾滋病和乙肝以及相關(guān)病癥的藥物。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其特征在于，其為通式(I)結(jié)構(gòu) 其中，R1選自羥甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；?；绕銫2-C6?；?；R2選自酯基，尤其C2-C6酯基；?；绕銫2-C6?；?；R1和R2不同時(shí)為羥甲基；R3選自H、鹵素；R4選自甲基、乙基；R5選自甲基、乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其特征在于，所述R1選自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的?；?、C1-C2的硫?；凰鯮2選自C1-C2的酯基、C1-C2的?；?、C1-C2的硫?；黄渲?，當(dāng)R1為CH2OH時(shí)，R2為CO2CH3、CO2C2H5當(dāng)R1為CO2C2H5時(shí)，R2為CO2C2H5。
3.、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物，其特征在于，所述通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羥甲基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-甲氧羰基聯(lián)苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羥甲基-2-乙氧羰基聯(lián)苯；
4.一種如權(quán)利要求1所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(A)以沒(méi)食子酸(1)為原料，在濃H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成沒(méi)食子酸酯(2)，然后將其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及堿性溶液，酸化生成3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在堿性水溶液中，使3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與二碘甲烷反應(yīng)生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；將其進(jìn)行鹵化反應(yīng)生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；將2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯與堿性水溶液回流，析出白色粉狀沉淀為2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再與二氯亞砜加熱回流生成2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。(B)將3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)與混酸反應(yīng)生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；將其用二氯化錫及濃鹽酸進(jìn)行還原反應(yīng)生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；將6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后與鹵化亞銅反應(yīng)生成6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；將其加入堿性水溶液中加熱回流，用鹽酸調(diào)pH＜5，得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再與二氯亞砜反應(yīng)得到6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。(C)在低溫下，向水楊醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反應(yīng)慢慢升至室溫，攪拌6小時(shí)，再降溫，爾后加入2-鹵代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，攪拌反應(yīng)得到水楊醇二酯(14)。(D)將水楊醇二酯與青銅粉加到干燥的DMF中，加熱回流反應(yīng)得到γ-聯(lián)苯雙羧酸水楊醇酯，然后加入堿性水溶液加熱回流，調(diào)pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯(lián)苯(16)。(E)將雙羧酸聯(lián)苯(16)與醇反應(yīng)生成雙烷氧基羰基聯(lián)苯(17)，然后分別與鹵化試劑反應(yīng)生成本發(fā)明通式(I)的化合物(18)或(F)將雙羧酸聯(lián)苯(16)與乙酸酐反應(yīng)生成雙羧酸酐聯(lián)苯(19)，然后分別與鹵化試劑進(jìn)行反應(yīng)生成雙鹵代雙羧酸酐聯(lián)苯(24)，將雙鹵代雙羧酸酐聯(lián)苯用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)生成相應(yīng)的雙鹵代環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(25+26)，然后分別與醇反應(yīng)，生成本發(fā)明通式(I)的化合物(27+28)。(G)將雙羧酸酐聯(lián)苯(19)用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)生成相應(yīng)的環(huán)內(nèi)酯聯(lián)苯(20+21)，然后分別與醇反應(yīng)生成本發(fā)明通式(I)的化合物(23+24)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、戊醇、異戊醇或它們的混合物；所述(F)、(G)步驟中的醇還包括硫醇、胺；所述的堿性溶液是KOH、NaOH、醇鈉及其混合物；所述的堿性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸為硫酸與硝酸的混合酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液的濃度為10％以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的制備方法，其特征在于，所述4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-雙羧酸聯(lián)苯與甲醇反應(yīng)生成雙甲氧基羰基聯(lián)苯，然后與cl2反應(yīng)生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基聯(lián)苯。
8.權(quán)利要求1或2或3中所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物為抗HBV或抗HIV病毒藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述HBV病毒藥物為抗乙肝病毒藥物；所述抗HIV病毒藥物為抗艾滋病藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種不對(duì)稱六羥基聯(lián)苯衍生物及其制備方法，其為通式(I)結(jié)構(gòu)，其中，R
文檔編號(hào)C07D317/48GK1616449SQ200310107029
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2003年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者趙康, 常俊標(biāo), 郭瑞云 申請(qǐng)人:趙康, ?？?biāo), 郭瑞云