專利名稱：甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其關(guān)鍵中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
甲砜霉素和氟甲砜霉素是氯霉素類廣譜抗菌素。甲砜霉素抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相仿，由于甲砜霉素在肝內(nèi)不與葡糖醛酸結(jié)合，因此體內(nèi)抗菌活性較高。氟苯尼考(florfenicol)15又稱氟甲砜霉素，氟砜尼可，是一專門開發(fā)用于動(dòng)物保健市場(chǎng)的新型抗革蘭氏陽(yáng)性菌，陰性菌及甲砜霉素氟甲砜霉素(氟苯尼考，F(xiàn)lorfenicol)是動(dòng)物專用廣譜抗菌藥，其結(jié)構(gòu)與甲砜霉素相似，但抗菌活性、抗菌譜及不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于甲砜霉素，其抗菌能力可達(dá)甲砜霉素的10倍之多。
甲砜霉素和氟甲砜霉素是一類化學(xué)合成的抗生素，有兩個(gè)手性中心，有四個(gè)異構(gòu)體，其中只有一個(gè)有藥理活性。甲砜霉素的生產(chǎn)大多采取對(duì)甲砜苯甲醛路線，(Tobiki Hisao；Ger Offen，DE 2349496)其中涉及D，L型取代苯絲氨酸的拆分，其中的L型異構(gòu)體被廢棄，使整個(gè)路線的經(jīng)濟(jì)性受到折扣。
a)NaSO3，NaHCO3；b)CH3SO3ONa；c)Br2；d)NH2CH2COOH，CuSO4，NH4OH；e)EtOH，H2SO4；f)酒石酸拆分；g)NaBH4；h)MeOH，CHCl2COOEt.
Scheme 3-2氟苯尼考一般從甲砜霉素的中間體D-(-)-2-氨基-1-[(對(duì)-甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇來合成，a)Clark J E，Schumacher DP，Wu GZ.Process for preparingflorfenicol，its analogues and oxazoline intermediates.US，5382673.1995，(CA，1995；122187135a)；b)Clark J E，Schumacher DP，Wu GZ.An improved process forflorfenicol，its analogues and oxazoline intermediates.WO，9207824.1992.(CA，1992；117111273v).(Scheme 3-1)。
a)二氯乙腈，硫酸；b)氨飽和的異丙醇，80℃，2h；c)FPA，THF，100℃，2h；d)乙酸鉀，甲醇，異丙醇，水，10h，pH3.5～4.0；Scheme 3-1如上述，甲砜霉素和氟甲砜霉素的合成路線因?yàn)樯婕跋衔锏牟鸱?，只有一半中間體能被利用來合成所需構(gòu)型的目標(biāo)化合物，造成很大的浪費(fèi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了甲砜霉素和氟苯尼考的新的合成方法，該方法用反應(yīng)式表示如下 式中R2代表氨基保護(hù)基如芐基，四甲氧基芐基、烯丙基等；R1代表C1-C6的烷基，R為OH或F。
推薦該反應(yīng)進(jìn)一步包括 推薦該反應(yīng)進(jìn)一步包括 推薦的反應(yīng)條件如下化合物16經(jīng)Pd/C氫化脫去芐基再經(jīng)乙?；没衔?7，式中R為OH或F。
該方法還可以進(jìn)一步包括如下步驟化合物15經(jīng)水解脫去酯保護(hù)得化合物16，式中R為OH或F；該方法還可以進(jìn)一步包括如下步驟化合物7經(jīng)氧化得化合物15，式中R為OH；或者化合物7經(jīng)脫羥基氟化，再經(jīng)MCPBA氧化得化合物15，式中R為F；上述步驟進(jìn)一步推薦的反應(yīng)條件如下所述的甲硫基氧化推薦用過氧乙酸或間氯苯甲酸作為氧化劑，反應(yīng)物的摩爾比范圍依次為化合物7∶氧化劑為1∶2～4，在0～50℃反應(yīng)0.5～10小時(shí)；所述的脫羥基氟化推薦用DAST或Ishikawa試劑作為氟化劑，反應(yīng)物的摩爾比范圍依次為化合物7∶氟化劑為1∶0.5～3，在室溫反應(yīng)0.5～20小時(shí)；所述的水解脫去酯保護(hù)反應(yīng)當(dāng)R為OH時(shí)推薦用KOH水解開環(huán)，KOH的濃度推薦為1N～5N；當(dāng)R為F時(shí)推薦用H2SO4水解開環(huán)，H2SO4的濃度推薦為2N～12N，優(yōu)化濃度為8N。
所述的Pd/C氫化反應(yīng)推薦催化劑和反應(yīng)物的重量比范圍為1∶0.1～100，在室溫反應(yīng)1～24小時(shí)；所述的乙?；磻?yīng)推薦在有機(jī)溶劑如甲醇中用二氯乙酸乙脂作為乙?；噭?，反應(yīng)物的摩爾比范圍為1∶1.1～5，在15～40℃反應(yīng)2～24小時(shí)。
具體可描述如下 Scheme 2 reaction and conditiona)MCPBA，90％；b)2N KOH，relux，85％；c)Pd/C，H290％；MeOH，CHCl2COOEt，TEA，100％.
其中MCPBA代表間氯過氧苯甲酸，TEA代表三乙胺。
從化合物7出發(fā)，經(jīng)過MCPBA氧化得化合物8，2N KOH條件下脫去酯保護(hù)得9，9Pd/C氫化脫去芐基，再在含堿的甲醇溶液中乙酰化得甲砜霉素10。
Scheme 3 reaction and conditiona)DAST，THF，85％；b)MCPBA，90％；c)8NH2SO4，140℃，71％；d)Pd/C，H285％；e)MeOH，CHCl2COOEt，TEA，100％.
其中DAST代表三氟化硫二乙基胺，THF代表四氫呋喃，MCPBA代表間氯過氧苯甲酸，TEA代表三乙胺。
同樣從化合物7出發(fā)，我們用DAST對(duì)其進(jìn)行脫羥基氟化，經(jīng)過條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)以THF為溶劑，室溫下反應(yīng)可得最好結(jié)果，其產(chǎn)率大于85％。化合物11經(jīng)MCPBA氧化硫醚鍵成砜12，但在水解惡唑烷酮環(huán)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在通常的KOH條件下，碳氟鍵會(huì)發(fā)生水解，篩選各種堿，堿的濃度，反應(yīng)溫度，碳氟鍵仍然不能保留，還原條件下也不能實(shí)現(xiàn)目的，嘗試先脫去芐基也不能實(shí)現(xiàn)，最后6N硫酸140℃條件下以中等的產(chǎn)率得到13，13Pd/C氫化脫去芐基，再在含堿的甲醇溶液中乙?；梅醉棵顾?4。
本發(fā)明提供了一種甲砜霉素和氟苯尼考類化合物的關(guān)鍵中間體，其具有如下結(jié)構(gòu)通式
R1推薦為C1～C6烷基，n為0～2的整數(shù)，R2為芐基，4-甲氧基芐基，烯丙基，或其他；，R3為CH2OH、CH2F、CN、COOR4，R4為C1～C6烷基。
其中新的化合物7，其可通過如下方法制備 推薦的反應(yīng)條件如下Scheme 1 reaction and conditiona)HCN/HNL，＞95％，96％ee，recr.＞99％ee；b)MIP，POCl3，95％；c)DIBAL；d)BnNH2；e)NH4Br，NaCN；f)HCl，H2O，Ethanol；c，d，e，f，overall 75％；g)(im)2CO，TEA，82％；h)K2CO3，ethanol，then，1N HCl，91％；i)NaBH4，methanol，85％.
其中MIP代表甲氧基異丙基醚，DIBALH代表二異丁基鋁氫，(im)2CO代表羰基二咪唑，TEA代表三乙胺。所述的化合物6中的Et還可以是其他C1～C6的烷基。
化合物2酸性條件下保護(hù)羥基，保持光學(xué)活性得3，首先用DIBAL將氰基還原成亞胺，接BnNH2進(jìn)行亞胺的置換，然后HCN對(duì)亞胺進(jìn)行加成，HCl脫保護(hù)基得化合物4。將4與羰基二咪唑反應(yīng)，形成的五元環(huán)將β-羥基和α-氨基保護(hù)，堿性條件下氰基醇解得6，硼氫化鈉還原酯基得化合物7。
上述反應(yīng)步驟通過酶催化的羥氰化反應(yīng)高選擇性的產(chǎn)生羥基手性，再利用該手性誘導(dǎo)產(chǎn)生第二個(gè)手性中心，從而高效的構(gòu)建了目標(biāo)化合物的手性中心，避免了操作繁瑣，浪費(fèi)很大的拆分過程。
其中由化合物1制備化合物2是用羥氰裂解酶催化的羥氰化反應(yīng)在關(guān)鍵的酶催化的羥氰化反應(yīng)中，現(xiàn)有文獻(xiàn)所報(bào)道的羥氰裂解酶(HNL)并不能有效地催化該反應(yīng)，我們通過尋找，篩選，發(fā)現(xiàn)杏仁、枇杷種子、蘋果種子、巴達(dá)木種子中的羥氰裂解酶能夠催化該反應(yīng)，尤其是產(chǎn)于新疆的巴達(dá)木中的羥氰裂解酶(HNL)能高效的催化該反應(yīng)。
所述的羥氰化反應(yīng)用反應(yīng)式表示如下

Scheme 3-4表3-1酶源及反應(yīng)條件篩選

a)柱層析分離產(chǎn)率；b)氰醇乙?；蠼?jīng)手性HPLC測(cè)定；其中DIPE代表異丙醚，TBME代表甲基叔丁基醚，EA代表乙酸乙酯，Me代表甲基。
優(yōu)選的反應(yīng)條件是通過微調(diào)反應(yīng)體系中的水含量對(duì)醛1的羥氰化反應(yīng)作優(yōu)化，最終可以大于95％的產(chǎn)率以及大于96％的ee值得到氰醇2。氰醇2通過一次重結(jié)晶ee值可大于99％。優(yōu)選的體系中的水含量范圍是有機(jī)溶劑的0.5～2％(v/v).
本發(fā)明提供了一種甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其關(guān)鍵中間體，本發(fā)明的方法高效的構(gòu)建了目標(biāo)化合物的手性中心，避免了操作繁瑣，浪費(fèi)很大的拆分過程。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11)巴達(dá)木脫脂粉的制備將50g巴達(dá)木種仁經(jīng)組織搗碎機(jī)中粉碎，用常規(guī)有機(jī)溶劑脫脂，如100mL乙酸乙酯，丙酮或異丙醚攪拌15分鐘到一小時(shí)，過濾，再重復(fù)洗滌2～4次，所得脫脂酶粉即為羥氰裂解酶儲(chǔ)存于冰箱備用。
氰化鈉和冰醋酸反應(yīng)后，用溶劑提取方法獲得含氫氰酸有機(jī)溶劑溶液，無(wú)水硫酸鈉干燥后使用；或直接將氫氰酸加入含0-1％重量水的有機(jī)溶劑。
實(shí)施例22)化合物2的合成 25ml蛋形瓶加400mg化合物1，巴達(dá)木脫脂粉0.15g，1.5eq.HCN的異丙醚溶液5ml，20℃反應(yīng)24小時(shí)。過濾，酶源粉用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和FeCl3水溶液洗滌至FeCl3溶液不變色，Na2SO4干燥。無(wú)色晶體產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。
D20+50.4(c0.83，CHCl3)，e.e.＝96％；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ，2.50(s，3H，CH3)，3.00(br，s，1H，OH)，5.49(s，1H，CH)，7.29，7.43(AB，J 8.5Hz，4H)ppm；EI-MSm/z(rel.intensity％)181(M+，2，5)，179(M+，79)，162(M+-OH，39)，153(M+-CN，55)，152(M+-HCN，100)，151(M+-HCN-H，88)，132(29)，123(16)，109(20)，105(17)，91(7)，77(17)；EA計(jì)算值C60.31％，H5.06％，N7.82％實(shí)測(cè)值C60.40％，H5.06％，N7-73％實(shí)施例33)化合物3的合成
250ml蛋形瓶加化合物2(0.9g)，2-Methoxypropene(20ml)，CH2Cl2(150ml)，POCl3(20mg)，室溫下攪拌過夜。加入Et3N 3mL，攪拌30min，停止。有機(jī)相用飽和鹽水洗滌(50ml×3)，無(wú)水Na2SO4干燥。快速柱層析(EA/PE＝1/10)，得黃色固體1.09g，產(chǎn)率96％。重結(jié)晶，得無(wú)色晶體0.92g，產(chǎn)率77％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ，1.4(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，SCH3)，3.2(s，3H，OCH3)，5.42(s，1H，CH)，7.25-7.41(m，4H，Hz，Ar-H)ppm，EI-MSm/z(rel.intensity％)251(M+，1.63)，219(M+-H-OCH，2.01)，179(100.00)，162(76.27)，151(21.93)，132(82.14)，109(22.98)，105(28.48)，86(49.45)，45(27.76)；實(shí)施例44)化合物4的合成 三口瓶，攪拌子，滴液漏斗。裝置干燥，Ar保護(hù)。瓶中加3(3.6g，14mmol)，乙醚(90ml)，-70℃下滴加DIBAL-H(1M in toluene)35mL，-70℃下攪拌2.5小時(shí)。滴加溶解于50mL CH3OH的NH4Br 3.43g。撤去干冰-丙酮浴，加入PhCH2NH27.5ml，室溫下攪拌1小時(shí)。外置冰水浴，滴加溶解于90ml CH3OH的NH4Br 4.2g/NaCN 2.1g，0℃下攪拌1.5小時(shí)。30℃下旋去甲醇，加入100mL 2NNaOH溶液，乙醚60mL×4萃取，合并有機(jī)相，水15mL×2洗，飽和食鹽水15mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸餾或柱層析(PE/EA＝6/1)除去卞胺得淡黃色油，溶于100mL乙醇，加入1N HCl 20mL，45℃下旋去乙醇，甲苯帶水兩次，得淡黃色固體，異丙醇重結(jié)晶的白色針狀晶體3.46g，產(chǎn)率75％。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ2.52(s 3H)，4.47(AB，j＝28Hz，2H)，4.70(d，j＝9Hz，1H)，5.11(d，j＝9Hz，1H)，7.33-7.58(m，9H)ppm；ESI-MSm/z(rel.intensity％)299.0(M++H)，300.0(M++2H)；FT-IR(KBr，cm-1)3234，2894，2689，2544，2441，2353，2051，1599，1496，1384，1316，1215，1091，970，920，881，815，746；實(shí)施例55)化合物5的合成 100ml蛋形瓶中加4(0.6g)，CH2Cl2(7mL)，攪拌下加入Et3N(0.1mL)，攪拌30min，加入im2CO 0.6g，室溫下攪拌過夜。加水5ml，攪拌10min，停止。分層，水相用CH2Cl2提取(20mL×3)，合并有機(jī)相，0.1N HCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥。溶劑旋干，得白色固體0.32g，CH2Cl2/PE(1/8)重結(jié)晶，得白色晶體276mg。產(chǎn)率86％。
D20+160.1(c0.805，CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，4.06(d，j＝6.3Hz，1H)，4.61(AB，j＝252Hz，2H)，5.57(d，j＝6.3Hz，1H)，7.15-7.38(m，9H)EI-MSm/z(rel.intensity％)324(M+，24.23)，286(0.57)，243(0.52)，215(1.81)，175(14.70)，151(2.77)，91(100)，77(4.73)，65(41.498.08)；實(shí)施例66)化合物6的合成 化合物5121mg入蛋瓶，3.2ml96％乙醇溶解，加0.23g碳酸鉀室溫?cái)嚢?小時(shí)，濾去碳酸鉀，加3.5mL鹽酸(1N)，攪拌30分鐘，加4mL飽和NaHCO3，析出白色沉淀，加30mL二氯甲烷和30mL水稀釋，水相二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，水洗一次，硫酸鈉干燥。過濾，旋干，得黃色油，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，的黃色油99mg，產(chǎn)率80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，j＝7.2Hz，3H)，2.47(s，3H)，3.90(d，j＝5.4Hz，1H)，4.21-4.30(m，3H)，4.96(d，j＝14.4Hz，1H)，5.42(d，j＝5.4Hz，1H)，7.14-7.31(m，9H)EA計(jì)算值C64.67％，H5.70％，N377％實(shí)測(cè)值C64.85％，H5.76％，N3.62％實(shí)施例77)化合物7的合成 0.95g化合物6溶解于50mL甲醇，冰水浴下加入NaBH40.6g，反應(yīng)升溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入20mL水，旋去甲醇，乙酸乙酯160mL萃取，有機(jī)相水10mL×2洗，飽和食鹽水10mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。除去溶劑得白色粉末0.89g，甲醇中重結(jié)晶得白色針狀晶體，產(chǎn)率85％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，2.90(br，1H)，3.47-3.50(m，1H)，3.57(dd，j1＝12.6Hz，j2＝3.6Hz，1H)，3.81(dd，j1＝12.6Hz，j2＝3.6Hz，1H)，4.61(AB，j＝134Hz，2H)，5.36(d，j＝6.3Hz，1H)，7.15-7.32(m，9H)EA計(jì)算值C65.63％，H5.81％，N4.25％實(shí)測(cè)值C65.63％，H5.83％，N4.17％HRMS(MALDI)Calcd forC18H19NO3SNa352.0978，F(xiàn)ound352.097實(shí)施例88)化合物8的合成
140mg化合物7溶于15mL四氫呋喃，加入350mg間氯過氧苯甲酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋去四氫呋喃，100mL乙酸乙酯溶解，飽和Na2SO310mL洗，水10mL洗，飽和NaCl10mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析得白色固體0.145mg，產(chǎn)率94％。
D20+91.3(c1.42，CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，3H)，2.50(br，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.70(dd，j1＝12Hz，j2＝3.0Hz，1H)，3.84(dd，j1＝12Hz，j2＝3.0Hz，1H)，4.61(AB，j＝110Hz，2H)，5.50(d，j＝5.7Hz，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.72(AB，j＝125Hz，4H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ44.42，46.83，60.15，63.95，126.54，127.93，128.05，128.34，129.09，135.72，140.92，144.94，157.88ESI-MSM+Na+(384.10)實(shí)施例99)化合物9的合成 110mg化合物8溶于5mL乙醇，加入4N KOH溶液5mL，氬氣保護(hù)下回流45min，冷卻后旋去乙醇，二氯甲烷30mL×3萃取，合并有機(jī)相，水8mL洗，飽和NaCl8mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析(乙酸乙酯)得白色固體98mg，產(chǎn)率96％。
D20-47.1(c1.5，ethanol)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.74-2.76(m，1H)，3.05(s，3H)，3.43(dd，j1＝11.4Hz，j2＝3.9Hz，1H)，3.70(AB，j＝44Hz，2H)，3.75(dd，j1＝11.4Hz，j2＝3.9Hz，1H)，4.74(d，j＝6.9Hz，1H)，7.22-7.35(m，5H)，7.72(AB，j＝94Hz，實(shí)施例109)化合物10的合成 35mg化合物9溶于3mL乙醇，加入0.05mL濃鹽酸，加20mg 10％Pd/C，室溫常壓氫化2小時(shí)，濾去Pd/C，除去甲醇，加入無(wú)水甲醇1mL，加入0.2mL二氯乙酸乙酯，加入25μL三乙胺，30℃攪拌6小時(shí)，旋去溶劑，柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝9/1)得白色固體38mg，產(chǎn)率96％。
D2012.5(c0.38，ethanol)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.07(s，3H)，3.59(dd，j1＝11Hz，j2＝6Hz，1H)，3.81(dd，j1＝11Hz，j2＝7Hz，1H)，4.10-4.14(m，1H)，5.14(d，j＝3.3Hz，1H)，6.23(s，1H)，7.76(AB，j＝69Hz，4H)13C NMR(75MHz，CD3OD)δ43.09，57.18，60.87，66.06，70.12，126.76，126.92，139.48，148.99，165.12ESI-MSM+Na+(378.00實(shí)施例1111)化合物11的合成 255mg化合物7置于蛋瓶，體系置換成氬氣后注入無(wú)水四氫呋喃10mL，注入DAST 0.3g，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入2N NaOH溶液10mL淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯30mL×3萃取，合并有機(jī)相，水8mL洗，飽和NaCl 8mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析(PE/EA＝4/1)得淡黃色固體260mg，產(chǎn)率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.57-3.66(m，1H)，4.31-4.62(m，2H)，4.58(AB，j＝181Hz，2H)，5.20(d，j＝6.6Hz，1H)，7.15-7.37(m，9H)EA計(jì)算值C65.24％，H5.47％，N4.23％實(shí)測(cè)值C65.04％，H5.63％，N4.02％實(shí)施例1212)化合物12的合成 150mg化合物7溶于6mL四氫呋喃，加入250mg間氯過氧苯甲酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋去四氫呋喃，100mL乙酸乙酯溶解，飽和Na2SO310mL洗，水10mL洗，飽和NaCl10mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥。柱層析得白色固體149mg，產(chǎn)率89％。
D2099.0(c1.10，CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.59-3.68(m，1H)，4.31-4.62(m，2H)，4.58(AB，j＝179Hz，2H)，5.37(d，j＝6.0Hz，1H)，7.25-7.34(m，5H)，7.72(AB，j＝144Hz，4H)ESIMS(m/z)(M+Na+)386.10
實(shí)施例1313)化合物13的合成 60mg化合物12溶于3mL二氧六環(huán)，加入3mL 8N硫酸，封管內(nèi)置換成氬氣后密封，于140℃反應(yīng)6小時(shí)，冷卻后置冰水浴中，加入14mL 4N NaOH溶液，二氯甲烷30mL×3萃取，合并有機(jī)相，水8mL洗，飽和NaCl 8mL×2洗，無(wú)水Na2SO4干燥，柱層析(PE/EA＝1/1)得白色固體42mg.產(chǎn)率75％[a]D20-79.2(c1.10，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71-2.83(m，1H)，3.05(s，3H)，3.83(AB，jAB＝26Hz，2H)，4.10-4.60(m，2H)，4.62(d，j＝110Hz，1H)，7.28-7.35(m，5H)，7.72(AB，j＝110Hz，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ44.51，51.63，63.30，63.56，71.29，71.35，79.24，81.47，127.58，127.79，128.16，128.68，139.05，140.10，147.95；ESIMS(m/z)(M+H+)338.0；HRMS(ESI Calcd forC17H21N1O3FS338.1221，F(xiàn)ound338.1221。
實(shí)施例1414)化合物14的合成 22mg化合物13溶于3mL乙醇，加入0.05mL濃鹽酸，加12mg 10％Pd/C，室溫常壓氫化2小時(shí)，濾去Pd/C，除去甲醇，加入無(wú)水甲醇1mL，加入0.12mL二氯乙酸乙酯，加入15μL三乙胺，30℃攪拌6小時(shí)，旋去溶劑，柱層析(PE/EA＝1/1)得白色固體19mg，產(chǎn)率96％。
D20-18.0(c0.35，DMF)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.17(s，3H)，4.26-4.33(m，1H)，4.44-4.76(m，2H)，4.99(d，j＝2.4Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.74(AB，j＝71Hz，4H)，8.62(d，j＝9Hz，1H)，13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ44.10，66.74，69.81，81.64，83.90，126.96，127.63，140.03，148.37，164.21；ESIMS(m/z)(M+Na+)380.0。
權(quán)利要求
1.一種甲砜霉素和氟苯尼考的合成方法，其特征是化合物16經(jīng)Pd/C氫化脫去芐基再經(jīng)乙酰化得化合物17，用反應(yīng)式表示如下 式中R2代表氨基保護(hù)基；R1代表C1-C6的烷基，R為OH或F。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氨基保護(hù)基是芐基，4-甲氧基芐基，烯丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的Pd/C氫化反應(yīng)催化劑和反應(yīng)物的重量比范圍為1∶0.1～100，在室溫反應(yīng)1～24小時(shí)；所述的乙?；磻?yīng)在有機(jī)溶劑中用二氯乙酸乙脂作為乙?；噭?，反應(yīng)物的摩爾比范圍為1∶1.1～5，在15～40℃反應(yīng)2～24小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)進(jìn)一步包括化合物15經(jīng)水解脫去酯保護(hù)得化合物16，式中R、R1、R2如權(quán)利要求1所述
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是所述的水解脫去酯保護(hù)反應(yīng)當(dāng)R為OH時(shí)用KOH水解開環(huán)，KOH的濃度為1N～5N；當(dāng)R為F時(shí)用H2SO4水解開環(huán)，H2SO4的濃度為2N～12N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)進(jìn)一步包括，化合物7經(jīng)MCPBA氧化得化合物15，式中R為OH，R1、R2如權(quán)利要求1所述；或者化合物7經(jīng)脫羥基氟化，再經(jīng)MCPBA氧化得化合物15，式中R為F，R1、R2如權(quán)利要求1所述
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征是所述的MCPBA氧化用過氧乙酸或間氯苯甲酸作為氧化劑，反應(yīng)物的摩爾比范圍依次為化合物7∶氧化劑為1∶2～4，在0～50℃反應(yīng)0.5～10小時(shí)；所述的脫羥基氟化用DAST作為氟化劑，反應(yīng)物的摩爾比范圍依次為化合物7∶氟化劑為1∶0.5～3，在室溫反應(yīng)0.5～20小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)進(jìn)一步包括 從化合物7出發(fā)，經(jīng)過MCPBA氧化得化合物8，2N KOH條件下脫去酯保護(hù)得9，9經(jīng)Pd/C氫化脫去芐基，再在含堿的甲醇溶液中乙酰化得甲砜霉素10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反應(yīng)進(jìn)一步包括 其中化合物7的結(jié)構(gòu)式為 從化合物7出發(fā)，在有機(jī)溶劑中用DAST對(duì)其進(jìn)行脫羥基氟化，化合物11經(jīng)MCPBA氧化硫醚鍵成砜12，用H2SO4水解開環(huán)，H2SO4的濃度為2N～12N，得到13，13經(jīng)Pd/C氫化脫去芐基，再在含堿的有機(jī)溶劑溶液中乙酰化得氟甲砜霉素14。
10.一種甲砜霉素和氟苯尼考類化合物的關(guān)鍵中間體，其具有如下結(jié)構(gòu)通式 R1為C1～C6烷基，n為0～2的整數(shù)，R2為芐基，4-甲氧基芐基，烯丙基，或其他，R3為CH2OH、CH2F、CN、COOR4，R4為C1～C6烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其關(guān)鍵中間體。從化合物7出發(fā)，經(jīng)過MCPBA氧化或者先經(jīng)脫羥基氟化再經(jīng)MCPBA氧化，然后水解開環(huán)，脫去芐基，再經(jīng)乙?；眉醉棵顾鼗蚍醉棵顾?。本發(fā)明的方法高效的構(gòu)建了目標(biāo)化合物的手性中心，避免了操作繁瑣，浪費(fèi)很大的拆分過程。
文檔編號(hào)C07C315/00GK1743308SQ200510028758
公開日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者林國(guó)強(qiáng), 盧文芽, 陳沛然 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所