專利名稱：一類取代哌嗪－哌啶酰胺類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有不同取代基結構的哌嗪-哌啶類化合物作為對趨化因子受體(CCR5)抑制劑及其一種簡潔高效方便的合成方法。更具體地說為含(1S，2S)-1-取代烷基或芳基-2-取代烷基或芳基-4-(4’-取代哌啶)哌嗪核心骨架的化合物作為高效HIV-1進入抑制劑的合成及用途。
背景技術：
HIV-1是導致艾滋病的病毒，目前臨床上用于治療艾滋病的藥物都是針對病毒的逆轉錄酶和蛋白酶的抑制劑，而且兩種酶的抑制劑聯(lián)合使用更能有效控制病毒的感染，延緩艾滋病的進程。但這兩類藥均不能根除HIV，并出現(xiàn)了毒性、病人的并發(fā)癥和多重抗藥性等副作用，因此利用病毒復制周期的其他靶點來發(fā)展新的治療途徑，提供更多更有效也更適合長期使用的治療手段成為當務之急。病毒生命周期的早期事件易受藥物的影響，因此成為設計HIV-1復制抑制劑的新靶標，而其中病毒-細胞的融合成為最有前景的候選者(Moore，J.P.and Stevenson，M.New targets for inhibitors of HIV-1 replication.Nature ReviewsMol.Cell Biol.2000，1，40-49.)。HIV-1與細胞的融合或稱HIV-1進入細胞的過程分為三步病毒的依附(viral attachment)、輔受體相互作用(coreceptor interaction)和融合(fusion)，每一步都由病毒和細胞的受體介導，極易受治療性干預的進攻。由于HIV-1的進入是一個多步驟過程，提供了對HIV-1復制的治療性干預的多重機會，加之HIV-1進入過程的協(xié)調性賦予了靶向其不同步驟的抑制劑之間具有協(xié)同作用的特性，因此，HIV-1進入抑制劑成為極富前景、方興未艾的新一類抗艾滋病候選藥物(Dietrich，U.HIV-1 entryinhibitors.AIDS Rev.2001，3，89-97)。
趨化因子(Chemokine)受體CCR5屬于跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體，它是HIV-1進入宿主細胞必需和主要的輔受體(coreceptor)，而且天然缺省CCR5受體的高加索人種對HIV具有天然免疫力而無其它功能異常，因此CCR5成為抗病毒治療的新型且極富吸引力的靶標(Blair，W.S.；Meanwell，N.A.；Wallace，O.B.Drug Discovery Today 2000，5，183-194；Schwarz，M.K.；Wells，T.N.C.Nature Reviews Drug Discovery 2002，1，347-358.)。
目前許多合成的化合物具有抑制CCR5的效果，其中以美國Schering-Plough研究所開發(fā)的哌嗪-哌啶類CCR5拮抗劑最有前景，這類化合物中已有兩個先導化合物作為HIV-1抑制劑已進入臨床II期研究(Kazmierski，W.；Bifulco，N.；Yang，H.；Boone，L.；DeAnda，F(xiàn).；Watson，C.；Kenakin，T.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2663-2676)。初步構效關系揭示哌嗪環(huán)的1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基對活性和選擇性很重要(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.Med.Chem.2001，44，3343-3346；Tagat，J.R.；McCombie，S.W.；Steensma，R.W.；Lin，S.-I.；Nazareno，D.V.；Baroudy，B.M.；Vantuno，N.；Xu，S.；Liu，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2143-2146.)，但文獻報道的合成方法很難在這些藥效團的關鍵位置引進不同的取代基，因此，我們從價廉易得的對位取代苯甲醛出發(fā)，建立了一條簡潔高效的合成路線，可以靈活方便地在哌嗪環(huán)的1位、2位和哌啶環(huán)的4位引進不同結構的取代基，同時，我們建立的合成方法高度非對映選擇性地產(chǎn)生所需的手性藥物分子。我們合成了一系列不同結構的哌嗪-哌啶類CCR5拮抗劑，通過在藥效團位置引進不同取代基，進一步提高活性、增加選擇性，開發(fā)具有抗病毒活性的新藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一類具有1位-，2位-，4-位取代基的哌嗪-哌啶酰胺類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種高效便捷實用地制備該類化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供含該類化合物的醫(yī)學用途。
本發(fā)明設計基于趨化因子受體CCR5與其芳基哌嗪-哌啶酰胺類抑制劑相互作用的構效關系，由于哌嗪環(huán)的1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基對活性和選擇性很重要，而這些位置的取代基只有甲基見于文獻報道，因此，我們從價廉易得的對位取代苯甲醛出發(fā)，以天然氨基酸為手性源，建立了一條簡潔高效的非對映選擇性合成路線，以獲取高活性的抗病毒劑。
本發(fā)明是通過天然構型的氨基酸引進哌嗪環(huán)的2位(S)-取代基，同時氨基酸的邊鏈產(chǎn)生手性誘導效應，使得鄰位的1-取代基成為所需的(S)-構型，這一手性源合成方法既引進不同結構的取代基又獲得所需的立體化學，方便高效地合成出結構多樣的哌嗪-哌啶酰胺類化合物，同時在分子水平測定了各個化合物的CCR5拮抗活性。
初步藥理數(shù)據(jù)顯示，這類新結構的哌嗪-哌啶具有顯著的CCR5拮抗活性。
本發(fā)明的一類含不同哌嗪1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺類化合物，具有如下結構1 其中，R為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R1為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R2為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R3為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基該類化合物的結構及合成如方案1和2所示。
方案1 具體的說，芳香醛或脂肪醛與格氏試劑R1MgX在無水非質子溶劑中加成反應得到醇2，2經(jīng)Jone’s試劑(三氧化鉻/硫酸，丙酮溶液，0℃下反應)或PCC(Pyridinium Chlorochromate，惰性溶劑如二氯甲烷等)氧化得到酮3，再與氨基酸的氨基發(fā)生還原氨化反應(無水惰性溶劑如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲醇作溶劑，由鈉硼氫或氰基鈉硼氫或醋酸鈉硼氫或硼烷作還原劑，0℃到室溫)得到關鍵中間體4，R1和R2均為所需的S-構型。4與氯乙酰氯在1，2-二氯乙烷中加熱回流得到氯乙酰化產(chǎn)物5，5再與合成砌塊6在1，2-二氯乙烷或二氧甲烷或乙腈或甲苯中加熱依次發(fā)生親核取代和酯交換反應得到哌嗪二酮化合物7，脫去哌啶1N-位上的取代基后經(jīng)還原反應(鋰鋁氫或硼烷或鈉硼氫加三氟化硼乙醚作還原劑，無水非質子溶劑)得到具有結構多樣性的1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶化合物8，最后與不同的芳基羧酸或脂肪羧酸發(fā)生縮合反應得到終產(chǎn)物1。
方案2
為了提高氨基酸參與的還原氨化反應的非對映選擇性，我們發(fā)展了方案2來制備這類含不同哌嗪1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺類化合物。具體的說，首先將氨基酸還原為氨基醇9(鋰鋁氫或硼烷或鈉硼氫加三氟化硼乙醚作還原劑，無水非質子溶劑如乙醚，四氫呋喃等，或鈉硼氫作還原劑在甲醇或乙醇溶劑中)，再選擇性地與氯乙酰氯反應得到N-氯乙酰化產(chǎn)物10(惰性溶劑如鹵代烴1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶劑)，酰胺被硼烷還原劑(鈉硼氫加三氟化硼乙醚，或BH3的四氫呋喃溶液)還原為11，再經(jīng)二氯亞砜/氯仿或四氯化碳/三苯基膦或三溴化磷將羥基轉換為氯或溴等鹵素，然后與合成砌塊6發(fā)生親核取代反應(無水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶劑，有機堿如三乙胺，二異丙基乙基胺作堿，加熱回流)得到哌嗪-哌啶中間體12，剛性結構的12與酮或醛的羰基發(fā)生還原氨化反應(無水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈作溶劑，由鈉硼氫或氰基鈉硼氫或醋酸鈉硼氫或硼烷作還原劑，0℃到室溫)，高對映選擇性地得到含不同哌嗪(S)-1位，(S)-2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶化合物13，再經(jīng)脫保護和酸縮合反應得到最終產(chǎn)物1。
藥理數(shù)據(jù)顯示，這類含結構多樣的哌嗪1位和2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺類化合物具有非常高的CCR5抑制活性，對于抑制CCR5與天然配體RANTES結合的半抑制濃度IC50均在(1.0～100)×10-8M范圍內，其中最好的化合物的抑制活性與文獻報道的SCH-D化合物接近。
CCR5抑制活性CCR5-RANTES結合測試體外小分子對CCR5的拮抗活性測試按照文獻描述的方法操作(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.MedChem.2001，44，3343-3346及其附件)。表達CCR5受體的CHO細胞的細胞膜與同位素標記的125I-RANTES在小分子抑制劑存在或不存在下培養(yǎng)1小時?；衔镌?.3nM到30μM的濃度范圍內依次稀釋并測試四次。反應混合物經(jīng)玻璃纖維濾板所收集，充分洗滌。多次重復測試后取平均值，計算得到的IC50值是作為抑制50％的125I-RANTES結合所需的化合物濃度。結合常數(shù)Ki由Prism軟件分析確定。RANTES結合測試中的標準誤差為10％。
表1.具有多種結構的哌嗪1位、2位取代基以及哌啶環(huán)的4位取代基的哌嗪-哌啶酰胺類化合物的CCR5抑制活性 本發(fā)明以價廉易得的芳基甲醛為原料，反應條件溫和、操作方便，產(chǎn)率較高。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。
實施例1(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1a的制備步驟11-(4-三氟甲基-苯基)-乙醇(化合物2) 將鎂屑(0.631g，25.0mmol)放入裝有滴液漏斗和冷凝管的三口瓶中，接著加入10mL無水乙醚。慢慢往瓶中滴加2mL碘甲烷(1.6mL，25.0mmol)的乙醚溶液(16.0mL)引發(fā)反應。鎂屑表面有氣泡產(chǎn)生。接著加入剩余的溶液，滴加速度保持乙醚微沸。滴加完畢后，反應在室溫下攪拌45分鐘。接著，氮氣保護下慢慢滴加對三氟甲基苯甲醛(1.68mL，12.26mmol)的乙醚溶液(15mL)，反應溫度控制在0℃。反應液回流1.5小時后倒入冷的飽和氯化氨水溶液中。水相用乙醚提取，合并有機相。有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗，飽和食鹽水洗后。無水硫酸鈉干燥后旋干。殘余物用柱層析提純。展開劑比例為乙酸乙酯/石油醚＝1/10，得到的化合物2(3.145g，100％)為黃色油狀物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.2Hz)；7.48(d，2H，J＝8.1Hz)；4.96(q，1H，J＝6.4Hz)；2.03(s，1H)；1.50(d，1H，J＝6.4Hz)。
步驟2對三氟甲基苯乙酮(化合物3) CrO3(26.72g，267.2mmol)的濃硫酸(23.0mL)溶液稀釋到100mL以制備2.672N的瓊斯試劑。0℃下往化合物2(3.314g，17.25mmol)的50mL丙酮溶液中滴加上述制備的瓊斯試劑13.11mL。反應液顏色轉為橘紅，該反應液在0℃下攪拌半小時后，撤掉冰浴。慢慢滴加異丙醇溶液，可以看到油綠色的沉淀產(chǎn)生?；旌弦涸谑覝財嚢?0分鐘后墊硅藻土過濾。用丙酮洗滌過濾出的沉淀。旋干溶劑，殘余物柱層析。展開劑比例為乙酸乙酯/石油醚＝1/10，得到的化合物3(2.588g，82.2％)為白色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，2H，J＝8.0Hz)；7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；2.67(s，3H).
步驟32-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-丙酸甲酯(化合物4a) L-丙氨酸甲酯的鹽酸鹽(1.023g，6.41mmol)及無水1，2-二氯乙烷(15.0mL)混和，加入三乙胺(1.117mL，6.41mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入對三氟甲基苯乙酮(1.0g，5，34mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(2.266g，10.69mmol)及冰醋酸(0.61mL，10.69mmol)。室溫攪拌22小時，體系用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，乙醚萃取，合并有機相，依次用飽和的NaHCO3溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙醚＝10∶1)，得無色油狀物4a，收率25.0％。
D20＝-113.6(c 0.775，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.1Hz)；7.45(d，2H，J＝8.1Hz)；3.80(q，1H，J＝6.6Hz)；3.72(s，3H)；3.06(q，1H，J＝7.0Hz)；2.1(brs，1H)；1.38(d，3H，J＝6.6Hz)；1.25(d，3H，J＝7.0Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ176.42，149.25，129.64，126.98(×2)，125.19(×2)，122.79，56.25，54.13，51.42，24.92，19.43.IR(KBr)3330，2977，1739，1619，1454，1326，1201，1162，1124，1068，1016，844cm-1.EI-MS(M/Z，％)274(M+-1，0.1)；260(7.0)；216(100.0)；188(16.0)；173(85.0)；153(36.0).
步驟42-{(2-氯乙酰基)-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-丙酸甲酯(化合物5a)
化合物4a(0.479g，1.74mmol)溶于1，2-二氯乙烷(15.0mL)，室溫條件下，加入氯乙酰氯(2.78mL，34.8mmol)，回流3小時。旋干溶劑及氯乙酰氯，殘余物柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3.5∶1)，得膠狀固體5a(0.589g，96.0％)。
D20＝-105(c 0.55，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)；5.28(q，1H，J＝7.2Hz)；4.19(qAB，2H，J＝12.4Hz)；3.57(s，3H)；3.49(q，1H，J＝7.2Hz)；1.77(d，3H，J＝7.2Hz)；1.56(d，3H，J＝7.2Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ170.30，165.30，142.24，130.31，128.23(×2)，125.31(×2)，122.53，56.03，52.60，52.12，41.45，18.76，15.93IR(KBr)3467，3037，2958，1741，1633，1437，1329，1242，1121，1068，841cm-1.EI-MS(M/Z，％)353(M++2，0.3)；351(M+，1.0)；274(28.0)；266(12.0)；264(36.0)；173(100.0)；153(14.0).
步驟54-{3-甲基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯(化合物7a) 化合物5a(0.8g，2.276mmol)及1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(0.5g，2.5mmol)溶于CH3OH(10.0mL)，加入Et3N(0.35mL)，回流過夜，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固體化合物7a(0.644g，59.0％)。
D20＝-41.97(c 1.04，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.2Hz)；7.35(d，2H，J＝8.3Hz)；5.83(q，1H，J＝7.1Hz)；4.43(m，1H)；4.22(m，2H)；3.90(s，2H)；3.75(q，1H，J＝7.1Hz)；2.77(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7.1Hz)；1.70-1.48(m，4H)；1.47(d，3H，J＝7.1Hz)；1.46(s，9H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ167.69，164.82，154.46，143.40，130.24，127.21(×2)，125.87(×2)，122.49，79.95，53.63，53.39，51.57，50.67，45.04，42.94(×2)，28.59(×2)，28.38(×3)，19.45，17.64.IR(KBr)3350，2982，1676，1659，1443，1327，1144cm-1EI-MS(M/Z，％)484(M++1，1.0)；483(M+，7.0)；427(24.0)；410(20.0)；301(13.0)；173(12.0)；82(100.0).
步驟62-甲基-4-哌啶-4-基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪(化合物8a) 化合物7a(0.242g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，室溫時，加入三氟乙酸(5.0mL)，室溫攪拌2小時，濃縮，未經(jīng)純化，直接下一步反應。粗品二酮哌嗪(0.192g，0.5mmol)溶于乙二醇二甲醚(5.0mL)，加入硼氫化鈉(0.189g，5.0mmol)，室溫時，加入三氟化硼乙醚(0.38mL，3.0mmol)，回流3小時，冷卻至0℃，緩慢加入甲醇(6.0mL)及濃鹽酸(3.6mL)，室溫攪拌15分鐘，然后回流45分鐘，濃縮，殘余物用6N的氫氧化鈉溶液調堿性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物8a，未經(jīng)純化，直接進行下一步反應。
步驟7(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮(化合物1a) 粗品化合物8a(0.178g，0.5mmol)、2，4-dimethylnicotinic acid-N-oxide(0.1g，0.6mmol)、EDCI(0.144g，0.75mmol)、HOBT(0.101g，0.75mmol)及DIPEA(0.175mL)與無水二氯甲烷(2.0mL)混和，室溫攪拌過夜，體系用2N的氫氧化鈉溶液淬滅，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，得白色泡沫固體1a(0.1g)，三步總收率37.0％。
D20＝+12.05(c 0.95，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.3Hz)；7.55(m，4H)；7.00(dd，1H，J＝6.3，3.6Hz)；4.76(br-t，1H)；4.11(br-s，1H)；3.41(br-d，1H)；2.99-2.75(m，4H)；2.57(m，1H)；2.44(d，3H，J＝19.5Hz)；2.31-2.22(m，5H)；2.15(d，3H，J＝19.5Hz)；2.02(m，1H)；1.80(m，2H)；1.50(m，1H)；1.29(d，3H，J＝6.6Hz)；1.14(dd，3H，J＝6.0，1.5Hz).
EI-MS(M/Z，％)504(M+，0.85)；502(2.0)；487(40.0)；426(51.0)；314(41.0)；246(44.0)；173(31.0)；134(100.0)；106(38.0).
ESI-MS(M/Z，％)505.18(M++1，100).
HR-EI-MS calcd for C27H35N4O2F3504.2712，found 504.2719.
目標化合物1b-1d用類似的方法得到實施例2(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶3-基)-(4-{3-異丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1b的制備中間體2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-纈氨酸甲酯(化合物4b) 油狀化合物，產(chǎn)率50％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.42(m，9.44H)；3.75(q，1.36H，J＝6.5Hz)；3.71(s，3H)；3.67(q，1H，J＝6.6Hz)；3.57(s，4.08H)；3.06(d，1.36H，J＝6.2Hz)；2.70(d，1H，J＝6.2Hz)；1.92-1.79(m，4.72H)；1.32(d，1H，J＝6.5Hz)；1.31(d，1.36H，J＝6.6Hz)；0.94(d，4.08H，J＝6.7Hz)；0.93(d，4.08H，J＝6.7Hz)；0.91(d，3H，J＝6.7Hz)；0.87(d，3H，J＝6.7Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ175.90，175.20，149.50，149.10，129.25，127.32，127.18，125.61，125.29，122.91，64.79，56.74，56.64，51.2，51.33，31.65，25.43，22.61，19.42，19.03，18.63，18.38.IR(KBr)3446，2996，1735，1619，1469，1419，1324，1199，1162，1126，1066，1018，844，781，609cm-1.EI-MS(m/z，％)302(M+-1，1.0)；260(20.0)；228(8.0)；173(100.0)；153(37.0).
2-{(2-氯乙?；?-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯(化合物5b) 無色油狀物，產(chǎn)率84.0％[α]D20＝-84.4(c 2.4，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.39(m，4H)；5.31(br，1H)；4.29-3.81(m，3H)；3.39(s，3H)；2.48(m，1H)；1.76(d，3H，J＝6.6Hz)；1.02(m，6H).
EI-MS(M/Z，％)381(M++2，2.0)；379(M+，6.0)；362(3.0)；360(9.0)；322(1.3)；320(3.9)；264(20.0)；173(100.0).
4-{3-異丙基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯(化合物7b) 無色粘稠物，產(chǎn)率48.0％。
D20＝-16.8(c＝1.0，CHCl3).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.0Hz)；7.37(d，2H，J＝8.0Hz)；5.57-5.51(m，1H)；4.53-4.45(m，1H)；4.18(brs，2H)；3.95(d，1H，J＝17.6Hz)；3.82(d，1H，J＝17.6Hz)；3.56(d，1H，J＝7.2Hz)；2.21-2.12(m，1H)；1.85-1.71(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7.2Hz)；1.59-1.48(m，4H)；1.46(s，9H)；1.04(d，3H，J＝6.8Hz)；0.96(d，3H，J＝6.8Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ165.01，164.44，154.46，143.51，130.28，127.46，125.81，125.77，125.19，122.46，79.90，64.01，54.28，50.72，45.67(×2)，42.94，33.99，28.81，28.33(×3)，28.08，20.42，18.14，16.95，16.78.EI-MS511(M+)化合物8b，2-異丙基-4-哌啶-4-基-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪
無色油狀物，產(chǎn)率50.0％。
化合物1b，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-異丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固體，三步產(chǎn)率66.0％α]D20＝-15.6(c＝0.70，CHCl3).
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，2H，J＝6.8Hz)；7.57(m，4H)；7.01(dd，1H，J1＝4.0Hz，J2＝6.8Hz)；4.78(m，1H)；4.34(q，1H，J＝6.8Hz)；3.39(m，1H)；3.02-2.82(m，3H)；2.72-2.53(m，2H)；；2.44(d，3H，J＝25.2Hz)；2.38-2.33(m，1H)2.15-2.05(m，3H)；2.25(d，3H，J＝25.2Hz)；2.10-1.99(m，2H)；1.57-1.45(m，1H)；1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；1.26-1.24(m，2H)；0.97(m，6H)；1b13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.63，148.52，145.15，144.99，138.41，134.69，132.88，132.67，128.12，127.84，124.87，125.61，122.91，65.80，61.77，61.10，52.83，48.86，45.60，44.12，40.69，29.64，26.14，19.93，18.46，18.22，15.92，15.39，15.22，14.95，9.47.ESI-MS(m/z，％)533.3(M++1，100％).
實施例3(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-芐基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1c的制備化合物4c，2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-苯丙氨酸甲酯 無色油狀物4c，產(chǎn)率37.0％。
D20＝-49.74，(c 1.55，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝8.0Hz)；7.31-7.26(m，3H)；7.17(d，2H，J＝8.0Hz)；7.12-7.10(m，2H)；3.75(q，1H，J＝6.4Hz)；3.68(s，3H)；3.19(dd，1H，J＝8.0，6.0Hz)；2.93(dd，1H，J＝13.2，5.6Hz)；2.81(dd，1H，J＝13.2，8.0Hz)；1.82(br，1H)；1.29(d，3H，J＝6.4Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ175.42，149.03，137.32，129.33(×2)，128.26(×2)，127.03(×2)，126.65(×2)，125.26(×2)，122.38，60.49，56.35，51.69，40.09，25.22.IR(KBr)3346，2928(m)，1736，1618，1327，1140，1067，702cm-1.EI-MS(M/Z，％)351(M+，0.1)；332(1.0)；292(18.0)；260(66.0)；173(100.0).
化合物5c，2-{(2-氯乙?；?-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨基}-3-甲基-苯丙氧酸甲酯 膠狀固體，產(chǎn)率90.0％。
D20＝-72.60(c 0.82，CDCl3)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.2Hz)；7.45(d，2H，J＝8.1Hz)；7.36-7.21(m，5H)；5.10(q，1H，J＝7.0Hz)；4.21(m，2H)；3.66(m，1H)；3.46-3.55(m，1H)；3.50(s，3H)；3.34(m，1H)；1.00(d，3H，J＝7.0Hz).
EI-MS(M/Z，％)429(M++2，2.0)；427(M+，6.0)；410(1.0)；408(3.0)；350(12.0)；336(6.0)；292(14.0)；260(39.0)；196(16.0)；173(40.0)；162(100.0)；91(20.0).
IR(film)2953(m)，1740，1653，1456(m)，1327，1167，1122，1070，847，754cm-1.
化合物7c，4-{3-芐基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羰基叔丁酯 白色固體，產(chǎn)率59.0％。
D20＝-41.95(c 0.98，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，2H，J＝8.3Hz)；7.40(d，2H，J＝8.0Hz)；7.33-7.29(m，3H)；7.15(d，2H，J＝6.8Hz)；5.92(q，1H，J＝7.4Hz)；4.40(m，2H)；4.13(m，2H)；4.03(t，1H，J＝4.2Hz)；3.32(d，1H，J＝17.1Hz)；3.27(dd，1H，J＝13.9，3.6Hz)；3.12(dd，1H，J＝14.0，4.7Hz)；2.74-2.67(m，2H)；2.12(d，1H，J＝16.8Hz)；1.85(d，3H，J＝7.2Hz)；1.46-1.37(m，2H)；1.43(s，9H)；1.08(m，1H).13CNMR(CDCl3，400MHz)165.85，165.66，154.31，143.41，134.56，130.45，130.12，128.77(×2)，127.88，127.45(×2)，125.88，125.09，122.39，79.8，58.82，52.59，50.52，44.37，42.78，39.87(×2)，28.26(×3)，27.96(×2)，18.26.
EI-MS(M/Z，％)559(M+，2.0)，503(9.0)，486(5.0)，459(10.0)，368(6.0)，285(4.0)，173(58.0)，91(20.0)，82(100.0).
IR(KBr)3442，2978，2933，1691，1662，1427，1327，1167，1124，1072，702cm-1.
HR-EI-MS calcd for C30H36O4N3F3559.2658，found559.2646.
化合物1c，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-{3-芐基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫狀固體，三步總產(chǎn)率68.0％. D20＝+6.1(c＝0.9，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H，J＝6.4Hz)；7.57(d，2H，J＝8.0Hz)；7.52(d，2H，J＝8.4Hz)；7.34-7.29(m，2H)；7.25-7.17(m，3H)；7.18(t，2H，J＝7.6Hz)；4.77(t，1H，J＝13.6Hz)；3.98-3.96(m，1H)；3.36(d，1H，J＝9.6Hz)；3.26-3.24(m，1H)；3.02-2.80(m，4H)；2.51-2.32(m，7H)；2.42(d，3H，J＝22.4Hz)；2.22(d，3H，J＝24.4Hz)；1.97-1.92(m，1H)；1.84(s，1H)；1.74-1.71(m，1H)；1.41(d，3H，J＝6.4Hz)；1.46-1.40(m，1H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ164.57，149.97，144.99，140.11，138.34，134.69，132.78，129.08(x2)，128.78，128.41(x2)，127.59(x2)，125.96，125.53，125.17，124.93，124.77，122.82，61.27，58.67，56.68，49.63，45.57，45.03，40.74，29.50，28.44，27.90，18.27，15.30，14.88.IR(KBr)3423，2926(m)，1637，1450，1325，1283，1161，1121，1067，845，744，702cm-1.ESI-MS(m/z，％)581(M++1，100％).HREI-MS calcd for C33H39N4O2F3+H581.3103，found 581.3110.
實施例4(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1d的制備化合物7d，4-甲基-4-{3-甲基-2，5-二羰基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色固體，產(chǎn)率84.0％。
D20＝-16.32(c 1.15，CHCl3).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.0Hz)；7.36(d，2H，J＝8.0Hz)；5.82(q，1H，J＝7.2Hz)；4.06(d，1H，J＝16.4Hz)；3.91(d，1H，J＝16.4Hz)；3.64(q，1H，J＝7.2Hz)；3.59-3.48(m，2H)；3.26-3.11(m，2H)；2.44-2.39(m，1H)；2.26-2.21(m，1H)；1.79-1.68(m，2H)；1.66-1.62(m，3H)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.47(s，9H)；1.36(s，3H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ169.51，164.75，154.58，143.47，130.38，128.16(×2)，125.60，125.15，122.32，79.69，58.85，54.83，50.64，46.48(×2)，40.13，35.43，35.20，28.32(×3)，21.77，18.06，15.93.
化合物1d，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固體1d，三步收率64.0％。
D20＝+9.08(c 0.93，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).
EI-MS(M/Z，％)518(M+，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0)方案2實施例1(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1d的制備步驟1.2-氨基丙基-1-醇(化合物9a) 氫化鋁鋰(8.5g，0.21mol)懸浮在200mL四氫呋喃中，0℃下分批加入L-丙氨酸(20.0g，0.22mol).反應液回流過夜后，冷卻指室溫.慢慢滴加飽和的碳酸鉀飽和溶液.過濾沉淀，旋干濾液后得黃色油狀物(7.9g，95％)可以用來直接下一步反應.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.48(dd，J＝3.6，10.4Hz)，3.18(dd，J＝7.6，10.4Hz)，2.92-3.01(m，1H)，2.51(brs，3H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H).
步驟2.2-氯乙酰氨基丙基-1-醇(化合物10a) 9a(3.174g，43mmol)溶解在20mL水中，0℃在攪拌下滴加氯乙酰氯(5.04ml)的二氯甲烷(20mL)，每次加2.5mL該溶液后，隨即加入1N的氫氧化鈉溶液6.3mL.滴加完畢后，攪拌一小時.旋干反應液中的二氯甲烷.水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到黃色油狀物(4.9g，產(chǎn)率76％).
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ6.84(brs，1H)，4.07-3.99(m，1H)，4.01(s，2H)，3.60(dd，1H，J＝5.2，14.8Hz)，3.50(dd，1H，J＝14.8，7.6Hz)，3.40(brs，1H)，1.18(d，3H，J＝9.2Hz) D20＝-34.5(c 1.3，CHCl3)步驟3.2-氯乙基氨基丙基-1-醇(化合物11a) 化合物10a(2.15g，14.2mmol)溶于四氫呋喃(50.0mL)，加入硼氫化鈉(2.63g，42.6mmol)，室溫時，加入三氟化硼乙醚(5.3mL)，回流3小時，冷卻至0℃，緩慢加入甲醇(60.0mL)及濃鹽酸(30mL)，室溫攪拌15分鐘，然后回流45分鐘，濃縮，殘余物用6N的氫氧化鈉溶液調堿性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物11a，未經(jīng)純化，直接下一步反應步驟4.4-甲基-4-[3-甲基-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物12a) 11a(1.0g，7.0mmol)溶解到10mL氯仿溶液中，慢慢滴加二氯亞砜(0.5mL，7.0mmol).滴加完畢后先在室溫下攪拌一小時，接著回流三小時后旋干得到黑色的油狀物.該化合物直接投入下步反應。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(m，1H)，3.72(m，2H)，3.68-3.56(m.3H)，2.96(brs，2H)，1.10(d，3H，J＝9.2Hz).
上述化合物6.3mmol、1-叔丁氧羰基-4-甲基-4-氨基哌啶(1.48g，6.9mmol)溶于無水乙腈(30.0mL)，室溫條件下，加入二異丙基乙基胺(2.2mL，10.58mmol)，回流過夜，濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得油狀物12a(0.897g，43.9％)。
步驟4.4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13a) 在12a的無水四氫呋喃(15.0mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，3.8mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入對三氟甲基苯乙酮(0.56g，3.0mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.8g，4.2mmol)及冰醋酸(0.6mL，10mmol)。室溫攪拌22小時，體系用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，乙醚萃取，合并有機相，飽和的NaHCO3溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(石油醚/乙醚＝2∶1)，得淡黃色液體.抽干可以得到膠狀的固體492mg，產(chǎn)率35.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(s，4H)，4.3(brs，1H，3.55-3.48(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.04-2.65(m，2H)，2.45-2.22(m，5H)，1.92-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)，1.50-1.32(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.9(s，3H)化合物1d，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色泡沫固體，兩步收率72.0％。
D20＝+9.08(c 0.93，CHCl3).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.22(brt，1H)；3.98(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.29(d，3H，J＝6.9Hz)；1.14(d，3H，J＝6.3Hz)；0.93(s，3H).
EI-MS(M/Z，％)518(M+，0.5)；516(2.0)；502(44.0)；501(100.0)；487(12.0)；328(62.0)；271(46.0)；260(38.0)；231(60.0)；173(36.0)；134(68.0)實施例2(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮1e的制備目標化合物1e用類似的方法得到。
化合物9e，α-苯甘氨酸醇 黃色油狀物，產(chǎn)率95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，5H)，4.04(dd，1H，J＝4.4，8.0Hz)，3.70(dd，1H，J＝4.4，10.8Hz)，3.54(dd，1H，J＝8.0，10.8Hz)，2.60(brs，3H).
化合物10e，α-氯乙酰氨基苯甘氨醇 白色固體狀物，產(chǎn)率70％。
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，6H)，5.06-5.04(m，1H)，4.05(dd，2H，J＝15.2，8.8Hz)，3.90-3.82(m，2H)，2.74(brs，1H)[α]D20＝+31.8(c 0.9，CHCl3)化合物11e，α-氯乙基氨基苯甘氨醇 白色固體，產(chǎn)率75％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，4.25(dd，1H，J＝4.0，9.2Hz)，3.72(dd，1H，J＝4.0，10.8Hz)，3.68-3.56(m.3H)，2.96(brs，2H).
EIMSm/z 200(M+1)，168(base)化合物12e，4-甲基-4-[3-苯基-哌嗪-1]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色泡沫狀固體，兩步總產(chǎn)率為56％化合物13e，4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 白色泡沫狀固體，產(chǎn)率為42.5％.
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68-7.20(m，9H)，4.78(brs，1H)，3.95-3.48(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.04-2.8(m，2H)，2.50-2.32(m，5H)，1.92-1.84(m，2H)，1.46(s，9H)，1.50-1.32(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.9(s，3H).
EIMSm/z，532(M+1)+化合物1e，(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-(4-甲基-4-{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-
哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮 白色固體，產(chǎn)率為80％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，1H，J＝6.6Hz)；7.53(m，4H)；7.20-7.12(m，4H)；7.08(m，1H)；7.00(d，1H，J＝6.9Hz)；4.14(brt，1H)；4.08(brs，1H)；3.40(m，2H)；2.99(m，2H)；2.67-2.57(m，1H)；2.46(d，3H，J＝9.9Hz)；2.41-2.27(m，4H)；2.26(d，3H，J＝9.0Hz)；2.01(brt，1H)；1.82-1.72(m，2H)；1.46-1.25(m，2H)；1.36(d，3H，J＝6.9Hz)；1.10(s，3H).
ESI-MSm/z，581(M+1)+實施例3(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-[4-甲基-4-(3-甲基-4-哌啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(化合物1f) ESI-MSm/z，520(M+1)+實施例4{4-[3-芐基-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-哌啶-1-基}-(2，4-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-甲酮(化合物1g) ESI-MSm/z，581(M+1)+
權利要求
1.一類結構式如下的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物 其中，R為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R1為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R2為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基R3為H，C2-C10烷基或雜原子取代烷基或取代芳基。
2.如權利要求1所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法包括步驟1 a、芳香醛或脂肪醛與格氏試劑在無水非質子溶劑中加成反應得化合物2，化合物2在三氧化鉻/硫酸，丙酮溶液0℃下，或PCC1二氯甲烷溶液進行了Jones氧化得酮，該化合物再與氨基酸的氨基在無水有機溶劑中還原劑存在下進行還原氨化反應得中間體4，化合物4在1，2-二氯乙烷中與氯乙酰氯進行加熱反應得氯乙?；a(chǎn)物5，5與化合物6在鹵代烷或乙腈或甲苯溶劑中加熱依次發(fā)生親核取代和酯交換反應得化合物7；脫去哌啶1N-位的保護基后再在還原劑，非質子溶劑存在下，還原得哌嗪-哌啶化合物8，化合物8與酮的芳基酸或脂肪羧酸發(fā)生偶聯(lián)反應得目標化合物1；步驟2 a、將相應的氨基酸在還原劑存在下、非質子溶劑中還原成化合物9，再選擇性地與氯乙酰氯在1，2-二氯乙烷或乙腈或甲苯中反應得N-氯乙?；a(chǎn)物10，化合物10在硼烷還原劑還原為化合物11，它與二氯亞砜在氯仿中或三苯基膦在CCl4中或三溴化磷將羥基轉為氯或溴，然后與化合物6在無水1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈或甲苯作溶劑中在有機堿存在下加熱得化合物12，它與酮或醛的羰基在還原劑存在下無水溶劑中發(fā)生還原氨化反應，得到具有高對映選擇性地得到含不同哌嗪(S)-1位，(S)-2位取代基以及哌啶環(huán)的4-位取代的哌嗪-哌啶化合物13，化合物13脫保護基和酸縮合得目標化合物1。
3.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟1中還原氨化反應的無水溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、醚類溶劑或甲醇、乙醇，還原劑為鈉硼氫、氰基鈉硼氫、醋酸鈉硼氫或硼烷。
4.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟1中化合物5與化合物6在1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈或甲苯中反應。
5.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟1中化合物7脫去保護基后還原反應的還原劑為鋰鋁氫、硼烷或鈉硼氫加三氟化硼乙醚，非質子溶劑為無水醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。
6.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟2中，氨基酸在鋰鋁氫或硼烷或鈉硼氫加三氟化硼乙醚作還原劑，非質子溶劑為乙醚、四氫呋喃。
7.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟2中，化合物12與酮或醛的羰基進行還原反應的還原劑為鈉硼氫或氰基鈉硼氫或硼烷，反應溶劑為鹵代烷烴如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷或乙腈。
8.根據(jù)權利要求2所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的制備方法，其特征在于步驟2中化合物11與化合物6加熱反應的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺。
9.根據(jù)權利要求1所述的取代哌嗪-哌啶酰胺化合物的用途，在制備治療預防艾滋病藥物中應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類取代哌嗪－哌啶酰胺類化合物、制備方法和用途。本發(fā)明以芳基甲醛為原料，經(jīng)格氏試劑、還原氨化反應，再經(jīng)酰胺環(huán)化反應制得通式1的化合物。本方法反應條件溫和，操作方便。
文檔編號C07D241/04GK1789263SQ20041009318
公開日2006年6月21日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權日2004年12月17日
發(fā)明者龍亞秋, 宋艷麗, 姜曉華 申請人:中國科學院上海藥物研究所