專利名稱：一類3,4－二氫－1h－2－苯并吡喃－1－酮類化合物、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類有機(jī)化合物的合成及用途，更具體地說(shuō)涉及一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的制備方法和用途。該類化合物可作為白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白(LAR)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶σ(PTPσ)抑制劑，可用于治療各種糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥，還可用于治療LAR和/或PTPσ活性或表達(dá)量過(guò)高導(dǎo)致的其他疾病，如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病。
背景技術(shù)：
I型糖尿病病人由于第6對(duì)染色體短臂上的HLA-D基因決定了遺傳易感性，對(duì)環(huán)境因素，特別是病毒感染或化學(xué)毒性物質(zhì)刺激的反應(yīng)異常，直接或間接通過(guò)自身免疫反應(yīng)，引起胰島β細(xì)胞破壞，以致胰島素不足。臨床特點(diǎn)是起病急，多食、多尿、多飲、體重減輕等癥狀較明顯，有發(fā)生酮癥酸中毒的傾向，必須依賴胰島素治療維持生命。
II型糖尿病也有很強(qiáng)的遺傳性和環(huán)境因素，并呈顯著的異質(zhì)性，發(fā)病機(jī)制多樣而復(fù)雜，各病人間存在較大差異。總的來(lái)說(shuō)可概括為胰島素分泌的相對(duì)不足和胰島素抵制。對(duì)II型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究證實(shí)，胰島素抵抗是II型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵因素。在研究脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)胰島素增敏劑，以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，是目前II型糖尿病新藥研究的重點(diǎn)，也是其主要方向之一。
二型糖尿病的特征是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對(duì)胰島素作用的抵抗。雖然其具體機(jī)制尚不清楚，但胰島素信號(hào)在其傳導(dǎo)通路中的減弱甚至阻斷必定是直接因素。胰島素通過(guò)與其受體胞外α亞單位結(jié)合激活受體胞內(nèi)β亞單位內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域中關(guān)鍵的酪氨酸殘基自身磷酸化，從而完全激活胰島素受體酪氨酸激酶活性，胰島素受體酪氨酸激酶再通過(guò)磷酸化其底物將信號(hào)傳遞下去。隨著對(duì)細(xì)胞內(nèi)胰島素作用通路中可逆性酪氨酸磷酸化認(rèn)識(shí)的加深，蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡該通路中相關(guān)蛋白酪氨酸磷酸化水平中的作用越來(lái)越受到重視。PTPases可能作用于該通路中多個(gè)環(huán)節(jié)，例如將自身磷酸化活化的胰島素受體(IR)去磷酸化，從而降低受體激酶活性；或?qū)⒅T如胰島素受體底物1(IRS-1)、胰島素受體底物2(IRS-2)、Shc等胰島素受體的底物中蛋白酪氨酸殘基去磷酸化，從而負(fù)調(diào)控胰島素作用受體后通路。特定PTPases和胰島素通路中酪氨酸激酶間酶活性的不平衡可能是引起二型糖尿病胰島素抵抗的原因。因此，通過(guò)尋找選擇性作用于該通路中PTPases的抑制劑抑制其活性，加強(qiáng)和延長(zhǎng)胰島素信號(hào)，成為越來(lái)越受重視的治療二型糖尿病的新途徑。
PTPases包括一大家族跨膜(受體型)和胞內(nèi)(非受體型)酶，參與調(diào)控一系列重要生命過(guò)程。雖然多種PTPases在胰島素敏感的組織中有表達(dá)，如跨膜的白細(xì)胞共同抗原(CD45)和白細(xì)胞共同抗原相關(guān)蛋白(LAR)等；胞內(nèi)的SHP1、SHP2、PTP1B、PTP1C等，但只有幾種PTPases可能在胰島素通路中受體或受體后環(huán)節(jié)影響正常胰島素作用。目前的研究主要集中在LAR、SHP2和PTP1B。
LAR大量表達(dá)于胰島素敏感組織，并參與生理?xiàng)l件下胰島素作用的調(diào)節(jié)。目前大多認(rèn)為這種調(diào)節(jié)主要是通過(guò)與胰島素受體的直接作用。重組的LAR催化結(jié)構(gòu)域在體外就表現(xiàn)了對(duì)胰島素受體激酶結(jié)構(gòu)域的選擇性作用。由于LAR是跨膜蛋白，定位于細(xì)胞膜，其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域便于催化調(diào)節(jié)胰島素受體激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化。而將LAR反義核苷酸轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞，顯著減少LAR的表達(dá)，并導(dǎo)致胰島素刺激的PI3激酶活性顯著升高。減少LAR表達(dá)同樣導(dǎo)致其它受體后反應(yīng)升高，如胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化，IRS-1與PI3激酶P85亞基復(fù)合物的形成，IRS-1相關(guān)PI3激酶的活性，MAPKK(MEK)和MAPK的活化。胰島素刺激后，減少的LAR表達(dá)與IRS-1磷酸化水平及IR自身磷酸化水平的顯著升高相關(guān)。這些都表明LAR直接作用于IR。另有研究提供了第一手證據(jù)，LAR需要跨膜定位直接與IR相互作用，在臨近位點(diǎn)負(fù)調(diào)控胰島素信號(hào)通路。最近，LAR與胰島素受體在生理?xiàng)l件下的相互作用也通過(guò)其抗體免疫沉淀和與胰島素受體免疫印跡得到證明。
選擇性在骨骼肌中過(guò)量表達(dá)人源LAR的轉(zhuǎn)基因小鼠的血漿中，胰島素濃度較野生型小鼠升高2.5倍，葡萄糖水平卻維持正常。整體葡萄糖利用及骨骼肌葡萄糖攝取減少了39-50％。雖然骨骼肌中胰島素受體和IRS-1酪氨酸磷酸化水平正常，胰島素受體底物2(IRS-2)磷酸化水平下降62％，與IRS-1、IRS-2酪氨酸磷酸化相關(guān)的PI3激酶活性也顯著降低。因此，骨骼肌中LAR過(guò)表達(dá)會(huì)引起整體胰島素抵抗，這很可能是由于胰島素受體底物蛋白中調(diào)節(jié)型磷酸化酪氨酸的去磷酸化。插入突變產(chǎn)生的LAR基因敲除小鼠總體正常，但體重比對(duì)照組顯著降低。它們血漿中葡萄糖水平比對(duì)照降低50％左右，胰島素濃度相應(yīng)的從0.3ng/mL降低到檢測(cè)限以下，而肝臟中葡萄糖產(chǎn)生速率也降低了，這些都表明胰島素敏感性大大增強(qiáng)。因此，LAR已經(jīng)成為治療糖尿病的一個(gè)新靶點(diǎn)。目前，國(guó)外許多大制藥公司和研究機(jī)構(gòu)正在尋找其特異性抑制劑。
另外，大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明LAR與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。例如，在小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌等一些人類腫瘤中，LAR的一些染色體定位被擴(kuò)增或突變。在甲狀腺腫瘤和乳腺癌中，LAR的表達(dá)量顯著增高。LAR表達(dá)量與乳腺癌轉(zhuǎn)移診斷也可能相關(guān)。LAR與鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合物相聯(lián)，維持上皮完整和抑制腫瘤在裸鼠中的形成。雖然，仍需要更多的工作以明確在不同的腫瘤中LAR表達(dá)量的增高到底是通過(guò)抑制了原癌激酶的活性而有益處，還是由于不正常的活性會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生而有害，但如果是后面一種情況，LAR選擇性抑制劑將同樣可能有益于腫瘤的治療。
PTPσ同屬于膜類蛋白酪氨酸磷酸酯酶，且與LAR和PTPδ高度同源，組成了一個(gè)亞家族。最近發(fā)現(xiàn)PTPσ可抑制小鼠外周神經(jīng)系統(tǒng)軸突的延伸和神經(jīng)的再生。這一發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)可能這一酶成為神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)的治療靶點(diǎn)，PTPσ選擇性抑制劑可能有益于神經(jīng)退行性疾病的治療。
到目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道的LAR和PTPσ抑制劑均為釩酸類無(wú)機(jī)化合物或肽類化合物，在作用強(qiáng)度、選擇性和類藥性方面都遇到問(wèn)題，這些無(wú)疑為我們尋找新的小分子非肽類有機(jī)化合物作為其抑制劑提供了機(jī)遇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開(kāi)一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物的用途。
本發(fā)明涉及一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物，這些化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式A 其中R1為氫原子、C1-C6烷基、羥基、C1-C6羥烷基；其中R2為氫原子、CHO、COOH、CONH2、CN、CH2OH；其中R3為氫原子、羥基、C1-C6烷氧基；其中R4和R5可相同或不同，分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R4和R5共同為 其中m為0-2、n為0-2，Ra和Rb可相同或不同，分別為氫原子、C1-C6烷基。
除非特別注明，本文所用術(shù)語(yǔ)具有如下定義“C1-C6烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴，具體地可舉例如CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3(CH2)4-，CH3CH2CH2(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH-，CH3CH2(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2-，CH3CH2(CH3)2C-，(CH3)2CH(CH2)2-，(CH3)2CH(CH3)CH-，CH3(CH2)5-，CH3(CH2)3(CH3)CH-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3)2C-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2(CH3)CH-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CH-，(CH3CH2)2CHCH2-，(CH3)2CH(CH3)2C-，(CH3)3C(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH3C-，(CH3)2CH(CH3CH2)CH-等。這些基團(tuán)中，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-等碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-為更佳，以CH3-，CH3CH2-為最佳。
“C1-C6烷氧基”表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷氧基，具體地可舉例如CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-，CH3(CH2)4O-，CH3CH2CH2(CH3)CHO-，(CH3CH2)2CHO-，(CH3)3CCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)2CO-，(CH3)2CH(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH2)2O-，CH3(CH2)5O-，CH3(CH2)3(CH3)CHO-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2O-，CH3(CH2)2(CH3)2CO-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2(CH3)CHO-，(CH3)3CCH2CH2O-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2O-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CHO-，(CH3CH2)2CHCH2O-，(CH3)2CH(CH3)2CO-，(CH3)3C(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH3CH2)CHO-(CH3CH2)2CH3CO-，等。這些基團(tuán)中，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-等碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-為更佳，以CH3O-，CH3CH2O-為最佳。
“C1-C6羥烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴上含有一個(gè)羥基，具體地可舉例如HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-，HOCH2(CH2)3-，CH3(HO)CH(CH2)2-，CH3CH2(HO)CHCH2-，HOCH2CH2(CH3)CH-，CH3(HO)CH(CH3)CH-，CH3CH2(HOCH2)CH-，HOCH2(CH3)2C-，HOCH2(CH3)CHCH2-，HOCH2(CH2)4-，HOCH2(CH2)5-等。在這些基團(tuán)中，以HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-為佳。
本發(fā)明提供上述結(jié)構(gòu)通式A的兩種制備方法。
a.當(dāng)R3為羥基和烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或共同為 時(shí)，其中Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以R1為羥基，R2為CHO的結(jié)構(gòu)為代表，說(shuō)明第一種制備方法，包括以下步驟
(1).由3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯甲醛化合物(結(jié)構(gòu)通式B)出發(fā)，與丙二酸反應(yīng)，得到3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物(結(jié)構(gòu)通式C)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，也可用丙二酸二乙酯或Meldrum酸代替丙二酸，適合的溶劑和有機(jī)堿為吡啶，哌啶，N-甲基哌啶，嗎啉，N-甲基嗎啉等，適合的反應(yīng)溫度10-150℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-48小時(shí)；(2).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物(結(jié)構(gòu)通式C)經(jīng)還原將其轉(zhuǎn)化成3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物(結(jié)構(gòu)通式D)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，此步還原可采用Pd/C催化加氫，溶劑為甲醇，乙醇，水等質(zhì)子溶劑或它們按適當(dāng)比例組成的混合溶劑，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)；(3).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物(結(jié)構(gòu)通式D)與溴反應(yīng)，生成3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物(結(jié)構(gòu)通式E)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，反應(yīng)溶劑為二硫化碳，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等，反應(yīng)溫度-10-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)；(4).3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物(結(jié)構(gòu)通式E)用多聚磷酸處理，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物(結(jié)構(gòu)通式F)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，反應(yīng)溫度-10-150℃，反應(yīng)時(shí)間為0.01-24小時(shí)；
(5).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物(結(jié)構(gòu)通式F)經(jīng)硼氫化鈉還原，生成5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物(結(jié)構(gòu)通式G)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，溶劑為甲醇，乙醇等質(zhì)子溶劑，反應(yīng)溫度-10-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)；(6).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物(結(jié)構(gòu)通式G)中的羥基用TBDMSCl保護(hù)，然后與正丁基鋰和氯甲酸甲酯反應(yīng)，再經(jīng)高碘酸處理，脫除TBDMS保護(hù)基，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物(結(jié)構(gòu)通式J)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，羥基保護(hù)基還可以為T(mén)MSCl，TESCl，TIPSCl，TBDPSCl等，脫除保護(hù)基，還可以應(yīng)用TBAF，KF，HF，NH4F等；(7).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物(結(jié)構(gòu)通式J)與對(duì)甲苯磺酸共熱，生成4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物(結(jié)構(gòu)通式K)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同，溶劑為甲苯，苯，氯苯等，反應(yīng)溫度0-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-24小時(shí)；(8).4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物(結(jié)構(gòu)通式K)中的雙鍵用AD-mix氧化，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇(結(jié)構(gòu)通式L)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同；(9).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇(結(jié)構(gòu)通式L)堿性條件水解后，再進(jìn)一步用高碘酸鈉氧化，經(jīng)平衡得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物(結(jié)構(gòu)通式O)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同。
(10).7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物用三溴化硼處理，得到7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物(結(jié)構(gòu)通式P)，其中R3，R4和R5所代表的和上述所示相同。
b.當(dāng)R3為羥基和烷氧基，R4和R5共同為 時(shí)，其中m、n、Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以m和n同時(shí)為1，Ra和Rb同時(shí)為烷基的結(jié)構(gòu)為代表，說(shuō)明第二種制備方法，合成中間體4-溴-6，6-二烷基-8-烷氧基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結(jié)構(gòu)通式U)，括以下步驟
(1).按第一種制備方法，由3位R3取代的苯甲醛出發(fā)，合成得到7位R3取代的4-溴-1-茚酮(結(jié)構(gòu)通式Q)，其中R3所代表的和上述所示相同；(2).7位R3取代的4-溴-1-茚酮(結(jié)構(gòu)通式Q)經(jīng)烷基化，生成2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1-茚酮(結(jié)構(gòu)通式R)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同，溶劑為乙二醇二甲醚，乙醚，四氫呋喃等，堿為氫化鈉，金屬鈉，叔丁醇鉀等，鹵代烷烴為碘甲烷，碘乙烷，碘丙烷，烯丙基溴等，反應(yīng)溫度-10-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-48小時(shí)；(3).2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1-茚酮(結(jié)構(gòu)通式R)中的羰基用新鮮制備的鋅汞齊還原，得到2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚(結(jié)構(gòu)通式S)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同；(4).2位Ra和Rb取代，3位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚(結(jié)構(gòu)通式S)經(jīng)傅氏?；缓笈c濃硫酸共熱，得到6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結(jié)構(gòu)通式U)，其中R3，Ra和Rb所代表的和上述所示相同，傅氏酰基化反應(yīng)所用?；噭┛蔀?-氯丙酰氯，3-氯丙酸酐，丙烯酰氯，丙烯酸酐，2-甲基-3-氯丙酰氯，甲基丙烯酰氯，甲基丙烯酸酐等，路易斯酸可為SnCl4，AlCl3等，溶劑為硝基甲烷，硝基苯等，反應(yīng)溫度-10-100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1-48小時(shí)；(5).再繼續(xù)按第一種制備方法，合成得到7位R4和8位R5共同為 取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物(結(jié)構(gòu)通式V)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例在所有實(shí)施例中，熔點(diǎn)用上海精密科學(xué)儀器公司的SWG X-4顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正；1H-NMR用Varian Mercury 300核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示，分離用硅膠未說(shuō)明的均為200-300目。
I.下面我們以制備化合物3-羥基-5醛基-6-甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-酮(結(jié)構(gòu)式14)和3-羥基-5醛基-6-羥基-1H-2-苯并吡喃-1-酮(結(jié)構(gòu)式15)為具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述上述第一種制備方法，但不以任何方式限制本專利。
1、化合物2的合成稱取33g丙二酸，用75ml吡啶溶解，加入19ml間甲氧基苯甲醛，1.5ml哌啶。所得混合物在100℃攪拌反應(yīng)3h，然后130℃反應(yīng)10min。冷卻至室溫，加入水100ml，用濃鹽酸酸化至pH2-3，產(chǎn)生大量白色沉淀，過(guò)濾，水洗，干燥。得25.9g產(chǎn)物2，白色固體，產(chǎn)率93％。
熔點(diǎn)115-118℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.7(d，J＝16Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.16-6.94(m，3H)，6.4(d，J＝16Hz，1H)，3.8(s，3H)2、化合物3的合成4g化合物2溶解于84ml的95％乙醇中，用0.224g 10％Pd-C，在1atm下，室溫加氫反應(yīng)6h。硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮蒸干，得4.0g產(chǎn)物3，白色晶體，產(chǎn)率99％。
熔點(diǎn)44-46℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.25-7.19(m，1H)，6.82-6.76(m，3H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.69(t，J＝7.7Hz，2H)
3、化合物4的合成4g化合物3溶解于80ml二硫化碳。1.147ml溴用濃硫酸干燥，溶解于10ml二硫化碳，0℃下滴入化合物3的二硫化碳溶液中，加完再攪拌0.5h。蒸去二硫化碳，冷卻至室溫，所得黃色固體研細(xì)，用正己烷洗滌，過(guò)濾，得5.4g白色固體產(chǎn)物4，產(chǎn)率95％。
熔點(diǎn)81-84℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.7和8.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.03(t，J＝7.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)4、化合物5的合成10g化合物4加入到94.6g，90℃的PPA中，混合物在90℃攪拌反應(yīng)5min后，倒入200ml冰水中，攪拌，靜置析出大量固體，過(guò)濾。固體用10％NaOH洗滌，過(guò)濾，干燥，濃縮，柱層析純化得7.4g化合物5，產(chǎn)率80％。
熔點(diǎn)131-132℃，1HNMR(300M，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.01(m，2H)，2.72(m，2H)5、化合物6的合成500mg化合物5溶于35ml無(wú)水甲醇，冷卻至0℃，加入170mg固體NaBH4，攪拌1h后，用100ml水淬滅。二氯甲烷提取，飽和NaCl洗。干燥，濃縮，得496mg化合物6，產(chǎn)率99％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)5.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.08(m，1H)，2.78(m，1H)，2.44(m，1H)，2.05(m，1H)6、化合物7的合成300mg化合物6，溶于5ml。二氯甲烷，加入126mg咪唑，7.8mg DMAP，279mgTBDMSCl，室溫?cái)嚢?6h，加入正己烷10ml，使咪唑鹽沉淀，過(guò)濾，濾液濃縮，殘余物柱層析純化得430mg化合物7，產(chǎn)率97％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.3(d，J＝8.4Hz，1H)，6.6(d，J＝8.4Hz，1H)5.4(m，1H)，3.8(s，3H)，3.16-3.05(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，0.9(s，9H)，0.13(s，3H)，0.08(s，3H)
7、化合物8的合成0.100g化合物7溶解于2ml無(wú)水THF，-78℃下攪拌15min后，滴加0.286ml n-BuLi(1.6M)，攪拌20min，加入0.071ml氯甲酸甲酯，0.5h后，升至室溫，攪拌0.5h。用5ml水淬滅。乙酸乙酯提取3次，飽和NaHCO3洗。干燥，濃縮，柱層析得0.084g化合物8，產(chǎn)率90％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)5.3(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.44-3.36(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.3-2.2(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，0.9(s，9H)，0.1(s，3H)，0.08(s，3H)8、化合物9的合成80mg化合物8溶解于3ml四氫呋喃，加入10滴1M高碘酸水溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入10ml水，乙酸乙酯提取3次，飽和NaHCO3洗。干燥，濃縮，柱層析得51mg化合物9，產(chǎn)率96％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.7Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)5.45(m，1H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)，3.5-3.3(m，1H)，3.2-3.1(m，1H)，2.5-2.4(m，1H)，2.1-2.0(m，1H)9、化合物10的合成51mg化合物9溶解在5ml無(wú)水甲苯中，加入0.25mg對(duì)甲苯磺酸，加熱80℃反應(yīng)10min，冷卻，濃縮至少量，柱層析得44mg化合物10，產(chǎn)率95％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(m，1H)6.8(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.7(m，2H)10、化合物11的合成254mg AD-mix溶解于0.9ml水和0.9ml t-BuOH混合液中，攪拌，加入17.2mg甲磺酰胺，攪拌，冷至0℃，加入37mg化合物10，攪拌過(guò)夜，冷至0℃，加入272mg亞硫酸鈉，攪拌30min。二氯甲烷提取，2N KOH洗。干燥，濃縮，柱層析得38mg化合物11，產(chǎn)率90％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，1H)5.2(d，J＝5.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.93(s，3H)，3.87(s，3H)，3.48-3.31(m，2H)11、化合物12的合成0.100g化合物11溶解于1.5ml 2N KOH的乙醇溶液中，80℃攪拌2.5h，40ml飽和KH2PO4稀釋，乙酸乙酯提取，干燥，濃縮，得89mg化合物12，產(chǎn)率95％。
1HNMR(300M，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)4.81-4.71(m，2H)，4.15(m，1H)，3.85(s，3H)，2.91(m，1H)12、化合物14的合成23mg化合物12溶解于2ml 70％的1，4-二氧六環(huán)水溶液，加入固體高碘酸鈉26.5mg，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，加水10ml，二氯甲烷提取4次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得22.7mg化合物14，產(chǎn)率100％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ10.5(s，1H)，8.3(d，J＝8.7Hz，1H)7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，5.9(m，1H)，4.0(s，3H)，3.6(m，2H)13、化合物15的合成101mg化合物14溶解于5ml無(wú)水二氯甲烷，加入0.12mlBBr3，混合物攪拌2.5h后，加20ml水。二氯甲烷提取，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得22.7mg化合物15，產(chǎn)率24％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ12.4(s，1H)，10.3(s，1H)8.1(d，J＝8.7Hz，1H)，7.4(d，J＝8.7Hz，1H)，5.9(m，1H)，3.5(m，2H)II.下面我們?cè)僖灾苽渲虚g體化合物4-溴-8-甲氧基-6，6-二甲基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結(jié)構(gòu)式19)為具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述上述第二種制備方法，但不以任何方式限制本專利。
14、化合物16的合成2g化合物5溶解于70ml無(wú)水乙二醇二甲醚中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加到1gNaH(60％)與20ml無(wú)水乙二醇二甲醚形成的混合物中，加畢，攪拌10min后，冰水冷卻，滴加1.55ml碘甲烷。攪拌過(guò)夜，反應(yīng)物用100ml水淬滅，50ml乙醚提取3次，飽和NaCl洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析純化得2.0g化合物16，淡黃色固體，產(chǎn)率90％。
熔點(diǎn)172-175℃1HNMR(300M，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，3.9(s，3H)，2.87(s，2H)，1.2(s，6H)15、化合物17的合成40.4g新制的鋅汞齊中，加入蒸餾水13.4ml，乙醇3.8ml，濃鹽酸40.6ml，混合物80℃加熱回流。6.2g化合物16用48.7ml乙醇溶解后回流下，滴加到鋅汞齊混合物中。回流過(guò)夜，冷卻，倒出液體，鋅汞齊固體先后用適量水洗，乙醚洗。液體合并，分出有機(jī)相，水相再用乙醚提取3次，有機(jī)相再水洗，飽和NaHCO3，飽和NaCl洗。干燥，濃縮，柱層析得4.9g化合物17，無(wú)色油狀物，產(chǎn)率84％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.2(d，J＝8.5Hz，1H)，6.6(d，J＝8.5Hz，1H)，3.8(s，3H)，2.76(s，2H)，2.75(s，2H)，1.18(s，6H)16、化合物18的合成2g化合物17溶解于20ml硝基甲烷，冰浴冷卻，加入1.37mlSnCl4。取0.75ml3-氯丙酰氯，溶解于5ml硝基甲烷，滴加到化合物17的混合液中。室溫?cái)嚢?h。加入2ml濃鹽酸，40ml冰水。二氯甲烷提取，1N鹽酸洗滌，飽和NaCl洗，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析純化得2.05g化合物18，黃色油狀液體，產(chǎn)率76％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ7.64(s，1H)，3.85(t，J＝6.7Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，2.9(s，2H)，2.7(s，2H)，1.2(s，6H)17、化合物19的合成100mg化合物18用1ml二氯甲烷溶解，滴加到0.237ml濃硫酸中，85℃攪拌反應(yīng)2.5h，加入4ml冰水，乙醚提取飽和NaHCO3，飽和NaCl洗。干燥，濃縮，柱層析得54mg化合物19，橙色結(jié)晶，產(chǎn)率20％。
熔點(diǎn)89-92℃1HNMR(300M，CDCl3)δ3.9(s，3H)，2.96(m，2H)，2.85(s，2H)，2.78(s，2H)，2.7(m，2H)，1.18(s，6H)18、化合物20的合成化合物20的合成方法，和前面的合成方法相同。即采用從化合物5，到化合物14同樣的合成步驟和制備方法，由化合物19，合成得固體化合物20。
熔點(diǎn)140-148℃1HNMR(300M，CDCl3)10.21(s，1H)，5.85(m，1H)，4.00(s，3H)，3.52(m，2H)，3.2(s，2H)，2.8(s，2H)，1.2(s，6H)19、Illudalic acid的合成66mg化合物20溶解于2.5ml無(wú)水二氯甲烷，加入0.06ml BBr3，混合物攪拌2.5h后，加10ml水。二氯甲烷提取，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析得16mg化合物Illudalic acid，產(chǎn)率25％。
熔點(diǎn)195-210℃1HNMR(300M，CDCl3)δ12.43(s，1H)，10.21(s，1H)，5.85(m，1H)，3.52(m，2H)，3.2(s，2H)，2.8(s，2H)，1.2(s，6H)III.下面我們?cè)僖灾苽渚哂薪Y(jié)構(gòu)通式A特征結(jié)構(gòu)的化合物24、化合物25和化合物26為具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述結(jié)構(gòu)通式A類化合物的制備方法，但不以任何方式限制本專利。
20、化合物21的合成124mg化合物11溶解于8ml 70％的1，4-二氧六環(huán)水溶液，加入固體高碘酸鈉134mg，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，加水20ml，二氯甲烷提取4次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得124mg化合物14，白色固體，產(chǎn)率94％。
1HNMR(300M，CDCl3)δ10.5(s，1H)，9.8(s，1H)，8(d，J＝8.8Hz，1H)6.8(d，J＝8.8Hz，1H)，4.4(s，2H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)21、化合物22的合成100mg化合物21溶解于6.5ml無(wú)水甲醇，加入62mg固體NaBH4，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)36h，加水30ml，二氯甲烷提取4次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析得54mg化合物22，白色粉術(shù)固體，產(chǎn)率59％。
熔點(diǎn)120-122℃
1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，3.18(t，J＝6.1Hz，2H)22、化合物23的合成0.032g化合物22溶解于0.5ml 2N KOH的乙醇溶液中，80℃攪拌2.5h，20ml飽和KH2PO4稀釋，乙酸乙酯提取4次，干燥，濃縮，得27mg化合物23，黃色固體，產(chǎn)率90％。
熔點(diǎn)150-152℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.18(t，J＝6.1Hz，2H)23、化合物24的合成18mg化合物23溶解于1ml二氯甲烷中，加入1.8mg對(duì)甲苯磺酸，室溫?cái)嚢?h，加飽和NaHCO3溶液5ml，二氯甲烷提取4次，濃縮，柱層析得16mg化合物24，白色固體，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)96-98℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，3.9(s，3H)，3.2(t，J＝6.1Hz，2H)24、化合物25的合成13mg化合物24溶解于1ml二氯甲烷中，25mg PCC溶解于2ml二氯甲烷中。室溫下，化合物24的二氯甲烷溶液滴入PCC的二氯甲烷溶液中，攪拌2h，過(guò)濾，固體用二氯甲烷洗2次，濾液濃縮，柱層析得10mg化合物25，粉紅色固體，產(chǎn)率96％。
熔點(diǎn)137-138℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.46(t，J＝6.1Hz，2H)，4(s，3H)，3.5(t，J＝6.1Hz，2H)25、化合物26的合成10mg化合物25溶解于1ml丙酮中，加入0.2ml水，15mg KMnO4。室溫?cái)嚢?.5h，2ml的1NHCl酸化，EtOAc提取5次，濃縮，柱層析得8mg化合物26，淡黃色固體，產(chǎn)率74％。
熔點(diǎn)164-165℃1HNMR(300M，CDCl3)δ8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.5(t，J＝6.1Hz，2H)，4(s，3H)，3.25(t，J＝6.1Hz，2H)
分子水平抑制活性測(cè)試重組人源PTP1B(residues 1-321)、TC-PTP(residues 2-346)、PTP-PEST(residues2-304)、PTPα-D1(residues 167-503)、Cdc25A(residues 336-523)、Cdc25B(residues351-540)、JSP-1(184residues)、SHP1(residues 201-523)、LAR-D1(residues 1275-1613)和鼠源PTPσD1D2(residues 1205-1907)的目的基因構(gòu)建于pGEX-KG載體上，轉(zhuǎn)入大腸桿菌表達(dá)菌株BL21(DE3)，IPTG誘導(dǎo)表達(dá)，破胞后經(jīng)glutathione agarose親和層析柱純化得到GST融合蛋白，經(jīng)由thrombin切割釋放GST并純化后得到目的蛋白。經(jīng)12％SDS-PAGE膠分離鑒定，其純度均達(dá)到90％以上。進(jìn)一步分析其酶學(xué)性質(zhì)(Km、kcat)均與文獻(xiàn)報(bào)道的天然或重組蛋白一致。
分別測(cè)定以下化合物對(duì)十種PTP酶的抑制活性，PTPα測(cè)活反應(yīng)體系為50mM NaOAC(pH 5.5)，36nM PTPα，20μM OMFP；Cdc25A和Cdc25B測(cè)活反應(yīng)體系為50mM Tris·HCl(8.0/9.0)，1mM EDTA，2mM DTT，50mM NaCl，300nM Cdc25A/50nM Cdc25B，10μMOMFP；JSP-1測(cè)活反應(yīng)體系為50mM Bis-Tris(pH6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nMJSP-1，10μM OMFP；PTP1B的測(cè)活反應(yīng)體系為50mM Tris·HCl(pH7.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM PTP1B，2mM PNPP；TC-PTP的測(cè)活反應(yīng)體系為50mM MES(pH 6.5)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM TC-PTP，2mM PNPP；SHP1的測(cè)活反應(yīng)體系為50mMBis-Tris(pH6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，40nM SHP1，2mM PNPP；PTP-PEST的測(cè)活反應(yīng)體系為50mM NaOAC(pH 5.5)，1mM EDTA，2mM DTT，100nM PTP-PEST，20μM OMFP；LAR測(cè)活反應(yīng)體系為50mM MES(pH 6.0)，1mM EDTA，2mM DTT，2mMPNPP，200nM LAR；mPTPσ的測(cè)活反應(yīng)體系為50mM NaOAC(pH 5.0)，1mM EDTA，2mM DTT，30nM PTPσ-D1D2，20μM OMFP。PTP1B、TC-PTP、SHP2和LAR催化結(jié)構(gòu)域重組蛋白能水解底物pNPP的磷脂鍵，得到的產(chǎn)物在410nm處有很強(qiáng)的光吸收，因此可以通過(guò)直接檢測(cè)410nm處光吸收的變化以觀察酶的活性以及化合物對(duì)酶活性的抑制情況。PTPα、Cdc25A、Cdc25B、JSP-1、PTP-PEST和mPTPσ催化結(jié)構(gòu)域重組蛋白能水解底物OMFP的磷脂鍵，得到的產(chǎn)物經(jīng)485nm激發(fā)、于538nm產(chǎn)生熒光，因此可以通過(guò)動(dòng)態(tài)檢測(cè)激發(fā)光485nm、發(fā)射光538nm的熒光強(qiáng)度的變化以觀察酶的活性以及化合物對(duì)酶活性的抑制情況。反應(yīng)體系的加樣順序?yàn)橄葘MSO/化合物加入96孔板中，然后將緩沖液、酶加入測(cè)活體系，最后加入底物混勻后啟動(dòng)酶促反應(yīng)。對(duì)于以pNPP為反應(yīng)底物的檢測(cè)體系，立即放入SpectraMAX340(MolecularDevices)，在30℃、3分鐘之內(nèi)動(dòng)態(tài)檢測(cè)激410nm的光吸收變化；對(duì)于以O(shè)MFP為反應(yīng)底物的檢測(cè)體系，啟動(dòng)酶促反應(yīng)后立即放入FlexstationII 384(Molecular Devices)在37℃，3分鐘之內(nèi)動(dòng)態(tài)檢測(cè)激發(fā)光485nm、發(fā)射光538nm的熒光強(qiáng)度的變化(RFU/sec)。將只有DMSO的反應(yīng)初速度的平均值作為100％酶活性，以不同抑制劑濃度下的相對(duì)活性對(duì)樣品濃度作圖，經(jīng)公式擬合，得出IC50值。
表1.Illudalic Acid及其類似物對(duì)LAR和mPTP的抑制作用

表2.Illudalic Acid對(duì)不同蛋白酪氨酸磷酸酯酶的抑制作用。

權(quán)利要求
1.一類具有如下結(jié)構(gòu)式的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮的衍生物， 其中R1為氫原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6羥烷基；R2為CHO，COOH，CONH2，CN，CH2OH；R3為氫原子，羥基，C1-C6烷氧基；R4和R5可相同或不同，分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；或R4和R5共同為 其中m為0-2，n為0-2，Ra和Rb可相同或不同，分別為氫原子，C1-C6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮的衍生物，其特征在于其中C1-C6烷基為1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴，CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-，CH3(CH2)4-，CH3CH2CH2(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH-，CH3CH2(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2-，CH3CH2(CH3)2C-，(CH3)2CH(CH2)2-，(CH3)2CH(CH3)CH-，CH3(CH2)5-，CH3(CH2)3(CH3)CH-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3)2C-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2(CH3)CH-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2-，(CH3)3CCH2CH2-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CH-，(CH3CH2)2CHCH2-，(CH3)2CH(CH3)2C-，(CH3)3C(CH3)CH-，(CH3CH2)2CH3C-，(CH3)2CH(CH3CH2)CH-。這些基團(tuán)中，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-，CH3(CH2)3-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-，(CH3)3C-碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以CH3-，CH3CH2-，CH3(CH2)2-，(CH3)2CH-為更佳，以CH3-，CH3CH2-為最佳。C1-C6烷氧基為1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷氧基，CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-，CH3(CH2)4O-，CH3CH2CH2(CH3)CHO-，(CH3CH2)2CHO-，(CH3)3CCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)2CO-，(CH3)2CH(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH2)2O-，CH3(CH2)5O-，CH3(CH2)3(CH3)CHO-，CH3(CH2)2(CH3)CHCH2O-，CH3CH2(CH3)CHCH2CH2O-，CH3(CH2)2(CH3)2CO-，CH3CH2(CH3)CH(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2(CH3)CHO-，(CH3)3CCH2CH2O-，(CH3)2CH(CH3)CHCH2O-，CH3(CH2)2(CH3CH2)CHO-，(CH3CH2)2CHCH2O-，(CH3)2CH(CH3)2CO-，(CH3)3C(CH3)CHO-，(CH3)2CH(CH3CH2)CHO-(CH3CH2)2CH3CO-；這些基團(tuán)中，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-，CH3(CH2)3O-，CH3CH2(CH3)CHO-，(CH3)2CHCH2O-，(CH3)3CO-碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以CH3O-，CH3CH2O-，CH3(CH2)2O-，(CH3)2CHO-為更佳，以CH3O-，CH3CH2O-為最佳；C1-C6羥烷基為1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴上含有一個(gè)羥基，HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-，HOCH2(CH2)3-，CH3(HO)CH(CH2)2-，CH3CH2(HO)CHCH2-，HOCH2CH2(CH3)CH-，CH3(HO)CH(CH3)CH-，CH3CH2(HOCH2)CH-，HOCH2(CH3)2C-，HOCH2(CH3)CHCH2-，HOCH2(CH2)4-，HOCH2(CH2)5-；在這些基團(tuán)中，以HOCH2-，HOCH2CH2-，HOCH2(CH2)2-，HOCH2(CH3)CH-為佳。
3.如權(quán)利要求1所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮的衍生物的制備方法，當(dāng)R3為羥基和烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或共同為 時(shí)，其中Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以R1為羥基，R2為CHO的結(jié)構(gòu)為代表，包括以下步驟 當(dāng)R3為羥基和烷氧基，R4和R5共同為 時(shí)，其中m、n、Ra和Rb所代表的和上述所示相同，以m和n同時(shí)為1，Ra和Rb同時(shí)為烷基的結(jié)構(gòu)為代表，合成中間體4-溴-6，6-二烷基-8-烷氧基-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮(結(jié)構(gòu)通式U)，括以下步驟
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮的衍生物的制備方法，其特征在于(1).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代苯甲醛化合物與丙二酸反應(yīng)，得到3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(2).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的肉桂酸化合物經(jīng)還原將其轉(zhuǎn)化成3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物，此步還原可采用Pd/C催化加氫，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(3).3位R3取代，4位R4取代和5位R5取代的苯丙酸化合物與溴反應(yīng)，生成3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(4).3位R5取代，4位R4取代和5位R3取代的2-溴-苯丙酸化合物用多聚磷酸處理，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(5).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物經(jīng)硼氫化鈉還原，生成5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(6).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-溴-1-茚醇化合物中的羥基用TBDMSCl保護(hù)，然后與正丁基鋰和氯甲酸甲酯反應(yīng)，再經(jīng)高碘酸處理，脫除TBDMS保護(hù)基，5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(7).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的4-羧基甲酯-1-茚醇化合物與對(duì)甲苯磺酸共熱，生成4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(8).4位R3取代，5位R4取代和6位R5取代的7-羧基甲酯-1H-茚化合物用AD-mix氧化，得到5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(9).5位R5取代，6位R4取代和7位R3取代的2-羥基-4-羧基甲酯-1-茚醇化合物堿性條件水解后，用高碘酸鈉氧化，再經(jīng)平衡得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基。(10).7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-甲氧基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物用三溴化硼處理，得到7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-6-羥基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物，其中R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基。(11).6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-醛基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物經(jīng)硼氫化鈉還原，得到6位R3取代，7位R4取代和8位R5取代的3-羥基-5-羥甲基-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，R4和R5同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，或共同為 其中Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的制備方法，其特征在于中間體化合物6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮的制備，包括以下步驟(1).7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物經(jīng)烷基化，生成2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時(shí)或分別為C1-C6烷基；(2).2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1-茚酮化合物中的羰基用新鮮制備的鋅汞齊還原，得到2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；(3).2位Ra，Rb取代和7位R3取代的4-溴-1，2-二氫化茚經(jīng)傅氏?；?，然后在濃硫酸中共熱，得到6位Ra，Rb取代和8位R3取代的4-溴-3，5，6，7-四氫-2H-s-indacene-1-酮，其中R3為氫原子，或C1-C6烷氧基，Ra和Rb同時(shí)或分別為氫原子，C1-C6烷基；
6.如權(quán)利要求1所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途為L(zhǎng)AR抑制劑。
7.如權(quán)利要求1所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途為PTPσ抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途是作為胰島素增敏劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途，其特征在于在制備治療糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途，其特征在于在制備治療LAR表達(dá)和/或活性過(guò)高導(dǎo)致疾病的藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃-1-酮化合物的用途，其特征在于在制備PTPσ表達(dá)和/或活性過(guò)高導(dǎo)致疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)通式的一類3，4－二氫－1H－2－苯并吡喃－1－酮化合物A。本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法，及其對(duì)LAR和PTPσ的抑制作用，可用于治療各種糖尿病、肥胖癥及其并發(fā)癥，還可用于治療PTP－LAR和/或PTPσ活性或表達(dá)量過(guò)高導(dǎo)致的其他疾病，如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病。
文檔編號(hào)C07D493/04GK1911925SQ20051002862
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月9日
發(fā)明者李欣, 李佳, 周越洋, 凌青, 沈競(jìng)康, 李靜雅, 張薇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所