專利名稱：光學(xué)純 α—二氟甲基胺和高立體選擇性制備的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物、及其高立體選擇性的制備的方法。該手性化合物是一種潛在的藥物合成砌塊，本發(fā)明的方法是高立體選擇性的制備方法。
背景技術(shù)：
氟代的胺在藥物合成中是非常重要的合成砌塊。由于二氟甲基(CF2H)可被視為亞甲基羥基(-CH2OH)的等電體和等極體，并且還可作為親脂性的氫鍵供體，因此α-二氟甲基胺(1)受到了廣泛的關(guān)注。
(R，R′＝alkyl，aryl，H，etc)雖然□-二氟甲基胺有望在藥物、生命科學(xué)中有著重要的應(yīng)用前景，可是對(duì)于□-二氟甲基胺的制備方法并不多見(jiàn)。特別對(duì)于高效合成光學(xué)純□-二氟甲基胺的方法的報(bào)道目前仍沒(méi)有。目前外消旋的□-二氟甲基胺的制備方法主要是利用含二氟甲基的羰基化合物(或它們的亞胺衍生物)作為原料((a)Kaneko，S.；Yamazaki，T.；Kitazume，T.，J.Org.Chem.1993，58，2302.(b)Abe，H.；Amii，H.；Uneyama，K.，Org.Lett.2001，3，313.(c)Fustero，S.et al.Org.Lett.2001，3，2621.(d)Volonterio，A.；Vergani，B.；Crucianelli，M.；Zanda，M.，J.Org.Chem.1998，63，7236.(e)Funabiki，K.；Nagamori，M.；Goushi，S.；Matsui，M.，Chem.Comm.2004，1928.)在1978年，Pey等人曾經(jīng)報(bào)道了利用氟利昂-22多步法合成α-二氟甲基胺(Pey，P.；Schirlin，D.，Tetrahedron Lett.1978，19，5225)。但是，到目前為止，對(duì)于高效合成光學(xué)純的α-二氟甲基胺仍然還是一個(gè)挑戰(zhàn)。在過(guò)去的20年里，很多人對(duì)于手性α-二氟甲基胺的制備做過(guò)探索，其中包括(1)Uneyama等人對(duì)二氟甲基亞胺酸酯進(jìn)行了金屬鈀催化的不對(duì)稱氫化，但是只能得到很低的對(duì)映選擇性(ee值＝30％)((1)Abe，H.；Amii，H.；Uneyama，K.，Org.Lett.2001，3，313)；(2)對(duì)手性二氟甲基β-亞磺酰-N-芳基亞胺的氫化物還原反應(yīng)也只能得到82％的de值(Fustero，S.et al.Org.Lett.2001，3，2621)；(3)用三步法從二氟乙酸酯和手性甲基對(duì)甲苯基亞砜合成二氟丙酮醛-N，S-縮醛，也只得到72％的ee值(Volonterio，A.；Vergani，B.；Crucianelli，M.；Zanda，M.，J.Org.Chem.1998，63，7236)；(4)利用光學(xué)純?chǔ)?溴-β，β-二氟丙氨衍生物制備β，β-二氟丙氨衍生物卻降低了光學(xué)純度(ee值降為80％)(Katagiri，T.；Handa，M.；Matsukawa，Y.；Kumar，J.S.D.；Uneyama，K.，TetrahedronAsymmetry 2001，12，1303)；(5)Funabiki等人嘗試了對(duì)二氟甲基醛亞胺的L-脯氨酸催化不對(duì)稱Mannich類反應(yīng)，但是發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速率很慢而且對(duì)底物的適用面很窄(Funabiki，K.；Nagamori，M.；Goushi，S.；Matsui，M.，Chem.Comm.2004，1928)。在另一方面，盡管近年來(lái)Prakash等人報(bào)道了利用(三氟甲基)三甲基硅烷和光學(xué)純N-(叔丁基亞磺酰)醛亞胺不對(duì)稱合成手性α-三氟甲基胺，利用類似方法(即用R3Si-CF2H類試劑與光學(xué)純N-(叔丁基亞磺酰)醛亞胺反應(yīng))合成手性α-二氟甲基胺卻難度很大((a)Prakash，G.K.S.；Mandal，M.；Olah，G..A.，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，589；(b)Prakash，G.K.S.；Mandal，M.，J.Am.Chem.Soc.2002，124，6538；(c)Hagiwara，T.；Fuchikami，T.，Synlett 1995，717)。因此，迄今為止，直接利用二氟甲基化反應(yīng)進(jìn)行高度立體選擇性合成光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺的方法還未見(jiàn)報(bào)道。這就是本發(fā)明要突破的一個(gè)技術(shù)問(wèn)題。
另外，本發(fā)明人及合作者利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)曾開(kāi)展了二氟甲基化、二氟亞甲基化、二氟烯基化等一系列研究((a)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Olah，G.A.，J.Org.Chem.2003，68，4457；(b)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Mathew，T.；Olah，G.A.，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5216；(c)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5203；(d)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Org.Lett.2004，6，4315；(e)Prakash，G.K.S.；Hu，J.；Wang，Y.；Olah，G.A.，Eur.J Org.Chem.2005，2218)。但是，利用二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2H)進(jìn)行α-二氟甲基胺的制備卻從來(lái)沒(méi)有被報(bào)道過(guò)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種光學(xué)純?chǔ)痢醵谆芳捌溲苌铩?br> □發(fā)明的另一目的是提供一種上述光學(xué)純?chǔ)痢醵谆芳捌溲苌锏囊环N高立體選擇性的(特別是光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺)的制備方法。該制備方法具有成本低、產(chǎn)率高、可重復(fù)性好等特點(diǎn)，并且制備得到的α□二氟甲基胺的光學(xué)純度可以達(dá)到ee值大于99％。
本發(fā)明的目的還提供一種上述光學(xué)純?chǔ)痢醵谆芳捌溲苌锏挠猛尽?br> 本發(fā)明的光學(xué)純?chǔ)痢醵谆芳捌溲苌锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)式的化合物 及其它們的鹽，其中，R＝C1～12的烷基、C4～12的芳基、C1-6的烷氧基芳基、鹵代芳基或呋喃基等，所述的芳基可以是苯基或萘基等；R1＝H或SO2Ph；R2＝H或 如 等。
本發(fā)明的方法可以用下述典型的反應(yīng)式表示 本發(fā)明的高效合成光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺的方法，是利用二氟甲基苯基砜，在堿的作用下對(duì)(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺發(fā)生親核不對(duì)稱苯磺?；谆?；然后依次脫除苯砜基和叔丁基亞磺酰基便可以得到光學(xué)純的α-二氟甲基胺。
本發(fā)明的方法是在有機(jī)溶劑中，-78℃～室溫時(shí)和堿存在下，以二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺反應(yīng)0.1～1小時(shí)，獲得結(jié)構(gòu)式為 的化合物；所述的二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺和堿的摩爾比為1∶0.8～1.5∶1～5；所述的堿可以是六甲基二硅胺鋰(LHMDS)、丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丁基胺鋰(LDA)或氫氧化鈉等。
將結(jié)構(gòu)式為 的化合物在有機(jī)溶劑中，0℃～室溫時(shí)，C1～4醇和一價(jià)金屬(或者其它還原脫砜體系)存在下反應(yīng)0.1～1小時(shí)生成光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺 ,所述的一價(jià)金屬是鉀或鈉。反應(yīng)產(chǎn)物在C1～4醇溶液和過(guò)量經(jīng)過(guò)鹽酸反應(yīng)0.1～1小時(shí)，生成光學(xué)純的α-二氟甲基胺的鹽酸鹽。
所述的有機(jī)溶劑是乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃(THF)等。
本發(fā)明是目前已知的合成光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺的最佳制備方法。本制備方法的優(yōu)點(diǎn)在于(1)(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺原料易于制備得到；(2)本制備方法條件簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、光學(xué)純度高，而且易于分離。
本發(fā)明所制備得到的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺，該手性化合物是一種潛在的手性藥物合成砌塊，可以進(jìn)一步在其它生化活性物質(zhì)的合成上有潛在應(yīng)用，所述的光學(xué)純□□二氟甲基胺還可以用于合成含氟氨基酸、多肽或酶抑制劑。
如以下反應(yīng)為例具體實(shí)施方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1典型制備方法在乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃有機(jī)溶劑中。將2mmol苯基二氟甲基砜和2mmol亞胺2a置于反應(yīng)瓶中。在干冰-丙酮浴下，加入2.2mmol LHMDS。在此溫度下攪拌30min，溫度緩慢升至室溫，飽和食鹽水淬滅后，乙酸乙酯萃取(20ml)。無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，即得到純的產(chǎn)物3a(763mg)。產(chǎn)率95％?；衔?a表征數(shù)據(jù)如下白色固體，熔點(diǎn)144-146℃；旋光度[α]D25＝-27.4(c＝0.8，CHCl3).紅外光譜(涂膜法)3066，2962，1584，1449，1349，1158，1087cm-1.核磁共振圖譜1H NMRδ7.89(d，J＝7.5Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.37-7.44(m，5H)，5.24-5.36(m，1H)，4.04(d，J＝7.8Hz，1H)，1.29(s，9H).19F NMRδ-102.51(dd，J＝235.5，8.7Hz，1F)，-108.55(dd，J＝235.5，15.1Hz，1F).13C NMRδ135.29，133.40，133.30，130.46，129.59，129.26，128.89，128.75，121.06(t，J＝292.0Hz)，60.72(dd，J＝23.5，19.4Hz)，57.37，22.40.質(zhì)譜(EI，m/z，％)402(M++1，1.2)，140(100.0).元素分析(EA)理論值C18H21F2NO3S2C，53.85；H，5.27；N，3.49；實(shí)驗(yàn)值C，53.67；H，5.33；N，3.35.
將3a(1.9mmol)溶于5ml甲醇中，冷卻至0℃。然后加入5.0mmol鈉(或者鈉汞齊)。0℃下攪拌30min，然后乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，加入5ml甲醇和0.5N濃鹽酸。室溫?cái)嚢?0min。除去溶劑后，即得到光學(xué)純的4a(305mg)。產(chǎn)率8396?；衔?a表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝25.4(c＝1.0，CH3OH).紅外光譜(KBr)2881，1596，1509，1457，1077cm-1.核磁共振圖譜1H NMR(CD3OD)δ7.51(s，5H)，6.33(td，J＝54.3，3.0Hz，1H)，4.79-4.85(m，1H).19F NMR(CD3OD)δ-124.56(ddd，J＝285.9，53.8，10.4Hz，1F)，-129.37(ddd，J＝285.9，56.1，16.0Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ131.88，131.76(t，J＝2.2Hz)，131.00，129.90，115.90(t，J＝244.5Hz)，57.82(dd，J＝24.3，21.3Hz).質(zhì)譜(EI，m/z，％)156(0.7，M+-HCl-1)，106(100.0).高分辨率質(zhì)譜(EI)理論值C8H9F2N(M+-HCl)157.07031；實(shí)驗(yàn)值157.07106.
實(shí)施例結(jié)果見(jiàn)表1和表2所示。
表1 注非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的比例通過(guò)粗產(chǎn)物的氟譜確定。
表2 實(shí)施例2制備方法將2mmol苯基二氟甲基砜和2mmol亞胺2b置于反應(yīng)瓶中。在干冰-丙酮浴下，加入2.2mmol LHMDS。在此溫度下攪拌30min，溫度緩慢升至室溫，飽和食鹽水淬滅后，乙酸乙酯萃取(20ml)。無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，即得到純的產(chǎn)物3，產(chǎn)率96％?；衔?b表征數(shù)據(jù)如下白色固體，熔點(diǎn)108-110℃.旋光度[α]D25＝-20.7(c＝0.7，CHCl3).紅外光譜(涂膜法)2961，1612，1585，1516，1158cm-1.核磁共振圖譜1H NMRδ7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68-7.73(m，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.18-5.29(m，1H)，3.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.27(s，9H).19FNMRδ-102.84(dd，J＝236.3，11.0Hz，1F)，-108.10(dd，J＝236.3，15.8Hz，1F).13C NMRδ160.44，135.20，133.42，130.39，129.98，129.18，125.19，121.07(t，J＝291.2Hz)，114.30，60.13(dd，J＝23.8，19.6Hz)，57.24，55.21，22.34.質(zhì)譜(EI，m/z，％)433(M++2，6.3)，170(100.0).元素分析理論值C19H24F2NO4S2C，52.88；H，5.37；N，3.25；實(shí)驗(yàn)值C，52.76；H，5.46；N，3.09.
將3b(1.9mmol)溶于5ml甲醇中，冷卻至0℃。然后加入5.0mmol鈉(或者鈉汞齊)。0℃下攪拌30min，然后乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，加入5ml甲醇和0.5N濃鹽酸。室溫?cái)嚢?0min。除去溶劑后，即得到光學(xué)純的4b，產(chǎn)率96％?；衔?b表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝26.3(c＝0.7，CH3OH).紅外光譜(KBr)2949，1585，1521，1508，1259，1186cm-1.核磁共振圖譜1H NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(td，J＝53.7，2.7Hz，1H)，4.73-4.83(m，1H)，3.85(s，3H).19F NMR(CD3OD)δ-124.67(ddd，J＝285.3，53.0，9.6Hz，1F)，-131.52(ddd，J＝285.3，53.5，17.4Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ163.15，131.44，123.46(t，J＝5.7Hz)，116.35，115.99(t，J＝244.5Hz)，57.40(t，J＝22.7Hz)，56.45.質(zhì)譜(ESI，m/z)188.2(M+-Cl).高分辨率質(zhì)譜(ESI)理論值C9H12F2NO(M+-Cl)188.08814；實(shí)驗(yàn)值188.0882.
實(shí)施例3制備方法與實(shí)施例1和2相同。化合物3c表征數(shù)據(jù)如下白色固體.Mp135-137℃.旋光度[α]D25＝-17.8(c＝0.6，CHCl3).紅外光譜(film)2962，1584，1494，1448，1349，1158cm-1.核磁共振圖譜1H NMRδ7.90(d，J＝7.8Hz，2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.41(m，4H)，5.22-5.34(m，1H)，4.06(d，J＝8.7Hz，1H)，1.29(s，9H).19F NMRδ-102.49(dd，J＝238.0，9.6Hz，1F)，-108.88(dd，J＝238.0，18.0Hz，1F).13C NMRδ135.68，135.39，133.08，131.74，130.40，130.07，129.27，129.06，120.71(t，J＝292.5Hz)，60.12(dd，J＝24.2，19.7Hz)，57.42，22.29.質(zhì)譜(ESI，m/z)436(M++1).元素分析理論值C18H20ClF2NO3S2C，49.59；H，4.62；N，3.21；實(shí)驗(yàn)值C，49.57；H，4.72；N，3.04.
化合物4c表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝24.9(c＝0.5，CH3OH).紅外光譜(KBr)2858，1590，1535，1497，1396，1123，1057cm-1.核磁共振圖譜1H NMR(CD3OD)δ7.53(s，4H)，6.34(td，J＝53.4，3.0Hz，1H)，4.83-4.93(m，1H).19F NMR(CD3OD)δ-125.15(ddd，J＝287.0，53.8，10.7Hz，1F)，-131.85(ddd，J＝287.0，56.4，16.0Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ137.81，131.53，130.93，130.38(d，J＝4.4Hz)，115.50(t，J＝244.5Hz)，56.96(t，J＝23.1Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)192.1(M+-Cl).高分辨質(zhì)譜(ESI)理論值C8H9ClF2N(M+-Cl)192.03860；實(shí)驗(yàn)值192.03889.
實(shí)施例4制備方法與實(shí)施例1和2相同。化合物3d表征數(shù)據(jù)如下白色固體。熔點(diǎn)125-126℃.旋光度[α]D25＝-5.6(c＝1.0，CHCl3).紅外光譜(film)3062，2961，1601，1583，1448，1347，1157，1085cm-1.核磁共振圖譜1H NMRδ7.78-7.93(m，6H)，7.60-7.66(m，1H)，7.45-7.52(m，5H)，5.41-5.53(m，1H)，4.17(d，J＝8.4Hz，1H)，1.29(s，9H).19F NMRδ-102.70(dd，J＝238.5，10.1Hz，1F)，-108.74(dd，J＝238.5，15.5Hz，1F).13C NMRδ135.18，133.62，133.25，132.97，130.54，130.36，129.11，128.94，128.80，128.30，127.62，126.89，126.49，125.16，121.15(t，J＝292.3Hz)，60.82(dd，J＝24.1，19.4Hz)，57.34，22.34.質(zhì)譜(EI，m/z，％)454(M++3，1.4)，190(100.0).高分辨質(zhì)譜(ESI)理論值C22H23F2NO3S2Na(M++Na)474.0979625；實(shí)驗(yàn)值474.0979510.
化合物4d表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝32.9(c＝0.6，CH3OH).紅外光譜(KBr)1588，1519，1403，1051cm-1.核磁共振圖譜1H NMR(CD3OD)δ7.92-8.07(m，4H)，7.57-7.62(m，3H)，6.45(td，J＝53.2，2.7Hz，1H)，4.96-5.08(m，1H).19F NMR(CD3OD)δ-123.91(dd，J＝286.7，53.0Hz，1F)，-130.31(ddd，J＝286.7，55.2，15.7Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ135.52，134.80，134.74，129.97，129.59，129.14，128.89，128.82，128.46，125.95，115.77(t，J＝244.7Hz)，57.76(t，J＝23.0Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)208.1(M+-Cl).高分辨質(zhì)譜(ESI)理論值C8H9ClF2N(M+-Cl)208.09323；實(shí)驗(yàn)值208.09304.
實(shí)施例5制備方法與實(shí)施例1和2相同?；衔?e表征數(shù)據(jù)如下白色固體.熔點(diǎn)136-138℃.旋光度[α]D25＝-45.5(c＝1.0，CHCl3).紅外光譜(film)2962，1584，1500，1475，1449，1349，1191cm-1.核磁共振1H NMRδ7.92(d，J＝7.8Hz，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，6.56(d，J＝3.3Hz，1H)，6.39-6.40(m，1H)，5.31-5.43(m，1H)，4.06(d，J＝9.3Hz，1H)，1.29(s，9H).19F NMRδ-103.55(dd，J＝237.7，13.5Hz，1F)，-107.54(dd，J＝237.7，16.0Hz，1F).13C NMRδ145.77，143.94，135.32，133.25，130.42，129.27，120.15(t，J＝293.5Hz)，111.34，110.85，57.40，55.24(dd，J＝24.5，21.8Hz)，22.36.質(zhì)譜(EI，m/z，％)392(M++1，0.8)，57(100.0).元素分析理論值C16H19F2NO4S2C，49.09；H，4.89；N，3.58；實(shí)驗(yàn)值C，49.05；H，5.18；N，3.45.
化合物4e表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝9.2(c＝0.55，CH3OH).紅外光譜(KBr)2865，1589，1501，1401，1150，1092cm-1.核磁共振1H NMR(CD3OD)δ7.69-7.70(m，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54-6.56(m，1H)，6.40(td，J＝53.4，3.3Hz，1H)，5.01-5.10(m，1H).19F NMR(CD3OD)δ-125.74(ddd，J＝288.2，53.2，9.0Hz，1F)，-130.35(ddd，J＝288.2，54.7，16.3Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ146.74，144.91(t，J＝3.2Hz)，114.54(t，J＝244.7Hz)，113.86，112.76，51.77(dd，J＝26.4，22.8Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)148.2(M+-Cl).高分辨質(zhì)譜(EI)理論值C6H7F2N(M+-HCl)147.04957；實(shí)驗(yàn)值147.05016.
實(shí)施例6制備方法與實(shí)施例1和2相同?；衔?f表征數(shù)據(jù)如下白色固體.熔點(diǎn)112-114℃.旋光度[α]D25＝-25.0(c＝0.8，CHCl3).紅外光譜(film)2965，1584，1449，1337，1164cm-1.核磁共振1H NMRδ7.96(d，J＝7.8Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，2H)，3.93-4.08(m，1H)，3.43(d，J＝8.7Hz，1H)，2.17-2.28(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，1.26(s，9H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMRδ-103.93(dd，J＝231.5，10.1Hz，1F)，105.00(dd，J＝231.5，12.0Hz，1F).13C NMRδ135.35，133.57，130.46，129.32，121.77(t，J＝292.5Hz)，60.69(t，J＝20.4Hz)，57.13，23.92(d，J＝3.4Hz)，22.58，10.27.質(zhì)譜(EI，m/z％)354(M++1，4.3)，57(100.0).高分辨質(zhì)譜(MALDI)理論值C14H22NO3S2(M++1)354.10037；實(shí)驗(yàn)值354.1007.
化合物4f表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝-19.7(c＝0.2，CH3COCH3).紅外光譜(KBr)2887，1601，1525，1462，1106cm-1.核磁共振1HNMR(CD3OD)δ6.22(td，J＝53.7，2.4Hz，1H)，3.51-3.66(m，1H)，1.67-1.95(m，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H).19F NMR(CD3OD)δ-127.84(ddd，J＝286.5，53.5，7.6Hz，1F)，-134.33(ddd，J＝286.5，54.7，16.4Hz，1F).13C NMR(CD3OD)δ115.74(t，J＝241.8Hz)，55.36(t，J＝20.6Hz)，22.00，9.90.質(zhì)譜(ESI，m/z)110.3(M+-Cl).高分辨質(zhì)譜(EI)理論值C4H9F2N(M+-HCl)109.07031；實(shí)驗(yàn)值109.07066.
實(shí)施例7制備方法與實(shí)施例1和2相同?；衔?g表征數(shù)據(jù)如下白色固體.熔點(diǎn)120-121℃.旋光度[α]D25＝-54.3(c＝0.9，CHCl3).紅外光譜(film)2964，1584，1475，1449，1345，1164cm-1.核磁共振1H NMRδ7.96(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，2H)，4.01-4.15(m，1H)，3.43(d，J＝9.9Hz，1H)，2.56-2.63(m，1H)，1.27(s，9H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(d，J＝6.9Hz，3H).19FNMRδ-101.63(dd，J＝241.9，13.2Hz，1F)，-104.59(dd，J＝241.9，12.4Hz，1F).13C NMRδ135.26，133.43，130.44，129.24，122.29(t，J＝291.2Hz)，62.53(t，J＝20.0Hz)，57.21，28.12，22.54，20.48，16.65.質(zhì)譜(EI，m/z，％)311(M+-57，21.01)，57(100.0).元素分析理論值C15H23F2NO3S2C，49.03；H，6.31；N，3.81；實(shí)驗(yàn)值C，49.20；H，6.29；N，3.63.
化合物4g表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝-26.3(c＝0.3，CH3COCH3).紅外(KBr)2948，1683，1594，1515，1040cm-1.核磁共振1H NMR(CD3OD)δ6.33(td，J＝54.0，1.8Hz，1H)，3.40-3.53(m，1H)，2.05-2.17(m，1H)，1.13(dd，J＝6.6，2.1Hz，6H).19F NMR(CD3OD)δ-125.38(ddd，J＝288.2，51.8，6.4Hz，1F)，-133.42(ddd，J＝288.2，55.5，11.8Hz，1F).13C NMR(CD3OD，500M)δ115.46(t，J＝241.8Hz)，59.13(t，J＝19.2Hz)，28.77(d，J＝4.8Hz)，18.89.質(zhì)譜(ESI，m/z)124.3(M+-Cl).高分辨質(zhì)譜(EI)理論值C5H11F2N(M+-HCl)123.08596；實(shí)驗(yàn)值123.08658.
實(shí)施例8制備方法與實(shí)施例1和2相同。化合物3h表征數(shù)據(jù)如下白色固體.熔點(diǎn)105-106℃.旋光度[α]D25＝-9.7(c＝1.0，CHCl3).紅外(film)1584，1475，1449，1347，1160，1080cm-1.核磁共振1H NMRδ7.91(d，J＝7.5Hz，2H)，7.70-7.76(m，1H)，7.59(td，J＝7.5，1.2Hz，2H)，3.89-4.01(m，1H)，3.78(d，J＝9.9Hz，1H)，1.31(s，9H)，1.20(s，9H).19F NMRδ-90.86(d，J＝236.0Hz，1F)，-104.33(dd，J＝2360，16.1Hz，1F).13C NMRδ135.06，133.81，130.36，129.14，122.84(t，J＝291.0Hz)，65.94(t，J＝21.2Hz)，57.58，35.33，27.88(t，J＝2.2Hz)，22.79.質(zhì)譜(EI，m/z，％)382(M++1，10.8)，57(100.0).元素分析理論值C16H25F2NO3S2C，50.37；H，6.61；N，3.67；實(shí)驗(yàn)值C，50.50；H，6.55；N，3.52.
化合物4h表征數(shù)據(jù)如下白色固體。旋光度[α]D25＝-17.6(c＝0.2，CH3COCH3).紅外(KBr)2943，1596，1526，1482，1076cm-1.核磁共振1H NMR(CD3OD)δ6.39(td，J＝52.0，1.5Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，1.12(s，9H).19FNMR(CD3OD)δ-121.05(dd，J＝290.4，51.6Hz，1F)，-129.62(ddd，J＝290.4，52.7，3.9Hz，1F).13C NMR(CD3OD，400M)δ115.51(t，J＝241.1Hz)，62.40(t，J＝18.1Hz)，33.39(d，J＝5.4Hz)，27.12(d，J＝1.3Hz).質(zhì)譜MS(EI，m/z，％)138.1(M+-Cl).高分布質(zhì)譜(EI)理論值C5H10F2N(M+-HCl-CH3)122.07813；實(shí)驗(yàn)值122.07835.
實(shí)施例9化合物5的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，二氟甲基銨鹽4a(19mg，0.1mmol)、苯甲酰氯(0.2mmol)、三乙胺(0.3mmol)溶于2mL二氧六環(huán)，并在40℃攪拌3小時(shí)。在真空下去除溶劑并用硅膠柱層析得到化合物5(26g)，產(chǎn)率100％。表征數(shù)據(jù)如下
白色固體，熔點(diǎn)153-155℃。手性高效液相色譜(Diacel Chiralpak AD-H柱，80∶20己烷/2-丙醇；0.7mL/min；254nm；(S)-9，rt＝9.1min，(R)-9，rt＝14.8min)；旋光度[α]D25＝-10.8.(c＝0.45，CHCl3)；IR(film)3314，3066，1640，1580，1533，1490cm-1.核磁共振1H NMRδ7.80-7.84(m，2H)，7.37-7.57(m，8H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，6.14(td，J＝55.2，2.1Hz，1H)，5.55-5.68(m，1H).19F NMRδ-125.26(ddd，J＝282.1，56.5，16.4Hz，1F)，-128.50(ddd，J＝282.1，53.6，13.8Hz，1F).13C NMR(CDCl3)δ167.20，134.11(d，J＝4.0Hz)，133.66，132.05，129.00，128.84，128.72，127.86，127.53，114.77(t，J＝244.0Hz)，55.18(t，J＝21.6Hz).質(zhì)譜(EI，m/z，％)262(M++1，0.6)，105(100.0).元素分析理論值C15H13F2NOC，68.96；H，5.02；N，5.36；實(shí)驗(yàn)值C，69.25；H，5.14；N，5.30.
權(quán)利要求
1 光學(xué)純?chǔ)痢醵谆芳捌溲苌?，具有如下結(jié)構(gòu)式 及其它們的鹽，其中，R＝C1～12的烷基，C4～12的芳基，C1～6的烷氧基芳基，鹵代芳基或呋喃基，所述的芳基是苯基或萘基；R1＝H或SO2Ph；R2＝H或
2，如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式
3，一種如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物的制備方法，其特征是采用下述(1)、(1)和(2)、以及(1)～(3)三種方法制備(1)，在有機(jī)溶劑中、-78℃～室溫時(shí)和堿存在下，以二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺反應(yīng)O.1～1小時(shí)，獲得結(jié)構(gòu)式為 的化合物；所述的二氟甲基苯基砜、(R)或者(S)-叔丁基亞砜基醛亞胺和堿的摩爾比為1∶0.8～1∶1～5；所述的堿是六甲基二硅胺鋰(LHMDS)、丁基鋰、叔丁醇鉀、二異丁基胺鋰(LDA)或氫氧化鈉；或/和(2)，將結(jié)構(gòu)式為 的化合物在有機(jī)溶劑中，0℃～室溫和時(shí)，C1～4醇和一價(jià)金屬存在下反應(yīng)0.1～1小時(shí)生成光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺 所述的一價(jià)金屬是鉀或鈉；或/和(3)，反應(yīng)產(chǎn)物在C1～4醇溶液和過(guò)量經(jīng)過(guò)鹽酸反應(yīng)0.1～1小時(shí)，生成光學(xué)純的α-二氟甲基胺的鹽酸鹽。
4，如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃。
5，如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物的用途，其特征是用于手性藥物合成。
6，如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺及其衍生物的用途，其特征是所述的光學(xué)純?chǔ)?二氟甲基胺用于合成含氟氨基酸、多肽或酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種光學(xué)純?chǔ)粒谆芳捌溲苌?、高立體選擇性的制備的方法及其用途。該化合物結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ及其它們的鹽，其中，R＝C
文檔編號(hào)C07C209/00GK1724507SQ200510027599
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者胡金波, 李亞 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所