專利名稱：新型環(huán)戊[b]苯并呋喃衍生物及其用途的制作方法
本申請涉及新型環(huán)戊[b]苯并呋喃衍生物，它們的制備方法以及它們用于制備藥物的用途，尤其制備預(yù)防和/或治療以升高的細(xì)胞應(yīng)力、局部或全身炎癥過程或過度增殖為特征的急性或慢性疾病的藥物的用途。
本發(fā)明的化合物由一類被稱為Rocaglaol/楝酰胺(Rocaglamide)的天然產(chǎn)物獲得，該天然產(chǎn)物可以從米仔蘭植物的各個(gè)種屬中提取。自從最初分離出稱為楝酰胺的二氫環(huán)戊苯并呋喃醇衍生物以來(J.Chemi.Soc.，Chem.Commun.1982，1150；US 4,539,414)，已經(jīng)描述了多種新的(包括合成的)衍生物和它們的生物學(xué)效應(yīng)(例如參見J.Chemi.Soc.，Chem.Commun.1991，1137；Phytochemistry 32，307(1993)；WO96/04284；Tetrahedron 52，6931(1996)；Phytochemistry 44，1455(1997)；Phytochemistry 45，1579(1997)；Tetrahedron 53，17625(1997)；JP11012279；WO 97/08161；WO 00/07579；WO 00/08007；DE 19934952-A1)。
以前已經(jīng)描述了環(huán)戊苯并呋喃衍生物作為“核因子κB”(NF-κB)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的抑制劑的作用[WO 00/08007；WO00/07579；J.Biol.Chem.277，44791(2002)]。NF-κB是在炎癥過程以及致癌作用中占主要作用的轉(zhuǎn)錄因子。它的活性DNA結(jié)合形式由蛋白的NF-κB/Rel家族的各種成員的二聚體結(jié)合物組成[Ann.Rev.Immunol.16，225(1998)]。在基礎(chǔ)、非刺激條件下，NF-κB通過結(jié)合于抑制蛋白(I-κB)而呈細(xì)胞質(zhì)無活性形式。刺激之后，I-κB被I-κB激酶快速磷酸化，結(jié)果，I-κB蛋白水解降解。NF-κB從而以活性形式釋放，使得它們可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子的特性是激活或調(diào)節(jié)各種基因、尤其其產(chǎn)物造成炎癥反應(yīng)和細(xì)胞生長與分化的那些基因的表達(dá)[J.Biol.Chem.274，27339(1999)]。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物另外還抑制了第二轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物即“活化劑蛋白-1”(AP-1)的活性。AP-1是由蛋白的Jun、Fos、Maf和ATF家族的二聚體組成并且位于細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。AP-1的活性由一系列不同的刺激誘導(dǎo)，尤其由細(xì)胞因子、細(xì)菌和病毒感染和各種類型的物理或化學(xué)應(yīng)激誘發(fā)?；罨盘栆环矫鎸?dǎo)致了該轉(zhuǎn)錄因子的各個(gè)組分的生成增加，另一方面，通過刺激某些激酶例如Jun激酶而導(dǎo)致特定氨基酸的磷酸化。兩種過程均導(dǎo)致AP-1與它的靶基因的相互作用增強(qiáng)，因此可以使它們表達(dá)或調(diào)節(jié)。這些基因不僅包括其產(chǎn)物牽涉炎癥過程的那些，而且包括控制細(xì)胞分裂或起細(xì)胞死亡或存活的調(diào)節(jié)劑作用的那些[Curr.Opin.Cell Biol.9，240(1997)；Nature CellBiol.4，E131(2002)]。
一方面，促炎細(xì)胞因子，例如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子(TNF)和氧化應(yīng)力是NF-κB和AP-1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的有效活化劑。另一方面，NF-κB和/或AP-1的活化導(dǎo)致新生成各種細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF)，各種趨化因子(例如白介素-8(IL-8)和“單核細(xì)胞趨化吸引蛋白-1”(MCP-1))和各種酶(例如環(huán)加氧酶-2或“一氧化氮合酶-2”(NOS-2，iNOS))。新生成的肽/蛋白或由新生成的酶的活性產(chǎn)生的終產(chǎn)物的主要功能是募集和活化炎癥細(xì)胞。NF-κB和AP-1因此是誘發(fā)和保持炎癥過程的核心因子。
許多疾病的致病原因和病理生理學(xué)的特征在于急性、過度或慢性炎癥反應(yīng)，所述炎癥反應(yīng)可以局限于組織，或者是全身性的。這些疾病的特征在于局部或全身升高的細(xì)胞因子和/或趨化因子水平以及各種類型的炎癥細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞或B-細(xì)胞的存在量增加。這些疾病包括慢性炎癥和自身免疫疾病(例如克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病，多發(fā)性硬化，狼瘡，哮喘，糖尿病)，心血管疾病(例如冠心病，心肌梗死，動脈粥樣硬化，再狹窄，血栓形成)，肝臟和其它器官的纖維化疾病，腦血管疾病(例如，中風(fēng)，顱腦外傷，脊髓損傷)和慢性神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病，帕金森病，慢性舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，外周神經(jīng)病和慢性疼痛)。失調(diào)或過度細(xì)胞因子/趨化因子生成在原因上同樣與輻射損傷、移植排斥、膿毒癥和膿毒性休克和細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生或后遺癥有關(guān)。如對于本發(fā)明的化合物所述的NF-κB和/或AP-1的轉(zhuǎn)錄活性的抑制或調(diào)節(jié)因此可以構(gòu)成有前景的新穎的對以上列舉的疾病的治療原則。
除了它們在炎癥過程中的核心功能以外，NF-κB和AP-1在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、細(xì)胞生長和細(xì)胞分化中也具有重要作用。在腫瘤形成和生長的過程中在正常條件下控制細(xì)胞生長、分化和其它生物過程的細(xì)胞信號途徑被活化。大量的腫瘤誘導(dǎo)物質(zhì)和因子(例如表皮生長因子(EGF)，佛波醇酯，紫外線輻射)導(dǎo)致了NF-κB和/或AP-1的活化，而一系列由NF-κB和/或AP-1控制的基因?qū)儆谥掳┗?例如c-myc，c-rel，黑色素瘤生長刺激活性(MGSA))。通過其對NF-κB和/或AP-1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的抑制/調(diào)節(jié)活性，本發(fā)明的化合物的使用因此可以構(gòu)成治療過度增殖疾病例如實(shí)體腫瘤(例如乳腺癌，肺癌，腦和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，皮膚癌，肝癌，生殖器官腫瘤，消化道腫瘤，膀胱癌，泌尿系腫瘤，各種內(nèi)分泌腺腫瘤，眼的腫瘤)，淋巴瘤(例如何杰金氏病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤)，肉瘤(例如，骨肉瘤，淋巴肉瘤)和白血病(例如急性髓系白血病，淋巴母細(xì)胞白血病，髓細(xì)胞性白血病)的新穎的治療原則。
NF-κB和AP-1另外在親淋巴病毒例如HIV、HTLV和愛潑斯坦-巴爾病毒的復(fù)制中具有重要作用。復(fù)制所必需的病毒基因的活化可以由宿主細(xì)胞中的NF-κB和/或AP-1的病毒介導(dǎo)的活性所引起。除了在親淋巴病毒的復(fù)制上的重要性以外，還懷疑NF-κB/AP-1對巨細(xì)胞病毒(CMV)和腺病毒的基因表達(dá)具有正性影響。NF-κB和/或AP-1活性的抑制劑/調(diào)節(jié)劑因此還可以表現(xiàn)抗病毒效應(yīng)。
本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物 其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基，5-10元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，和其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中
R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 本發(fā)明進(jìn)一步的主題是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬?C6-C10)-芳基，5-10元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，和其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 本發(fā)明進(jìn)一步的主題是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，
和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不二者同時(shí)是氫，R3是氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，它是鹵素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
本發(fā)明進(jìn)一步的主題是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，它是鹵素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，
或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 本發(fā)明進(jìn)一步的主題是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬躯u素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，通式(I)所包含的并且具有以下所述化學(xué)式的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及通式(I)所包含的并且在下文作為實(shí)施例提到的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要以下提到的通式(I)所包含的化合物已經(jīng)不是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。
取決于它們的結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體形式(對映體，非對映體)存在。本發(fā)明因此包括對映體或非對映體和它們的相應(yīng)混合物。立體異構(gòu)純組分可以按照已知方式從此類對映體和/或非對映體的混合物中分離。
只要根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明即包括所有互變異構(gòu)體形式。
優(yōu)選用于本發(fā)明的鹽是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽。然而，本身不適于藥物應(yīng)用，但能夠例如用于分離或提純根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽也被包括在內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和由氨或具有1-16個(gè)C原子的有機(jī)胺產(chǎn)生的銨鹽，所述胺例如和優(yōu)選是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基-嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
對于本發(fā)明來說，溶劑化物是指在固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配合而形成配合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑化物的一種特定形式，其中與水發(fā)生配位。在本發(fā)明中優(yōu)選的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明還包括了根據(jù)本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語“前藥”包括本身可以有生物活性或無活性、但在其體內(nèi)停留期間轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的化合物(例如通過代謝或水解)的化合物。
在本發(fā)明中，除非另有規(guī)定，取代基具有以下含義(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基在本發(fā)明中是分別具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正戊基和正己基。
(C3-C8)-環(huán)烷基和(C3-C6)-環(huán)烷基在本發(fā)明中是分別具有3-8和3-6個(gè)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基或適當(dāng)?shù)脑掚p環(huán)環(huán)烷基。具有3-6個(gè)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
(C6-C10)-芳基在本發(fā)明中是優(yōu)選具有6-10個(gè)碳原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基在本發(fā)明中是分別具有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷氧基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷氧基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和叔丁氧基。
單-(C1-C6)-烷基氨基或單-(C1-C4)-烷基氨基在本發(fā)明中是分別具有含1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基取代基的氨基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化單烷基氨基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基和叔丁基氨基。
二-(C1-C6)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基在本發(fā)明中是具有兩個(gè)相同或不同的直鏈或支化烷基取代基的氨基，每一個(gè)烷基取代基分別具有1-6和1-4個(gè)碳原子的。在每一種情況下具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基氨基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-異丙基-N-正丙基氨基，N-異丙基-N-正丙基氨基，N-叔丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基和單-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基在本發(fā)明中是經(jīng)由羰基連接并且分別具有一個(gè)直鏈或支化或兩個(gè)相同或不同、分別各自含有1-6和1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基取代基的氨基?？梢詢?yōu)選提到的實(shí)例是甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，異丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
(C3-C8)-環(huán)烷基氨基和(C3-C6)-環(huán)烷基氨基在本發(fā)明中是分別具有含3-8和3-6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基或若適宜的話雙環(huán)環(huán)烷基取代基的氨基。具有3-6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基取代基是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的例子是環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)庚基氨基和環(huán)辛基氨基。
(C1-C4)-烷基磺?；诒景l(fā)明中是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基磺酰基。具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基磺?；莾?yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的實(shí)例是甲基磺?；?，乙基磺酰基，正丙基磺?；惐酋；』酋；褪宥』酋；?。
4-7元雜環(huán)在本發(fā)明中是具有4-7個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和雜環(huán)，它包括一個(gè)環(huán)氮原子并且經(jīng)由該環(huán)氮原子連接，且可以包括選自N、O、S、SO或SO2系列中的其它雜原子。可以包括選自N、O或S系列中的一個(gè)其它雜原子的4-7元飽和的N-連接的雜環(huán)是優(yōu)選的?？梢詢?yōu)選提到的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜?；?，4-二氮雜?；?。
5-10元雜芳基在本發(fā)明中是具有至多4個(gè)相同或不同的選自N、O和/或S系列中的雜原子的單環(huán)或若適當(dāng)?shù)脑掚p環(huán)芳族雜環(huán)(雜芳族體系)，其經(jīng)由雜芳族體系的環(huán)碳原子連接，或若適當(dāng)?shù)脑?，?jīng)由環(huán)氮原子連接?？梢蕴岬降膶?shí)例是呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，異唑基，異噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，萘啶基，喹唑啉基，喹喔啉基。具有至多3個(gè)選自N、O和/或S系列中的雜原子的單環(huán)5或6元雜芳基是優(yōu)選的，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，唑基，異噻唑基，異唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基。
鹵素在本發(fā)明中包括氟、氯、溴和碘。氟、氯或溴是優(yōu)選的。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物中的基團(tuán)被取代，除非另有規(guī)定，這些基團(tuán)可以被取代一次或多次。在本發(fā)明中，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)具有相互獨(dú)立的含義。被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同取代基取代是優(yōu)選的。被一個(gè)取代基取代是更尤其優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-6元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，
R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是單-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C6-C10)-芳基，5-6元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，和其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中
R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，?C6-C10)-芳基，5-6元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不二者同時(shí)是氫，R3是氨基，和R4是氫，
或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
在本發(fā)明中，尤其優(yōu)選其中如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，R4是氫，R5是甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的對位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7是氫。
在本發(fā)明中，同樣尤其優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，
但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，R4是氫，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬潜交?、噻吩基、吲哚基、喹喔啉基?NR9R10的基團(tuán)，其中苯基、噻吩基和吲哚基進(jìn)而可以各自被氟、氯、溴、氰基或氨基相同或不同地單取代到雙取代，和其中R9和R10彼此獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)，和R7是氫。
在本發(fā)明中，同樣尤其優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是氨基，R4是氫，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣尤其優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，
或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶沂窃赗6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在本發(fā)明中，同樣尤其優(yōu)選如下的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且是在R6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán) 在基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中分別給出的基團(tuán)定義可任意被其它組合的基團(tuán)定義替代，不管相應(yīng)給出的基團(tuán)組合如何。
上述優(yōu)選范圍中的兩個(gè)或多個(gè)的組合是更尤其優(yōu)選的。
本發(fā)明的其中R5是氫的通式(I)的化合物原則上可以通過WO00/08007中所述的方法來制備。WO 00/08007的內(nèi)容，尤其14-26頁，由此特地作為本公開的一部分并入。然而，取決于通式(I)中的取代基、尤其R1和R2的具體定義，WO 00/08007中所述的各個(gè)工藝階段在某些情況下僅具有極低的收率。因此本發(fā)明進(jìn)一步的主題是一種制備本發(fā)明的其中R5是氫的通式(I)的化合物的新穎方法，其特征在于[A]使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自具有上述含義，在惰性溶劑中在堿的存在下與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7各自具有上述含義，X1是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，和T1是(C1-C4)-烷基，獲得通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R6、R7和T1各自具有上述含義；隨后通過堿性和酸性水解轉(zhuǎn)化為通式(V)的羧酸
其中其中R1、R2、R6和R7各自具有上述含義；通式(V)的羧酸然后在用磷酰氯活化后在路易斯酸的存在下環(huán)化，獲得通式(VI)的化合物 其中R1、R2、R6和R7各自具有上述含義；或[B]通過常規(guī)方法首先將通式(VII)的化合物 其中R1和R2各自具有上述含義，轉(zhuǎn)化為通式(VIII)的苯甲酰甲基溴 其中R1和R2各自具有上述含義，后者然后在堿的存在下環(huán)化為通式(IX)的化合物
其中R1和R2各自具有上述含義，隨后在惰性溶劑中溴化，獲得通式(X)的化合物 其中R1和R2各自具有上述含義，然后通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為通式(XI)的甲硅烷基烯醇醚 其中R1和R2各自具有上述含義，和T2、T3和T4是相同或不同的，各自是(C1-C4)-烷基或苯基，隨后在惰性溶劑中在適合的鈀催化劑和堿的存在下與通式(XII)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7各自具有上述含義，
和Z是氫或甲基，或兩個(gè)Z基團(tuán)一起形成CH2CH2-或C(CH3)2-C(CH3)2-橋基，獲得通式(XIII)的化合物 其中R1、R2、R6、R7、T2、T3和T4各自具有上述含義，隨后通過常規(guī)方法再次消除甲硅烷基，獲得通式(VI)的化合物，在每一種情況下獲得的通式(VI)的化合物然后在惰性溶劑中在堿的存在下通過WO 00/08007中所述的方法用通式(XIV)的肉桂醛轉(zhuǎn)化為通式(XV)的化合物 其中n具有上述含義， 其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含義，
通式(XV)的化合物然后通過WO 00/08007中所述的反應(yīng)程序進(jìn)一步反應(yīng)，如果適當(dāng)?shù)脑挘ㄊ?I)的化合物與相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸反應(yīng)，獲得它們的溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。
工藝步驟(VII)→(IX)還可以按三段單罐方法經(jīng)按常規(guī)方法由通式(XVI)獲得的甲硅烷基烯醇醚 其中R1和R2各自具有上述含義，通式(XVI)的化合物用N-溴丁二酰亞胺溴化，隨后在氫氧化鈉溶液的存在下環(huán)化為(IX)而進(jìn)行。
通式(II)、(III)、(VII)、(XII)和(XIV)的化合物可以市購，在文獻(xiàn)中已被公開，或者可以按照與文獻(xiàn)中公開的方法類似的方法制備。
用于工藝步驟(II)+(III)→(IV)的惰性溶劑例如是鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類，例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，2-丁酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。2-丁酮、二乙醚、二烷、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯或苯是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(II)+(III)→(IV)的堿是通常的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或碳酸銫，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氨基化物，例如氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺例如吡啶，三乙胺，乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀或氫化鈉是尤其優(yōu)選的。
工藝步驟(II)+(III)→(IV)一般在+20到+160℃，優(yōu)選+60到+100℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(IV)→(V)的惰性溶劑例如是水，醇例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇或正丁醇，烴類，例如苯或其它溶劑例如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。甲醇、乙醇、正丙醇和/或水是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(IV)→(V)的堿是常用的無機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，或堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀，或叔丁醇鉀。氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀是尤其優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(IV)→(V)的酸一般是硫酸，氯化氫/鹽酸，溴化氫/氫溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸或它們的混合物，如果適當(dāng)?shù)脑?，添加水。在叔丁酯的情況下，氯化氫或三氟乙酸是優(yōu)選的，而在甲酯的情況下，鹽酸或硫酸是優(yōu)選的。
工藝步驟(IV)→(V)一般在0到+100℃，優(yōu)選+40到+80℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
工藝步驟(V)→(VI)優(yōu)選在沒有其它溶劑的情況下進(jìn)行。適用于該工藝步驟的路易斯酸是常用的無機(jī)路易斯酸，例如三氯化鋁，三氯化鐵，三氟化硼，三氯化硼，三溴化硼，四氯化鈦，三氯化鈦，二氯化錫，四氯化錫或二氯化鋅。二氯化鋅是優(yōu)選的。
工藝步驟(V)→(VI)一般在0到+100℃，優(yōu)選0到+40℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(VII)→(VIII)和(IX)→(X)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類例如己烷或環(huán)己烷，或其它溶劑，例如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺或二甲亞砜。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷和/或四氯甲烷是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(VII)→(VIII)和(IX)→(X)的溴化劑是常用的無機(jī)或有機(jī)試劑。它們優(yōu)選包括溴，N-溴丁二酰亞胺，二溴化銅，氫化三溴吡啶，三溴化二甲基芐基銨或三溴化苯基三甲基銨。溴和二溴化銅是尤其優(yōu)選的。
工藝步驟(VII)→(VIII)和(IX)→(X)一般在-20到+150℃，優(yōu)選0到+80℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(VIII)→(X)的惰性溶劑例如是水，醇類例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，鹵化烴例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類，例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。甲醇、乙醇、水和/或四氫呋喃是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(VIII)→(IX)的堿是通常的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或碳酸銫，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，堿金屬乙酸鹽例如乙酸鈉或乙酸鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氨基化物，例如氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺例如吡啶，三乙胺，乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。氫氧化鈉或氫氧化鉀或乙酸鈉是尤其優(yōu)選的。
工藝步驟(VIII)→(IX)一般在0到+100℃，優(yōu)選+20到+80℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(X)→(XI)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。甲苯、己烷、二乙醚或四氫呋喃是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(X)→(XI)的堿是通常的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氨基化物例如氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺例如吡啶，三乙胺，乙基二異丙基胺，N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。二異丙基氨基鋰、三乙胺或乙基二異丙基胺是特別優(yōu)選的。
工藝步驟(X)→(XI)一般在-20到+50℃，優(yōu)選0到+30℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(XI)+(XII)→(XIII)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，水，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，吡啶或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。甲苯、四氫呋喃、二烷或二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(XI)+(XII)→(XIII)的堿是通常的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬、堿土金屬或重金屬的碳酸鹽，例如碳酸銀，碳酸鉈，碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫或碳酸鈣，堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鋰，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，氨基化物，例如氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，或二異丙基氨基鋰，或有機(jī)胺例如吡啶，三乙胺，乙基二異丙基胺，1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)，N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶。碳酸銫或碳酸鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、DBU、三乙胺或乙基二異丙基胺是特別優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(XI)+(XII)→(XIII)的催化劑是通常用于Suzuki反應(yīng)條件的鈀催化劑。諸如二氯雙(三苯基膦)合鈀、四(三苯基膦)合鈀(O)、乙酸鈀(II)或氯·雙(二苯基磷烷二茂鐵基)合鈀(II)之類的催化劑是優(yōu)選的。適合的催化劑配體優(yōu)選是通常用于Suzuki反應(yīng)的配體，例如，三苯基膦，三(鄰甲苯基)膦，三丁基膦，2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-雙萘基(BINAP)，1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)。
工藝步驟(XI)+(XII)→(XIII)一般在+20到+200℃，優(yōu)選+50到+150℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(XIII)→(VI)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷或環(huán)己烷，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，乙腈或水。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。甲醇、乙醇、水、四氫呋喃或二烷是優(yōu)選的。
工藝步驟(XIII)→(VI)中的甲硅烷基的消除可以通過常規(guī)方法可供選擇地借助堿或酸進(jìn)行。適合的堿優(yōu)選是氟化四丁基銨，吡啶或三乙胺，優(yōu)選的酸是氟化氫，氯化氫/鹽酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸或甲苯磺酸。
工藝步驟(XIII)→(VI)一般在-80到+100℃，優(yōu)選0到+80℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
本發(fā)明的其中R5是單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基的通式(I)的化合物可以如下制備首先，在惰性溶劑中用甲基碳酸甲氧基鎂[M.Stiles，J.Amer.Chem.Soc.81，2598(1959)]將通式(XVII)的化合物
其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含義，轉(zhuǎn)化為通式(XVIII)的羧酸 其中R1、R2、R6、R7和n各自具有上述含義，隨后在縮合劑和堿的存在下與通式(XIX)的化合物反應(yīng)HNR13R14(XIX)，其中R13是氫或(C1-C6)-烷基，和R14是(C1-C6)-烷基，獲得通式(XX)的化合物
其中R1、R2、R6、R7、R13、R14和n各自具有上述含義，然后，若適當(dāng)?shù)脑挘ㄟ^WO 00/08007中所述的反應(yīng)程序進(jìn)一步轉(zhuǎn)化通式(XX)的化合物。
通式(XVII)的化合物可以通過上述方法或WO 00/08007的方法來獲得。通式(XIX)的化合物可以市購，或者在文獻(xiàn)中被公開。
用于工藝步驟(XVII)→(XVIII)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其它溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙腈。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
工藝步驟(XVII)→(XVIII)一般在0到+200℃，優(yōu)選+50到+150℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
用于工藝步驟(XVIII)+(XIX)→(XX)的惰性溶劑例如是鹵化烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚類例如二乙醚，甲基叔丁基醚，二烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烴類例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分，或其它溶劑，例如乙酸乙酯，丙酮，2-丁酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，乙腈，N-甲基吡咯烷或吡啶。同樣可以使用所提到的溶劑的混合物。二甲基甲酰胺和四氫呋喃是優(yōu)選的。
在工藝步驟(XVIII)+(XIX)→(XX)中適用于酰胺形成的縮合劑例如是碳化二亞胺例如N，N’-二乙基-碳化二亞胺，N，N’-二丙基-碳化二亞胺，N，N’-二異丙基碳化二亞胺，N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，N-環(huán)己基碳化二亞胺-N’-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或光氣衍生物，例如N，N’-羰基二咪唑，或1，2-唑化合物，例如3-硫酸-2-乙基-5-苯基-1，2-唑或高氯酸-2-叔丁基-5-甲基異唑，或酰胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或氯甲酸異丁基酯，丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙酯，雙(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)(BOP)，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)(PyBOP)，六氟磷酸-O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)，四氟硼酸-2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲(TPTU)或六氟磷酸-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU)，若適當(dāng)?shù)脑?，與其它助劑例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)以及堿，例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機(jī)胺堿例如三乙胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)結(jié)合使用。分別與三乙胺或N，N-二異丙基乙胺結(jié)合使用的BOP、PyBOP或HATU是優(yōu)選的。
工藝步驟(XVIII)+(XIX)→(XX)一般在-20到+100℃，優(yōu)選0到+50℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
其中R1和R2各自是在2或3位被氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代的乙氧基或正丙氧基的本發(fā)明的通式(I)的化合物也可以通過以下步驟來制備使通式(XXI)的化合物
其中R3、R4、R5、R6、R7和n各自具有上述含義，X2是適合的離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，和m是數(shù)值2或3，在惰性溶劑中，適當(dāng)?shù)脑捲谥鷦A的存在下，與通式(XXII)的化合物反應(yīng)HNR15R16(XXII)，其中R15是氫，(C1-C6)-烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基，和R16是氫或(C1-C6)-烷基，或R15和R16與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，獲得通式(XXIII)的化合物 其中R3、R4、R5、R6、R7、R15、R16、m和n各自具有上述含義，然后視需要通過WO 00/08007中所述的反應(yīng)程序進(jìn)一步改性通式(XXIII)的化合物。
通式(XXI)的化合物可以通過上述方法或WO 00/08007中所述的方法來獲得。通式(XXII)的化合物可以市購，或者在文獻(xiàn)中被公開。
用于工藝步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)的惰性溶劑例如是醚類，比如四氫呋喃，二烷，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，醇類，比如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇，烴類，例如甲苯或二甲苯，或其它溶劑，例如丙酮，二甲基甲酰胺或二甲亞砜。同樣可以使用所提及的溶劑的混合物。乙醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或二甲苯是優(yōu)選的。
適用于工藝步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)的助劑堿是常用的無機(jī)或有機(jī)堿。它們優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉，或有機(jī)胺，例如三乙胺或乙基二異丙基胺。
工藝步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)一般在+20到+200℃，優(yōu)選70到+150℃的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在大氣壓、升壓或減壓下(例如0.5-5巴)進(jìn)行。它通常在大氣壓下進(jìn)行。
如果適宜的話，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以通過由上述方法獲得的通式(I)的化合物的單個(gè)取代基的官能團(tuán)的合成轉(zhuǎn)化來制備。官能團(tuán)的這種轉(zhuǎn)化通過文獻(xiàn)中常用的方法來進(jìn)行，例如包括烷基化、?；坊?、酯化、酯裂解、氫化、氧化和還原方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備可以用以下合成路線來舉例說明合成路線1 [X＝鹵素；a)碳酸鉀，2-丁酮，80℃；b)碳酸鉀，甲醇/水，65℃；c)磷酰氯，氯化鋅，0℃→室溫]。
合成路線2 [d)1.六甲基二硅氮化鋰，氯化三甲基甲硅烷，THF，-78℃→室溫；2.N-溴丁二酰亞胺，0℃→室溫；3.1N氫氧化鈉溶液，室溫；或1.溴化銅(II)，乙酸乙酯/氯仿，65℃；2.乙酸鈉，乙醇，80℃；e)溴，二烷/二乙醚，-5℃→0℃；或溴化銅(II)，乙酸乙酯/氯仿，65℃；f)三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，三乙胺，二乙醚，0℃→室溫；g)苯基硼酸衍生物，碳酸鈉，四(三苯基膦)合鈀(0)，甲苯/水，95℃；h)氯化氫/二烷，室溫；或三氟乙酸，室溫]。
合成路線3 [m＝2或3，X＝鹵素；i)乙醇，70℃]。
合成路線4 。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性能，可以用于預(yù)防和治療人和動物疾病。此外，它們的特征在于與WO 00/08007中所述的化合物相比增高的代謝穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是NF-κB和/或AP-1活性的有效抑制劑/調(diào)節(jié)劑，本身尤其適合于治療慢性炎癥和自身免疫疾病(例如克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病，多發(fā)性硬化，狼瘡，哮喘，糖尿病)，心血管疾病(例如冠心病，心肌梗死，動脈粥樣硬化，再狹窄，血栓形成)，肝臟和其它器官的纖維化疾病，腦血管疾病(例如，中風(fēng)，顱腦外傷，脊髓損傷)和慢性神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病，帕金森病，慢性舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，外周神經(jīng)病和慢性疼痛)。它們另外可以用于預(yù)防和/或治療輻射損傷、移植排斥、膿毒癥和膿毒性休克和細(xì)菌性腦膜炎。
由于根據(jù)本發(fā)明的化合物對NF-κB和/或AP-1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的抑制/調(diào)節(jié)活性，它們此外適合于治療過度增殖疾病例如實(shí)體腫瘤(例如乳腺癌，肺癌，腦和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，皮膚癌，肝癌，生殖器官腫瘤，消化道腫瘤，膀胱癌，泌尿系腫瘤，各種內(nèi)分泌腺腫瘤，眼的腫瘤)，淋巴瘤(例如何杰金氏病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤)，肉瘤(例如，骨肉瘤，淋巴肉瘤)和白血病(例如急性髓系白血病，淋巴母細(xì)胞白血病，髓細(xì)胞性白血病)。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外能夠用于預(yù)防和/或治療病毒性疾病，尤其由HIV、HTLV、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)和/或腺病毒引起的疾病。
本發(fā)明另一主題是根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其上述疾病的用途。
本發(fā)明另一主題是根據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防疾病、尤其上述疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明另一主題是通過使用有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物來治療和/或預(yù)防疾病尤其上述疾病的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，或者需要時(shí)與其它活性成分結(jié)合使用。本發(fā)明另一主題是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種或多種其它活性成分的藥劑，尤其用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑?？梢詢?yōu)選提及的適合的組合活性成分的實(shí)例是具有細(xì)胞生長抑制或細(xì)胞毒性活性的物質(zhì)、抗炎物質(zhì)(例如皮質(zhì)類固醇，NSAID)和具有神經(jīng)保護(hù)活性的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以全身和/或局部作用。為此，它們能夠以適合的方式給藥，例如口服，胃腸外給藥，經(jīng)肺，經(jīng)鼻，舌下含服，經(jīng)舌，口腔含化，經(jīng)直腸，皮膚給藥，經(jīng)皮，經(jīng)結(jié)膜，耳途徑或作為植入物或支架。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠以適合于這些給藥途徑的給藥形式給藥。
適于口服給藥的是按照現(xiàn)有技術(shù)發(fā)揮作用和快速和/或以改良方式輸送根據(jù)本發(fā)明的化合物，并且含有結(jié)晶和/或無定形和/或溶解形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥形式，例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如具有腸衣或者不溶或延遲溶解和控釋根據(jù)本發(fā)明的化合物的包衣)，在口中快速崩解的片劑，或薄膜/圓片，薄膜/凍干物，膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)，糖衣片劑，顆粒劑，丸劑，粉劑，乳劑，懸浮液，氣溶膠或溶液。
腸胃外給藥可以不包括吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或腰內(nèi))或包括吸收步驟(例如肌內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，透皮或腹膜內(nèi))。適合于胃腸外給藥的給藥形式尤其是溶液、懸浮液、乳劑、凍干物或無菌粉末形式的注射和灌輸用制劑。
適合于其它給藥途徑的是例如吸入用藥物形式(尤其干粉吸入裝置，噴霧器)，滴鼻劑，滴鼻溶液或鼻用噴霧劑；舌、舌下或口腔給藥用片劑，薄膜/圓片或膠囊，栓劑，耳或眼用制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，搖動混合物)，親脂性懸浮液，軟膏，霜劑，經(jīng)皮治療體系(例如貼片)，乳劑，糊劑，泡沫，撲粉，植入物或支架。
口服或胃腸外給藥是優(yōu)選的，尤其口服給藥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化為所述給藥形式。這可以按本身已知的方式通過與惰性、無毒、藥學(xué)適宜的助劑混和來實(shí)現(xiàn)。這些助劑尤其包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉，聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)，粘結(jié)劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，比如抗壞血酸)，著色劑(例如無機(jī)顏料，例如氧化鐵)和遮蔽香味劑和/或矯味劑。
本發(fā)明另一主題是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物、通常還有一種或多種惰性、無毒的藥學(xué)適宜的助劑的藥劑及其用于上述目的的用途。
通常已經(jīng)證明，為了獲得有效的結(jié)果，大約0.001-1mg/kg體重，優(yōu)選大約0.01-0.5mg/kg體重的胃腸外給藥量是有利的。對于口服給藥，為大約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg體重和更尤其優(yōu)選0.1-1mg/kg體重。
雖然在適當(dāng)?shù)膱龊舷滦枰x所述量，尤其是根據(jù)體重，給藥途徑，個(gè)體對活性成分的反應(yīng)，制劑的性質(zhì)和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，小于上述最小量就已足夠，而在其它情況下，必須超過所規(guī)定的上限。在較大量給藥的情況下，可以適宜地將它們分為一天內(nèi)的多個(gè)獨(dú)立劑量。
以下示例性實(shí)施方案用于舉例說明本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
除非另有規(guī)定，在以下試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分率數(shù)據(jù)為重量百分率；份為重量份。液體/液體溶液的溶劑比率、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)在所有情況下以體積為基準(zhǔn)計(jì)。
A.實(shí)施例縮寫DCI 直接化學(xué)電離(MS情況下)DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜d.Th.理論(用于產(chǎn)率)ESI 電噴射離子化(MS)H小時(shí)HPLC 高壓/高效液相色譜法Kp. 沸點(diǎn)LC-MS偶聯(lián)液相色譜法-質(zhì)譜法
min. 分鐘MS 質(zhì)譜法NMR 核磁共振譜法RF 回流RT 室溫(20℃)Rt 保留時(shí)間(HPLC情況下)TEA 三乙胺tert.叔THF 四氫呋喃UV 紫外線v/v 體積比(液/液混合物情況下)HPLC和LC/MS方法方法1儀器帶有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱子Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1L水+1ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min10％A→4.5min 10％A；烘箱55℃；流速0.8ml/min；UV檢測208-400nm。
方法2儀器帶有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱子Grom-Sil 120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1L水+1ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A →2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；烘箱55℃；流速0.8ml/min；UV檢測208-400nm。
方法3MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2790；柱子Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，洗脫劑A水+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；烘箱45℃；流速0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV檢測210nm。
方法4MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型TSP P4000，TSPAS300，TSP UV3000；柱子Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脫劑A水+250μl的50％甲酸/L，洗脫劑B乙腈+250μl的50％甲酸/L；梯度0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV檢測210nm。
方法5MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2790；柱子Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2mm，3.0μm；洗脫劑B乙腈+500μl的50％甲酸/L，洗脫劑A水+500μl的50％甲酸/L；梯度0.0min 0％B→0.2min 0％B→2.9min 70％B→3.1min 90％B→4.5min 90％B；烘箱50℃；流速0.8ml/min；UV檢測210nm。
方法6MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2795；柱子Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度0.0min 90％A，流速1ml/min→2.5min 30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法7儀器帶有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱子Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度0.0min 90％A，流速1ml/min→2.5min 30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法8儀器帶有HPLC Agilent Series 1100的Micromass PlatformLCZ；柱子Grom-Sil120 ODS-4 HE，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A1L水+1ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min10％A→4.5min 10％A；烘箱55℃；流速0.8ml/min；UV檢測210nm。
方法9MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2795；柱子Merek Chromolith SpeedROD RP-18e，50mm×4.6mm；洗脫劑A水+50μl的50％甲酸/L，洗脫劑B乙腈+500μl的50％甲酸/L；梯度0.0min 0％B→3.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min3.0ml/min；UV檢測210nm。
方法10MS儀器類型Micromass TOF(LCT)；HPLC儀器類型2柱切換，Waters 2690；柱子YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.1％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→3.2min 10％A；烘箱40℃；流速3.0ml/min；UV檢測210nm。
方法11儀器帶有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱子Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A1L水+1ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+1ml的50％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；烘箱55℃；流速0.8ml/min；UV檢測208-400nm。
方法12MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2790；柱子Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.μm；洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸，洗脫劑A水+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；烘箱45℃；流速0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV檢測210nm。
方法13MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP1100系列；UV DAD；柱子Phenomenex Syhergi 2μHydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脫劑A1L水+0.5ml的50％甲酸，洗脫劑B1L乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV檢測210nm。
方法14MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance2795；柱子Merek Chromolith SpeedROD RP-18e，50mm×4.6mm；洗脫劑A水+500μl的50％甲酸/L，洗脫劑B乙腈+500μl的50％甲酸/L；梯度0.0min 10％B→2.0min 95％B→4.0min 95％B；烘箱35℃；流速0.0min 1.0ml/min→2.0min 3.0ml/min→4.0min3.0ml/min；UV檢測210nm。
手性HPLC方法方法15A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/乙醇+0.2％二乙胺40∶60(v/v)；流速20ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃；樣品在異己烷/乙醇1∶1中加載。
方法15B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異己烷/乙醇+0.2％二乙胺40∶60(v/v)；流速0.7ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法16A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脫劑乙腈/甲醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速20ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在乙腈/甲醇54∶46(v/v)中加載。
方法16B(分析)柱Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脫劑乙腈/甲醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速1.0ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法17A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脫劑乙腈/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速20ml/min；UV檢測230nm；溫度25℃；樣品在乙腈中加載。
方法17B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×4.6mm；洗脫劑甲醇/乙腈+0.5％二乙胺20∶80(v/v)；流速5ml/min；UV檢測230nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法18A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×20mm；洗脫劑乙腈/甲醇+0.2％二乙胺60∶40(v/v)；流速20ml/min；UV檢測230nm；溫度25℃；樣品在乙腈/甲醇58∶42(v/v)中加載。
方法18B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD-H；5μm，250×4.6mm；洗脫劑甲醇/乙腈+0.5％二乙胺20∶80(v/v)；流速1.0ml/min；UV檢測230nm；溫度30℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法19A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×10mm；洗脫劑乙醇+0.2％二乙胺；流速10ml/min；UV檢測220nm；溫度40℃；樣品在乙醇中加載。
方法19B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑乙醇+0.2％二乙胺；流速0.7ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法20A(制備)柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸二環(huán)丙基酰胺)的手性硅膠選擇劑KBD 5326A；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚1∶1(v/v)；流速25ml/min；UV檢測254nm；溫度24℃；樣品在異己烷/甲基叔丁基醚1∶1中加載。
方法20B(分析)柱手性硅膠選擇劑KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速1ml/min；UV檢測254nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法21A(制備)柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯酰基-L-亮氨酸二環(huán)丙基酰胺)的手性硅膠選擇劑KBD 5326A；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速25ml/min；UV檢測254nm；溫度24℃；樣品在異己烷/甲基叔丁基醚1∶1中加載。
方法21B(分析)柱手性硅膠選擇劑KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速1ml/min；UV檢測254nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法22A(制備)柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸-1-薄荷基酰胺)的手性硅膠選擇劑KBD 8361A；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚3∶2(v/v)；流速25ml/min；UV檢測254nm；溫度24℃；樣品在異己烷/甲基叔丁基醚3∶2中加載。
方法22B(分析)柱手性硅膠選擇劑KBD 5326A；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚2∶3(v/v)；流速1ml/min；UV檢測254nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法23A(制備)柱Kromasil100 C18；5μm，250×20mm；流速25ml/min；運(yùn)行時(shí)間20min；洗脫劑A水+0.2％三氟乙酸，洗脫劑B乙腈；梯度5％B(0min)→95％B(15min)→ 5％B(15.1min)→ 5％B(20min)；UV檢測210nm；溫度40℃；樣品在乙腈/水2∶1(v/v)中加載。
方法23B(分析)柱Kromasil100 C18；5μm，250×4mm；流速1.0ml/min；運(yùn)行時(shí)間20min；洗脫劑A水+0.2％三氟乙酸，洗脫劑B乙腈；梯度5％B(0min)→95％B(10min)→ 5％B(15.0min)→5％B(15.1min)→5％B(20min)；UV檢測210nm；溫度40℃；樣品在乙腈/水2∶1(v/v)中加載。
方法24A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/乙醇+0.2％二乙胺90∶10(v/v)；流速25ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在異己烷/乙醇5∶1(v/v)中加載。
方法25A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速100ml/min；UV檢測220nm；溫度30℃；樣品在異丙醇中加載。
方法25B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，500×4.6mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速1.0ml/min；UV檢測250nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法26A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；20μm，350×30mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺75∶25(v/v)；流速50ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在異丙醇/甲醇75∶25(v/v)中加載。
方法26B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速1.0ml/min；UV檢測250nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法27A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺75∶25(v/v)；流速50ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在異丙醇/甲醇75∶25(v/v)中加載。
方法27B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速1.0ml/min；UV檢測250nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法28A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；20μm，500×40mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺85∶15(v/v)；流速50ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在異丙醇/甲醇85∶15(v/v)中加載。
方法28B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺5∶1(v/v)；流速1ml/min；UV檢測250nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法29A(制備)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/乙醇+0.2％二乙胺85∶15(v/v)；流速25ml/min；UV檢測220nm；溫度25℃；樣品在乙醇中加載。
方法29B(分析)柱手性硅膠選擇劑Daicel Chiralpak AD；10μm，250×4.6mm；洗脫劑異丙醇/甲醇+0.1％二乙胺5∶1(v/v)；流速1ml/min；UV檢測250nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
方法30A(制備)柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-苯丙氨酸-d-新薄荷基酰胺)的手性硅膠選擇劑ZWE 803AB；10μm，250×20mm；洗脫劑異己烷/甲基叔丁基醚1∶4(v/v)；流速25ml/min；UV檢測254nm；溫度24℃；樣品在甲基叔丁基醚中加載。
方法30B(分析)柱手性硅膠選擇劑ZWE 803AB；10μm，250×4.6mm；洗脫劑甲基叔丁基醚；流速1ml/min；UV檢測254nm；溫度25℃；樣品在洗脫劑中加載。
起始化合物和中間體實(shí)施例1A3，5-二乙氧基苯酚
在RF下，將氯化氫氣體通入到188g(1.49mol)的間苯三酚在600ml乙醇中的溶液中達(dá)5小時(shí)。在冷卻后在RT下攪拌過夜。然后再次在RF下通入氯化氫氣體5小時(shí)。在冷卻之后，將該反應(yīng)混合物濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷和水中。分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。在真空(Kp.145-150℃/0.5毫巴)中蒸餾殘留物。將餾出物溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸鉀水溶液萃取5次，以除去5-乙氧基間苯二酚，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。獲得了156g(理論值的57％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法1)Rt＝3.32min.
MS(ESIpos)m/z＝183(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.35(s，1H)，5.90(s，3H)，3.91(q，4H)，1.27(t，6H).
實(shí)施例2A(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯 在RT下，在氬氣氛圍下將20.0g(110mmol)的3，5-二乙氧基苯酚和30.7g(99.8mmol)的溴(4-溴苯基)乙酸甲酯溶于39ml 2-丁酮中，添加31.0g(225mmol)的碳酸鉀。將該反應(yīng)混合物在RF下加熱4小時(shí)。在冷卻之后，抽吸掉沉淀物，用2-丁酮洗滌，將濾液濃縮。硅膠60(流動相甲苯)層析獲得33.1g(理論值的81％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.64min.
MS(ESIpos)m/z＝409(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.66-7.60(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，6.11(d，2H)，6.09(t，1H)，6.05(s，1H)，3.95(q，4H)，3.66(s，3H)，1.28(t，6H).
實(shí)施例3A(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸 在RT下，在氬氣氛圍下將16.9g(41.3mmol)的(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯溶于80ml甲醇和8ml水中，再添加7.99g(57.8mmol)的碳酸鉀。將該混合物在RF下加熱4小時(shí)。在冷卻之后，過濾出沉淀物，濃縮濾液，將殘留物溶于水中，該溶液用二乙醚萃取四次。通過添加10％鹽酸將水相調(diào)至pH值為2，用乙酸乙酯萃取三次，合并的乙酸乙酯相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。獲得了16.1g(理論的99％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.85min.
MS(ESIpos)m/z＝395(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.37(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.53-7.45(m，2H)，6.11-6.06(m，3H)，5.83(s，1H)，3.95(q，4H)，1.28(t，6H).
實(shí)施例4A2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮
在RT下，在氬氣氛圍下將38ml(407mmol)的磷酰氯加入到16.1g(40.7mmol)的(4-溴苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸中。將該混合物冷卻到0℃，添加8.32g(61.0mmol)氯化鋅。在10分鐘之后，取走冰浴，將該混合物在RT下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入大量的冰水中，并攪拌15分鐘。添加二氯甲烷，分離各相，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯)獲得了10.2g(理論的67％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝4.04min.
MS(ESIpos)m/z＝377(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.64-7.58(m，2H)，7.28-7.23(m，2H)，6.46(d，1H)，6.19(d，1H)，5.72(s，1H)，4.22-4.05(m，4H)，1.39-1.26(m，6H).
實(shí)施例5A(S*，R*)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 在氬氣氛圍下，將20.9g(55.4mmol)的2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3-酮溶于422ml的脫氣甲醇和100ml脫氣甲苯中。在RT下，添加2.00g(11.1mmol)的甲醇鈉的30％甲醇溶液。1分鐘后，添加溶于111ml的脫氣甲苯中的肉桂醛(9.52g，72.0mmol)。將該混合物在RT下攪拌過夜，然后放置48小時(shí)。隨后，添加飽和氯化銨溶液，該混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。用硅膠60的柱層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯95∶5)獲得了10.7g(理論的38％)的作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物和6.00g(理論的21％)的作為外消旋混合物的非對映異構(gòu)體(R*，R*)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛。
LC-MS(方法4)Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)m/z＝509(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.31-7.10(m，5H)，6.48(d，1H)，5.97(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.12(q，2H)，4.01-3.81(m，2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.33(t，3H)，1.18(t，3H).
實(shí)施例6A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 在氬氣氛圍下，將178ml(17.9mmol)的二碘化釤在THF中的0.1M溶液置于0℃下，滴加2.60g(5.10mmol)的(S*，R*)-3-[2-(4-溴苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛在30ml的脫氣THF中的溶液。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在RT下攪拌1小時(shí)。添加具有10％碳酸鉀的冰冷卻的飽和酒石酸鉀鈉溶液，分離各相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。用硅膠60的柱層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯95∶5)獲得了1.55g(理論的58％)的作為外消旋混合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法3)Rt＝4.62min.
MS(ESIpos)m/z＝511(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.35-7.28(m，2H)，7.24-7.02(m，5H)，6.91-6.84(m，2H)，6.28(d，1H)，6.14(d，1H)，5.81(d，1H)，4.84(s，1H)，4.71(ddd，1H)，4.13-3.98(m，4H)，3.32-3.18(m，1H)，2.58-2.41(m，1H)，2.15(dt，1H)，1.35(t，3H)，1.33(t，3H).
實(shí)施例7A(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 在氬氣氛圍下，將2.60g(5.08mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇溶于19ml DMSO中，冷卻到0℃。滴加7.80ml(55.9mmol)的TEA和2.43g(15.3mmol)的三氧化硫-吡啶絡(luò)合物在9.60ml DMSO中的溶液，并將該混合物加熱到RT，攪拌過夜。然后將它與用冰冷卻的飽和氯化銨溶液混和，并攪拌30分鐘。通過抽吸過濾出沉淀物，用少量水洗滌。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯)獲得了2.00g(理論的77％)的作為外消旋混合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法5)Rt＝4.02min.
MS(ESIpos)m/z＝509(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.39-6.90(m，9H)，6.43(d，1H)，6.17(d，1H)，5.82(s，1H)，4.20-3.93(m，4H)，3.70(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.93(dd，1H)，1.34(t，3H)，1.30(t，3H).
實(shí)施例8A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 在氬氣氛圍下，將814mg(3.09mmol)的三乙酰氧基氫硼化四甲基銨投入1.2ml乙腈中，加入1.2ml冰醋酸，將該混合物在RT下攪拌0.5小時(shí)。然后，滴加105mg(0.21mmol)的(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮在12ml乙腈中的溶液。將該混合物在RT下攪拌過夜。在0℃下，將飽和碳酸氫鈉溶液加入到該反應(yīng)混合物中，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮，硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯)獲得了77mg(理論的71％)的作為外消旋混合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法1)Rt＝4.20min.
MS(ESIpos)m/z＝512(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-7.18(m，2H)，7.15-6.96(m，7H)，6.24(d，1H)，6.10(d，1H)，4.95(s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.42(d，1H)，4.13-3.89(m，5H)，2.70(dt，1H)，2.01(dd，1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
按照方法22A，通過手性相HPLC將外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法22B)對映體ARt＝3.66min，對映體BRt＝4.30min。
實(shí)施例9A(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-2-羧酸 以類似于實(shí)施例17A的合成的方式，由實(shí)施例7A起始制備標(biāo)題化合物。該化合物直接用于下一階段，不用進(jìn)一步表征。
實(shí)施例10A(4-氯苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸甲酯 以類似于實(shí)施例2A的合成的方式，由溴(4-氯苯基)乙酸甲酯起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論的96％。
LC-MS(方法2)Rt＝3.33min.
MS(ESIpos)m/z＝365(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.58-7.47(m，4H)，6.12-6.08(m，4H)，3.95(q，4H)，3.66(s，3H)，1.28(t，3H).
實(shí)施例11A(4-氯苯基)-(3，5-二乙氧基苯氧基)乙酸 以類似于實(shí)施例3A的合成的方式，由實(shí)施例10A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的91％。
LC-MS(方法1)Rt＝3.80min.
MS(ESIpos)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.26(br.s，1H)，7.57(d，2H)，7.48(d，2H)，6.11-6.09(m，3H)，5.85(s，1H)，3.95(q，2H)，1.28(t，3H).
實(shí)施例12A2-(4-氯苯基)-4，6-二乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮 以類似于實(shí)施例4A的合成的方式，由實(shí)施例11A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的85％。
LC-MS(方法1)Rt＝4.00min.
MS(ESIpos)m/z＝333(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.48(d，2H)，7.31(d，2H)，6.47(d，1H)，6.20(d，1H)，5.75(s，1H)，4.22-4.04(m，4H)，1.39-1.37(m，6H).
實(shí)施例13A(S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4，6-二乙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以類似于實(shí)施例5A的合成的方式，由實(shí)施例12A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的35％(純非對映體)。
LC-MS(方法4)Rt＝4.09min.
MS(ESIpos)m/z＝465(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(d，1H)，7.64(d，2H)，7.51(d，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，6.46(d，1H)，5.97(d，1H)，4.23(dd，1H)，4.12(q，2H)，3.98-3.85(m，2H)，3.01(ddd，1H)，2.54-2.47(m，1H)，1.33(t，3H)，1.17(t，3H).
實(shí)施例14A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式，由實(shí)施例13A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的55％。
LC-MS(方法3)Rt＝3.79min.
MS(ESIpos)m/z＝467(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.26-7.05(m，7H)，6.89-6.85(m，2H)，6.28(d，1H)，6.14(d，1H)，5.81(d，1H)，4.84(s，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.12-3.99(m，4H)，3.31-3.19(m，1H)，2.47-2.42(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)，1.39-1.30(m，6H).
實(shí)施例15A(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以類似于實(shí)施例7A的合成的方式，由實(shí)施例14A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的93％。
LC-MS(方法5)Rt＝1.27min.
MS(ESIpos)m/z＝465(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.19-6.97(m，9H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，5.78(s，1H)，4.12-3.95(m，4H)，3.71(dd，1H)，3.15-2.89(m，2H)，1.34(t，3H)，1.30(t，3H).
實(shí)施例16A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例8A的合成的方式，由實(shí)施例15A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的83％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.59min.
MS(ESIneg)m/z＝465(M-H)-1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.20-6.96(m，9H)，6.24(d，1H)，6.10(d，1H)，4.95(s，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.42(d，1H)，4.13-3.89(m，5H)，2.70(dt，1H)，2.01(dd，1H)，1.33(t，3H)，1.31(t，3H).
按照方法21A，通過手性相HPLC將外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法21B)
對映體ARt＝4.52min，對映體BRt＝7.56min。
實(shí)施例17A(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-2-羧酸 將500mg(1.08mmol)的(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮(實(shí)施例15A)和1.08ml(2.15mmol)的甲基碳酸甲氧基鎂在DMF中的2M溶液的混合物在封閉容器內(nèi)在攪拌下在100℃加熱16小時(shí)。然后，將所得懸浮液倒在用冰冷卻的5N鹽酸和乙酸乙酯的混合物上。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，抽吸過濾，再濃縮。531m的粗產(chǎn)物直接用于下一階段，不用進(jìn)一步表征。
實(shí)施例18A3，5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯酚 在80℃下，經(jīng)4小時(shí)的過程將氯化氫氣體通入到50.0g(397mmol)的間苯三酚在500ml乙二醇單甲醚中的溶液中。添加另外300ml的乙二醇單甲醚之后，在RF下加熱，同時(shí)繼續(xù)通入氯化氫氣體2小時(shí)。將該混合物冷卻，濃縮，將殘留物溶解在200ml的DMF中，添加10.9g(79.2mmol)的碳酸鉀，將該混合物加熱到50℃。然后，滴加10.9g(78.2mmol)的2-溴甲基甲醚在100ml DMF中的溶液。將該混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。然后將它濃縮，將殘留物溶解在二乙醚和水的混合物中，分離各相，水相用二乙醚萃取2次。用濃鹽酸將水相調(diào)至pH值為5，用二乙醚萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯)獲得了9.20g(理論值的10％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法9)Rt＝1.60min.
MS(ESIpos)m/z＝243(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.35(s，1H)，5.97-5.91(m，3H)，4.01-3.96(m，4H)，3.63-3.58 (m，4H)，3.29(s，6H).
實(shí)施例19A[3，5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸甲酯 以類似于實(shí)施例2A的合成的方式，由實(shí)施例18A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的73％。
LC-MS(方法3)Rt＝4.17min.
MS(ESIpos)m/z＝470(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.66-7.60(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.17-6.13(m，3H)，6.07(s，1H)，4.05-4.00(m，4H)，3.66(s，3H)，3.63-3.59(m，4H)，3.29(s，6H).
實(shí)施例20A[3，5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸 以類似于實(shí)施例3A的合成的方式，由實(shí)施例19A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的86％。
LC-MS(方法3)Rt＝3.68min.
MS(ESIpos)m/z＝456(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6δ＝13.3(s，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，6.14(s，3H)，5.86(s，1H)，4.05-4.00(m，4H)，3.64-3.59(m，4H)，3.29(s，6H).
實(shí)施例21A4，6-雙(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-溴苯基)-苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例4A的合成類似的方式，由實(shí)施例20A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的19％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.29min.
MS(ESIpos)m/z＝438(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.64-7.58(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，6.50(d，1H)，6.26(d，1H)，5.74(s，1H)，4.27-4.15(m，4H)，3.71-3.62(m，4H)，3.32(s，3H)，3.31(s，3H).
實(shí)施例22A(S*，R*)-3-[4，6-雙-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例21A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的30％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.48min.
MS(ESIpos)m/z＝570(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(d，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，7.20-7.09(m，3H)，6.51(d，1H)，6.04(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.22-4.17(m，2H)，4.08-3.93(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.01(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).
實(shí)施例23A3，5-雙(2-氯乙氧基)苯酚
在80℃下，經(jīng)5小時(shí)的過程將氯化氫氣體通入到150g(1.19mol)的間苯三酚在1000ml 2-氯乙醇中的溶液中。冷卻后在RT下攪拌過夜。然后將該混合物在80℃下加熱，同時(shí)繼續(xù)通入氯化氫氣體2小時(shí)。將該混合物冷卻，濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷和水的混合物中，分離各相，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯95∶5)獲得了81.2g(理論值的27％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.27min.
MS(ESIpos)m/z＝252(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.51(s，1H)，6.03-5.96(m，3H)，4.20-4.13(m，4H)，3.94-3.86(m，4H).
實(shí)施例24A[3，5-雙-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-氯苯基)乙酸甲酯 以與實(shí)施例2A的合成類似的方式，由實(shí)施例23A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的76％。
LC-MS(方法4)Rt＝4.05min.
MS(ESIpos)m/z＝433(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.59-7.54(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.23-6.18(m，3H)，6.13(s，1H)，4.24-4.19(m，4H)，3.93-3.88(m，4H)，3.67(s，3H).
實(shí)施例25A[3，5-雙-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-氯苯基)乙酸 以與實(shí)施例3A的合成類似的方式，由實(shí)施例24A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的92％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.91min.
MS(ESIpos)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝13.4(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，6.19(s，3H)，5.92(s，1H)，4.25-4.16(m，4H)，3.96-3.88(m，4H).
實(shí)施例26A4，6-雙-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例4A的合成類似的方式，由實(shí)施例25A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的55％。
LC-MS(方法3)Rt＝3.82min.
MS(ESIpos)m/z＝401(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.51-7.45(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.57(d，1H)，6.32(d，1H)，5.79(s，1H)，4.45-4.35(m，4H)，4.02-3.89(m，4H).
實(shí)施例27A(S*，R*)-3-[4，6-雙-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基]丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例26A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的48％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.72min.
MS(ESIpos)m/z＝533(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.33(d，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.19-7.09(m，3H)，6.57(d，1H)，6.09(d，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.30-4.09(m，3H)，3.99-3.94(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.02(ddd，1H)，2.56-2.46(m，1H).
實(shí)施例28A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式，由實(shí)施例27A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的31％。
LC-MS(方法5)Rt＝4.01min.
MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.26-7.15(m，4H)，7.10-7.03(m，3H)，6.92-6.86(m，2H)，6.38(d，1H)，6.25(d，1H)，5.68(d，1H)，4.83(s，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.36-4.28(m，4H)，4.02-3.93(m，4H)，3.29-3.23(m，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.17(ddd，1H).
實(shí)施例29A(3S*，3aR*，8bR*)-6，8-雙-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮
以類似于實(shí)施例7A的合成的方式，由實(shí)施例28A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的71％。
LC-MS.(方法2)Rt＝3.40min.
MS(ESIpos)m/z＝533(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.21-7.15(m，2H)，7.12-7.05(m，3H)，7.02-6.96(m，4H)，6.54(d，1H)，6.30(d，1H)，5.87(s，1H)，4.36-4.26(m，4H)，3.99-3.94(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.73(dd，1H)，3.11(dd，1H)，2.93(dd，1H).
實(shí)施例30A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例8A的合成的方式，由實(shí)施例29A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的85％。
LC-MS(方法1)Rt＝4.09min.
MS(ESIpos)m/z＝535(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.11-6.98(m，9H)，6.33(d，1H)，6.21(d，1H)，4.97(s，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.36(d，1H)，4.32-4.26(m，4H)，4.02-3.90(m，5H)，2.72(ddd，1H)，2.03(ddd，1H).
實(shí)施例31A[3，5-雙-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸甲酯 以類似于實(shí)施例2A的合成的方式，由實(shí)施例23A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的48％。
LC-MS(方法4)Rt＝4.11min.
MS(ESIpos)m/z＝477(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68-7.60(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，6.23-6.18(m，3H)，6.13(s，1H)，4.25-4.17(m，4H)，3.95-3.87(m，4H)，3.66(s，3H).
實(shí)施例32A[3，5-雙-(2-氯乙氧基)苯氧基]-(4-溴苯基)乙酸 以類似于實(shí)施例3A的合成的方式，由實(shí)施例31A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.33min.
MS(ESIpos)m/z＝463(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.4(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，6.21-6.16(m，3H)，5.85(s，1H)，4.24-4.18(m，4H)，3.93-3.88(m，4H).
實(shí)施例33A4，6-雙-(2-氯乙氧基)-2-(4-溴苯基)苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例4A的合成類似的方式，由實(shí)施例32A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的16％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.96min.
MS(ESIpos)m/z＝446(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.66-7.57(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，6.58(d，1H)，6.32(d，1H)，5.79(s，1H)4.46-4.34(m，4H)，4.04-3.88(m，4H).
實(shí)施例34A(S*，R*)-3-[4，6-雙-(2-氯乙氧基)-2-(4-溴苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例33A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的35％。
LC-MS(方法4)Rt＝4.05min.
MS(ESIpos)m/z＝578(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.33(d，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.31-7.09(m，5H)，6.58(d，1H)，6.10(d，1H)，4.42-4.33(m，2H)，4.31-4.07(m，3H)，4.02-3.93(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.03(ddd，1H)，2.58-2.44(m，1H).
實(shí)施例35A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙-(2-氯乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式，由實(shí)施例34A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的30％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.60min.
MS(ESIpos)m/z＝579(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.34-7.28(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.09-7.03(m，3H)，6.92-6.87(m，2H)，6.37(d，1H)，6.25(d，1H)，5.68(d，1H)，4.83(s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.35-4.27(m，4H)，4.01-3.93(m，4H)，3.28-3.23(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.17(ddd，1H).
實(shí)施例36A(4-氯苯基)-(3-乙氧基苯氧基)乙酸甲酯 以與實(shí)施例2A的合成類似的方式，由3-乙氧基苯酚起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的97％。
LC-MS(方法5)Rt＝3.86min.
MS(ESIpos)m/z＝321(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.57(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19-7.13(m，1H)，6.54-6.52(m，3H)，6.07(8，1H)，3.98(q，2H)，3.66(s，3H)，1.29(t，3H).
實(shí)施例37A(4-氯苯基)-(3-乙氧基苯氧基)乙酸 以與實(shí)施例3A的合成類似的方式，由實(shí)施例36A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的96％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.18min.
MS(ESIpos)m/z＝307(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.20-7.12(m，1H)，6.55-6.50(m，3H)，5.88(s，1H)，3.98(q，2H)，1.30(t，3H).
實(shí)施例38A2-(4-氯苯基)-6-乙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例4A的合成類似的方式，由實(shí)施例37A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的26％。
LC-MS(方法2)Rt＝3.37min.
MS(ESIpos)m/z＝289(M+H)+。
實(shí)施例39A(S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-6-乙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例38A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的19％(純非對映體)。
LC-MS(方法12)Rt＝4.53min.
MS(ESIpos)m/z＝421(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.34(s，1H)，7.69(d，2H)，7.52(d，2H)，7.24(d，2H)，7.18-7.06(m，4H)，6.90(s，1H)，6.50(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.12-3.04(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，1.34(t，3H).
實(shí)施例40A(2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羥基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-環(huán)戊[b]苯并呋喃-2-羧酸 以類似于實(shí)施例17A的合成的方式，由實(shí)施例24起始來制備標(biāo)題化合物。該化合物在不用進(jìn)一步表征的情況下直接在下一階段中使用。
實(shí)施例41A4-(2-氯乙氧基)-2-羥基乙酰苯 將30g(1.97mol)的2，4-二羥基乙酰苯、238g(2.96mol)的2-氯乙醇和776g(2.96mol)的三苯基膦引入到4800mL的THF中。在RT下，滴加380g(2.96mol)的偶氮二羧酸二異丙酯在1200ml THF中的溶液。將該混合物在RF下加熱16小時(shí)，然后冷卻和濃縮。該殘留物與2N氫氧化鈉溶液一起攪拌，通過抽吸來過濾。該固體與乙酸乙酯一起攪拌，用抽吸來過濾，再用乙酸乙酯洗滌，將固體干燥。將該固體溶解在4N鹽酸和乙酸乙酯的混合物中，分離各相，水相用乙酸乙酯再一次萃取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。用硅膠60柱層析兩次(第一流動劑甲苯，第二流動劑環(huán)己烷)，獲得232g(理論值的55％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法13)Rt＝2.41min.
MS(ESIpos)m/z＝215(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝12.6(s，1H)，7.86(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.50(d，1H)，4.38-4.30(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，2.57(s，3H).
實(shí)施例42A6-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3-酮 在-78℃下，在氬氣氛圍下，將76.0g(354mmol)的4-(2-氯乙氧基)-2-羥基乙酰苯引入到1050ml的THF中，再滴加148g(885mmol)的六甲基二硅氮化鋰在750ml THF中的溶液。加熱到RT，添加96.2g(885mmol)的氯三甲基硅烷，隨后在RT下攪拌2小時(shí)。然后，在0℃下，按份添加65.6g(369mmol)的N-溴丁二酰亞胺，在0℃下攪拌0.5小時(shí)，在RT下攪拌1小時(shí)。然后，添加369ml的1N氫氧化鈉溶液，在RT下攪拌0.5小時(shí)。在添加飽和氯化銨溶液之后，水相用二乙醚萃取幾次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。用硅膠60梯度層析(流動劑石油醚/乙酸乙酯)，獲得59.0g(理論值的78％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法6)Rt＝1.80min.
MS(ESIpos)m/z＝213(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.41-4.36(m，2H)，4.00-3.95(m，2H).
實(shí)施例43A2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮 方法a)在RT下，在氬氣氛圍下將127g(597mmol)的6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮溶于1850ml的二烷和1850ml的二乙醚中，并冷卻到-5℃。在強(qiáng)力攪拌的同時(shí)，緩慢滴加95.6g(597mmol)的溴，在0℃下攪拌1小時(shí)。然后將它加入到冰水中，分離各相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60柱層析(流動劑甲苯)獲得150g(理論值的86％)的作為水合物的產(chǎn)物。
方法b)將溶于30ml氯仿中的5.00g(23.5mmol)的6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮加入到10.5g(47.0mmol)的溴化銅(II)在60ml乙酸乙酯中的沸騰懸浮液中。將該混合物在RF下加熱過夜。在冷卻之后，過濾出固體，用乙酸乙酯洗滌。濾液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/環(huán)己烷)獲得了1.50g(理論值的20％)的作為水合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.13min.
MS(ESIpos)m/z＝291(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.52(d，1H)，7.30(s，2H)，6.75(d，1H)，6.70(dd，1H)，5.57(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，4.00-3.95(m，2H).
實(shí)施例44A2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃 在氬氣氛圍下，1.50g(5.15mmol)的2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮的水合物(實(shí)施例43A)用甲苯濃縮三次，以便共沸去除水。然后在氬氣氛圍下，將該殘留物溶解在25ml二乙醚中，再冷卻到0℃。連續(xù)緩慢滴加0.79ml(5.66mmol)TEA和1.30ml(5.66mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，在0℃下攪拌10分鐘，在RT下攪拌1小時(shí)。然后分離二乙醚相，殘留物用二乙醚萃取兩次，再將合并的二乙醚相濃縮。硅膠60柱層析(流動劑環(huán)己烷)獲得了2.00g(理論值的96％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝4.92min.
MS(ESIpos)m/z＝405(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.36(d，1H)，7.21(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.32-4.27(m，2H)，3.98-3.93(m，2H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H).
實(shí)施例45A3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-苯并呋喃
方法a)在氬氣氛圍下，將2.00g(4.93mmol)的2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃溶于41ml甲苯中，再添加0.92g(5.91mmol)的4-氯苯基硼酸和1.15g(10.8mmol)的碳酸鈉在5.4ml水中的溶液。將該混合物脫氣，用氬氣通風(fēng)兩次，添加0.28g(0.25mmol)的四(三苯基膦)合鈀(O)，將該混合物在95℃下加熱2小時(shí)。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物倒入用冰冷卻的飽和氯化銨溶液和二乙醚的混合物中，分離各相，水相用二乙醚萃取兩次，合并的有機(jī)相用水和飽和食鹽溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再濃縮。硅膠60柱層析(流動劑甲苯/環(huán)己烷1∶1)獲得1.69g(理論值的78％)的產(chǎn)物。
方法b)在氬氣氛圍下，39.4g(135mmol)的2-溴-6-(2-氯乙氧基)苯并呋喃-3-酮的水合物(實(shí)施例43A)用甲苯濃縮三次，以便共沸去除水。然后在氬氣氛圍下，將該殘留物溶解在1200ml甲苯中，并冷卻到-10℃。隨后緩慢滴加22.7ml(162mmol)TEA和34.2ml(149mmol)的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，在0℃下攪拌0.5小時(shí)，在RT下攪拌0.5小時(shí)。然后分離下部三乙胺三氟甲磺酸鹽相，上清溶液在氬氣氛圍下在沒有進(jìn)一步提純的情況下加入到25.4g(162mmol)的4-氯苯基硼酸中。添加31.6g(298mmol)的碳酸鈉在148ml水中的溶液，隨后通過施加真空來脫氣，用氬氣通風(fēng)。添加7.82g(6.76mmol)的四(三苯基膦)合鈀(O)，將該混合物脫氣，用氬氣通風(fēng)。將它在95℃下加熱，同時(shí)強(qiáng)力攪拌2小時(shí)。在冷卻之后，分離各相，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液洗滌三次，用水洗滌一次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。硅膠60柱層析(流動劑甲苯/環(huán)己烷1∶1)獲得了53.1g(理論值的90％)的產(chǎn)物，其9％仍被4，4’-二氯聯(lián)苯污染。
MS(DCI)m/z＝437(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83-7.77(m，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.43(d，1H)，7.21(d，1H)，6.95(dd，1H)，4.35-4.30(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，1.02(s，9H)，0.12(s，6H).
實(shí)施例46A6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃-3(2H)-酮 在RT下，在氬氣氛圍下，將66.5g(152mmol)的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃溶于500ml的氯化氫在二烷中的4M溶液中，并攪拌1.5小時(shí)。將該混合物濃縮，獲得49.2g的殘留物，該殘留物在氬氣下貯存，不用提純而進(jìn)一步反應(yīng)。
LC-MS(方法5)Rt＝3.77min.
MS(ESIpos)m/z＝323(M+H)+。
實(shí)施例47A(S*，R*)-3-[6-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例46A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的31％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.73min.
MS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.34(d，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.30-7.05(m，6H)，6.98(d，1H)，6.56(dd，1H)，4.43-4.34(m，2H)，4.30(dd，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.09(ddd，1H)，2.55(dd，1H).
實(shí)施例48A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例6A的合成類似的方式，由實(shí)施例47A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的94％。
LC-MS(方法6)Rt＝2.73min.
MS(ESIpos)m/z＝457(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.72(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.86(d，1H)，5.07(s，1H)，4.45(q，1H)，4.34-4.25(m，2H)，4.00-3.93(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，2.20(ddd，1H).
實(shí)施例49A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-疊氮基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
在氬氣氛圍下，將56.9mg(0.87mmol)的疊氮化鈉加入到溶于4mlDMF的200mg(0.44mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例48A)中，將該混合物在100℃下加熱過夜。在冷卻后濃縮，將該殘留物溶解在水和二氯甲烷中，分離各相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。硅膠60梯度層析(流動劑甲苯/乙酸乙酯)獲得了190mg(理論值的94％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法9)Rt＝2.66min.
MS(ESIpos)m/z＝464(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.29(d，1H)，7.26-7.02(m，7H)，6.96-6.90(m，2H)，6.71(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.83(d，1H)，5.02(s，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.24-4.19(m，2H)，3.69-3.63(m，2H)，3.34-3.25(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.21(ddd，1H).
按照方法25A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法25B)對映體ARt＝5.52min，對映體BRt＝8.56min。
實(shí)施例50A(3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以與實(shí)施例7A的合成類似的方式，由實(shí)施例48A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的92％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.54min.
MS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.29-7.00(m，10H)，6.89(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.31(s，1H)，4.36-4.28(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.42-3.20(m，1H)，2.84(dd，1H).
實(shí)施例51A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以與實(shí)施例8A的合成類似的方式，由實(shí)施例50A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.24min.
MS(ESIneg)m/z＝501(M-H)-1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32(d，1H)，7.14-6.91(m，9H)，6.66(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.26(s，1H)，5.17(d，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，2.66(dt，1H)，1.98-1.83(m，1H).
實(shí)施例52A(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-1-氧代-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-2-羧酸 以與實(shí)施例17A的合成類似的方式，由實(shí)施例50A起始來制備標(biāo)題化合物。該化合物不用進(jìn)一步提純在下一步中使用。
實(shí)施例53A(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-2-二甲基脲-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮
以與實(shí)施例16的合成類似的方式，由實(shí)施例52A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的14％(由實(shí)施例50A起始)。
LC-MS(方法13)Rt＝2.71min.
MS(ESIpos)m/z＝526(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.23-7.16(m，5H)，7.14-7.05(m，3H)，7.02-6.94(m，2H)，6.89(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.47(s，1H)，4.79(d，1H)，4.38-4.29(m，2H)，4.19(d，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.28(s，3H)，2.77(s，3H).
實(shí)施例54A(1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例17的合成類似的方式，由實(shí)施例53A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的81％。
LC-MS(方法6)Rt＝2.31min.
MS(ESIpos)m/z＝528(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.36(d，1H)，7.23-7.10(m，4H)，7.06-6.96(m，3H)，6.86-6.79(m，2H)，6.70(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.50(d，1H)，5.32(s，1H)，4.92-4.82(m，1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.20-3.93(m，4H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H).
實(shí)施例55A(3S*，3aR*，8bR*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-肟 以與實(shí)施例14的合成類似的方式，由實(shí)施例50A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的82％。
LC-MS(方法6)Rt＝2.55min.
MS(ESIneg)m/z＝468(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.1(s，1H)，7.35(d，1H)，7.23-7.06(m，7H)，7.02-6.97(m，2H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.78(s，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.99-3.93(m，2H)，3.45(t，1H)，3.03(d，2H).
實(shí)施例56A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-胺
以與實(shí)施例15的合成類似的方式，由實(shí)施例55A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的89％。
LC-MS(方法6)Rt＝1.89min.
MS(ESIpos)m/z＝456(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-6.90(m，10H)，6.69(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.43(dd，1H)，2.44-2.31(m，1H)，2.25-2.02(m，1H).
實(shí)施例57A4-芐氧基-6-羥基乙酰苯 將41ml(345mmol)的芐基溴和47.69g(345mmol)的碳酸鉀加入到50.00g(329mmol)的2，4-二羥基乙酰苯在500ml DMF中的溶液中，將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。然后用玻璃濾器通過抽吸過濾固體，將濾液倒入200ml水和200ml乙酸乙酯中。分離各相，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。從二乙醚/石油醚混合物中結(jié)晶，獲得56.40g(理論值的71％)的呈粉紅色晶體的標(biāo)題物質(zhì)。
LC-MS(方法1)Rt＝3.70min.
MS(ESIpos)m/z＝243(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝12.60(s，1H)，7.85(d，1H)，7.48-7.31(m，5H)，6.60(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.19(s，2H)，2.56(s，3H).
實(shí)施例58A6-芐氧基-苯并呋喃-3-酮 將懸浮于30ml氯仿的10g(41.28mmol)的4-芐氧基-6-羥基乙酰苯加入到18.44g(82.55mmol)的溴化銅(II)在70ml乙酸乙酯中的沸騰懸浮液中，并且將該懸浮液在回流下加熱過夜。然后趁熱過濾該溶液，濾餅用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。將殘留物溶于150ml的乙醇中，添加7.72g(94.06mmol)的乙酸鈉三水合物，所得溶液在回流下加熱1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物加入到冰中，除去乙醇。含水殘留物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液、1N鹽酸和隨后飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。硅膠60柱層析(流動劑甲苯→甲苯/乙酸乙酯1∶1)，獲得5.52g(理論值的56％)的呈米黃色晶體的產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.53min.
MS(ESIpos)m/z＝241(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.56-7.35(m，6H)，6.91(d，1H)，6.77(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.77(s，2H).
實(shí)施例59A2-溴-6-芐氧基-苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例43A的合成類似的方式，由實(shí)施例58A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的40％。
LC-MS(方法12)Rt＝4.12min.
MS(ESIpos)m/z＝319(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.54-7.37(m，5H)，6.81-6.71(m，2H)，5.56(s，1H)，5.24(s，2H).
實(shí)施例60A3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-芐氧基-2-(4-氯苯基)苯并呋喃 以與實(shí)施例44A的合成類似的方式，由實(shí)施例59A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的77％。
LC-MS(方法4)Rt＝5.20min.
MS(ESIpos)m/z＝465(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.85(d，2H)，7.59-7.20(m，9H)，7.04(dd，1H)，5.22(s，2H)，1.07(s，9H)，0.17(s，3H)，0.04(s，3H).
實(shí)施例61A(S*，R*)-3-[6-芐氧基-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例60A起始來制備標(biāo)題化合物(作為非對映體的混合物)。
實(shí)施例62A2-(2-氯乙氧基)-6-羥基乙酰苯 以與實(shí)施例41的合成類似的方式，由2，6-二羥基乙酰苯起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的90％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.86min.
MS(ESIpos)m/z＝215(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝12.1(s，1H)，7.34(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.52(dd，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，2.61(s，3H).
實(shí)施例63A4-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例42A的合成類似的方式，由實(shí)施例62A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論的69％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.42min.
MS(ESIpos)m/z＝213(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.61(t，1H)，6.80(d，1H)，6.67(d，1H)，4.70(s，2H)，4.43-4.35(m，2H)，4.00-3.93(m，2H).
實(shí)施例64A2-溴-4-(2-氯乙氧基)-苯并呋喃-3(2H)-酮 以與實(shí)施例43A的合成類似的方式，由實(shí)施例63A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論的86％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.90min.
MS(ESIpos)m/z＝291(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.62(t，1H)，6.69(d，1H)，6.65(d，1H)，5.47(s，1H)，4.42-4.37(m，2H)，3.98-3.93(m，2H).
實(shí)施例65A2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-氯乙氧基)苯并呋喃 以與實(shí)施例44A的合成類似的方式，由實(shí)施例64A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的46％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.14min.
MS(ESIpos)m/z＝292[M+H-Si(CH3)2C(CH3)3]+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.22(t，1H)，7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.43-4.38(m，2H)，3.99-3.94(m，2H)，1.03(s，9H)，0.26(s，6H).
實(shí)施例66A3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃
以與實(shí)施例45A的合成類似的方式，由實(shí)施例65A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的75％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.29min.
MS(ESIpos)m/z＝437(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.82-7.77(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.26(t，1H)，7.16(d，1H)，6.83(d，1H)，4.45-4.41(m，2H)，4.02-3.98(m，2H)，1.03(s，9H)，-0.02(s，6H).
實(shí)施例67A4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例46A的合成類似的方式，由實(shí)施例66A起始來制備標(biāo)題化合物。該化合物不用進(jìn)一步提純在下一階段中使用。
實(shí)施例68A(S*，R*)-3-[4-(2-氯乙氧基)-2-(4-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例67A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的28％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.68min.
MS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.33(dd，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.57(t，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.17-7.06(m，3H)，6.93(d，1H)，6.51(d，1H)，4.29(dd，1H)，4.28-4.10(m，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.07(ddd，1H)，2.53(ddd，1H).
實(shí)施例69A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例6A的合成類似的方式，由實(shí)施例68A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的55％。
LC-MS(方法2)Rt＝3.47min.
MS(ESIpos)m/z＝457(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.28(t，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.12-7.03(m，3H)，6.91-6.86(m，2H)，6.72(d，1H)，6.64(d，1H)，5.72(d，1H)，4.91(s，1H)，4.80(ddd，1H)，4.364.31(m，2H)，4.03-3.97(m，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.19(ddd，1H).
實(shí)施例70A(3S*，3aR*，8bR*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以與實(shí)施例7A的合成類似的方式，由實(shí)施例69A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的63％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.70min.
MS(ESIpos)m/z＝455(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.40(t，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，7.04-6.96(m，4H)，6.87(d，1H)，6.71(d，1H)，6.03(s，1H)，4.40-4.24(m，2H)，3.93-3.86(m，2H)，3.70(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.95(dd，1H).
實(shí)施例71A(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-8-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例8A的合成類似的方式，由實(shí)施例70A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的70％。
LC-MS(方法8)Rt＝3.67min.
MS(ESIpos)m/z＝457(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.24(t，1H)，7.16-6.98(m，9H)，6.68(d，1H)，6.59(d，1H)，5.11(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.50(d，1H)，4.33-4.25(m，2H)，4.03-3.90(m，3H)，2.75(dt，1H)，2.05(dd，1H).
實(shí)施例72A4-羥基苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例42A的合成類似的方式，由2，6-二羥基乙酰苯起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的54％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.04min.
MS(ESIpos)m/z＝151(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.8(s，1H)，7.43(t，1H)，6.56(dd，1H)，6.44(dd，1H)，4.64(s，2H).
實(shí)施例73A4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例18A的合成類似的方式，由實(shí)施例72A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的68％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.23min.
MS(ESIpos)m/z＝209(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.59(t，1H)，6.75(d，1H)，6.65(d，1H)，4.68(s，2H)，4.25-4.20(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.34(s，3H).
實(shí)施例74A2-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例43A的合成類似的方式，由實(shí)施例73A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的84％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.63min.
MS(ESIpos)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.24(s，2H)，7.61(t，1H)，6.65(d，1H)，6.63(d，1H)，5.45(s，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.34(s，3H).
實(shí)施例75A2-溴-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃 以與實(shí)施例44A的合成類似的方式，由實(shí)施例74A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法14)Rt＝2.43min.
MS(ESIpos)m/z＝401(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.21(t，1H)，7.07(dd，1H)，6.81(dd，1H)，4.25-4.20(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.29(s，3H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H).
實(shí)施例76A3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃
以與實(shí)施例45A的合成類似的方式，由實(shí)施例75A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的68％。
LC-MS(方法9)Rt＝3.58min.
MS(ESIpos)m/z＝433(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.85-7.79(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.26(t，1H)，7.14(dd，1H)，6.82(dd，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.29(s，3H)，1.02(s，9H)，-0.02(s，6H).
實(shí)施例77A2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯并呋喃-3-酮 以與實(shí)施例46A的合成類似的方式由實(shí)施例76A起始來制備標(biāo)題化合物。該化合物在下一階段中使用，不用進(jìn)一步提純。
實(shí)施例78A(S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛
以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例77A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的8％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.58min.
MS(ESIpos)m/z＝451(M+H)+。
實(shí)施例79A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(3-氯丙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例41A-48A的合成類似的方式，由2，4-二羥基乙酰苯和3-氯丙醇起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法13)Rt＝3.02min.
MS(ESIneg)m/z＝469(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.32-7.01(m，8H)，6.94-6.92(m，2H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.81(d，1H)，5.01(s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.13(t，2H)，3.80(t，2H)，3.35-3.27(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.30-2.14(m，3H).
實(shí)施例80AN-(3-氧代-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-乙酰胺 在0℃下，在氬氣氛圍下，將32.6g(0.181mol)的氯乙酰氯加入到64.6g(0.484mol)的氯化鋁在100ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，隨后在15分鐘內(nèi)添加20g(0.121mol)的N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。溫度在此期間升高到10℃。然后將該混合物緩慢加熱到室溫，并攪拌過夜。將該褐色混合物加入到冰水中，再添加乙酸乙酯。在強(qiáng)力攪拌后，N-(3-甲氧基-4-氯乙?；交?乙酰胺沉淀，通過抽吸過濾，在高度真空下干燥。將所得固體引入到140ml乙醇中，在添加13.2g(0.154mol)的乙酸鈉之后，在回流下加熱過夜。冷卻后添加水，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除乙醇。通過在玻璃濾器上抽吸來過濾出沉淀的固體，再干燥。獲得了呈微紅色固體的產(chǎn)物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝10.5(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，3.3(s，3H).
實(shí)施例81A6-氨基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮 將5ml的1N鹽酸加入到500mg(2.62mmol)的N-(3-氧代-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)乙酰胺在5ml甲醇中的溶液中，將該混合物在回流下加熱1小時(shí)。在冷卻后，將該混合物加入到冰水、飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯的混合物中。分離出有機(jī)相，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。獲得了318mg(理論值的61％)的純度75％的、呈褐色粉末的目標(biāo)化合物。
LC-MS(方法4)Rt＝1.71min.
MS(ESIpos)m/z＝150(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.24(s，1H)，6.51(br.s，2H)，6.32(dd，1H)，6.12(d，1H)，4.75(s，2H).
實(shí)施例82A(3-氧代-2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸芐酯 在0℃下，將54.7ml(314mmol)的二異丙基乙基胺和28.3ml(188mmol)的氯甲酸芐酯加入到23.42g(157mmol)的6-氨基-1-苯并呋喃-3(2H)-酮在400ml THF中的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，添加另外4.7ml(31mmol)的氯甲酸芐酯，將該混合物攪拌過夜。將該混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。硅膠60層析(流動劑二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1)提供了30.80g(理論值的64％)的無色晶體狀產(chǎn)物。
LC-MS(方法4)Rt＝3.43min.
MS(ESIpos)m/z＝284(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.38(s，1H)，7.56-7.31(m，7H)，7.12(dd，1H)，5.20(s，2H)，4.74(s，1H).
實(shí)施例83A[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]氨基甲酸芐酯 以與實(shí)施例43A(方法a)，44A、45A、46A、5A和6A的合成類似的方式，由實(shí)施例82A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法7)Rt＝2.90min.
MS(ESIneg)m/z＝526(M-H)-1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.88(s，1H)，7.46-6.91(m，17)，5.87(d，1H)，5.18(m，2H)，5.07(s，1H)，4.45-4.44(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.48-2.43(m，1H)，2.25-2.20(m，1H).
實(shí)施例84A(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-1，2，3，3a-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
將1g的10％的活性炭上的鈀加入到8.18g(15.5mmol)的[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]氨基甲酸芐酯在100ml甲醇中的溶液中，將該混合物在2巴下氫化2小時(shí)。在除去催化劑之后，將該殘留物濃縮，獲得6.06g(理論值的92％)的標(biāo)題化合物，它含有大約7％的相應(yīng)的脫鹵化合物作為雜質(zhì)。
LC-MS(方法13)Rt＝2.34min.
MS(ESIpos)m/z＝394(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.22-6.87(m，10H)，6.24-6.21(m，2H)，5.73(d，1H)，5.19(s，2H)，4.78(s，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.27-2.11(m，1H).
實(shí)施例85A溴-(4-氯苯基)乙酸 在氬氣氛圍下，將80.0g(469mmol)4-氯苯基乙酸溶于200ml四氯化碳中，在RF下加熱。在沸騰的同時(shí)，添加100g(563mmol)的N-溴丁二酰亞胺和7.70g(46.9mmol)的2，2’-偶氮雙-2-甲基丙腈，將該混合物在RF下加熱過夜。然后將它冷卻到0℃，通過抽吸過濾，沉淀物用冷四氯化碳洗滌，再將濾液濃縮。將殘留物溶于二乙醚中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取三次。用濃鹽酸將合并的水相調(diào)節(jié)至pH值為1，用二乙醚萃取四次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮，獲得83.0g(理論值的71％)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物在不用提純的情況下進(jìn)一步反應(yīng)。
LC-MS(方法11)Rt＝3.42min.
MS(ESIneg)m/z＝249(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝13.5(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，5.80(s，1H).
實(shí)施例86A(4-氯苯基)-(3，5-二丙氧基苯氧基)乙酸 在氬氣氛圍下，將4.37g(109mmol)的氫化鈉在礦物油中的60％分散體分批加入到10.0g(47.6mmol)的3，5-二丙氧基苯酚和11.9g(47.6mmol)的溴-(4-氯苯基)乙酸在150ml THF中的溶液中。將該混合物在RT下攪拌0.5小時(shí)，在RF下加熱過夜。然后在用冰冷卻的同時(shí)添加水，該混合物用氯仿萃取三次，合并的有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮(殘留物1)。合并的水相用濃鹽酸調(diào)至pH值為1，用二乙醚萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮(殘留物2)。合并的殘留物1和2用硅膠60層析(第一流動劑甲苯/乙酸乙酯9∶1，以除去未反應(yīng)的3，5-二丙氧基苯酚，第二流動劑二氯甲烷/甲醇9∶1)，獲得12.1g(理論值的67％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法1)Rt＝4.21min.
MS(ESIpos)m/z＝379(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(d，2H)，7.38(d，2H)，6.09-6.01(m，3H)，5.41(s，1H)，3.84(t，4H)，1.67(sext，4H)，0.94(t，6H).
實(shí)施例87A2-(4-氯苯基)-4，6-二丙氧基苯并呋喃-3(2H)-酮 類似于實(shí)施例4A的合成，由實(shí)施例86A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的44％。
LC-MS(方法12)Rt＝4.75min.
MS(ESIpos)m/z＝361(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.50-7.44(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，6.46(d，1H)，6.21(d，1H)，5.74(s，1H)，4.11-3.98(m，4H)，1.82-1.64(m，4H)，0.99(t，3H)，0.96(t，3H).
實(shí)施例88A(S*，R*)-3-[2-(4-氯苯基)-4，6-二丙氧基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃-2-基]-3-苯基丙醛 以與實(shí)施例5A的合成類似的方式，由實(shí)施例87A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的49％。
LC-MS(方法12)Rt＝4.93min.
MS(ESIpos)m/z＝493(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝9.32(d，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.31-7.09(m，5H)，6.47(d，1H)，5.98(d，1H)，4.24(dd，1H)，4.02(t，2H)，3.90-3.74(m，2H)，3.02(ddd，1H)，2.57-2.43(m，1H)，1.73(sext，2H)，1.57(sext，2H)，0.97(t，3H)，0.84(t，3H).
實(shí)施例實(shí)施例1(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-肟 以與實(shí)施例14的合成類似的方式，由實(shí)施例7A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的51％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.66min.
MS(ESIneg)m/z＝522(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.0(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，7.00-6.94(m，4H)，6.35(d，1H)，6.14(d，1H)，5.25(s，1H)，4.11-3.95(m，4H)，3.52(t，1H)，3.02-2.93(m，2H).
實(shí)施例2(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(3’-氨基聯(lián)苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
在氬氣氛圍下，將51.1mg(0.10mmol)的(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例8A)，15.5mg(0.10mmol)的3-氨基苯基硼酸，10.6mg(0.10mmol)的碳酸鈉和5.8mg(0.05mmol)的四(三苯基膦)合鈀(O)在0.1ml水和0.5ml二烷的混合物中在80℃下加熱過夜。該混合物然后用DMSO稀釋，過濾，濾液用制備性HPLC提純。獲得17.4mg(理論值的25％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.07min.
MS(ESIpos)m/z＝524(M+H)+。
實(shí)施例3(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-3a-(4-噻吩-3-基苯基)-環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.41min.
MS(ESIpos)m/z＝515(M+H)+。
實(shí)施例4(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(3’-氰基聯(lián)苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.38min.
MS(ESIpos)m/z＝534(M+H)+。
實(shí)施例5(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3a-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.31min.
MS(ESIpos)m/z＝548(M+H)+。
實(shí)施例6(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3a-(3’-乙基磺?；?lián)苯-4-基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.26min.
MS(ESIpos)m/z＝601(M+H)+。
實(shí)施例7(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(5’-氨基-2’-氟聯(lián)苯-4-基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.05min.
MS(ESIpos)m/z＝542(M+H)+。
實(shí)施例8(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-喹喔啉-6-基苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 類似于實(shí)施例2的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.29min.
MS(ESIpos)m/z＝561(M+H)+。
實(shí)施例9(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3-苯基-3a-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
在氬氣氛圍下，將51.1mg(0.10mmol)的(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例8A)，4.7mg(0.07mmol)的吡咯烷，7.1mg(0.07mmol)的叔丁醇鈉，1.2mg(0.001 mmol)的三(二芐叉基丙酮)二鈀(O)和1.7mg(0.003mmol)的外消旋-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘在0.6ml甲苯中在80℃下加熱過夜。然后將該混合物濃縮，溶解在DMSO中，過濾，濾液通過制備性HPLC來提純。獲得了14.5mg(理論值的43％)的產(chǎn)物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.38min.
MS(ESIpos)m/z＝502(M+H)+。
實(shí)施例10(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-[4-(芐基-甲基氨基)苯基]-6，8-二乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 類似于實(shí)施例9的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.44min.
MS(ESIpos)m/z＝552(M+H)+。
實(shí)施例11(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-二乙氧基-3a-[4-(甲基-吡啶-4-基甲基氨基)苯基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
類似于實(shí)施例9的合成來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝1.73min.
MS(ESIpos)m/z＝553(M+H)+。
實(shí)施例12(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以與實(shí)施例16的合成類似的方式由實(shí)施例9A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的29％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.53min.
MS(ESIpos)m/z＝581(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.37-7.29(m，2H)，7.15-6.90(m，7H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，6.00(s，1H)，4.64(d，1H)，4.28(d，1H)，4.15-3.91(m，4H)，3.30(s，3H)，2.77(s，3H)，1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
實(shí)施例13(1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以與實(shí)施例17的合成類似的方式由實(shí)施例12起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的80％。
LC-MS(方法5)Rt＝3.61min.
MS(ESIpos)m/z＝583(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-7.19(m，2H)，7.12-6.95(m，5H)，6.88-6.80(m，2H)，6.29(d，1H)，6.12(d，1H)，5.20(s，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.60(d，1H)，4.29(d，1H)，4.13-3.97(m，5H)，3.26(s，3H)，2.75(s，3H)，1.34(t，3H)，1.31(t，3H).
實(shí)施例14(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-肟
在室溫下，先后將20ml吡啶和90mg(1.30mmol)的氯化羥銨加入到溶于20ml乙醇的500mg(1.08mmol)的(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮(實(shí)施例15A)中，再將該溶液攪拌1天。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)性成分之后，將殘留物溶于乙酸乙酯中。有機(jī)相然后用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。獲得了515mg(理論值的100％)的呈無色晶體的外消旋產(chǎn)物。
LC-MS(方法9)Rt＝2.66min.
MS(ESIneg)m/z＝478(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.01(s，1H)，7.21-6.94(m，9H)，6.35(d，1H)，6.14(d，1H)，5.25(s，1H)，4.10-3.99(m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，1.36-1.30(m，6H).
實(shí)施例15(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃 在0℃下攪拌，將115mg(1.07mmol)的(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-肟(實(shí)施例14)分批添加到3.22ml(3.22mmol)的氫化鋁鋰的1N二乙醚溶液在另外6ml二乙醚中的攪拌溶液中。在氣體選出停止后，將該混合物加熱到回流，并保持30分鐘。它然后用乙酸乙酯在0℃下稀釋，滴加1N氫氧化鈉溶液。將該混合物攪拌5分鐘，然后分離各相。水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。殘留物從二氯甲烷、二乙醚和石油醚的混合物中結(jié)晶出來。所得晶體用玻璃濾器通過抽吸來過濾，再干燥。獲得了155mg(理論值的31％)的呈無色晶體的外消旋產(chǎn)物。
LC-MS(方法8)Rt＝2.62min.
MS(ESIneg)m/z＝464(M-H)-1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.13-7.03(m，7H)，6.91(d，2H)，6.24(d，1H)，6.11(d，1H)，4.06-4.00(m，4H)，3.75(dd，1H)，3.34(dd，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.35-1.31(m，1H).
按照方法29A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法29B)對映體ARt＝3.89min，對映體BRt＝6.09min。
實(shí)施例16(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 在0℃下，將674mg(1.30mmol)的六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基，106mg(1.30mmol)二甲胺鹽酸鹽和0.47ml(2.70mmol)的N，N-二異丙基乙胺加入到550mg(1.08mmol)的(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-8-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-2-羧酸(實(shí)施例17A)在THF中的溶液中，然后，將該混和物在0℃下攪拌4小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入50ml飽和氯化銨溶液、冰水和乙酸乙酯的混合物中。在除去有機(jī)相之后，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。殘留物用硅膠60(流動劑甲苯/乙酸乙酯10∶1，6∶1，4∶1)提純。獲得了159mg(理論值的27％)的呈無色泡沫的外消旋產(chǎn)物。
LC-MS(方法2)Rt＝3.41min.
MS(ESIpos)m/z＝536(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.25-6.94(m，9H)，6.43(d，1H)，6.16(d，1H)，6.00(s，1H)，4.63(d，1H)，4.29(d，1H)，4.13-3.94(m，4H)，3.30(s，3H)，2.77(s，3H)，1.35(t，3H)，1.22(t，3H).
實(shí)施例17(1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 將1104mg(4.20mmol)的三乙酰氧基硼氫化四甲基銨在1.5ml乙腈和1.5ml冰醋酸中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加150mg(0.28mmol)的(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6，8-二乙氧基-2-二甲基脲-8-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮在13.5ml乙腈中的溶液，并在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃下，添加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，再濃縮。分離出二乙醚的晶體通過抽吸過濾，用二乙醚/石油醚1∶1洗滌，再干燥。獲得94mg(理論值的62％)的作為外消旋混合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法8)Rt＝3.23min.
MS(ESIpos)m/z＝538(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.15-6.94(m，7H)，6.85-6.82(m，2H)，6.29(d，1H)，6.12(d，1H)，5.16(s，1H)，4.82-4.79(m，1H)，4.56(d，1H)，4.29(d，1H)，4.08-3.99(m，4H)，3.25(s，3H)，2.76(s，1H)，1.36-1.29(m，6H).
按照方法26A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法26B)對映體ARt＝3.96min，對映體BRt＝15.29min。
實(shí)施例18(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙(2-甲氧基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式由實(shí)施例22A起始來制備標(biāo)題化合物(不象這類其它反應(yīng)，在此情況下的產(chǎn)物是反式二醇)。
收率理論值的72％。
LC-MS(方法2)Rt＝4.38min.
MS(ESIpos)m/z＝572(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-7.22(m，2H)，7.13-7.04(m，5H)，7.00-6.95(m，2H)，6.29(d，1H)，6.18(d，1H)，5.01(s，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.41(d，1H)，4.22-4.09(m，4H)，3.86(dd，1H)，3.70-3.64(m，4H)，3.34(s，6H)2.70(ddd，1H)，1.96(dd，1H).
實(shí)施例19(3S*，3aR*，8bR*)-6，8-雙(2-甲氧基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以類似于實(shí)施例7A的合成的方式由實(shí)施例18起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的33％。
LC-MS(方法3)Rt＝4.30min.
MS(ESIpos)m/z＝569(M+H)+。
實(shí)施例20(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例28A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的87％。
LC-MS(方法5)Rt＝2.12min.
MS(ESIpos)m/z＝553(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.23-7.03(m，7H)，6.93-6.88(m，2H)，6.44(d，1H)，6.30(d，1H)，4.98(s，1H)，4.67(t，1H)，4.38-4.30(m，4H)，3.48-3.23(m，5H)，2.76(s，6H)，2.70(s，6H)，2.53-2.42(m，1H)，2.21(ddd，1H).
按照方法15A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法15B)對映體ARt＝7.23min，對映體BRt＝9.41min。
實(shí)施例21(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例30A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的82％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.03min.
MS(ESIpos)m/z＝553(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.20-6.95(m，9H)，6.27(d，1H)，6.20(d，1H)，5.16(s，1H)，4.49(d，1H)，4.26-4.11(m，1H)，4.11-4.02(m，4H)，3.84(dd，1H)，2.86-2.55(m，5H)，2.24(s，6H)，2.19(s，6H)，1.95(dd，1H).
按照方法15A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法15B)對映體ARt＝6.78min，對映體BRt＝8.18min。
實(shí)施例22(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6，8-雙(2-二甲基氨基乙氧基)-3a-(4-溴苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例35A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的59％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.19min.
MS(ESIpos)m/z＝597(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.11-7.04(m，3H)，6.94-6.88(m，2H)，6.48(d，1H)，6.32(d，1H)，6.10(s，1H)，5.01(s，1H)，4.68(t，1H)，4.43-4.37(m，4H)，3.66-3.45(m，5H)，2.87(s，6H)，2.85(s，6H)，2.55-2.43(m，1H)，2.31-2.15(m，1H).
實(shí)施例23(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式由實(shí)施例39A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的73％。
LC-MS(方法3)Rt＝3.57min.
MS(ESIneg)m/z＝421(M)-1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.28-6.90(m，10H)，6.66(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.84(d，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.05(q，3H)，3.31-3.25(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.34(t，3H).
按照方法30A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法30B)對映體ARt＝3.90min，對映體BRt＝5.46min。
實(shí)施例24(3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮
以類似于實(shí)施例7A的合成的方式由實(shí)施例23起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的81％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.66min.
MS(ESIpos)m/z＝403[M+H-H2O]+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.25-7.01(m，10H)，6.82(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.28(s，1H)，4.08(q，2H)，3.69-3.58(m，1H)，3.42-3.22(m，1H)，2.93-2.79(m，1H)，1.35(t，3H).
實(shí)施例25(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-肟 以類似于實(shí)施例14的合成的方式由實(shí)施例24起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.57min.
MS(ESIneg)m/z＝434(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.12(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(d， 2H)，7.11-7.09(m，5H)，7.01-6.98(m，2H)，6.73(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.74(s，1H)，4.07(dq，2H)，3.40-3.38(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，1.34(t，3H).
實(shí)施例26(1R*，3S*，3aR*，8bR*)-1-氨基-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃 以類似于實(shí)施例15的合成的方式由實(shí)施例25起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的50％。
LC-MS(方法9)Rt＝1.96min.
MS(ESIpos)m/z＝422(M-H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.19(d，1H)，7.12-6.94(m，9H)，6.62(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.90(br.s，1H)，4.04(q，2H)，3.61(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.33(t，3H).
按照方法27A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法27B)對映體ARt＝4.22min，對映體BRt＝7.38min。
實(shí)施例27(2R*，3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-二甲基脲-8-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以類似于實(shí)施例16的合成的方式由實(shí)施例40A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的26％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.49min.
MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.25-6.96(m，10H)，6.82(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.77(d，J＝13.41Hz，1H)，4.19(d，J＝13.41Hz，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.27(s，3H)，2.77(s，3H)，1.38-1.33(m，3H).
實(shí)施例28(1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例17的合成的方式由實(shí)施例27起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的61％。
LC-MS(方法9)Rt＝2.31min.
MS(ESIpos)m/z＝494(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.34(d，1H)，7.22-6.80(m，9H)，6.64(d，1H)，6.50(dd，1H)，5.48(d，1H)，5.29(s，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.24-3.95(m，4H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H)，1.34(t，3H).
按照方法28A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法28B)對映體ARt＝4.48min，對映體BRt＝10.97min。
實(shí)施例29(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例2A-6A的合成的方式由3-乙氧基苯酚起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法12)Rt＝4.39min.
MS(ESIpos)m/z＝489(M+Na)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32-7.23(m，3H)，7.16-7.06(m，5H)，6.95-6.91(m，2H)，6.66-6.54(m，2H)，5.83(d，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.05(q，2H)，3.36-3.26(m，1H)，2.51-2.09(m，2H)，1.34(t，3H).
實(shí)施例30(3S*，3aR*，8bR*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-酮 以類似于實(shí)施例7A的合成的方式由實(shí)施例29起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的85％。
LC-MS(方法11)Rt＝4.5min.
MS(ESIneg)m/z＝463(M)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.33-7.02(m，10H)，6.81(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.23(s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.68-3.61m，1H)，3.40-3.23(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，1.35(t，3H).
實(shí)施例31(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-溴苯基)-6-乙氧基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例8A的合成的方式由實(shí)施例30起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的79％。
LC-MS(方法11)Rt＝4.2min.
MS(ESIneg)m/z＝465(M-H)-1H-MR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32-7.23(m，3H)，7.1 1-6.94(m，7H)，6.60(d，1H)，6.50(dd，1H)，5.22(s，1H)5.14(d，1H)，4.56(br.s，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.89-3.79(m，1H)，2.74-2.57(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.34(t，3H).
實(shí)施例32(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 在封閉裝置中，在氬氣氛圍下，將100mg(0.22mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氯乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例48A)在10ml的33％二甲胺的乙醇溶液中在70℃下加熱過夜。冷卻后濃縮。用硅膠60柱層析(流動劑二氯甲烷/甲醇/三乙胺95∶5∶1)，獲得89mg(理論值的87％)的作為外消旋混合物的產(chǎn)物。
LC-MS(方法1)Rt＝2.90min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.69(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.14-4.04(m，2H)，3.38-3.23(m，1H)，2.73-2.64(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.26(s，6H)，2.24-2.10(m，1H).
按照方法19A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法19B)對映體ARt＝10.52min，對映體BRt＝12.53min。
實(shí)施例33(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用吡咯烷作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.29min.
MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.68(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.51-4.38(m，1H)，4.09(t，2H)，3.37-3.24(m，1H)，2.79(t，2H)，2.57-2.37(m，5H)，2.20(ddd，1H)，1.73-1.65(m，4H).
按照方法18A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法18B)對映體ARt＝6.53min，對映體BRt＝8.48min。
實(shí)施例34(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用甲胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的95％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.19min.
MS(ESIpos)m/z＝452(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.79(s，1H)，7.31(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.01(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.73(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.03(s，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.22(t，2H)，3.36-3.18(m，3H)，2.57(s，3H)，2.52-2.40(m，1H)，2.22(ddd，1H).
按照方法16A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法16B)對映體ARt＝9.31min，對映體BRt＝13.90min。
實(shí)施例35(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二乙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用二乙胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的56％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.34min.
MS(ESIpos)m/z＝494(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.26(d，1H)，7.23-7.14(m，4H)，7.11-7.01(m，3H)，6.94-6.90(m，2H)，6.67(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.02(s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.06(t，2H)，3.37-3.26(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.63-2.54(m，4H)，2.49-2.40(m，1H)，2.20(ddd，1H)，1.00(t，6H).
實(shí)施例36(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-乙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例32的合成的方式用乙胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的31％。
LC-MS(方法13)Rt＝1.97min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.27(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.03(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.69(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.85(s，1H)，5.02(s，1H)，4.45(t，1H)，4.10(t，2H)，3.31(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.72(q，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，1.08(t，3H).
實(shí)施例37(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-異丙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用異丙胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的26％。
LC-MS(方法13)Rt＝1.97min.
MS(ESIpos)m/z＝480(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.28(d，1H)，7.24-7.13(m，4H)，7.12-7.03(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.69(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.85(8，1H)，5.02(s，1H)，4.45(t，1H)，4.10(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.00(t，2H)，2.95(sept，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.31-2.14(m，1H)，1.08(d，6H).
實(shí)施例38(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用氮雜環(huán)丁烷作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的58％。
LC-MS(方法13)Rt＝1.96min.
MS(ESIpos)m/z＝478(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.25(d，1H)，7.23-7.13(m，4H)，7.12-7.02(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.64(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.82(s，1H)，5.00(s，1H)，4.44(t，1H)，3.95(t，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.23(t，4H)，2.74(t，2H)，2.48-2.39(m，1H)，2.28-2.14(m，1H)，1.99(quint，2H).
實(shí)施例39(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例32的合成的方式用嗎啉作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的82％。
LC-MS(方法9)Rt＝1.76min.
MS(ESIpos)m/z＝508(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.29-7.02(m，8H)，6.96-6.87(m，2H)，6.69(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.12(t，2H)，3.63-3.54(m，4H)，3.44-2.98(m，5H)，2.70(t，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.32-2.07(m，1H).
實(shí)施例40(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-環(huán)丙基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇-甲酸(Hydroformiate) 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用環(huán)丙胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC提純(RP18柱，流動劑乙腈/水梯度5∶95→95∶5，具有0.1％甲酸)。
收率理論值的48％。
LC-MS(方法13)Rt＝1.94min.
MS(ESIpos)m/z＝478(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.17(s，1H)，7.30-7.02(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，6.68(d，1H)6.59(dd，1H)，5.76(s，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.05(t，2H)，3.48-3.25(m，1H)，2.95(t，2H)，2.47-2.35(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，0.45-0.32(m，2H)，0.30-0.20(m，2H).
實(shí)施例41(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-[2-(2-二甲基氨基乙基氨基)乙氧基]-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇-二甲酸(Dihydroformiate) 以類似于實(shí)施例32的合成的方式用2-二甲基氨基乙胺作為胺組分來制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC提純(RP18柱，流動劑乙腈/水梯度5∶95→95∶5，具有0.1％甲酸)。
收率理論值的85％。
LC-MS(方法6)Rt＝1.37min.
MS(ESIpos)m/z＝509(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.22(s，2H)，7.30-7.02(m，8H)，6.95-6.90(m，2H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.45(t，1H)，4.12(t，2H)，3.31(dd，1H)，3.02(t，2H)，2.81(t，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.25(s，6H)，2.24-2.14(m，3H).
實(shí)施例42(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-氨基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 將210mg(0.45mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(2-疊氮基乙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例49A)溶于34ml的乙醇中。添加56mg的10％活性炭載鈀，隨后在氫氣氛圍下在大氣壓和RT下攪拌15分鐘。由過濾和濃縮獲得的殘留物用硅膠60過濾。使用甲苯洗滌，使用1∶1二氯甲烷/乙醇混合物洗脫。濃縮后獲得了179mg(理論值的90％)的產(chǎn)物，最后通過方法23A提純。
LC-MS(方法9)Rt＝1.74min.
MS(ESIpos)m/z＝438(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.33-6.84(m，10H)，6.70(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.89(s，1H)，5.76(s，2H)，5.05(s，1H)，4.52-4.38(m，1H)，4.02(t，2H)，3.39-3.20(m，1H)，2.98(t，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.34-2.10(m，1H).
HPLC(方法23B)Rt＝8.76min.
按照方法24A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體(對映體ARt＝11.0min，對映體BRt＝23.6min)。
實(shí)施例43(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例51A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的94％。
LC-MS(方法5)Rt＝2.41min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32(d，1H)，7.19-7.02(m，7H)，6.99-6.91(m，2H)，6.60(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.26(s，1H)，5.18(d，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.16(t，2H)，3.83(dd，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.75-2.57(m，1H)，2.54(s，3H)，2.46(s，3H)，1.98-1.82(m，1H).
實(shí)施例44(1R*，2R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-二甲基脲-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例54A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的64％。
LC-MS(方法2)Rt＝2.10min.
MS(ESIpos)m/z＝537(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.39(d，1H)，7.25-6.98(m，7H)，6，86-6.78(m，2H)，6.75(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.54(d，1H)，5.33(s，1H)，4.96-4.84(m，1H)，4.34-4.12(m，3H)，4.10-3.94(m，1H)，3.48-3.28(m，2H)，3.20(s，3H)，2.72(s，3H)，2.74-2.62(m，6H).
實(shí)施例45(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8b-羥基-3-苯基-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-胺-二甲酸 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例56A來制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC提純(RP18柱，流動劑乙腈/水梯度5∶95→95∶5，含有0.1％甲酸)。
收率理論值的67％。
LC-MS(方法6)Rt＝1.20min.
MS(ESIpos)m/z＝491(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.21(s，2H)，7.36(d，1H)，7.21-7.04(m，7H)，6.99-6.94(m，2H)，6.67(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.10(t，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50(dd，1H)，2.82(t，2)，2.59-2.53(m，4H)，2.48-2.37(m，1H)，2.35-2.18(m，1H)，1.73-1.67(m，4H).
實(shí)施例46(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基)-8b-羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1-胺-二甲酸
以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例56A來制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC提純(RP18柱，流動劑乙腈/水梯度5∶95→95∶5，含有0.1％甲酸)。
收率理論值的36％。
LC-MS(方法6)Rt＝1.22min.
MS(ESIpos)m/z＝465(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，2H)，7.35(d，1H)，7.21-7.02(m，7H)，6.99-6.94(m，2H)，6.68(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.08(t，2H)，3.75(dd，1H)，3.50(dd，1H)，2.64(t，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.23(s，6H).
實(shí)施例47(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-芐氧基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例6A的合成的方式由實(shí)施例61A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的54％。
LC-MS(方法3)Rt＝4.85min.
MS(ESIneg)m/z＝483(M-H)-1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.46-7.12(m，13H)，6.88-6.85(m，2H)，6.60-6.55(m，2H)，5.64(d，1H)，5.08-5.06(m，3H)，4.16-4.15(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，1.94-1.91(m，2H).
實(shí)施例48(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例69A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的70％。
LC-MS(方法7)Rt＝2.10min.
MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.26(t，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，6.99-6.94(m，2H)，6.68(d，1H)，6.64(d，1H)，6.49(br.s，1H)，4.95 (br.s，1H)，4.54(dd，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.41-3.25(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.75-2.51(m，5H)，2.47-2.37(m，1H)，2.32-2.18(m，1H)，1.79-1.71(m，4H).
按照方法17A，通過手性相HPLC將該外消旋物制備性分離為對映體。
分析數(shù)據(jù)(方法17B)對映體ARt＝8.60min，對映體BRt＝9.55min。
實(shí)施例49(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例69A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的81％。
LC-MS(方法9)Rt＝1.88min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(300MHzDMSO-d6)δ＝7.26(t，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，6.99-6.93(m，2H)，6.68(d，1H)，6.64(d，1H)，6.52(br.s，1H)，4.92(br.s，1H)，4.55(dd，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.38-3.26(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.60-2.38(m，2H)，2.32-2.17(m，1H)，2.25(s，6H).
實(shí)施例50(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇
以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例69A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的17％。
LC-MS(方法9)Rt＝1.88min.
MS(ESIpos)m/z＝452(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.30(t，1H)，7.26-7.14(m，4H)，7.13-7.04(m，3H)，6.95-6.89(m，2H)，6.74(d，1H)，6.66(d，1H)，4.64(dd，1H)，4.36-4.19(m，2H)，3.41-3.25(m，1H)，2.62(s，3H)，2.48-2.39(m，1H)，2.33-2.21(m，1H).
實(shí)施例51(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例71A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的65％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.24min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.23(t，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.13-6.98(m，7H)，6.63(d，1H)，6.61(d，1H)，5.30(br.s，1H)，4.54(d，1H)，4.29-4.12(m，3H)，3.88(dd，1H)，2.74(dt，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.23(s，6H)，1.99(dd，1H).
實(shí)施例52(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例71A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的47％。
LC-MS(方法4)Rt＝2.29min.
MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.22(t，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.11-6.99(m，7H)，6.63(d，1H)，6.61(d，1H)，5.42(br.s，1H)，4.51(d，1H)，4.31-4.13(m，3H)，3.91(dd，1H)，2.90-2.65(m，2H)，2.75(dt，1H)，2.63-2.45(m，4H)，1.99(dd，1H)，1.71-1.60(m，4H).
實(shí)施例53(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例78A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的12％。
LC-MS(方法4)Rt＝3.50min.
MS(ESIpos)m/z＝453(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.24(t，1H)，7.15-6.94(m，9H)，6.66(d，1H)，6.59(d，1H)，5.14(s，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.89(dd，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.35(s，3H)2.74(ddd，1H)，1.98(dd，1H).
實(shí)施例54(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(3-甲氨基丙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例79A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的94％。
LC-MS(方法7)Rt＝1.83min.
MS(ESIpos)m/z＝466(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝8.63(br.s，1H)，7.32-6.90(m，10H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.92(d，1H)，5.04(s，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.35-3.20(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.58(s，3H)，2.55-2.03(m，4H).
實(shí)施例55(1R*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例79A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法7)Rt＝1.86min.
MS(ESIpos)m/z＝480(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.30-6.90(m，10H)，6.68(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.04(s，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.39(s，6H)，2.29-2.11(m，2H)，2.02-1.91(m，2H).
實(shí)施例56(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例79A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的99％。
LC-MS(方法7)Rt＝1.91min.
MS(ESIpos)m/z＝506(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝7.32-6.90(m，10H)，6.70(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.91(d，1H)，5.05(s，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.35-3.19(m，7H)，2.50-1.92(m，8H).
實(shí)施例57(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基丙氧基)-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇 以類似于實(shí)施例32的合成的方式由實(shí)施例79A起始來制備標(biāo)題化合物。
收率理論值的69％。
LC-MS(方法13)Rt＝1.97min.
MS(ESIpos)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.27-7.03(m，8H)，6.94-6.91(m，2H)，6.64(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.82(d，1H)，4.99(s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.02-3.98(m，2H)，3.12(m，4H)，2.49-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，1.96(t，2H)，1.70(t，2)，0.86-0.81(m，2H).
實(shí)施例58N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]-2-氟煙酰胺 將39.4mg(0.1mmol)的(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-6-氨基-3a-(4-氯苯基)-3-苯基-1，2，3，3a-四氫環(huán)戊[b]苯并呋喃-1，8b-(1H)-二醇(實(shí)施例84A)，14.1mg(0.1mmol)的2-氟甲基吡啶，41.7mg(0.13mmol)的四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲和25.8mg(0.2mmol)的二異丙基乙胺一起加入0.5ml DMSO中，在室溫下攪拌過夜。然后過濾出固體，濾液通過制備HPLC提純。
產(chǎn)量19.7mg(理論值的38％)LC-MS(方法10)Rt＝2.21min.
MS(ESIpos)m/z＝517(M+H)+。
實(shí)施例59N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]-6-氟吡啶-2-羧酰胺
以類似于實(shí)施例58的合成的方式由實(shí)施例84A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.35min.
MS(ESIneg)m/z＝515(M-H)-。
實(shí)施例60N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺 以類似于實(shí)施例58的合成的方式由實(shí)施例84A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.25min.
MS(ESIpos)m/z＝516(M+H)+。
實(shí)施例61N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]-1，2，3-噻二唑-4-羧酰胺
以類似于實(shí)施例58的合成的方式由實(shí)施例84A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.23min.
MS(ESIneg)m/z＝504(M-H)-。
實(shí)施例62N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]吡啶-2-羧酰胺 以類似于實(shí)施例58的合成的方式由實(shí)施例84A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.38min.
MS(ESIpos)m/z＝499(M+H)+。
實(shí)施例63N-[(1S*，3S*，3aR*，8bS*)-3a-(4-氯苯基)-1，8b-二羥基-3-苯基-2，3，3a，8b-四氫-1H-苯并[b]環(huán)戊[d]呋喃-6-基]-1H-1，2，4-三唑-5-羧酰胺
以類似于實(shí)施例58的合成的方式由實(shí)施例84A起始來制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法10)Rt＝2.00min.
MS(ESIpos)m/z＝489(M+H)+。
B.藥理活性的評價(jià)根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理活性可以在以下試驗(yàn)中得出1.NF-κB和AP-1抑制效應(yīng)的體外測定1.a)人內(nèi)皮細(xì)胞的白介素-8(IL-8)釋放的抑制人IL-8基因的表達(dá)通過位于該基因的啟動子區(qū)以上的不同的調(diào)節(jié)和增強(qiáng)子要素的多樣性來控制。這些要素包括轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合部位，IL-8基因的有效轉(zhuǎn)錄只能通過它們與它們的DNA結(jié)合部位的相互作用。相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子的活性可以通過各種刺激物(例如白介素-1β，腫瘤壞死因子-α)誘導(dǎo)，并且可以通過各種信號傳導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)[H.Holtmann等人，Mol.Cell.Biol.19，6742-6753(1999)]。
為了最大程度表達(dá)IL-8，兩種不同轉(zhuǎn)錄因子的活性是必要的NF-κB和AP-1[Y.-H.Chang等人，Exp.Cell Res.278，166-174(2000)]。細(xì)胞誘導(dǎo)的IL-8合成因此可以用作鑒別和表征直接或間接抑制NF-κB和AP-1結(jié)合于它們的DNA結(jié)合部位的試驗(yàn)物質(zhì)的試驗(yàn)體系。
實(shí)驗(yàn)過程人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)從CellSystems公司(德國St.Katharinen)購買，根據(jù)供應(yīng)商的推薦在165cm2組織培養(yǎng)瓶內(nèi)在包括生長添加劑的EGM-2培養(yǎng)基(CellSystems，德國St.Katharinen)中培養(yǎng)。在細(xì)胞層達(dá)到60-80％融合之后，通過胰蛋白酶處理從瓶底分離細(xì)胞，機(jī)械解離，以5000細(xì)胞/孔的細(xì)胞密度在96孔微量滴定板(Corning，德國Wiesbaden)中接種。3天后，培養(yǎng)基全部用170μl的新鮮培養(yǎng)基/孔替換。在下一天使用這些細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
為了測定根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)對IL-8釋放的抑制效應(yīng)，首先將它們以比試驗(yàn)中的所需終濃度高10倍的濃度溶于包括1％DMSO的培養(yǎng)基中。隨后，將每孔添加20μl的物質(zhì)溶液。然后通過添加白介素-1β(IL-1β，終濃度10ng/ml；Biosource GmbH，Solingen，德國)誘導(dǎo)IL-8的形成和釋放，將這些細(xì)胞在CO2孵育器中在37℃下孵育6小時(shí)。此后，除去150μl的細(xì)胞上清液，在-20℃下冰凍，直至用ELISA(Biosource GmbH，德國Solingen)測定IL-8含量。為了進(jìn)行ELISA，將樣品解凍，1∶10稀釋，根據(jù)生產(chǎn)商的說明進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)本發(fā)明的化合物對IL-8釋放的抑制效應(yīng)通過與載體處理的細(xì)胞比較來確定。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的效應(yīng)的代表性數(shù)據(jù)在以下表1中列舉表1 。
1.b)AP-1活性在星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中的抑制AP-1是由Jun、Fos和ATF家族的均二聚體或雜二聚體形成的轉(zhuǎn)錄因子，位于細(xì)胞核內(nèi)?；罨盘栆环矫鎸?dǎo)致各個(gè)組分的合成增加，另一方面導(dǎo)致Jun或ATF亞單元的特異磷酸化。兩種過程均導(dǎo)致蛋白復(fù)合物與其靶基因的相互作用增強(qiáng)，因此使其表達(dá)。例如c-Jun的刺激物誘導(dǎo)的磷酸化因此可以用作AP-1活化的指示。根據(jù)本發(fā)明的化合物對AP-1活化的影響可以借助下述c-Jun磷酸化的免疫細(xì)胞化學(xué)檢測來研究。
實(shí)驗(yàn)過程由1日齡大鼠(Wistar)的腦制備混和膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物。為此，通過斷頭術(shù)殺死動物，取出腦，在冷Hank鹽溶液(HBSS，Gibco，德國Karlsruhe)中收集。除去腦干和小腦，除去大腦半球的腦膜，在木瓜蛋白酶的存在下機(jī)械解離組織碎片(木瓜蛋白酶解離試劑盒，CellSystems，德國St.Katharinen)。通過在450×g下離心收集細(xì)胞，在175cm2組織培養(yǎng)瓶內(nèi)析出。這些細(xì)胞在DMEM/Ham’s F12培養(yǎng)基，10％胎牛血清，100μg/ml盤尼西林/鏈霉素(Sigma，德國Taufkirchen)中培養(yǎng)12-14天。然后借助振蕩器用2小時(shí)抖落細(xì)胞碎片以及在細(xì)胞層表面上生長的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，通過胰蛋白酶處理從瓶底分離剩余的星形膠質(zhì)細(xì)胞。機(jī)械解離這些細(xì)胞，通過在450×g下離心來收集，再次機(jī)械解離，以100000細(xì)胞/孔的密度分布在聚-D-賴氨酸涂層的8室載波片(NUNC，丹麥)上。以這種方式濃縮的星形膠質(zhì)細(xì)胞在不含酚紅的DMEM/Ham’s F12培養(yǎng)基、10％胎牛血清，100μg/ml盤尼西林/鏈霉素(Sigma，德國Taufkirchen)中培養(yǎng)。在它們于實(shí)驗(yàn)中使用之前的一天，將培養(yǎng)基中的胎牛血清含量減少至1％。
為了調(diào)查根據(jù)本發(fā)明的化合物對AP-1活化的效應(yīng)，將它們以所需濃度加入到培養(yǎng)基中(試驗(yàn)中的最終濃度通常為1μM)。隨后，通過以最終濃度100ng/ml添加脂多糖(LPS，Sigma，德國Taufkirchen)或通過以最終濃度30ng/ml添加白介素-1β(IL-1β，Biosource GmbH，Solingen，德國)刺激AP-1信號途徑(c-Jun磷酸化)。在90分鐘之后，這些細(xì)胞用磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)簡短洗滌，然后在PBS中的4％低聚甲醛溶液中固定10分鐘。這些細(xì)胞隨后用-20℃的冷甲醇透化處理5分鐘，在PBS、5％蔗糖、0.3％TritonX-100中洗滌，在封閉緩沖劑(PBS，1％山羊血清，2％BSA)中在室溫下孵育30分鐘。用針對星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性蛋白GFAP(膠質(zhì)原纖維酸性蛋白；小鼠單克隆抗體，Sigma，德國Taufikirchen)和針對c-Jun(家兔多克隆抗體，Calbiochem，德國Bad Soden)的絲氨酸-63-磷酸化形式的一次抗體進(jìn)行的孵育在同一混合物中在4℃下進(jìn)行一整夜。針對GFAP的抗體以1∶400在封閉緩沖液中稀釋，針對磷酸化-c-Jun的抗體以1∶50在封閉緩沖液中稀釋。隨后通過用PBS、5％蔗糖、0.3％TritonX-100三次洗滌來除去過量抗體，用相應(yīng)的二次種屬特異性抗體(抗-小鼠Cy2-綴合抗體，1∶500，Amersham Biosciences，德國Freiburg；抗家兔Cy3-綴合抗體，1∶800，Sigma，德國Taufkirchen)在室溫下相繼孵育細(xì)胞，每次1小時(shí)，這些種屬特異性抗體已經(jīng)用封閉緩沖液稀釋。然后通過用PBS、5％蔗糖、0.3％TritonX-100三次洗滌來除去過量抗體，通過用Hoechst 33258(4μg/ml，在PBS中)孵育細(xì)胞10分鐘來染色細(xì)胞核。最后，細(xì)胞再次用PBS洗滌兩次，時(shí)間5分鐘，取走8室載波片的密封環(huán)，將這些細(xì)胞在包埋介質(zhì)(Sigma，德國Taufkirchen)中借助蓋波片包埋。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以用熒光顯微鏡來評價(jià)(物鏡放大率25倍)。
磷酸化的c-Jun蛋白可通過位于細(xì)胞核內(nèi)的紅色熒光來鑒定，因?yàn)镃y3-綴合二次抗體結(jié)合于所檢測的針對磷酸-c-Jun的一次抗體。細(xì)胞核顯現(xiàn)藍(lán)色熒光。星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過Cy-2-介導(dǎo)的綠色熒光GFAP染色來鑒定。
在基礎(chǔ)條件下，只有很少的細(xì)胞核含有磷酸化c-Jun。添加LPS誘發(fā)了AP-1介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，使得超過80％的細(xì)胞核顯示了帶紅色熒光，即含有磷酸-c-Jun。通過添加根據(jù)本發(fā)明的化合物明顯減低了紅色，一方面是顏色強(qiáng)度降低，另一方面是著色細(xì)胞核減少。通過疊加綠色、紅色和藍(lán)色熒光影像可以在星形膠質(zhì)細(xì)胞中共定位這些過程。
2.代謝穩(wěn)定性的測定用肝微粒體體外孵育通過用來自各個(gè)種屬的肝微粒體孵育根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)來測定肝微粒體穩(wěn)定性。這些物質(zhì)的孵育濃度保持盡可能低(優(yōu)選＜1μM)，試驗(yàn)混合物中的微粒體蛋白的濃度也保持盡可能低(優(yōu)選0.2mg微粒體蛋白/ml的孵育混合物)。該工序?qū)τ诖蠖鄶?shù)化合物可以在Michaelis-Menten動力學(xué)的線性區(qū)域內(nèi)操作。在不同時(shí)間從該孵育混合物中取樣(總共7次)，以測定剩余物質(zhì)濃度。由孵育混合物中的物質(zhì)的半衰期計(jì)算各個(gè)種屬的試驗(yàn)物質(zhì)清除率(CL)和最大生物利用率(Fmax)。有機(jī)增溶劑的含量為不超過1％乙腈或不超過0.2％DMSO，以便最大限度減小對微粒體酶的影響。
實(shí)驗(yàn)過程如J.B.Houston和D.J.Carlile所詳細(xì)描述的那樣[Drug Metab.Rev.29，891-922(1997)]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
如對于表2中列舉的化合物所示例性表明的，與WO 00/08007中所述的化合物相比，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)在肝微粒體制劑中顯示了增高的穩(wěn)定性表2
3.腫瘤細(xì)胞的體外增殖各種類型的癌以各種細(xì)胞類型的失控的過度增殖為特征，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和腫瘤的發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)用于治療過度增殖疾病的可能用途可以通過它們對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞分裂速率的活性來體外研究。在體外抗增殖效果和臨床抗腫瘤效果之間的聯(lián)系已經(jīng)充分確定。例如泰素(Taxol)[Silvestrini等人，Stem Cells 11，528-535(1993)]，泰索帝(Taxotere)[Bissery等人，Anti Cancer Drugs 6，339(1995)]或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑[Edelman等人，Cancer Chemother.Pharmacol.37，385-393(1996)]的治療用途通過它們在體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)中的活性被證實(shí)。
實(shí)驗(yàn)過程腫瘤細(xì)胞系例如MDA-MB-231細(xì)胞(人乳腺腺癌細(xì)胞)，H460細(xì)胞(人肺癌細(xì)胞)或HCT-15細(xì)胞(人結(jié)腸腺癌細(xì)胞)在由供應(yīng)商(例如LGC Promochem，德國Wesel)推薦的相應(yīng)的生長培養(yǎng)基(Sigma，德國Taufkirchen)中擴(kuò)增。在添加根據(jù)本發(fā)明的化合物之前一天，將這些細(xì)胞以3000細(xì)胞/孔的密度分布到具有透明基底的黑色96孔微量滴定板上的100μl生長培養(yǎng)基中。在添加試驗(yàn)物質(zhì)的這一天，每一腫瘤細(xì)胞系使用一個(gè)微量滴定板，以確定存在于各孔內(nèi)的初始細(xì)胞計(jì)數(shù)。將在生長培養(yǎng)基和DMSO中稀釋的根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)加入到相關(guān)的板上。這些試驗(yàn)物質(zhì)通常以不同濃度在試驗(yàn)中添加，以10μM終濃度起始。試驗(yàn)中的DMSO濃度是0.1％。在添加物質(zhì)之后24小時(shí)，每一孔中的細(xì)胞計(jì)數(shù)借助CellTiter-GloLuminescent Cell Viability-Tests(Promega GmbH，德國Mannheim)測定。該試驗(yàn)根據(jù)生產(chǎn)商的說明進(jìn)行，借助光度計(jì)評價(jià)。為了確定根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗增殖活性，減去在相關(guān)板中添加物質(zhì)之前測定的細(xì)胞計(jì)數(shù)，并且測定在物質(zhì)處理細(xì)胞和載體處理細(xì)胞之間的細(xì)胞計(jì)數(shù)的百分率差別。不同試驗(yàn)物質(zhì)的相對活性通過比較產(chǎn)生50％的最大效應(yīng)的濃度(IC50)來確定。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的效應(yīng)的代表性數(shù)據(jù)在以下表3中列舉表3 。
4.帕金森氏病的小鼠MPTP動物模型帕金森氏病在組織病理學(xué)上以合成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的一組黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的選擇性損失為特征。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)是合成藥物的一種雜質(zhì)，它在二十世紀(jì)八十年代早期鑒定，其誘發(fā)了人的帕金森病癥狀和多巴胺神經(jīng)元的特征性退行性變。對各個(gè)動物種屬例如小鼠或猴給藥MPTP導(dǎo)致了行為和組織病理學(xué)改變，這些改變與人類疾病的那些改變大致相同。小鼠MPTP動物模型因此被認(rèn)為是帕金森氏病的有效模型，并且適合于研究試驗(yàn)物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)性能。
實(shí)驗(yàn)過程這些實(shí)驗(yàn)基本上如E.Bezard等人所述進(jìn)行[Neurosci.Lett.234，47-50(1997)]。雄性8周齡C57/BL6小鼠各接受i.p.給藥4mg/kgMPTP，連續(xù)3天。在第一次MPTP給藥之前立即開始口服給藥根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)，每日一次或一天兩次。在第一次MPTP劑量之后第11天，將動物麻醉，首先用25ml的0.9％鹽水心內(nèi)灌注(profusion)，然后用75ml的4％低聚甲醛溶液心內(nèi)灌注，取下腦用于組織學(xué)處理。如由E.Bezard等人[Neurosci. Lett.234，47-50(1997)]所述的，為此，用免疫組化方法，多巴胺能神經(jīng)元呈現(xiàn)為含有酪氨酸羥化酶的細(xì)胞，該酶是多巴胺代謝所必需的。剩余多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目通過計(jì)算機(jī)程序按每只動物三個(gè)不同切片定量，這些切片代表通過黑質(zhì)的中部切片平面[Nelson等人，J.Comp.Neurol.369，361-371(1996)]。試驗(yàn)物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)活性通過與載體處理的MPTP動物和完全未治療動物比較來確定。
5.外傷性顱腦損傷動物模型大鼠的硬腦膜下血腫嚴(yán)重外傷性顱外傷常常伴有腦膜下血腫。硬膜下血液累積導(dǎo)致腦相鄰皮層區(qū)域的腦血流量的局部減少，同時(shí)葡萄糖消耗和細(xì)胞外興奮性氨基酸(例如谷氨酸)升高。與血腫相鄰的腦區(qū)域變得缺血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。大鼠腦皮層區(qū)域中硬膜下注射自體血液用作動物模型，以模擬人的外傷性顱腦損傷。該動物模型適合于研究根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)活性。
實(shí)驗(yàn)過程如M.Eijkenboom等人詳細(xì)描述的那樣[Neuropharm.39，817-834(2000)]，對雄性Wistar大鼠實(shí)施外科手術(shù)并且單側(cè)注射自體血液。在關(guān)閉傷口之后立即和分別在2小時(shí)后和4小時(shí)后以所需劑量靜脈內(nèi)注射根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)。在手術(shù)后7天，將動物處死，取出腦，如M.Eijkenboom等人描述的那樣[Neuropharm.39，817-834(2000)]測定梗死體積。通過與載體處理的動物比較來確定根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)活性。
C.藥物組合物實(shí)施例按以下方式將根據(jù)本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為藥物制劑片劑組成100mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然)，10mg的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(購自BASF，德國Ludwigshafen)和2mg的硬脂酸鎂。
片劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
制備根據(jù)本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％溶液(m/m)制粒。將顆粒干燥后，與硬脂酸鎂混和5分鐘。該混合物用常規(guī)壓片機(jī)壓制(關(guān)于片劑的形式，參見上文)。用于壓制的標(biāo)準(zhǔn)值的壓縮力為15kN。
能夠口服給藥的懸浮液組成1000mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel(出自美國賓夕發(fā)尼亞州FMC公司的黃原膠)和99g的水。
10ml的口服懸浮液對應(yīng)于100mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。
制備將Rhodigel懸浮于乙醇中，將根據(jù)本發(fā)明的化合物加入到該懸浮液中。在攪拌的同時(shí)添加水。將該混合物攪拌大約6小時(shí)，直到Rhodigel完全溶脹為止。
能夠口服給藥的溶液組成500mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g的聚山梨酸酯和97g的聚乙二醇400。20g的口服液對應(yīng)于100mg的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。
制備在攪拌下，將根據(jù)本發(fā)明的化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。攪拌過程持續(xù)到根據(jù)本發(fā)明的化合物完全溶解為止。
靜注溶液以低于飽和溶解度的濃度將根據(jù)本發(fā)明的化合物溶于生理耐受溶劑(例如等滲食鹽水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。將該溶液滅菌過濾，填充到無菌和無致熱原的注射容器中。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物 其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是單-或二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C10)-芳基，5-10元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，并且其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶椅挥赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
2.權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-6元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是單-或二-(C1-C4)-烷基氨基羰基，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，(C6-C10)-芳基，5-6元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，且其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶椅挥赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
3.權(quán)利要求1和2所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，R4是氫，R5是甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的對位，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7是氫。
4.通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，它?C6-C10)-芳基，5-10元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，且其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
5.權(quán)利要求4所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O或＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，?C6-C10)-芳基，5-6元雜芳基或式-NR9R10的基團(tuán)，其中芳基和雜芳基進(jìn)而可以各自被鹵素、氰基、(C1-C4)-烷基磺?；蚴?NR9R10的基團(tuán)相同或不同地單取代至雙取代，且其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
6.權(quán)利要求4和5所述的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是羥基或氨基，R4是氫，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是苯基、噻吩基、吲哚基、喹喔啉基?NR9R10的基團(tuán)，其中苯基、噻吩基和吲哚基進(jìn)而可以各自被氟、氯、溴、氰基或氨基相同或不同地單取代至雙取代，且其中R9和R10彼此獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)，和R7是氫。
7.通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1或R2不二者同時(shí)是氫，R3是氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，它是鹵素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
8.權(quán)利要求7所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，但其中R1或R2不二者同時(shí)是氫，R3是氨基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝N-OH的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬⑶椅挥赗6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
9.權(quán)利要求7和8所述的式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，但其中R1和R2不同時(shí)是氫，R3是氨基，R4是氫，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
10.通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬躯u素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
11.權(quán)利要求10所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫，芐氧基，乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C4)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
12.權(quán)利要求10和11所述的式(I)化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是氫、乙氧基、正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R8是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基或噻二唑基，其各自可以被甲基、乙基、氟或氯取代；R2是氫、乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的3位可以被甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，其中R1或R2是氫，但二者不同時(shí)是氫，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
13.通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C8)-環(huán)烷基-N-(C1-C6)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C6)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，它是鹵素，(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，鹵素，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，(C1-C6)-烷基，苯基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成4-7元雜環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
14.權(quán)利要求13所述的通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中R1是乙氧基，正丙氧基或式R8-C(＝O)-NH-的基團(tuán)，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，和其中R8是可以被(C1-C4)-烷基或鹵素取代的5或6元雜芳基，R2是乙氧基或正丙氧基，其中乙氧基的2位和正丙氧基的2或3位可以被(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基、(C3-C6)-環(huán)烷基氨基、N-(C3-C6)-環(huán)烷基-N-(C1-C4)-烷基氨基或被經(jīng)由N原子鍵接的4-7元雜環(huán)取代，其中單-和二-(C1-C4)-烷基氨基進(jìn)而可以被羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C4)-烷基氨基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0、1、2或3，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ唬躯u素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，和國際申請未提交第195頁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)丙基氨基、N-環(huán)丙基-N-甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基或吡咯烷基取代，R3是羥基，和R4是氫，或R3和R4與它們所鍵接的碳原子一起形成式＞C＝O的基團(tuán)，R5是氫，n是數(shù)值0或1，R6位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，和R7位于苯環(huán)連接于三環(huán)的位置的間位或?qū)ξ?，并且位于R6的鄰位，是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11和R12各自獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，芐基或吡啶基甲基，或者與它們鍵接的氮原子一起形成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，或R6和R7與它們鍵接的苯環(huán)一起形成下式的基團(tuán)
16.制備通式(VI)的化合物的方法 其中R1、R2、R6和R7各自具有在權(quán)利要求1-15所述的含義，其特征在于[A]使通式(II)的化合物 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，在惰性溶劑中在堿的存在下與通式(III)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，X1是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，和T1是(C1-C4)-烷基，得到通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R6、R7和T1各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義；隨后通過堿性和酸性水解轉(zhuǎn)化為通式(V)的羧酸 其中R1、R2、R6和R7各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義；然后使通式(V)的羧酸在用磷酰氯活化后在路易斯酸的存在下環(huán)化，獲得通式(VI)的化合物 其中R1、R2、R6和R7各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義；或[B]通過常規(guī)方法首先將通式(VII)的化合物 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，轉(zhuǎn)化為通式(VIII)的苯甲酰甲基溴 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，然后使后者在堿的存在下環(huán)化為通式(IX)的化合物 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，隨后在惰性溶劑中溴化，獲得通式(X)的化合物 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，然后通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為通式(XI)的甲硅烷基烯醇醚 其中R1和R2各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，和T2、T3和T4是相同或不同的，各自是(C1-C4)-烷基或苯基，隨后在惰性溶劑中在適合的鈀催化劑和堿的存在下與通式(XII)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，和Z是氫或甲基，或兩個(gè)Z基團(tuán)一起形成CH2CH2-或C(CH3)2-C(CH3)2橋基，獲得通式(XIII)的化合物 其中R1、R2、R6、R7、T2、T3和T4各自具有在權(quán)利要求1-15中所述的含義，隨后通過常規(guī)方法再次消除甲硅烷基，獲得通式(VI)的化合物。
17.用于治療和/或預(yù)防疾病的如權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所定義的化合物。
18.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所定義的化合物用于預(yù)防和/或治療炎癥和自身免疫疾病、神經(jīng)變性疾病和過度增殖性疾病的用途。
19.包含權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所定義的化合物與惰性、無毒的藥學(xué)適合的助劑的藥劑。
20.權(quán)利要求19所述的藥劑，用于預(yù)防和/或治療炎癥和自身免疫疾病、神經(jīng)變性疾病和過度增殖性疾病。
21.預(yù)防和/或治療人和動物的炎癥和自身免疫疾病、神經(jīng)變性疾病和過度增殖性疾病的方法，包括給藥有效量的至少一種如權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所定義的化合物或如權(quán)利要求19和20的任一項(xiàng)所定義的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新型環(huán)戊[b]苯并呋喃衍生物，其中R
文檔編號C07D409/10GK1989122SQ200580024115
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月18日
發(fā)明者N·迪德里希斯, T·法里希, I·格爾拉赫, J·拉戈持, J·舒馬赫, K·特德, E·霍爾瓦特 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司