作為離子通道調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及是鈉通道抑制劑的化合物，并且涉及其在治療各種病狀中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在特定的實施方案中，通過通式I給出了化合物的結構：其中Y、Z、n、R1和R3如本文中所述，并且涉及化合物的制備方法和用途，以及涉及含有所述化合物的藥物組合物。
【專利說明】作為離子通道調(diào)節(jié)劑的稠合雜環(huán)化合物
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]依據(jù)35U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2011年7月I日提交的U.S.臨時申請序列號61/503，980的權益，通過引用將其全部內(nèi)容并入本申請中。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及新型化合物及其在治療各種疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，以及含有這樣的化合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0004]晚鈉電流(INaL)是心肌細胞和神經(jīng)元的快速Na+電流的持續(xù)組分。許多常見神經(jīng)和心臟病癥與異常(INaL)增強有關，其造成哺乳動物中電和收縮功能障礙的發(fā)病。參見，例如，心臟的“晚鈉電流”的病理生理學和藥物學(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac “Late Sodium Current，，)，藥物學和治療學(Pharmacology andTherapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳動物中選擇性地抑制(INaL)的化合物在治療這樣的病狀中是有用的。
[0005](INaL)的選擇性抑制劑的一種實例是RANEXA?，一種通過FDA批準用于治療慢
性穩(wěn)定型心絞痛的化合物。RANEXAgl已經(jīng)還顯示了對于治療各種心血管疾病(包括局部
缺血-再灌注損傷、心律失常和不穩(wěn)定型心絞痛)的治療是有用的，并且對于糖尿病的治療也是有用的。希望提供在哺乳動物中選擇性地抑制INaL的新型化合物?！?br/>【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]因此，在典型的實施方案中，本發(fā)明提供了作為晚鈉通道阻斷劑功能的新型化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式I的化合物:
[0007]
【權利要求】
1.通式I的化合物:
2.通過通式IA表示的通式I的化合物:
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2, -CN、-SF5, -Si (CH3) 3、-O-R20, -S-R20, -C(O)-R' -C (O) -OR20, -N(R20)(R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、-O-S (=0) 2-R20、-S (=0) 2-N (R20) (R22)、CV6 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、CV6烷基、環(huán)烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；n是O ;和 R2和R4與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-O-R2c1、-N (R2°) (R22)、-C (O) -R2c1、-N (R20) -C (O) -0R2。和-C (O) -0R2。組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和雜芳基組成的組中的取代基取代。
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1是芳基；其中所述芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、-CN、-SF5、-Si (CH3) 3、-O-R20、-S-R20、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N (R20) (R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、_0_S (=0) 2_R20、-S (=0) 2_N (R20) (R22)、C卜6 烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、CV6烷基、環(huán)烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；η是O ;和 R2和R4與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-O-R2c1、-N (R2°) (R22)、-C (O) -R2c1、-N (R20) -C (O) -0R2。和-C (O) -0R2。組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和雜芳基組成的組中的取代基取代。
5.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1是任選被-0-R2°或Cu烷基取代的芳基； 其中所述CV6烷基任選被一個、兩個或三個鹵素取代； η是O ;和 R2和R4與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基；其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、C^6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-O-R20, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R20、-N(R20) -C (O) -0R2。和-C (0) -0R2。組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和雜芳基組成的組中的取代基取代。
6.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中: R1是被-O-CF3或-CF3取代的苯基； η是O ;和 R2和R4與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、-CN、-C (0) -R2°、-N(R20) -C (0) -OR20和-C (0) -OR20組成的組中的取代基取代；和其中所述Cu烷基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和雜芳基組成的組中的取代基取代。
7.選自以下組成的組中的化合物:
8.通過通式IB表示的通式I的化合物:
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中: R1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2, -CN、-SF5, -Si (CH3) 3、-O-R20, -S-R20, -C(O)-R' -C (O) -OR20, -N(R20)(R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、-O-S (=0) 2-R20、-S (=0) 2-N (R20) (R22)、CV6 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、CV6烷基、環(huán)烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；η是O ; R5是氫或CV6烷基；和 R6是CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°組成的組中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由羥基、鹵素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q組成的組中的取代基取代； 或R5和R6可以與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、氧、雜芳基和-0-R2°組成的組中的取代基取代。
10.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中: R1是芳基； 其中所述芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、-CN、-SF5、-Si (CH3) 3、-O-R20、-S-R20、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N (R20) (R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、_0_S (=0) 2_R20、-S (=0) 2_N (R20) (R22)、C卜6 烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、苯基、雜環(huán)基、雜芳基、CV6烷基、環(huán)烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；η是O ; R5是氫或CV6烷基；和 R6是CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°組成的組中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由羥基、鹵素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q組成的組中的取代基取代； 或R5和R6可以與它們連接`的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、氧、雜芳基和-0-R2°組成的組中的取代基取代。
11.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中: R1是任選被-0_R2°或Cu烷基取代的芳基；和 其中所述CV6烷基任選被一個、兩個或三個鹵素取代； η是O ; R5是氫或CV15烷基；和 R6是CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°組成的組中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由羥基、鹵素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q組成的組中的取代基取代；或R5和R6可以與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、氧、雜芳基和-0-R2°組成的組中的取代基取代。
12.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中: R1是被-O-CF3或-CF3取代的苯基； η是O ; R5是氫或CV6烷基；和 R6是Cu烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2, CV6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-R2c1、-C (O)-OR2。、-C (O)-N (R20) (R22)、_CN 和-O-R20 組成的組中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 組成的組中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基 、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基任選進一步被一個、兩個或三個獨立地選自由羥基、鹵素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q組成的組中的取代基取代； 或R5和R6可以與它們連接的原子結合在一起，形成雜環(huán)基或雜芳基； 其中所述雜環(huán)基或雜芳基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°組成的組中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或雜環(huán)基任選被一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、氧、雜芳基和-0-R2°組成的組中的取代基取代。
13.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中基團R5和R6與它們連接的氮原子結合，形成選自以下組成的組中的雜環(huán)基基團:
14.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R2和R4與它們連接的原子結合在一起，形成選自以下組成的組中的雜環(huán)基或雜芳基:
15.選自以下組成的組中的化合物:
16.通式VII的化合物:
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中當R2和R5與它們連接的原子結合在一起時，形成任選取代的咪唑基，咪唑基沒有被任選取代的三唑基直接取代，或R1不是任選取代的吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
18.化合物N-(環(huán)丙基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3- 二氫苯并[f ] [1，4]氧氮雜草-5-胺或其藥物學上可接受的鹽。
19.化合物(R)_叔-丁基3-(7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-2, 3- 二氫苯并[f] [I, 4]氧氮雜罩-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯或其藥物學上可接受的鹽。
20.一種治療哺乳動物體內(nèi)通過用能夠降低晚期鈉電流的藥劑治療緩和病狀的方法，包括將治療有效劑量的權利要求1至19任一項的化合物給藥于需要的哺乳動物。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述病狀是選自以下的一種或多種心血管疾病:房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變體)心絞痛、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、運動誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復發(fā)性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動脈疾病、肺動脈高壓和間 歇性跛行。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中病狀是糖尿病或糖尿病性外周神經(jīng)病。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中病狀導致神經(jīng)性疼痛、癲癇、癲癇發(fā)作、頭痛或癱瘓中的一種或多種。
24.一種藥物組合物，其包含藥物學上可接受的賦形劑和治療有效量的權利要求1至19任一項的化合物或其藥物學上可接受的鹽。
25.根據(jù)權利要求1至19任一項的化合物，所述化合物用于治療中。
26.根據(jù)權利要求1至19任一項的化合物用于制造用于治療心血管疾病的藥物的用途，所述心血管疾病選自以下的一種或多種:房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林茲邁托(變體)心絞痛、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、運動誘發(fā)的心絞痛、充血性心臟病、局部缺血、復發(fā)性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠脈綜合征、外周動`脈疾病、肺動脈高壓和間歇性跛行。
【文檔編號】C07D498/04GK103635467SQ201280032982
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年6月29日 優(yōu)先權日:2011年7月1日
【發(fā)明者】布里頓·肯尼斯·科基, 埃爾費斯·伊萊恩, 羅伯特·H.·姜, 拉奧·V.·卡拉, 德米特里·庫爾頓, 李曉芬, 魯本·馬丁內(nèi)斯, 埃里克·Q.·帕克希爾, 濤·佩里, 杰夫·扎布洛基, 錢德拉塞凱爾·文卡塔拉馬尼, 邁克爾·格勞普, 胡安·格雷羅 申請人:吉利德科學公司