專利名稱：離子通道調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
所有細胞均依賴無機離子跨細胞膜的調(diào)節(jié)移動，以完成基本的生理功能。電興奮性，突觸可塑性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是離子濃度改變起關(guān)鍵作用的過程的實例。通常，允許這些變化的離子通道是由一個或多個亞單位組成的蛋白孔隙，所述亞單位各自含有兩個或多個跨膜結(jié)構(gòu)域。憑借對于尺寸和電荷的物理優(yōu)先性，大多數(shù)離子通道對特定離子，主要是Na+，K+，Ca2+或Cl-具有選擇性。電化學(xué)力驅(qū)動離子跨膜移動，而不是主動運輸，因此單個通道可以允許每秒通過數(shù)百萬離子。通道開孔，或“閘門”受電壓改變或配體結(jié)合的緊密控制，取決于該通道的亞類。離子通道是有吸引力的治療靶，這是由于它們牽涉到如此多的生理過程，然而，對特定組織類型中的特定通道有特異性的藥物的產(chǎn)生成為一個主要的挑戰(zhàn)。
電壓門控離子通道響應(yīng)膜電位的改變而打開。例如，可興奮細胞例如神經(jīng)元的去極導(dǎo)致了Na+離子的瞬時流入，它傳播了神經(jīng)沖動。這種Na+離子濃度的改變被電壓門控的K+通道感應(yīng)，該K+通道然后允許K+離子流出。K+離子的流出使膜復(fù)極。其它細胞類型依賴電壓門控的Ca2+通道來產(chǎn)生動作電位。電壓門控離子通道在不可興奮細胞中也扮演了重要作用，比如調(diào)節(jié)分泌、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、促有絲分裂過程。配體門控離子通道能夠通過細胞外刺激比如神經(jīng)遞質(zhì)(例如，谷氨酸，5-羥色胺，乙酰膽堿)或細胞內(nèi)刺激(例如cAMP，Ca2+和磷酸化)來打開。
電壓門控的鈣通道的Cav2家族由3個主要的亞類Cav2.1(P或Q類鈣流)，Cav2.2(N類鈣流)和Cav2.3(R類鈣流)組成。這些鈣流幾乎僅僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，并且構(gòu)成了突觸前的電壓門控鈣流的占主導(dǎo)的形式。突觸前鈣進入通過許多類型的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)來調(diào)節(jié)，而Cav2通道的調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞的分布廣且高度有效的方式。Cav2通道的亞單位的組成由它們的α1亞單位-該α1亞單位形成了孔隙，并且含有電壓敏感閘門(α12.1，α12.2和α12.3，分別還稱為α1A，α1B和α1E)-和β，α2δ和γ亞單位來確定。
離子通道功能的基因或藥理學(xué)干擾能夠具有顯著的臨床后果。長QT綜合癥，癲癇癥，囊性纖維化和陣發(fā)性共濟失調(diào)是由離子通道亞單位的突變導(dǎo)致的遺傳疾病的幾個例子。由某些藥物引起的毒副作用例如心律不齊和癲癇發(fā)作是由于對離子通道功能的干擾(Sirois，J.E.和Atchison，W.D.，Neurotoxicology 1996；17(1)63-84；Keating，M.T.，Science 1996 272681-685)。藥物可用于離子通道活性的治療性調(diào)節(jié)，可用于治療許多病變，包括高血壓，心絞痛，心肌缺血，哮喘，膀胱過分活動，脫發(fā)，疼痛，心力衰竭，痛經(jīng)，II型糖尿病，心律不齊，移植排斥，癲癇發(fā)作，驚厥，癲癇癥，中風(fēng)，胃運動過強，精神病，癌癥，肌營養(yǎng)障礙和嗜眠發(fā)作(Coghlan，M.J.等人，J.Med.Chem.2001，441627-1653；Ackerman.M.J.和Clapham，D.E.N.Eng.J.Med.1997，3361575-1586)。越來越多的確定的離子通道以及對它們的復(fù)雜性的了解將有助于在改變離子通道功能方面的未來治療工作。
Cav2通道活性的治療性調(diào)節(jié)可用于治療許多病變。所有主要的感覺傳入輸入到脊髓背角的神經(jīng)元和背角中的脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，并且鈣通過Cav2.2通道流入觸發(fā)了神經(jīng)遞質(zhì)從脊髓中的突觸前神經(jīng)終端釋放。因此，預(yù)計Cav2.2通道的阻斷是廣泛有效的，因為這些通道處于共同通路下游，形成了各種介導(dǎo)疼痛的受體(Julius，D.和Basbaum，A.I.Nature 2001，413203-216)。的確，已經(jīng)證明Cav2.2選擇性芋螺肽(conopeptide)、齊考諾肽(SNX-111)的鞘內(nèi)注射對于動物和人類的神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛廣泛有效(Bowersox，S.S.等人，J Pharmacol Exp Ther 1996，2791243-1249)。還已經(jīng)表明，齊考諾肽在全身和局部缺血的大鼠模型中可非常有效地用作神經(jīng)保護劑(Colburne，F(xiàn).等人，Stroke 1999，30662-668)。因此，可以合理地得出結(jié)論，Cav2.2的調(diào)節(jié)暗示了神經(jīng)保護/中風(fēng)的治療作用。
Cav2.2通道存在于交感神經(jīng)原和腎上腺嗜鉻(chroffin)細胞的外周和中介兒茶酚胺釋放中。某些形式的高血壓由升高的交感神經(jīng)緊張所導(dǎo)致，而Cav2.2調(diào)節(jié)劑能夠特別有效地治療這種病癥。雖然完全阻斷Cav2.2能夠引起血壓過低或損害壓力感受器反射，但是用Cav2.2調(diào)節(jié)劑部分抑制可以降壓，同時具有最小的反射性心動過速。(Uneyama，O.D.Int.J.Mol.Med.1999 3455-466)。
膀胱活動過度(OAB)特征在于儲存癥狀比如尿急，尿頻和夜尿癥，有或者沒有急迫性失禁(urge incontinence)，由膀胱的逼尿肌的過度活動所造成。OAB能夠?qū)е录逼刃允ЫAB和疼痛膀胱綜合癥的病因是不知道的，但神經(jīng)、平滑肌和尿路上皮的干擾能夠引起OAB。
Cav2.1通道在脊髓背角的表層中的局部化表明這些通道與某些疼痛形式的感知和保持有牽連(Vanegas，H.和Schaible，H.Pain 2000，859-18。Cav2.1鈣流的完全消除改變了突觸傳遞，導(dǎo)致嚴重的共濟失調(diào)。加巴噴丁作為癲癇治療的附加治療劑已經(jīng)在臨床上使用多年。近年來，它已經(jīng)作為神經(jīng)性疼痛的主要治療劑出現(xiàn)。臨床試驗表明，加巴噴丁可有效用于治療皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛和纖維肌痛(fibromyalgia)(Mellegers，P.G.等人，Clin JPain 2001，17284-295)。加巴噴丁被設(shè)計為代謝穩(wěn)定的GABA模擬物，但大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)對GABA受體沒有效果。Cav2.1通道的α2δ亞單位已經(jīng)被確定為加巴噴丁在CNS中的高親合性結(jié)合部位。有證據(jù)表明，加巴噴丁通過干涉亞單位α2δ的功能，從而抑制突觸前鈣流而能夠抑制脊髓中的神經(jīng)傳遞。
概述本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，包括所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和化合物組合物的方法。所述化合物和包括它們的組合物可用于治療疾病或疾病癥狀，包括由離子通道介導(dǎo)或與離子通道有關(guān)的那些疾病或疾病癥狀。
一個方面是通式(I)的化合物或其藥用鹽 其中，R3是烷基，烷氧基烷基，Ar1或Ar1-X-Y，其中各Ar1獨立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；
X是NR4，C(R4)2或O；Y是C＝O或低級烷基；R1是H，鏈烯基，Ar2或任選被Ar2取代的低級烷基，各Ar2獨立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；各R2獨立地選自H，(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)mC(O)N(OR4)R5，(CH2)mCH2OR4，Ar3，(CH2)nAr3，(CH2)nNR4R5，或(CH2)mAr3；各R4獨立地選自H或低級烷基；各R5獨立地選自H，低級烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；各Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每一個取代基獨立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；各R6獨立地選自氫或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各R7獨立地選自氫，(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各R8獨立地選自(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各Ar4獨立地選自C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各自任選被一到三個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；和
q是0或1。
另一個方面是本文通式的任何化合物(包括它們的結(jié)合物)其中，R3是Ar1，R1是Ar2；其中，R3獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；和R1獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5；其中R2是(CH2)mAr3，Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，R5獨立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基；其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3；或其中，通式I的化合物是在本文表格中的任何化合物。
另一個方面是包括本文的任何通式化合物和藥學(xué)可接受的載體的組合物。該組合物可以進一步包括其它治療劑。
另一個方面是治療需要這種治療的患者的疾病或疾病癥狀的方法，所述方法包括將有效量的這里的任何通式化合物(或其組合物)給藥于患者。該疾病或疾病癥狀可以由鈣通道Cav2(例如Cav2.2)調(diào)節(jié)。該疾病或疾病癥狀可以是心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風(fēng)，疼痛，腦外傷或神經(jīng)元病癥。
另一個方面是調(diào)節(jié)(例如，抑制，激動，拮抗)鈣通道活性的方法，該方法包括讓鈣通道與本文任何通式化合物(或它的組合物)接觸。
其它方面是調(diào)節(jié)患者鈣通道Cav2活性的方法，該方法包括將治療有效量的本文任何通式化合物(或它的組合物)給藥于患者。
在其它方面，本發(fā)明涉及包括本文任何通式化合物、其它治療劑和藥學(xué)可接受的載體的組合物。其它治療劑可以是心血管疾病治療劑和/或神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療劑。神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療劑是指周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病治療劑和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病治療劑。
本發(fā)明的又一個方面涉及治療患有疾病或疾病癥狀(包括、但不限于心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風(fēng)，疼痛，腦外傷或神經(jīng)元病癥)的患者(例如，哺乳動物，人，馬，狗，貓)的方法。該方法包括將有效量的本文描述的化合物或產(chǎn)生這種效果的本文描述的組合物給藥于患者(包括確定為需要這種治療的患者)。確定需要這種治療的患者可以是患者或衛(wèi)生保健專業(yè)人員的判斷，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如通過試驗或診斷方法測定)。
本發(fā)明的又一個方面涉及治療患有離子通道介導(dǎo)的疾病或疾病癥狀(包括、但不限于心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風(fēng)，疼痛，腦外傷或神經(jīng)元病癥)的患者(例如，哺乳動物，人，馬，狗，貓)的方法。該方法包括將有效量的本文描述的化合物或產(chǎn)生這種效果的本文描述的組合物給藥于患者(包括確定為需要這種治療的患者)。確定需要這種治療的患者可以是患者或衛(wèi)生保健專業(yè)人員的判斷，可以是主觀的(例如看法)或客觀的(例如通過試驗或診斷方法測定)。
本發(fā)明還涉及制備本文所述的化合物的方法，該方法包括如在本文的流程圖或?qū)嵤├兴枋龅娜魏畏磻?yīng)或試劑。另外，該方法包括采用本文所述的任何一種中間化合物并且讓它與一種或多種化學(xué)試劑在一個或多個步驟中反應(yīng)，從而制備本文所述的化合物。
包裝產(chǎn)品也是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包裝產(chǎn)品包括容器，在該容器內(nèi)的一種上述化合物和與該容器有關(guān)的并且指明了用于治療與離子通道調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的化合物的給藥的說明書(legend)(例如標簽或插入物)。
在其它實施方案中，本文描述的化合物、組合物和方法是本文的表格中的任何化合物或包括它們的方法。
在以下的附圖
和說明中闡述了本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點可以從說明書和權(quán)利要求書中得出。
詳細說明本文所使用的術(shù)語“鹵素”是指任何氟、氯、溴或碘基團。
術(shù)語“烷基”是指可以是直鏈或支鏈的烴鏈，含有指定數(shù)目的碳原子。例如，C1-C5表示該基團可以具有1-5(包含端值)個碳原子。術(shù)語“低級烷基”是指C1-C6烷基鏈。術(shù)語“芳烷基”是指其中烷基氫原子被芳基置換的結(jié)構(gòu)部分。
術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基(即，-R-)。術(shù)語“亞烷基二氧基”是指結(jié)構(gòu)式-O-R-O-的二價物質(zhì)，其中R表示亞烷基。
本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-12個碳原子，優(yōu)選3-8個碳，更優(yōu)選3-6個碳的飽和和部分不飽和環(huán)烴基。
術(shù)語“芳基”是指6元單環(huán)或10-14元多環(huán)芳族烴環(huán)體系，其中每個環(huán)的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。芳基的實例包括苯基、萘基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指非芳族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)體系，如果是單環(huán)，具有1-3個雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個雜原子，或如果是三環(huán)，具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和在單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的情況下分別為1-3，1-6或1-9個N、O或S雜原子)，其中每一個環(huán)的0、1、2或3個原子可以被取代基取代。
術(shù)語“雜芳基”是指芳族5-8元單環(huán)，8-12元雙環(huán)，或11-14元三環(huán)體系，如果是單環(huán)，具有1-3個雜原子，如果是雙環(huán)，具有1-6個雜原子，或如果是三環(huán)，具有1-9個雜原子，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如碳原子和在單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的情況下分別為1-3，1-6或1-9個N、O或S雜原子)，其中每一個環(huán)的0、1、2、3或4個原子可以被取代基取代。
術(shù)語“氧代”是指氧原子，當(dāng)連接于碳時它形成了羰基，當(dāng)連接于氮時，形成了N-氧化物，而當(dāng)連接于硫時，形成了亞砜或砜。
術(shù)語“?；笔侵竿榛驶h(huán)烷基羰基，芳基羰基，雜環(huán)基羰基，或雜芳基羰基取代基，所有這些基團可以進一步被取代基取代。
術(shù)語“取代基”是指在烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基的任何原子上取代的基團。適合的取代基非限制性地包括鹵素，CN，NO2，OR5，SR5，S(O)2OR5，NR5R6，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR5，C(O)NR5R6，OC(O)NR5R6，NR5C(O)NR5R6，C(NR6)NR5R6，NR5C(NR6)NR5R6，S(O)2NR5R6，R7，C(O)R7，NR5C(O)R7，S(O)R7，或S(O)2R7。各R5獨立地是氫，C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。各R6獨立地是氫，C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。各R7獨立地是C3-C6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，C1-C4烷基或被C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的C1-C4烷基。在每一個R5、R6和R7中的各個C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和C1-C4烷基可以任選被鹵素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基或1，2-亞甲基二氧基中的取代基取代。
在一個方面，在基團上的取代基獨立地是氫，羥基，鹵素，硝基，SO3H，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基(C1-C6直鏈或支化)，烷氧基(C1-C6直鏈或支化)，O-芐基，O-苯基，苯基，1，2-亞甲基二氧基，羧基，嗎啉基，哌啶基，氨基或OC(O)NR5R6。R5和R6各自如以上所述。
術(shù)語“治療”或“治療的”是指將本文所述的化合物給藥于患者，目的是治療、治愈、減輕、緩解、改變、糾正、改善、改良或影響疾病、疾病的癥狀或患病的傾向。
“有效量”是指對治療的患者提供治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即，可通過一些試驗或標記物來測定)或主觀的(即，患者給出了效果的指示或感覺到了效果)。上述化合物的有效量可以是大約0.1mg/Kg到大約500mg/Kg。有效劑量也根據(jù)給藥的途徑以及與其它藥劑共同使用的可能性而變化。
這里描繪了可用于所述組合物和方法的代表性化合物
表1A




表1B








表1C







表1D








表1E








表1F








表1G








離子通道調(diào)節(jié)化合物可以通過體外(例如細胞或非細胞型)和體內(nèi)方法來鑒定。這些方法的代表性例子在本文的實施例中描述。
本發(fā)明所設(shè)想的取代基和變量的組合僅僅是導(dǎo)致穩(wěn)定化合物形成的那些。本文所使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指化合物的穩(wěn)定性足以允許制造且保持該化合物的完整性達足夠的時間，以便用于本文詳細描述的目的(例如治療性或預(yù)防性給藥于患者)。
本文所述的化合物可以采用如以下反應(yīng)路線所示的常規(guī)方法合成。在這里的反應(yīng)路線中，除非明確有相反的規(guī)定，化學(xué)式中的變量如在本文的其它化學(xué)式中所定義的那樣。例如，除了在反應(yīng)路線中另有規(guī)定以外，反應(yīng)路線中的Ar1、Ar3、R1、R3和R4如對于本文的任何化學(xué)式那樣定義。
反應(yīng)路線1 乙酯(I)用肼在溶劑(例如乙醇)中處理，獲得酰肼(II)。(II)用硫代異氰酸酯(III)在含水堿性條件下處理，獲得三唑硫酮(IV)。N-烷基化三唑(V1a)由(IV)與3-溴-丙酸酯或4-溴-丁酸酯(V)的反應(yīng)制備。酯(VIa)的皂化獲得了羧酸(VIb)。
反應(yīng)路線2 另外，三唑(IV)通過以下程序來制備。二乙氧基乙酸乙酯(VII)用肼在溶劑(例如乙醇)中處理，獲得酰肼(VIII)。(VIII)用硫代異氰酸酯(III)在含水堿性條件下處理，獲得三唑(IX)，進而在含水酸性條件下獲得醛(X)。(X)和胺(XI)的還原胺化獲得(IV)。
反應(yīng)路線3 羧酸(VIb)與適當(dāng)取代的胺在標準偶聯(lián)工序下的反應(yīng)提供了所需的酰胺(VII)。該酰胺在普通還原條件下(例如二硼烷或氫化鋁鋰)還原，獲得相應(yīng)的胺(VIII)?；蛘?，(VIb)用Weinreb試劑處理，獲得酰胺(IX)。酰胺(IX)在標準條件下用有機金屬試劑(例如芳基鋰或芳基鎂鹵化物)處理，獲得酮(X)。所述酮在各種條件下還原，獲得所需的產(chǎn)物(XI)。
反應(yīng)路線4 酯(VIa)在標準還原條件下(例如氫化鋁鋰)處理，獲得醇(XII)。(XII)在標準醚形成條件下(例如，NaH，芐基溴)處理，獲得(XIII)。
反應(yīng)路線5 獲取雜芳基衍生物的一種替代途徑是讓(VIb)的活化酸與適當(dāng)?shù)牡孜锓磻?yīng)，隨后環(huán)化，獲得所需的產(chǎn)物。例如，如反應(yīng)路線5所示，(VIb)的活化酸與苯-1，2-二胺的反應(yīng)提供了中間體酰胺(VIV)，后者進行環(huán)化，獲得苯并咪唑衍生物(XV)。
合成的化合物可以從反應(yīng)混合物中分離，進一步通過諸如柱色譜法、高壓液相色譜法或再結(jié)晶之類的方法來提純。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的那樣，合成這里的通式化合物的其它方法是本領(lǐng)域那些普通技術(shù)人員所顯而易見的。另外，各個合成步驟可以按交替的(alternate)順序或次序進行，以獲得所需的化合物?？捎糜诤铣杀疚乃龅幕衔锏暮铣苫瘜W(xué)轉(zhuǎn)化和保護基方法(保護和去保護)在本領(lǐng)域中是已知的，例如包括在R.Larock，“綜合有機轉(zhuǎn)化(Comprehensive OrganicTransformations)”，第2版，Wiley-VCH Publishers(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，“用于有機合成的Fieser試劑(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)”，John Wiley and Sons(1999)；以及L.Paquette，ed.，“有機合成試劑百科全書(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)”，John Wiley and Sons(1995)，以及它們的后續(xù)版本中所述的那些方法。
本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個非對稱中心和因此作為外消旋體或外消旋混合物、單一對映體、單一非對映體和非對映體混合物存在。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式明確地包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物還可以用多種互變異構(gòu)形式表示，在這些情況下，本明確特意地包括本文所述的化合物的所有互變異構(gòu)形式(例如，環(huán)體系的烷基化可以導(dǎo)致多個位置的烷基化，本發(fā)明明確地包括所有這些反應(yīng)產(chǎn)物)。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式明確地包括在本發(fā)明中。本文所述的化合物的所有晶體形式明確地包括在本發(fā)明中。
這里所使用的本發(fā)明的化合物，包括本文所述的化學(xué)式的化合物，被定義為包括它們的藥學(xué)可接受的衍生物或前藥?！八帉W(xué)可接受的衍生物或前藥”是指本發(fā)明的化合物的任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，在給藥于受者時，能夠(直接或間接)提供本發(fā)明的化合物。尤其有利的衍生物和前藥是當(dāng)這些化合物給藥于哺乳動物時增加本發(fā)明的化合物的生物利用率(例如通過使口服化合物更容易吸收到血液中)或者與母體物質(zhì)相比能增強母體化合物輸送到生物區(qū)室(例如大腦或淋巴系統(tǒng))的那些。優(yōu)選的前藥包括其中增強水溶性或活性成分通過腸膜輸送的基團被連接于本文所述化學(xué)式的結(jié)構(gòu)上的衍生物。例如，參見Alexander，J.等人，“藥物化學(xué)雜志(Journalof Medicinal Chemistry)”1988，31，318-322；Bundgaard，H.“前藥設(shè)計(Design of Prodrugs)”；ElsevierAmsterdam，1985；第1-92頁；Bundgaard，H.；Nielsen，N.M.“藥物化學(xué)雜志(Journal of MedicinalChemistry)”1987，30，451-454；Bundgaard，H.A“藥物設(shè)計和開發(fā)教程(A Textbook of Drug Design and Development)”；HarwoodAcademic Publ.Switzerland，1991；第113-191頁；Digenis，G.A.等人，“實驗藥理學(xué)手冊(Handbook of Experimental Pharmacology)”1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A“藥物設(shè)計和開發(fā)教程(A Textbook of Drug Design and Development)”；第2版；OverseasPubl.Amsterdam，1996；第351-385頁；Pitman，I.H.“藥物研究評述(Medicinal Research Reviews)”1981，1，189-214；Sinkula，A.A.；Yalkowsky.“藥物學(xué)雜志(Journal of Pharmaceutical Sciences)”1975，64，181-210；Verbiscar，A.J.；Abood，L.G“藥物化學(xué)雜志(Journalof Medicinal Chemistry)”1970，13，1176-1179；Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.“藥物化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)”1980，23，1275-1282；Bodor，N.；Kaminski，J.J.“藥物化學(xué)年度報告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)”1987，22，303-313。
本發(fā)明的化合物可以通過連接適當(dāng)?shù)墓倌軋F來改性，以增強選擇性生物學(xué)性能。這種改性是本領(lǐng)域已知的，包括增加至既定生物學(xué)腔室(例如血液、淋巴系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透，增加口服利用度，增加溶解性以允許注射給藥，改變代謝和改變排泄速率的那些改性。
本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括由藥學(xué)可接受的無機和有機酸和堿衍生的那些。適合的酸鹽的實例包括醋酸鹽，己二酸鹽，海藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，乙醇酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它酸，例如草酸，雖然本身不是藥學(xué)可接受的，但可以用來制備在獲取本發(fā)明的化合物和它們的藥學(xué)可接受的酸加成鹽中用作中間體的鹽。由適當(dāng)?shù)膲A獲得的鹽包括堿金屬(例如鈉)鹽，堿土金屬(例如鎂)鹽，銨鹽和N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明還設(shè)想了本文所公開的化合物的任何堿性含氮基團的季銨化。水或油溶性或油分散性產(chǎn)物可以通過這種季銨化來獲得。
本文所述的化學(xué)式的化合物例如可以通過注射、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下(subdermally)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或皮下；或口服、口腔含化、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、局部、在眼科制劑中或通過吸入來給藥，劑量為大約0.5到大約100mg/kg的體重，或者，劑量為1mg-1000mg/一劑藥，每4-120小時，或者根據(jù)特定藥物的要求。本文所述的方法設(shè)想了給藥有效量的化合物或化合物組合物，以獲得所需或規(guī)定的效果。通常，本發(fā)明的藥物組合物每日給藥大約1到大約6次，或者連續(xù)輸入。這種給藥可以用作慢性或急性治療。可以與載體材料合并以形成單次劑量形式的活性成分的量根據(jù)所要治療的主體和特定的給藥方式來變化。典型的制劑含有大約5到大約95％活性化合物(w/w)?；蛘?，此類制劑含有大約20到大約80％活性化合物。
可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定的患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所使用的具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間，排泄速率，藥物組合，疾病、病癥或癥狀的嚴重性和過程，患者對疾病、病癥或癥狀的易感性(disposition)以及治療醫(yī)師的判斷。
在改善患者的病癥時，如果必要，可以給藥維持劑量的本發(fā)明的化合物、組合物或結(jié)合物。隨后，根據(jù)癥狀，給藥的劑量或頻率或二者可以減低至保持改善病癥的水平，當(dāng)癥狀已經(jīng)減輕到期望的水平時，應(yīng)該停止治療。然而，在疾病癥狀復(fù)發(fā)時，患者可能需要長期間歇治療。
本文所述的組合物包括有效調(diào)節(jié)疾病或疾病癥狀(包括離子通道介導(dǎo)的疾病或癥狀)的量的本文描述的化學(xué)式的化合物以及其它治療劑(如果存在的話)。包括其它治療劑的實例的參考文獻是1)“Burger’s藥物化學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)(Burger′s Medicinal Chemistry & DrugDiscovery)”第6版，Alfred Burger，Donald J.Abraham，ed.，第1-6卷，Wiley Interscience Publication，NY，2003；2)“離子通道和疾病(Ion Channels and Disease)”，F(xiàn)rancis M.Ashcroft，Academic Press，NY，2000；和3)“臨床醫(yī)學(xué)中的鈣拮抗劑(Calcium Antagonists inClinical Medicine)”第3版，Murray Epstein，MD，F(xiàn)ACP，ed.，Hanley & Belfus，Inc.，Philadelphia，PA，2002。其它治療劑包括、但不限于治療心血管病(例如，高血壓，心絞痛等)，代謝疾病(例如，X綜合癥，糖尿病，肥胖病)，疼痛(例如，劇痛，炎癥性疼痛，神經(jīng)性疼痛，偏頭痛等)，腎臟或泌尿生殖系統(tǒng)疾病(例如，腎小球性腎炎，尿失禁，腎病綜合征)，異常細胞生長(例如，腫瘤，纖維化疾病)，神經(jīng)系統(tǒng)病(例如，癲癇，中風(fēng)，偏頭痛，腦外傷或神經(jīng)元病癥等)，呼吸道疾病(例如，哮喘，COPD，肺動脈高壓)和它們的疾病癥狀的藥劑。治療心血管病和疾病癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于抗高血壓藥，ACE抑制劑，血管緊張素II受體拮抗劑，抑制素，β受體阻斷劑，抗氧化劑，抗炎藥，抗血栓形成藥，抗凝劑或抗心率失常藥。治療代謝疾病和疾病癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗藥，fibrates，噻唑烷二酮或磺酰脲抗糖尿病藥物。治療疼痛及其癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于非甾族抗炎藥物(“NSAIDS”，例如，阿斯匹林，布洛芬，氟魯咪唑，對乙酰氨基酚等)，阿片樣物質(zhì)(例如，嗎啡，芬太尼，氧可酮)以及諸如加巴噴丁，齊考諾肽，曲馬多，美沙芬，卡馬西平，拉莫三嗪，巴氯芬或辣椒堿之類的藥劑。治療腎和/或泌尿生殖綜合癥及其癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于α1腎上腺素能拮抗劑(例如，多沙唑嗪)，抗毒蕈堿藥(例如托特羅定)，去甲腎上腺素/5-羥色胺再攝取抑制劑(例如，度洛西汀)，三環(huán)抗抑郁劑(例如，多慮平，去甲丙咪嗪)或類固醇類。治療異常細胞生長綜合癥及其癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于抗細胞因子治療劑(例如，抗腫瘤壞死因子和抗IL-1生物制劑，p38 MAPK抑制劑)，內(nèi)皮肽-1拮抗藥或干細胞治療劑(例如，祖細胞)。治療中風(fēng)疾病及其癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于神經(jīng)保護劑和抗凝血劑(例如，阿替普酶(TPA)，阿昔單抗)。治療癲癇及其癥狀的其它治療劑的實例包括、但不限于GABA同型物，乙內(nèi)酰脲類，巴比妥酸鹽，苯基三嗪類，琥珀酰亞胺類，丙戊酸，卡馬西平，falbamate和leveracetam。治療偏頭痛的其它治療劑的實例包括、但不限于5-羥色胺/5-HT受體激動劑(例如，舒馬曲坦等)。治療呼吸道疾病及其癥狀的其它治療劑的實例包括但不限于抗膽堿能藥(例如，噻托溴銨tiotropium)，類固醇，消炎藥，抗細胞因子藥或PDE抑制劑。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體或助劑”是指可以與本發(fā)明的化合物一起給藥于患者以及在以足夠輸送治療量的所述化合物的劑量給藥時不破壞其藥理學(xué)活性且無毒的載體或助劑。
可以在本發(fā)明的藥物組合物中使用的藥理學(xué)可接受的載體、助劑和賦型劑包括、但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，自乳化藥物輸送系統(tǒng)(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯，用于藥物劑型的表面活性劑，例如吐溫或其它類似聚合物輸送基質(zhì)，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅石，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素類物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟類，聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精例如α-、β-和γ-環(huán)糊精，或化學(xué)改性衍生物例如羥烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精，或其它增溶衍生物也可以有利地用于提高本文所述化學(xué)式的化合物的輸送。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服給藥、胃腸外給藥、噴霧吸入、局部給藥、經(jīng)直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口腔含化給藥、經(jīng)陰道給藥或經(jīng)植入的儲器給藥，優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以含有任何常規(guī)的無毒性藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦型劑。在某些情況下，制劑的pH可以用藥學(xué)可接受的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)，以增強配制化合物或其輸送形式的穩(wěn)定性。這里所使用的術(shù)語胃腸外包括皮下，皮內(nèi)，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，動脈內(nèi)，滑膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)，病變內(nèi)和顱內(nèi)的注射或輸液技術(shù)。
該藥物組合物可以是無菌的可注射制劑，例如，作為無菌的可注射的水性或油性懸浮液。該懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)和懸浮劑配制。無菌的可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x型劑和溶劑包括甘露醇、水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油類通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯在內(nèi)。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備可注射劑，藥學(xué)上可接受的天然油類，比如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化變體也可用于制備可注射劑。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑，它們通常用于配制藥物學(xué)上可接受的劑型比如乳劑和/或懸浮液。還可以使用其它常用的表面活性劑例如吐溫或司盤類和/或通常用于制造藥物學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型的其它類似乳化劑或生物利用率增強劑來配制。
本發(fā)明的藥物組合物可以按任何口服可接受的劑型口服給藥，這些劑型包括、但不限于膠囊劑，片劑，乳劑和水懸浮液，分散體和溶液。在口服用片劑的情況下，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還添加潤滑劑，比如硬脂酸鎂。對于口服的膠囊劑型，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給藥水懸浮液和/或乳劑時，該活性成分可以懸浮或溶解于油相中，與乳化劑和/或懸浮劑合并。如果需要，可以添加某些甜味劑和/或香料和/或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于直腸給藥的栓劑的形式應(yīng)用。這些組合物能夠通過將本發(fā)明的化合物與適合的無刺激性的賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中融化，從而釋放出活性成分。這種原料包括、但不限于可可脂，蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所需的治療涉及容易通過局部施用達到的區(qū)域或器官時，本發(fā)明的藥物組合物可以局部給藥。為了局部給藥于皮膚，該藥物組合物應(yīng)該配制成活性成分懸浮或溶解于載體中的適合的軟膏。本發(fā)明的化合物局部給藥用的載體包括、不限于礦物油，液體石蠟(Iiquidpetroleum)，白礦蠟(white petroleum)，丙二醇，聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，該藥物組合物能夠配制為其中活性化合物用適合的乳化劑懸浮或溶解于載體中的適合的洗液或霜劑。適合的載體包括、但不限于礦物油，單硬脂酸山梨糖醇酐酯，吐溫60，十六烷基酯蠟，十六烷基醇十八烷基醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。本發(fā)明的該藥物組合物還可以通過直腸栓劑或在適合的灌腸劑中局部施用于下部腸道。本發(fā)明還包括局部透皮貼片。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻用氣溶膠或吸入來給藥。這種組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)來制備，并且可以作為使用芐醇或其它適合的防腐劑，增強生物利用率的吸收促進劑，碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其它增溶劑或分散劑作為在鹽水中的溶液制備。
含有這里的化學(xué)式的化合物和其它作用劑(例如治療劑)的組合物可以使用可植入的裝置來給藥?？芍踩氲难b置和相關(guān)技術(shù)是本領(lǐng)域已知的，在需要連續(xù)或定時釋放輸送本文所述的化合物或組合物的情況下，用作輸送體系。另外，可植入的裝置輸送體系可用于化合物或組合物輸送的特定位置的定靶(例如局部化位置，器官)。Negrin等人，Biomaterials，22(6)563(2001)。在本發(fā)明中還可以使用包括可供選擇的輸送方法的定時釋放技術(shù)。例如，基于聚合物技術(shù)、持續(xù)釋放技術(shù)和膠囊包封技術(shù)(例如聚合物，脂質(zhì)體)的定時釋放制劑還可以用于輸送這里描述的化合物和組合物。
用于輸送這里的活性化學(xué)治療結(jié)合物的貼片也是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。貼片包括材料層(例如，聚合物，布料，薄紗，繃帶)和本文所描述的化學(xué)式的化合物。材料層的一側(cè)能夠具有附著于它的保護層，以防止化合物或組合物的通過。該貼片能夠另外包括粘合劑，用于將該貼片保持在患者身上的適當(dāng)位置。粘合劑是一種組合物，包括自然或合成來源的那些，當(dāng)與患者的皮膚接觸時，暫時附著于皮膚。它能夠是耐水的。該粘合劑能夠置于貼片上，以便保持它與患者的皮膚長時間接觸。該粘合劑能夠產(chǎn)生粘性或者粘合強度，這樣，它將該裝置固定于臨時接觸的位置，然而，在確認行為(例如撕下、剝離或其它有意的去除)之后，該粘合劑服從施加于該裝置或粘合劑本身的外部壓力，從而可以破壞該粘合接觸。該粘合劑能夠是壓敏材料，也就是說，它能夠通過在粘合劑或裝置上施加壓力(例如，推壓，摩擦)將該粘合劑(和所要附著于皮膚的裝置)定位在皮膚上。
當(dāng)本發(fā)明的組合物包括本文所述的化學(xué)式的化合物和一種或多種其它治療劑或預(yù)防藥的結(jié)合物時，所述化合物和附加藥劑應(yīng)該以在單次治療方案(monotherapy regimen)中正常給藥的劑量的大約1-100％，更優(yōu)選大約5-95％的劑量水平存在。附加藥劑可以與本發(fā)明的化合物分開給藥，作為多次給藥方案的一部分。另外，那些藥劑可以是單次劑型的一部分，與本發(fā)明的化合物一起在單一組合物中混合。
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于說明的目的，決不被認為是本發(fā)明的限制。
實施例1卵母細胞試驗在基本上如Neuron 1997年1月，18(11)153-166，Lin等人；J.Neurosci.2000年7月1日，20(13)4768-75，J.Pan和D.Lipsombe；以及J.Neurosci.，2001年8月15日，21(16)5944-5951，W.Xu和D.Lipscombe中所述的試驗中，采用非洲蟾蜍(Xenopus)卵母細胞異源表達系統(tǒng)，根據(jù)對鈣通道靶的活性篩選這里的通式的代表性化合物。對多種鈣通道(例如Cav2.2亞族)進行試驗，從而測定每一種化合物的鈣通道調(diào)節(jié)。表2含有本發(fā)明中公開的代表化合物的IC50。
表2

實施例2HEK試驗按照與FuGENE 6 Package Insert Version 7，2002年4月，印第安納州印第安納波利斯Roche Applied Science中所述的類似方式瞬時轉(zhuǎn)染HEK-293T/17細胞。這些細胞以2.5×105細胞、2mL的量在6孔板上平板接種，放入孵育器中過夜，獲得了30-40％融合。在小的無菌管內(nèi)添加足夠的無血清介質(zhì)作為FuGENE轉(zhuǎn)染試劑的稀釋劑(RocheApplied Science，印第安納州印第安納波利斯)，達到100μL的總體積。將3μL的FuGENE 6試劑直接加入到該介質(zhì)中。將該混合物輕輕拍打，以便進行混合。將2μg的DNA溶液(0.8-2.0μg/μL)加入到從以上獲得的預(yù)稀釋的FuGENE 6試劑中。將DNA/Fugene 6混合物用移液管輕輕抽吸，以混合內(nèi)容物，在室溫下孵育大約15分鐘。然后將該復(fù)雜混合物加入到HEK-293T/17細胞中，在孔周圍分布，旋轉(zhuǎn)，確保均勻分散。這些細胞返回到孵育器中，并保持24小時。轉(zhuǎn)染的細胞然后以2.5×105的密度在35mm皿內(nèi)用5個玻璃蓋片再平板接種，在低血清(1％)介質(zhì)中生長24小時。具有分離細胞的蓋片然后轉(zhuǎn)移到室內(nèi)，由瞬時轉(zhuǎn)染的HEK-293T/17細胞記錄鈣通道(例如L類，N類等)流或其它流，用于反向篩選。
基本上如Thompson和Wong，(1991)J.Physiol.，439671-689所述，使用膜片夾技術(shù)的全細胞電壓鉗結(jié)構(gòu)來評價電壓依賴的鈣流。為了記錄評價化合物的抑制效力(穩(wěn)態(tài)濃度響應(yīng)分析)的鈣通道(例如L型，N型等)流，從-100mV的維持電位起始，以每30秒5Hz輸送5個脈沖的20-30ms電壓階躍，達到大約+10mV(電流電壓相互關(guān)系的峰值)?；旧先鏢ah DW和Bean BP(1994)Mol Pharmacol.45(1)84-92所述進行化合物評價。
實施例3福爾馬林試驗在福爾馬林試驗中篩選這里的通式的代表性化合物的活性。福爾馬林試驗廣泛用作急性和緊張性炎癥疼痛的模型(Dubuisson &Dennis，1977 Pain 4161-174；Wheeler-Aceto等人，1990，Pain40229-238；Coderre等人，1993，Pain 52259-285)。該試驗包括將稀的福爾馬林溶液給藥于大鼠后爪，隨后在福爾馬林響應(yīng)的“晚期”(注射后11-60分鐘)監(jiān)視行為征象(即，畏縮，咬和舔)，這些征象同時反映了周圍神經(jīng)活動和中樞敏感。使用體重大約225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，印第安納州印第安納波利斯)，每一處理組的只數(shù)為n＝6-8。
取決于藥物動力學(xué)分布和給藥途徑，在施用福爾馬林之前30-120分鐘通過腹膜內(nèi)或口服途徑，將賦型劑或一定劑量的試驗化合物給藥于每只大鼠。在施用福爾馬林之前，將每只動物在試驗室中適應(yīng)60分鐘，其中施用福爾馬林是使用300μL微型注射器和29號針頭將50μL的5％溶液皮下注射到一只后爪的腳底面。將一面鏡子成角度設(shè)置在試驗室的后面，以加強觀察動物的爪。在福爾馬林施用后，記錄每只大鼠每5分鐘內(nèi)的連續(xù)2分鐘的畏縮的次數(shù)(爪上舉，有或沒有快速爪抖動)和咬和/或舔損傷的后爪所用的時間，總共達60分鐘。采集末梢血樣，用于分析血漿化合物濃度。采用單向方差分析(ANOVA)進行早期或晚期的畏縮總次數(shù)或咬和/或舔所用的時間的組間比較。
對本文通式的代表性化合物的鈣通道靶的活性進行評價。
實施例4化合物13-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸乙酯反應(yīng)路線5 部分1. 5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇的制備將2-甲氧基苯酰肼(7.0gm，42mmol)和異硫氰酸對甲苯酯(6.3gm，42mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在回流下加熱1小時，然后冷卻。將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用冷乙醇(50mL)洗滌。將該濾餅溶解在2N氫氧化鈉水溶液(100mL)中，加熱過夜，然后冷卻。該溶液用6N鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，在真空下濃縮，獲得白色固體。固體用乙醇(100mL)研磨，獲得白色固體狀的5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(11gm，37mmol)。
部分2. 3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸乙酯的制備在室溫下，向5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.9gm，30.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在THF(30.3mL)中的1M溶液和3-溴丙酸乙酯(5.48g，30.3mmol)。將該混合物在60℃下加熱1小時，再冷卻到室溫。該混合物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，在真空下濃縮。殘留物通過硅石(silica)柱層析(在正己烷中的20％乙酸乙酯)提純，獲得透明油狀的3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙酸乙酯(10.08g，25.4mmol)。
化合物23-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮反應(yīng)路線6 部分1. 3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙酸的制備將3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙酸乙酯(10.08g，25.4mmol)和氫氧化鋰水合物(1.28g，30.48mmol)的混合物溶解于1，4-二烷∶水(4/1∶v/v)中，并且在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用2N HCl水溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，在真空下濃縮，獲得白色固體狀的3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙酸(8.99g，24.4mmol)。
部分2. 3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮的制備向3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙酸(0.50g，1.36mmol)、1-3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.388g，2.03mmol)和嗎啉(0.177g，2.03mmol)在THF(15mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，在真空下濃縮。殘留物通過硅石柱層析(在正己烷中的20％)提純，獲得白色固體狀的3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮(0.286g，0.65mmol)。
化合物32-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮反應(yīng)路線7 部分1. 3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙腈的制備將5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(1.1g，3.7mmol)在二烷(6mL)中的混合物攪拌，添加Triton B(20滴)。將該混合物加熱到70，添加丙腈(250mL，3.7mmol)，再加熱另外3小時。將該冷卻的混合物在0.1N HCl(10mL)水溶液和乙酸乙酯(20mL)之間分配。有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，獲得粘性黃色油。進行快速層析(SiO2，2∶3乙酸乙酯/己烷)，獲得白色泡沫狀的3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙腈(1g，2.8mmol)。
部分2. 3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙亞胺酸乙酯的制備將丙腈(0.5g，1.4mmol)在1∶1乙醇/乙醚(20mL)中的溶液在冰水浴中冷卻，用10-20分鐘將HCl(g)小心地鼓泡到該溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-4小時，在減壓下除去溶劑，獲得粘性黃色油狀的3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-1-丙亞胺酸乙酯。該油直接使用，不用提純。
部分3. 2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備將該丙亞氨酸乙酯和苯-1，2-二胺(0.227g，2.1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃下攪拌和加熱過夜。在減壓下除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。進行快速層析(SiO2，1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲得無色油。將該油溶于甲醇(2mL)，用2M HCl乙醚溶液(10mL)處理。在減壓下除去溶劑，獲得白色固體狀的化合物3的一HCl鹽(0.33g)。
化合物45-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮反應(yīng)路線8 部分1. 5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮的制備將5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.15g，0.50mmol)在乙醇(10mL)中的混合物攪拌，添加4-乙烯基吡啶(0.15g，1.0mmol)。將該混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻。將該冷卻的混合物在真空下濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機物用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下除去溶劑，獲得粘性黃色油。進行快速層析(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體狀的5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-4-對甲苯基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(0.04g，0.09mmol)。
化合物51-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮反應(yīng)路線9 部分1. 1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮的制備在室溫下，向5-(2-甲氧基-苯基)-4-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(0.45g，1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在THF(1.5mL)中的1M溶液和β-4-二氯丙酰苯(0.30g，1.5mmol)。將該混合物在60℃下加熱1小時，然后冷卻到室溫。該混合物用水驟冷，用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，在真空下濃縮。殘留物通過硅石柱層析(在正己烷中的20％乙酸乙酯)提純，獲得白色固體狀的1-(4-氯-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-5-硫代-4-對甲苯基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑-1-基]-丙-1-酮(0.19g，0.41mmol)。
用所述通用反應(yīng)路線，按照與以上所述類似的方式制備表中的化合物。
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應(yīng)該理解的是，雖然結(jié)合詳細說明描述了本發(fā)明，但以上說明是舉例性的，不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書來限定。其它方面、優(yōu)點和改造是在以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥用鹽 其中，R3是烷基，烷氧基烷基，Ar1或Ar1-X-Y，其中各Ar1獨立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；X是NR4，C(R4)2或O；Y是C＝O或低級烷基；R1是H，鏈烯基，Ar2或任選被Ar2取代的低級烷基，各Ar2獨立地是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；各R2獨立地選自H，(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3，(CH2)mC(O)NR4R5，(CH2)mC(O)N(OR4)R5，(CH2)mCH2OR4，Ar3，(CH2)nNR4R5，或(CH2)mAr3；各R4獨立地選自H或低級烷基；各R5獨立地選自H，低級烷基或(CH2)pAr3；m是1或2；n是2或3；p是0或1；各Ar3是環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；Ar1、Ar2和Ar3的每一個取代基獨立地選自鹵素，CN，NO2，OR6，SR6，S(O)2OR6，NR6R7，環(huán)烷基，C1-C2全氟烷基，C1-C2全氟烷氧基，1，2-亞甲基二氧基，C(O)OR6，C(O)NR6R7，OC(O)NR6R7，NR6C(O)NR6R7，C(NR6)NR6R7，NR6C(NR7)NR6R7，S(O)2NR6R7，R8，C(O)R8，NR6C(O)R8，S(O)R8，或S(O)2R8；各R6獨立地選自氫或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各R7獨立地選自氫，(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各R8獨立地選自(CH2)qAr4或低級烷基，所述低級烷基任選被一個或多個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；各Ar4獨立地選自C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，各自任選被一到三個獨立地選自鹵素，OH，C1-C4烷氧基，NH2，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基或C3-C6環(huán)烷基中的取代基取代；和q是0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，其中，R3是Ar1和R1是Ar2。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R3獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代；和R1獨立地是芳基或雜芳基，各自任選被一個或多個取代基取代。
4.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mC(O)OR4，(CH2)mC(O)Ar3或(CH2)mC(O)NR4R5。
5.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mAr3，Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基。
6.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)mC(O)NR4R5，R5獨立地是(CH2)pAr3，其中Ar3是各自任選被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基。
7.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的化合物，其中R2是(CH2)nNR4R5或(CH2)mAr3。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是表1的化合物。
9.一種組合物，包括權(quán)利要求1中通式I的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，進一步包括其它治療劑。
11.治療需要這種治療的患者的疾病或疾病癥狀的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-6的任一項的化合物給藥于患者。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病或疾病癥狀由鈣通道Cav2調(diào)節(jié)。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述疾病或疾病癥狀由鈣通道Cav2.2調(diào)節(jié)。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或疾病癥狀是心絞痛，高血壓，充血性心力衰竭，心肌缺血，心律不齊，糖尿病，尿失禁，中風(fēng)，疼痛，腦外傷或神經(jīng)元病癥。
15.調(diào)節(jié)鈣通道活性的方法，所述方法包括讓鈣通道與權(quán)利要求1所述的通式I的化合物接觸。
16.調(diào)節(jié)患者的鈣通道Cav2活性的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1-8的任一項的化合物給藥于患者。
17.調(diào)節(jié)患者的鈣通道Cav2活性的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求9的組合物給藥于患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，包括所述化合物的組合物以及使用所述化合物和所述化合物組合物的方法。這里所述的化合物、組合物和方法可用于治療性調(diào)節(jié)離子通道功能以及可用于治療疾病和疾病癥狀，尤其由某些鈣通道亞類靶所介導(dǎo)的那些疾病和疾病癥狀。
文檔編號C07D249/08GK1933832SQ200580007406
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月8日
發(fā)明者R·澤爾, V·P·加盧洛 申請人:惠氏公司