專利名稱：苯并呋喃衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由通式(Ⅰ)代表的新型的苯并呋喃衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，它們對(duì)由于血液中的高脂蛋白(a)引起的疾病有治療作用，可以降低血液中的脂質(zhì)濃度，可有效防治冠心病、腦栓塞、高脂血癥和動(dòng)脈硬化
其中R1為氫、鹵素或烷基;R2為烷氧羰基、芳烷氧基羰基、羧基、羥烷基或酰氧烷基;Y為＞CHOH、＞CHOZ、＞CO或＞CH2;Z為酰基。
Lp(a)或脂蛋白(a)最先是在動(dòng)脈硬化患者的血液中發(fā)現(xiàn)的，并認(rèn)為它是引起動(dòng)脈硬化的致命因素?，F(xiàn)在已經(jīng)知道有一種脂蛋白，其中心部位有脫輔基蛋白B-100(與LDL分子相同)，脫輔基蛋白(a)與其相連(參見(Gendai Iryou，Vol.22，No.7，1990)。
Lp(a)只能在靈長(zhǎng)類動(dòng)物，包括人類身上檢測(cè)到。因此，很難用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這樣便推遲了它對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的影響的研究了。
Lp(a)具有與纖維蛋白溶酶相同的基本結(jié)構(gòu)，因此被認(rèn)為L(zhǎng)p(a)參與抑制血液中纖維蛋白的分解，從而導(dǎo)致抑制血栓的溶解。
Lp(a)在可能發(fā)生動(dòng)脈硬化的區(qū)域的濃度要較其它區(qū)域的濃度更高，因此可以推測(cè)出Lp(a)直接參與動(dòng)脈硬化的形成。另外，血液中Lp(a)的濃度并不受常規(guī)的降低血脂藥物的影響，而且即使在脂質(zhì)濃度比較低的人的身上也可觀察到動(dòng)脈硬化。因此，Lp(a)和動(dòng)脈硬化之間的關(guān)系被認(rèn)為是很重要的。
已經(jīng)知道，動(dòng)脈硬化和高脂血患者的血液中的Lp(a)的濃度，靠食物療法永遠(yuǎn)也降不下來。
已經(jīng)知道，血液中Lp(a)的高濃度是受遺傳因素支配和決定。
除上面所述之外，人們可以很容易地得出Lp(a)決定著對(duì)血栓形成溶解的抑制作用，它與動(dòng)脈硬化直接相關(guān)。
自從發(fā)現(xiàn)Lp(a)是一種脂蛋白，它加速動(dòng)脈硬化的形成，即在通過治療高血濃度的Lp(a)的疾病來預(yù)防那些疾病方面作了許多嘗試(參見動(dòng)脈硬化，Vol.10，No.5，pp.672-679，1990)。尼克酸是已知的能降低血液中的Lp(a)的濃度的一種物質(zhì)，它是通過逆反應(yīng)，如沖洗而起作用的，但其療效并不能令人滿意。
另外，眾所周知的是，除了降低血液中的Lp(a)的濃度外，能夠降低血液中的脂質(zhì)濃度的物質(zhì)也能有效地治療動(dòng)脈硬化。因此，如果有一種物質(zhì)既能降低血液中Lp(a)的濃度，又能降低血液中脂質(zhì)的濃度，那么這種物質(zhì)將是一種能夠治療上述疾病的非常有效的物質(zhì)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由通式(Ⅰ)表示的化合物能夠滿足上述要求，并完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供由通式(Ⅰ)表示的新型的苯并呋喃衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫、鹵素或烷基;R2為烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、羥烷基或酰氧烷基;Y為＞CHOH、＞CHOZ、＞CO或＞CH2;Z為?；?。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有以上述的苯并呋喃為主成分的藥物組合物，該組合物可用于治療由于血液中高濃度的脂蛋白(a)引發(fā)的疾病;治療動(dòng)脈硬化;預(yù)防或治療因局部缺血引發(fā)的心臟疾病;預(yù)防或治療腦栓塞;以及預(yù)防或治療經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形手術(shù)(PTCA)后引起的狹窄(restenosis)。
本發(fā)明的特征是由通式(Ⅰ)所表示的化合物的結(jié)構(gòu)本身。本發(fā)明的化合物是新的化合物，現(xiàn)有的文獻(xiàn)中未見任何報(bào)道。
本發(fā)明的藥物組合物能有效地預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化、局部缺血引發(fā)的心臟疾病、腦栓塞以及經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形手術(shù)后引起的狹窄(restenosis)。
通式(Ⅰ)中R1代表的鹵素的實(shí)例為氟、氯、溴和碘;其代表的烷基的實(shí)例為含有一至七個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基和異庚基。
由R2表示的烷氧羰基的烷基部分的實(shí)例為上述所列的R1所代表的烷基。
由R2表示的優(yōu)選的芳烷氧羰基為含有8至14個(gè)碳原子的基團(tuán)。其實(shí)例有芐氧羰基，2-甲基芐氧羰基，3-甲基芐氧羰基，4-甲基芐氧羰基，苯乙氧基羰基，3-苯基丙氧羰基，1-萘基甲氧羰基，2-萘基甲氧羰基，2-(1-萘基)乙氧羰基和3-(1-萘基)丙氧羰基。
優(yōu)選的羥烷基為含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羥烷基，其實(shí)例有羥甲基，2-羥乙基，1-羥乙基，3-羥丙基，1-羥丙基，4-羥丁基，1-羥丁基，5-羥戊基，1-羥戊基，6-羥己基，1-羥己基，7-羥庚基和1-羥庚基。
優(yōu)選的酰氧基烷基為上述的羥烷基的O-?；苌?，其中優(yōu)選的?；鶠楹?至11個(gè)碳原子的?；?。因此，優(yōu)選的酰基的實(shí)例有甲?；阴；；?，丁?；?，異丁?；?，戊?；愇祯；?，仲戊?；?，苯甲?；?-甲基苯甲?；?-甲基苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?-萘甲?；?-萘甲酰基。
由Z表示的優(yōu)選的?；鶠楹?至11個(gè)碳原子的?；?。其實(shí)例有甲?；阴；；?，丁?；?，異丁酰基，戊酰基，異戊?；?，仲戊?；郊柞；?，2-甲基苯甲?；?，3-甲基苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，1-萘甲?；?-萘甲?；?。
當(dāng)R2為羰基時(shí)，制得的化合物可以單體化合物的形式使用，或者是以由常規(guī)方法制備的藥理學(xué)上可接受的鹽的形式使用。所述的鹽的實(shí)例有堿金屬鹽，如鈉鹽，以及堿土金屬鹽，如鈣鹽。
下面給出的是本發(fā)明的舉例化合物，應(yīng)該理解的是，這些化合物只是代表本發(fā)明化合物的部分化合物，還包括其他的化合物。不能理解為本發(fā)明僅限于這些化合物。
5-叔丁基-2-[2-(3-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(2-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(3-羥甲基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
2-[2-(4-乙氧羰基苯氧基)-1-羥乙基]-5-氟代苯并呋喃;
5-氯代-2-[1-羥基-2-(3-丙氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
5-溴代-2-[1-羥基-2-(4-異丙氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
2-[2-(3-丁氧羰基苯氧基)-1-羥乙基]-5-碘代苯并呋喃;
2-[2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-1-羥乙基]-5-甲基苯并呋喃;
6-乙基-2-[1-羥基-2-(2-戊氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
2-[2-(4-己氧羰基苯氧基)-1-羥乙基]-5-丙基苯并呋喃;
2-[2-(3-庚氧羰基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基苯并呋喃;
5-丁基-2-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
2-[1-羥基-2-[2-(1-羥乙基)苯氧基]乙基]-6-戊基苯并呋喃;
5-己基-2-[1-羥基-2-[4-(3-羥丙基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
6-戊基-2-[1-羥基-2-[4-(1-羥丙基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
2-[1-羥基-2-[2-(4-羥丁基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
6-氟代-2-[1-羥基-2-[4-(1-羥丁基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
2-[1-羥基-2-[4-(2-羥乙基)苯氧基]乙基]-6-甲基苯并呋喃;
5-氯代-2-[1-羥基-2-[4-(1-羥戊基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
5-溴代-2-[1-羥基-2-[3-(1-羥己基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
2-[1-羥基-2-[2-(6-羥乙基)苯氧基]乙基]-5-丙基苯并呋喃;
5-異丙基-2-[1-羥基-2-[4-(7-羥庚基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
6-叔丁基-2-[1-羥基-2-[4-(1-羥庚基)苯氧基]乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
2-[2-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃;
2-[2-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)乙基]-5-氯代苯并呋喃;
2-[1-乙酰氧基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]-5-叔丁基苯并呋喃;
2-[1-乙酰氧基-2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-叔丁基苯并呋喃;
2-[1-苯甲酰氧基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]-5-叔丁基苯并呋喃;
2-[1-苯甲酰氧基-2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-叔丁基苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-甲氧羰基苯氧基)-1-丙酰氧基乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-丙酰氧基乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[1-丁酰氧基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[1-丁酰氧基-2-(4-羧基苯氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-甲氧羰基苯氧基)-1-(1-萘甲酰氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-(1-萘甲酰氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-甲氧羰基苯氧基)-1-(2-萘甲酰氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-(2-萘甲酰氧基)乙基]苯并呋喃;
5-叔丁基-2-(4-羥甲基苯氧基乙?；?苯并呋喃;
2-(4-乙酰氧基甲基苯氧基乙?；?-5-叔丁基苯并呋喃;
2-[1-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基甲基苯氧基)乙基]-5-叔丁基苯并呋喃。
本發(fā)明的所有化合物都是新的，沒有一篇現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)有報(bào)道。它們可以，例如有以下所示的方法制備
其中，R1，R2和Z與以上定義的相同，X為鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。
這樣，化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)在堿存在下反應(yīng)，得到化合物(Ⅰa)(反應(yīng)1)。將化合物(Ⅰa)還原得到化合物(Ⅰb)(反應(yīng)2)。將化合物(Ⅰb)O-乙?；玫交衔?Ⅰc)(反應(yīng)3)?；衔?Ⅰa)進(jìn)行Wolff-Kishner還原得到化合物(Ⅰd)(反應(yīng)4)。
反應(yīng)1化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)，通常是在非質(zhì)子傳遞溶劑(極性溶劑如乙腈和N，N-二甲基甲酰胺;醚類如四氫呋喃和二乙醚;鹵代烴類如氯仿和二氯甲烷;以及烴類如苯、甲苯和正己烷)中，在堿(如碳酸鉀，碳酸鈉，吡啶和三乙胺)存在下，在-20℃至100℃下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的類型以及反應(yīng)溫度而變化，但通常維持在30分鐘至24小時(shí)。它們的用量比優(yōu)選是1摩爾的化合物(Ⅱ)用1至1.2摩爾的化合物(Ⅲ)。
反應(yīng)2當(dāng)起始物質(zhì)是化合物(Ⅰa)，而且還原方法發(fā)生變化時(shí)，則得到具有不同結(jié)構(gòu)的化合物(Ⅰb)。下面將從化合物(Ⅰb)中R2的結(jié)構(gòu)順序來對(duì)反應(yīng)2進(jìn)行說明。
1)當(dāng)R2是烷氧羰基，芳烷氧羰基或酰氧烷基時(shí)使用化合物(Ⅰa)的酯(R2＝烷氧羰基，芳烷氧羰基或酰氧烷基)，用金屬氫化物復(fù)合物(如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)或乙硼烷或其類似物或如上所述的化合物(Ⅰa)(R2為芐氧羰基的情況除外)為還原劑，隨后進(jìn)行催化氫化，得到化合物(Ⅰb)。
當(dāng)使用金屬氫化物復(fù)合物或乙硼烷或其類似物時(shí)，反應(yīng)在-20℃至100℃的溫度，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校缡褂门饸浠c或氰基硼氫化鈉時(shí)，在極性溶劑(如水，甲醇，乙醇，異丙醇，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中進(jìn)行，采用乙硼烷為還原劑時(shí)，則在醚類溶劑(如四氫呋喃，二乙醚或二乙醇二乙醚)中進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅰa)的類型以及反應(yīng)溫度而變化，但一般是控制在30分鐘至24小時(shí)之間。
還原劑的用量隨其種類而變化，但優(yōu)選是每摩爾化合物(Ⅰa)使用0.5-2.4摩爾的還原劑。
當(dāng)采用催化氫化法時(shí)，氫化是在室溫、常壓下在適宜的溶劑(如醇類溶劑[如甲醇、乙醇等];水性醇類溶劑;或醚類溶劑[如二惡烷或四氫呋喃])中，在催化劑(如鈀碳、氧化鉑、釕碳和雷尼鎳)存在下進(jìn)行的。根據(jù)化合物(Ⅰa)的類型以及所使用的催化劑，反應(yīng)可在冷卻或加熱或加壓的條件下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅰa)的類型以及所使用的催化劑而變化，但通常控制在30分鐘至24小時(shí)之間。
催化劑的用量隨所使用的催化劑的類型而變，但以化合物(Ⅰa)的量計(jì)，優(yōu)選是1-20%。
2)當(dāng)R2為羧基時(shí)當(dāng)使用的化合物(Ⅰa)為羧酸(R2為羧基)時(shí)，使用金屬氫化物復(fù)合物(如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)為還原劑，反應(yīng)可按上述1)中描述的使用金屬氫化物時(shí)的相同的方式進(jìn)行，或是可按上述1)中描述的催化氫化方式進(jìn)行催化氫化反應(yīng)。
當(dāng)使用的化合物(Ⅰa)為芐基酯(R2為芐氧羰基)時(shí)，反應(yīng)可按上述描述的催化氫化方式進(jìn)行。
3)當(dāng)R2為羥烷基時(shí)當(dāng)使用的化合物(Ⅰa)為羥烷基化合物(R2為羥烷基)時(shí)，使用金屬氫化物復(fù)合物(如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，氫化鋰鋁或鋰三甲氧基鋁氫化物，乙硼烷或其類似物)為還原劑或是采用上述的相同的化合物(Ⅰa)(R2為羥甲基時(shí)除外)，隨后進(jìn)行催化還原，得到化合物(Ⅰb)。
當(dāng)使用的化合物(Ⅰa)為酯(R2為烷氧羰基，芳烷氧羰基或酰氧烷基)時(shí)，使用金屬氫化物復(fù)合物(如氫化鋰鋁或鋰三甲氧基鋁氫化物)為還原劑。
當(dāng)使用的化合物(Ⅰa)為羧酸(R2為羧基)時(shí)，使用金屬氫化物復(fù)合物(如氫化鋰鋁或鋰三甲氧基鋁氫化物)、乙硼烷或其類似物為還原劑。
化合物(Ⅰb)也可以以氧化烷基化合物(Ⅰa)(R2為氧化烷基)為起始物質(zhì)(氧化烷基化合物(Ⅰa)由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)(其中R2為氧化烷基)反應(yīng)得到)，采用反應(yīng)1)中，使用羥烷基化合物(R2為羥烷基)時(shí)描述的方式來制備。
當(dāng)使用金屬氫化物復(fù)合物或乙硼烷或其類似物時(shí)，反應(yīng)在-20℃至100℃，采用合適的溶劑-當(dāng)使用氫化鋰鋁或鋰三甲氧基鋁氫化物為還原劑時(shí)，使用醚類溶劑如四氫呋喃，二乙醚或二乙醇二甲醚;而使用硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或乙硼烷時(shí)，所使用的溶劑則與上述1)中使用金屬氫化物復(fù)合物或乙硼烷時(shí)所使用的溶劑相同。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅰa)的類型、還原劑以及反應(yīng)溫度而變，但通常控制在30分鐘至24小時(shí)是有利的。
還原劑的用量隨還原劑的類型以及所使用的還原劑而變化，但優(yōu)選是每摩爾化合物(Ⅰa)用0.5至2.4摩爾的還原劑。
反應(yīng)3當(dāng)化合物(Ⅰb)采用適當(dāng)?shù)孽；噭；蚴遣捎眠m當(dāng)?shù)聂人峄蚩s合劑使化合物(Ⅰb)脫水/縮合后，則得到化合物(Ⅰc)。
當(dāng)使用羧酸酐(如乙酸酐，丙酸酐和苯甲酸酐)或羧酸鹵化物(如乙酰氯，丙酰氯或苯甲酰氯)為?；噭r(shí)，使化合物(Ⅰb)在-20℃至100℃，在堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶或三乙胺)存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑如極性溶劑(如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)，醚類溶劑(如四氫呋喃或二乙醚)，鹵化烴(如氯仿或二氯甲烷)或烴類溶劑(如苯、甲苯或正己烷)存在或不存在下反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅰb)的類型或酰化試劑以及反應(yīng)溫度而變，但通常是控制在30分鐘至24小時(shí)之間。酰化試劑的用量以每摩爾化合物(Ⅰb)計(jì)，優(yōu)選是1至1.2摩爾。
當(dāng)使用R2為羥烷基的化合物(Ⅰb)時(shí)，以每摩爾化合物(Ⅰb)計(jì)，使用2或更多摩爾的?；噭玫交衔?Ⅰc)，其中R2為酰氧基烷基。
當(dāng)使用縮合劑(如N，N-二環(huán)己基-碳化二亞胺，2-氯代-N-甲基吡啶碘化物或三苯基膦和四氯化碳)時(shí)，化合物(Ⅰb)在上述的非質(zhì)子傳遞溶劑中，在-20℃至100℃與合適的羧酸(如乙酸，丙酸或苯甲酸)反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間隨羧酸類型和所使用的縮合劑以及反應(yīng)溫度而變化，但通常是控制在30分鐘至24小時(shí)之間。所述的羧酸和縮合劑的用量，以每摩爾的化合物(Ⅰb)計(jì)，優(yōu)選是1至1.2摩爾。
當(dāng)使用R2為羥烷基的化合物(Ⅰb)時(shí)，以每摩爾化合物(Ⅰb)計(jì)，使用2或更多摩爾的羧酸和縮合劑，得到化合物(Ⅰc)，其中R2為酰氧基烷基。
化合物(Ⅰa)也可采用適當(dāng)?shù)难趸瘎?如高錳酸鹽，二氧化錳，鉻酸，N-鹵代酰胺，二甲亞砜等)將化合物(Ⅰb)氧化而制備。
反應(yīng)4當(dāng)化合物(Ⅰa)(其中R2為羧基或羥烷基)與單水合肼和堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在二乙醇中在150-250℃下加熱，則得到化合物(Ⅰd)，其中R2為羧基或羥烷基。
當(dāng)使用化合物(Ⅰa)(其中R2為烷氧羰基或羥烷基)時(shí)，反應(yīng)可按與上述得到的化合物(Ⅰd)(其中R2為羧基)的相同的方式進(jìn)行。
當(dāng)使用化合物(Ⅰa)(其中R2為酰氧烷基)時(shí)，反應(yīng)可按與上述得到的化合物(Ⅰd)(其中R2為羥烷基)相同的方式進(jìn)行。
化合物(Ⅰd)(其中R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)可將化合物(Ⅰd)(其中R2為羧基)按下文描述的方式醚化而得到。
化合物(Ⅰd)(其中R2為酰氧烷基)可使化合物(Ⅰd)(其中R2為羥烷基)按與反應(yīng)3中描述的相同的方式進(jìn)行反應(yīng)而得到。
將化合物(Ⅰb)或化合物(Ⅰc)進(jìn)行催化氫化，也可以制備化合物(Ⅰd)(R2為羥甲基或芐氧羰基的情況除外)。
可使用的優(yōu)選的溶劑為醇類溶劑(如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)或醚類熔劑(如四氫呋喃或二噁烷)。
反應(yīng)通常是在2-8個(gè)大氣壓下進(jìn)行，加入酸性催化劑，如乙酸或氫氯酸可加速反應(yīng)。
R2為羧基的本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可通過以上所述的酯(其中R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)的水解來制備。
所述的水解反應(yīng)是在一種溶劑(如水、甲醇、乙醇或其混合物)中，在堿(如碳酸鉀，氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，在0-150℃，優(yōu)選是20-100℃下進(jìn)行。
所述的堿的用量，以每摩爾所述的酯計(jì)(其中R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)，為1-5摩爾，優(yōu)選是2-3摩爾。
該水解反應(yīng)也可以在礦物酸(如氫氯酸，氫溴酸或硫酸)存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?如含水甲醇，含水乙醇或其他的含水醇類或乙酸)中，在室溫至80℃下進(jìn)行。
所述的酸的用量以每摩爾所述的酯(R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)計(jì)為0.1-10摩爾，優(yōu)選是0.2-3摩爾。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)(其中R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)也可以由上述所得到的羧酸(R2為羧基)的酯化而制備。
所述的酯化反應(yīng)可以采用常規(guī)方法來進(jìn)行，例如采用重氮甲烷，乙醇與酸(如氫氯酸，硫酸，對(duì)甲苯磺酸等)或亞硫酰氯與醇。
當(dāng)所制得的本發(fā)明的化合物(Ⅰ)為游離羧酸(R2＝羧基)時(shí)，可用常規(guī)方法將所述的化合物轉(zhuǎn)化成其藥理學(xué)上可接受的鹽。
例如，其堿金屬鹽可通過上述所制備的酯(R2為烷氧羰基或芳烷氧羰基)在乙醇或含水乙醇中，使用氫氧化鈉或氫氧化鉀為催化劑進(jìn)行水解而制備。另外一種方法是，將所述的羧酸(R2為羧基)用等摩爾量的氫氧化鈉，氫氧化鉀，金屬鈉等，優(yōu)選是在醇類溶劑中進(jìn)行處理，也可以制備相應(yīng)的堿金屬鹽。
在制備其堿土金屬鹽時(shí)，將上述所制得的堿金屬鹽溶解于水中，然后將等摩爾量的氯化鈣或其類似物加入其中，由此可制得相應(yīng)的堿土金屬鹽。
由此制備的目的化合物或其鹽可采用常規(guī)的分離/純化方法將其從反應(yīng)混合物中分離/純化出來，例如采用萃取、濃縮、中和、過濾、重結(jié)晶、柱色譜和薄層色譜法進(jìn)行分離/純化。
由于含有不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明的一些化合物存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體。這些異構(gòu)體及其混合物也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的化合物(Ⅰ)中，由于羥基取代的不對(duì)稱碳原子而產(chǎn)生的光學(xué)活性化合物可通過采用不對(duì)稱配位體，如MCCPM，BINAP或BPPFOH，采用銠復(fù)合物或釕復(fù)合物對(duì)化合物(Ⅰa)進(jìn)行不對(duì)稱還原而制備。在這類反應(yīng)中，通過選擇合適的不對(duì)稱配位體的對(duì)映體，可以很容易地制得具有(R)或(S)構(gòu)型的光學(xué)活性異構(gòu)體。
所述的不對(duì)稱還原反應(yīng)中，也可以使用還原酶。在這種情況下，通過選擇合適的還原酶，可以很容易地制得具有(R)或(S)構(gòu)型的光學(xué)活性異構(gòu)體。
另一種方法是，將外消旋混合物與光學(xué)活性的解析反應(yīng)劑(如順-苯甲酰氨基環(huán)己烷羰基氯化物，反-環(huán)己烷二羧酸酐等)反應(yīng)，得到的非對(duì)映體用分級(jí)結(jié)晶或色譜法進(jìn)行分離，然后進(jìn)行水解，得到上述的光學(xué)活性物質(zhì)。當(dāng)?shù)玫降姆菍?duì)映體為羧酸時(shí)，所述的非對(duì)映體可用合適的堿進(jìn)行進(jìn)一步處理，以得到具有良好的結(jié)晶度的非對(duì)映體。
另外，上述的光學(xué)活性異構(gòu)體也可以采用具有光學(xué)活性的柱子，如CHIRALCEL OD或CHIRAL-CEL OF，用高性能的液相色譜柱對(duì)外消旋體混合物進(jìn)行分離后得到。
所述的光學(xué)活性物質(zhì)(其中R2為羧基)也可以用下述方法來制備利用其酸性，將外消施體混合物用光學(xué)活性的堿(如二甲氧基馬錢子堿，金雞鈉堿或α-甲苯芐基胺)處理，得到的非對(duì)映體用分級(jí)結(jié)晶法進(jìn)行分離，隨后用酸處理。
本發(fā)明所使用的起始物質(zhì)(Ⅱ)例如可按下述路線來制備。
其中R1和X的意義與上述相同。
在上述路線中，起始物(Ⅶ)是已知的，或可采用常規(guī)方法來制備。
將化合物(Ⅶ)溶解在醇類溶劑(如甲醇或乙醇)中，并與氯仿和堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在50-80℃反應(yīng)，得到化合物(Ⅵ)。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅶ)的類型及反應(yīng)溫度而變化，但通?？刂圃?0分鐘至5小時(shí)是適宜的。所述的堿金屬氫氧化物的用量，以每摩爾的化合物(Ⅶ)計(jì)，優(yōu)選是2至10摩爾。
然后，將化合物(Ⅵ)與鹵代丙酮(如氯代丙酮、溴代丙酮或碘代丙酮)按照化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)方式進(jìn)行反應(yīng)，由此可制得化合物(Ⅴ)。
隨后，將得到的化合物(Ⅴ)與鹵素(如溴、氯或碘)在合適的溶劑(如氯仿、四氯化碳、二乙醚或N，N-二甲基甲酰胺)中，在-20℃至80℃反應(yīng)，得到化合物(Ⅱ)(X為鹵素)。
反應(yīng)時(shí)間隨化合物(Ⅴ)的類型以及反應(yīng)溫度而變化，但通?？刂圃?0分鐘至24小時(shí)之間。鹵素的用量以每摩爾的化合物(Ⅴ)計(jì)，優(yōu)選是0.9至1.2摩爾。
化合物(Ⅱ)(其中X為烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)也可以以上述制得的化合物(Ⅱ)(其中X為鹵素)為起始物，采用常規(guī)方法而制得。
另一種起始物(Ⅲ)是已知的?；蚩梢圆捎贸Ｒ?guī)方法制備。
本發(fā)明化合物可有效治療血液中高濃度的Lp(a)病癥，也可以有效地治療由于血液中高濃度的Lp(a)引發(fā)的疾病。除了上述的藥用效果之外，本發(fā)明化合物還對(duì)血液中的脂濃度有降低作用。這一事實(shí)是本發(fā)明的特征之一。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可有效預(yù)防和治療由于高脂血引起的動(dòng)脈硬化，更進(jìn)一步地，可用于治療下述病癥。
它們是心臟栓塞，冠狀動(dòng)脈疾患，包括經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后引起的狹窄，由冠狀動(dòng)脈疾患引起的心絞痛和缺血性心臟病，腦栓塞包括皮質(zhì)分支和perforater branch的栓塞和血栓形成，以及由此引起的動(dòng)脈硬化。
現(xiàn)已知道一些能夠降低血液中脂質(zhì)濃度的化合物，但是到目前為止，這些化合物中具有本發(fā)明的基本構(gòu)架-2-(1-羥基-2-苯氧乙基)苯并呋喃-的化合物還未見報(bào)道。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物時(shí)，它們可以直接使用，或者是以藥物組合物的形式使用。該藥物組合物含有如0.1-99.5%，優(yōu)選是0.5-90%的本發(fā)明化合物，其余為藥理學(xué)上可接受的，對(duì)動(dòng)物包括人類無毒和惰性的載體。
所述的載體是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥物制品輔劑。推薦將所述的藥物組合物以單位體重服用量的形式服用。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)過靜脈、口服、組織、局部(如經(jīng)皮)或直腸給藥。無庸置言，劑量形式應(yīng)與所選擇的施用途徑相適應(yīng)。口服方式是優(yōu)選的。
用本發(fā)明的藥物組合物治療因血液中高濃度的Lp(a)引起的疾病時(shí)，每次的給藥量?jī)?yōu)選是根據(jù)患者的狀態(tài)(如年齡和體重)，給藥途徑、疾病類型和患病程度等來決定。但通常情況下，本發(fā)明化合物普通的有效劑量是每人每天50-600毫克，優(yōu)選是100-300毫克。
在某些情況下，劑量要比上述的低，而在另外一些情下，則必須服用比上述劑量更多的量。也有可能將上述的每天的劑量分成兩天或三天使用。
在預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化和其他疾病時(shí)，劑量可能與上述劑量相同或相接近。
口服可服用其固體或液體制劑，如粉劑、稀釋的粉劑、片劑、糖衣制劑、膠囊、粒劑、懸浮液、液體制劑、糖漿、滴丸、舌下劑型等等。
將活性物質(zhì)碾磨成細(xì)粉末可制得粉劑。稀釋的粉劑是先將活性物質(zhì)制成細(xì)粉末，然后將其與具有相近的粒徑的藥物載體的細(xì)粉末，如淀粉，甘露醇和其他的可食有的碳水化合物等混合而制得。如果需要，也可混入耐候劑、防腐劑、分散劑，著色劑、香料等。
將上述的粉劑、稀釋的粉劑或顆粒(稱作片劑)填充到例如由明膠制得的膠囊鞘中可制得膠囊劑。也可以將滑潤(rùn)或流化劑(如硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和固體聚乙烯醇)與所述的粉末混合，隨后進(jìn)行填充步驟。當(dāng)制備膠囊劑時(shí)，崩解劑或溶解劑，如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、croscarmellose，鈉，羧甲基淀粉鈉、碳酸鈣、碳酸鈉等的加入，可有效地改善藥效。
另外，將本發(fā)明化合物的細(xì)粉末懸浮/分散于植物油、聚乙烯醇、甘油或表面活性劑中，隨后肜明膠片將其包起來，可制得軟膠囊劑。通過加入稀釋劑制備粉末混合物，將其制成粒劑或栓劑，再往其中加入崩解劑或潤(rùn)滑劑，可制得片劑。所述的粉末混合物可通過下述方法來制得;將合適的粉末物質(zhì)與上述的稀釋劑和基質(zhì)混合以及，如果需要的話，與粘合劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、溶解抑制劑(如石蠟)、解吸劑(如季銨鹽)和吸附劑(如膨潤(rùn)土、高嶺土、二磷酸鈣等)混合。所述的粉末混合物可先用粘合劑溶液(如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠或纖維素)或聚合物水溶液潤(rùn)濕，攪拌/混合并干燥，隨后經(jīng)粉碎得到粒劑。與上述制粒劑的方式不同，也可將所述的粉末先壓成片劑，隨后將得到的形狀不規(guī)則的栓劑粉碎得到粒劑。
所制得的粒劑可與潤(rùn)滑劑(如硬脂酸，硬脂酸鹽、滑石粉、礦物油等)混合，以避免顆粒間的相互粘連。由此制得經(jīng)潤(rùn)滑的混合物隨后進(jìn)行壓片。由此制得的片劑可涂覆一層膜，如糖衣。
另外一種方法是，將活性物質(zhì)與流化劑和惰性載體混合后，不經(jīng)造粒或制栓劑步驟，而直接壓片得到藥物制劑。也可以使用透明或半透明的保護(hù)性的涂膜，所述的涂膜包括封閉的片膠膜、糖衣或聚合物材料膜或刷膜如蠟。
其他類型的口服制劑例如有溶液、糖漿、酏劑等，它們也可以制成單位劑量形式，其中一定量的藥物含有一定濃度的藥物活性成分。漿液可通過將本發(fā)明的化合物溶解于合適的加有香料的水溶液中來制備。酏劑可通過使用一種醇類和無毒性的載體來制備。將本發(fā)明的化合物分散于無毒性的載體中可制得懸浮液。如果需要，可往其中加入溶解劑或乳化劑(如乙氧基化異硬脂酰醇和聚氧乙烯山梨糖醇酯)、防腐劑、增味劑(如薄荷油和糖精)。
如果需要，口服的單位劑量形式也可以作為微膠囊的形式。所述的制劑形式可包覆或包埋在聚合物或蠟中，由此可延長(zhǎng)作用時(shí)間，或產(chǎn)生緩釋效果。
組織吸收可通過將液體單位劑量形式制劑，以皮下注射、肌肉注射或靜脈注射(如注射溶液或懸浮液)的方式進(jìn)行。它們可通過將一定量的本發(fā)明的化合物懸浮或溶解于無毒的液體載體(如水性或油性介質(zhì))中，隨后將得到的懸浮液或溶液滅菌而制得。所述的液體載體就能滿足注射的需要。為了使制得的注射液具有等滲性，可往其中加入無毒性的鹽或鹽溶液。另外，還可同時(shí)使用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑等。
直腸吸收可通過使用栓劑等來進(jìn)行，所述的栓劑是通過將本發(fā)明的化合物溶解或懸浮于低熔點(diǎn)、水溶性或水不溶性的固體如聚乙烯醇、可可脂、半合成脂肪/油(如Witepsol(商品名))、高級(jí)酯(如十四烷基棕櫚酸酯)及其混合物中而制得。
下面用參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)例以及本發(fā)明的藥物的制備實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。
參考例2-溴乙?；?5-叔丁基苯并呋喃步驟15-叔丁基水楊醛4-叔丁基苯酚(180.3克)溶解于95%的乙醇中，往其中加入345.6克氫氧化鈉溶于800ml水中形成的溶液，攪拌下將229.2克氯仿滴加到其中，保持反應(yīng)溫度為65-75℃。滴加完成后，保持反應(yīng)溫度在70-75℃并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，將其傾入稀鹽酸中，得到的油狀物用1.5升乙醚萃取。萃取物水洗二次，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，殘余物(220克)溶于1.1升異丙醚中，溶液用1.1升3%的氫氧化鈉水溶液萃取，然后再用550毫升1%的氫氧化鈉水溶液萃取。水層用濃鹽酸中和，得到油狀物用乙酸乙酯萃取，萃取物水洗二次，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，并將殘余物真空蒸餾得到97.45克油。
B.p. 129-135℃/5mmHg步驟22-乙?；?5-叔丁基苯并呋喃5-叔丁基水楊醛(163克)溶解于1.5升乙腈中，將252.5克無水碳酸鉀加入到其中，并在室溫、攪拌下向混合物中滴加84.6克氯代丙酮。滴加完成之后，過濾除去不溶物。濾液真空濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯中，隨后水洗二次。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。往殘余物中加入異丙醚使其結(jié)晶，隨后過濾，得到120.5克結(jié)晶。
M.p. 99-101℃步驟32-溴乙?；?5-叔丁基苯并呋喃2-乙酰基-5-叔丁基苯并呋喃(86.5克)溶于800毫升乙醚中，室溫和攪拌下向其中滴加63.9克溴。當(dāng)結(jié)晶開始析出時(shí)，將反應(yīng)混合物用冰水冷卻。滴加完成之后，混合物再攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中。待結(jié)晶溶解之后，向其中加入乙酸乙酯。有機(jī)層水洗三次，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，并將正己烷加到殘余物中以使其結(jié)晶，隨后過濾，得到101克結(jié)晶。
M.p. 100-102℃按照與參考例相同的方式，制得以下的化合物2-溴乙?；?5-氯代苯并呋喃，2-溴乙?；?5-異丙基苯并呋喃以及2-溴乙?；讲⑦秽珜?shí)施例15-叔丁基-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃和5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃1)5-叔丁基-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃P-羥基苯甲酸甲酯(72.1克)溶于800毫升乙腈中，向其中加入65.54克無水碳酸鉀，室溫和攪拌下，2小時(shí)內(nèi)向其中滴加140克2-溴代乙?；?5-叔丁基苯并呋喃溶于1000毫升乙腈中形成的溶液。滴加完成后，反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物傾入鹽酸水溶液中，過濾收集得到的結(jié)晶，隨后用水洗滌。然后將結(jié)晶溶于乙酸乙酯中，用水洗滌二次，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，將乙醚加到殘余物中，隨后過濾，得到124克結(jié)晶。
M.p. 148-150℃IR(KBr)cm-12940，1700，1600，1545，1510。
2)5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃5-叔丁基-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃(124克)懸浮于980毫升甲醇中，冰冷卻和攪拌下，向其中一點(diǎn)一點(diǎn)加入30克硼氫化鈉。攪拌2小時(shí)后，再加入8.8克硼氫化鈉，混合物室溫下再攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入到10升冰水中(用鹽酸酸化)，過濾收集得到的結(jié)晶。將結(jié)晶溶于氯仿中，溶液用水洗滌二次，氯仿層用無水硫酸鎂干燥，隨后真空干燥得到120.1克結(jié)晶。
M.p. 110-112℃C22H24O5元素分析計(jì)算值C 71.72%，H 6.57%實(shí)測(cè)值C 71.59%，H 6.43%采用與實(shí)施例1相同的方式，可制得下述化合物。
實(shí)施例25-氯代-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃和5-氯代-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃1)5-氯代-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃
M.p. 145-147℃IR(KBr)cm-11710，1695，1600，15602)5-氯代-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃M.p. 100-103℃C18H15ClO5元素分析計(jì)算值C 62.35%，H 4.36%實(shí)測(cè)值C 62.22%，H 4.57%實(shí)施例35-異丙基-2-(4-甲氧羰基苯氧乙酰基)苯并呋喃和2-[(1-羥基)-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃1)5-異丙基-2-(4-甲氧羰基苯氧乙?；?苯并呋喃M.p. 95-97℃IR(KBr)cm-12950，1705，1695，1600，1510。
2)2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃M.p. 70-72℃C21H22O5元素分析計(jì)算值C 71.17%，H 6.26%實(shí)測(cè)值C 71.32%，H 6.15%
實(shí)施例45-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃實(shí)施例1得到的5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃(112克)溶于1.5升乙醇中，向其中加入24.3克氫氧化鈉溶于400毫升水中形成的溶液，混合物加熱回流2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將冰水加入到殘余物中，混合物用濃鹽酸酸化得到結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，并將其溶于乙酸乙酯中，溶液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，隨后真空濃縮剩余物結(jié)晶。將結(jié)晶干燥并在乙腈中重結(jié)晶，得到88.3克結(jié)晶。
M.p. 175-177℃C21H22O5元素分析計(jì)算值C 71.17%，H 6.26%實(shí)測(cè)值C 71.03%，H 6.46%實(shí)施例52-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-氯代苯并呋喃使用實(shí)施例2得到的5-氯代-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃為原料，進(jìn)行與實(shí)施例4相同的操作，得到結(jié)晶。
M.p. 157-159℃C17H13ClO5元素分析
計(jì)算值C 61.36%，H 3.94%實(shí)測(cè)值C 60.85%，H 4.10%實(shí)施例62-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基-苯并呋喃將實(shí)施例3得到的2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃用與實(shí)施例4相同的方式處理，得到結(jié)晶。
M.p. 148-150℃C20H20O5元素分析計(jì)算值C 70.58%，H 5.92%實(shí)測(cè)值C 70.39%，H 5.76%實(shí)施例72-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃將實(shí)施例1得到的2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃用與實(shí)施例4相同的方式處理，得到結(jié)晶。
M.p. 153-155℃C17H14O5元素分析計(jì)算值C 68.45%，H 4.73%實(shí)測(cè)值C 68.67%，H 4.59%
實(shí)施例82-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基苯并呋喃2.3克金屬鈉溶于200毫升乙醇中，并將35.7克實(shí)施例6得到的2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基苯并呋喃溶于其中。
將反應(yīng)溶液真空濃縮，并向剩余物中加入丙酮使得到結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，并將結(jié)晶在乙醇中重結(jié)晶，得到26.5克結(jié)晶。
M.p. 305℃(分解)C20H19NaO5·1/2 H2O元素分析計(jì)算值C 64.69%，H 5.43%實(shí)測(cè)值C 64.82%，H 5.27%實(shí)施例92-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基苯并呋喃2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]-5-異丙基苯并呋喃鈉鹽(37.1克)溶于300毫升水中。向得到的溶液中加入5.55克氯化鈣溶于50毫升水中形成的溶液。過濾收集析出的結(jié)晶并用水洗滌，隨后用丙酮洗滌，得到34.6克結(jié)晶。
M.p. 不低于300℃C40H38CaO10·2H2O元素分析計(jì)算值C 63.65%，H 5.61%
實(shí)測(cè)值C 63.48%，H 5.77%IR(KBr)cm-13340，2950，1600，1540實(shí)施例102-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃步驟15-異丙基-2-(4-甲酰苯氧乙酰基)苯并呋喃對(duì)-羥基苯甲醛(12.2克)溶于200毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入13.8克無水碳酸鉀，室溫和攪拌下，30分鐘內(nèi)向其中加入28.1克2-溴乙?；?5-異丙基苯并呋喃。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到鹽酸水溶液中，過濾收集得到的結(jié)晶，并用水洗滌。然后將結(jié)晶溶于乙酸乙酯中，溶液用水洗滌，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮使剩余物結(jié)晶。往結(jié)晶加入乙醚，得到18.1克結(jié)晶。
步驟22-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃5-異丙基-2-(4-甲?；窖跻阴；?苯并呋喃(18.1克)溶于200毫升甲醇中。冰冷卻和攪拌下，向其中加入硼氫化鈉(2克)，將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入鹽酸水溶液中，過濾收集析出的結(jié)晶，隨后將結(jié)晶在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到16.5克結(jié)晶。
M.p. 98-100℃C20H22O4元素分析計(jì)算值C 73.60%，H 6.79%實(shí)測(cè)值C 73.45%，H 6.68%實(shí)施例11(+)-5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃實(shí)施例1得到的5-叔丁基-2-[1-羥基-2-(4-甲氧羰基苯氧基)乙基]苯并呋喃(4.16克)溶于30毫升甲苯中，加入1.7克三乙胺，然后在室溫和攪拌下，向其中滴加3.0克(+)-順-2-苯甲酰氨基環(huán)己烷酰氯，混合物再攪拌18小時(shí)。混合物80℃繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∥镉脷溲趸c水溶液洗滌，隨后用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到棕黑色油。將甲醇(25毫升)加入所得到的油中，混合物加熱溶解，并冷卻得到1.26克結(jié)晶。甲醇重結(jié)晶得到760毫克白色結(jié)晶，m.p.147-148℃。
將得到的結(jié)晶在40毫升甲醇和11毫升20%的氫氧化鈉水溶液的混合物中加熱回流1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于水中，溶液用鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取，萃取物先用5%的醋酸鉀水溶液洗滌，然后用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，并濃縮，剩余物在乙腈中重結(jié)晶，得到283毫克白色結(jié)晶。
M.p. 133-135℃C21H22O5元素分析計(jì)算值C 71.17%，H 6.26%實(shí)測(cè)值C 70.97%，H 6.45%[α]D＝+1.98°(MeOH，C＝1.00)實(shí)施例12(-)-5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃使用(-)-順-2-苯甲酰氨基環(huán)己烷酰氯為原料，進(jìn)行與實(shí)施例11相同的操作，得到結(jié)晶。
M.p. 134-136℃C21H22O5元素分析計(jì)算值C 71.17%，H 6.26%實(shí)測(cè)值C 71.07%，H 6.38%[α]D＝-1.90°(MeOH，C＝1.00)。
實(shí)施例132-(4-芐氧羰基苯氧乙?；?-5-叔丁基苯并呋喃進(jìn)行與實(shí)施例1相同的操作，得到結(jié)晶。
M.p. 153-155℃IR(KBr)cm-12940，1695，1600，1505。
實(shí)施例145-叔丁基-2-(4-羧基苯氧乙?；?苯并呋喃實(shí)施例13得到的2-(4-芐氧羰基苯氧乙?；?-5-叔丁基苯并呋喃(1克)懸浮于15毫升乙酸和2毫升47%的氫溴酸中，混合物在60℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并傾入到冰水中，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，將乙醚加到剩余物中，并將混合物過濾，隨后在乙腈中重結(jié)晶，得到510毫克結(jié)晶。
M.p. 209.5-211℃C21H20O5元素分析計(jì)算值C 71.58%，H 5.72%實(shí)測(cè)值C 71.38%，H 5.65%實(shí)施例155-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃鈉鹽實(shí)施例4得到的5-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)-1-羥乙基]苯并呋喃用與實(shí)施例8相同的方式處理，得到結(jié)晶。
M.p. 不低于300℃C21H21NaO5·1/4 H2O元素分析計(jì)算值C 66.22%，H 6.69%實(shí)測(cè)值C 66.22%，H 6.66%IR(KBr)cm-12950，1600，1590，1540實(shí)施例162-[1-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃實(shí)施例10得到的2-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃(10克)溶于100毫升吡啶中，加入20毫升乙酐，混合物室溫下攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，過濾析出的結(jié)晶，并干燥，在甲醇中重結(jié)晶，得到7.3克結(jié)晶。
M.p. 74-76℃C24H26O5元素分析計(jì)算值C 70.23%，H 6.38%實(shí)測(cè)值C 70.46%，H 6.14%實(shí)施例172-[1-乙酰氧基-2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃2-[1-羥基-2-(4-羥甲基苯氧基)乙基]-5-異丙基苯并呋喃(10克)溶于100毫升吡啶中，混合物中加入10毫升乙酐并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，將混合物傾入冰水中，得到的混合物用濃鹽酸酸化，過濾出析出的結(jié)晶，干燥后在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到8.2克結(jié)晶。
M.p. 135-137℃
C22H22O6元素分析計(jì)算值C 69.09%，H 5.79%實(shí)測(cè)值C 68.86%，H 5.93%實(shí)施例185-叔丁基-2-[2-(4-羧基苯氧基)乙基]苯并呋喃向二亞乙基乙二醇(10毫升)和285毫克水合肼中加入實(shí)施例14得到的5-叔丁基-2-(4-羧基苯氧乙?；?苯并呋喃(1克)，混合物90℃攪拌40分鐘。向混合物中加入398毫克氫氧化鉀，隨后攪拌下120℃加熱2小時(shí)，然后在180-190℃再加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到鹽酸水溶液中，經(jīng)過濾從其中分離析出的結(jié)晶，得到0.86克結(jié)晶。
C21H22O4元素分析計(jì)算值C 74.53%，H 6.55%實(shí)測(cè)值C 74.36%，H 6.68%質(zhì)譜分析M+338試驗(yàn)例下面的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果說明了本發(fā)明的代表性的化合物的實(shí)用性。
1)對(duì)普通的獼猴的血清中的總膽固醇的降低作用試驗(yàn)方法采用2-5歲的雄性獼猴(體重3.0-6.4千克;實(shí)驗(yàn)編號(hào)為1)或2-6歲的雄性獼猴(體重3.5-8.0千克;實(shí)驗(yàn)編號(hào)為2，3和4)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中，每天喂給150克的固體飼料(由東方酵母公司制造)。每組有2至6只猴子。試驗(yàn)物質(zhì)懸浮于0.5%的甲基纖維素溶液中，形成懸浮液。懸浮液以30、50或100毫克/千克的劑量用橡膠飼管(rubber probe)口服7天(實(shí)驗(yàn)編號(hào)為1和2(2))或28天(實(shí)驗(yàn)編號(hào)為2(1)，3和4)。服藥前7天和服用所述的懸浮液之后7、14、21和28天從獼猴的下肢隱靜脈中采血，并測(cè)定其中的血清TC(總膽固醇)。血清TC的變化率用下式表示(ATC-BTC)/BTC×100。
上式中，ATC為服用試驗(yàn)物質(zhì)后的TC值，而BTC為服用試驗(yàn)物質(zhì)前的TC值(一周后以及服藥前的TC值的平均值)。試驗(yàn)結(jié)果列于表1中。從表1可以很清楚地看出，本發(fā)明化合物具有降低血清TC的作用。
表1實(shí)驗(yàn)所用物質(zhì)劑量每組的 服藥后 TC 變化率(％)編號(hào) (實(shí)施例號(hào))(mg/kg) 動(dòng)物數(shù) 7 14 21 28天1(1)(對(duì)照組) － 2 71(2) 實(shí)例例6100 2-422(1) ( 對(duì)照組) － 4-1 3 742(2) 實(shí)例例10 100 2-32*
3(1) (對(duì)照組) －4 －8 －5 －8 －113(2) 實(shí)施例8 503 -31** -31 -44*-51*4(1)(對(duì)照組) －6 10 11 14(2) 實(shí)施例9 30 3 -19** -34** -29** -24**4(3) Bezafibrate 100 3 -13* -10 3 -7注＊和＊＊表示分別在5%和1%危險(xiǎn)處可見顯著性差異。
2)對(duì)普通的食蟹macaques血清TC的降低作用試驗(yàn)方法采用雄性食蟹macaques(crab-eating-macaques)(體重2.5-6.6千克)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中，采用含0.1%(實(shí)驗(yàn)編號(hào)為1)或0.3%(實(shí)驗(yàn)編號(hào)為2)的本發(fā)明的實(shí)施例4化合物的飼料(由東方酵母公司制造)，以35克/千克的劑量每天喂給一次，喂養(yǎng)5周(0.1%)或8周(0.3%)。對(duì)照組的猴子喂給普通飼料。在喂給含有0.1%的本發(fā)明化合物的混合飼料時(shí)，喂料前以及喂料后1，2和5周后，以及在喂給含有0.3%的本發(fā)明化合物的混合飼料時(shí)，喂料前以及喂料后2，4和8周后，取血化驗(yàn)。所有的取血操作都是在喂料前進(jìn)行，并測(cè)定其中的血清TC。血清TC的變化率用下式計(jì)算(ATC-BTC)/BTC×100。
上式中，ATC表示取用試驗(yàn)化合物之后、BTC表示服用試驗(yàn)化合物之前的TC值。結(jié)果列于表2和3。從表中可以很清楚地看出，本發(fā)明化合物具有降低血清TC的作用。
表2實(shí)驗(yàn)所用物質(zhì) 飼料中物每組服藥后TC變化率(％)編號(hào) (實(shí)施例號(hào)) 質(zhì)的濃度動(dòng)物數(shù) 1 2 5周1(1) (對(duì)照組－5 6 14 21(2) 實(shí)施例4 0.1% 7 16 -18** -31**＊＊表示在1%危險(xiǎn)處可見顯著性差異。
表3實(shí)驗(yàn)所用物質(zhì) 飼料中物每組服藥后TC變化率(％)編號(hào) (實(shí)施例號(hào)) 質(zhì)的濃度動(dòng)物數(shù) 2 4 6 8周2(1) (對(duì)照組) －6 1 -5 -7 -32(2) 實(shí)施例4 0.3% 3 -32* -46** -42** -37*＊和＊＊表示分別在5%和1%危險(xiǎn)處可見顯著性差異3)急性毒性試驗(yàn)選ddY種(ddY-strain)小鼠(7周齡每組4只)禁食過夜，然后以2克/千克的劑量口服將本發(fā)明實(shí)施例4的化合物懸浮于0.5%的甲基纖維素溶液中形成的懸浮液，三小時(shí)后一直到一周后觀察其癥狀。
結(jié)果表示沒有小鼠死亡，也未見異常癥狀。
4)本發(fā)明化合物對(duì)Lp(a)的影響將5至6只食蟹猴(crab-eating monkeys)(雄性體重在5-6千克之間)作為一組(給該組猴子服用試驗(yàn)樣品)服用含有0.3%本發(fā)明化合物(實(shí)施例4)的飼料，對(duì)照組服用普通飼料。按下述方法測(cè)量血漿中的Lp(a)的濃度服用之初、服用后13周以及服用結(jié)束后5周測(cè)定血漿中的Lp(a)的濃度。
結(jié)果列于表4中。從表4中可以很清楚地看出本發(fā)明的化合物能夠顯著降低食蟹猴的血漿中Lp(a)的濃度。
表4 本發(fā)明化合物(實(shí)施例4)對(duì)食蟹猴的血漿中的LP(a)的降低作用試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)血漿中Lp(a) 濃度(mg/1)組服用之初服用13周后服用完成之后5周對(duì)照組671.5±11.1 59.1±19.3 71.3±12.8服藥組 5 73.2±8.5 9.2±1.2＊ 60.1±7.9＊P＜0.05(用學(xué)生實(shí)驗(yàn)作實(shí)驗(yàn)對(duì)照)給出的數(shù)值為±S.E.的平均值。
測(cè)定Lp(a)值的方法使用由Biopool公司制造的商品試劑盒(Kit)。
按照試劑盒中給出的步驟制備PET緩沖劑和試樣(sample)緩沖劑。向20微升血漿中加入1毫升的試樣緩沖劑，然后向10或20微升得到的稀釋液中再加1.01毫升或1毫升的試樣緩沖劑，以得到稀釋5202倍或2601倍的稀釋液。按照所述的試劑盒中給出的步驟，向每個(gè)槽中加入20微升所述的稀釋液，然后進(jìn)行重復(fù)測(cè)量。根據(jù)試劑盒中由標(biāo)準(zhǔn)的人體Lp(a)數(shù)據(jù)給出的工作曲線計(jì)算出結(jié)果。
5)通過對(duì)鼠肝的組織切片觀察本發(fā)明的化合物對(duì)脂的生物合成的作用試驗(yàn)方法將14C-乙酸濃度為1mM以及含有試驗(yàn)物質(zhì)(10mg/ml)的克雷伯氏-林格氏-二碳酸鹽溶液(1ml)加入到100毫克的鼠肝的組織切片中，將空氣用混合氣體(氧∶二氧化碳＝95∶5)代替，并在37℃培養(yǎng)2小時(shí)。反應(yīng)完成之后，向其中加入15%的氫氧化鉀的乙醇溶液，爾后在75℃皂化2小時(shí)。測(cè)定一部分皂化液中的蛋白質(zhì)。剩余的皂化液用石油醚萃取，并測(cè)定萃取物的放射性以測(cè)定其膽固醇合成活性。水層用6N鹽酸酸化并用石油醚萃取，測(cè)定萃取物的放射性以測(cè)定其脂肪酸合成活性。計(jì)算14C-乙酸摻入到每一種萃取物中的每一種細(xì)胞蛋白質(zhì)中的摩爾數(shù)(n mol/mg蛋白質(zhì))，數(shù)據(jù)以與對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)來表示。
結(jié)果列于表5中，從表5可以很清楚地看出本發(fā)明化合物對(duì)于脂肪酸的合成以及膽固醇的合成有抑制作用。
表5化合物 加入量 脂肪酸的合成(％) 膽固醇的合成(實(shí)施例號(hào))(μg/ml)實(shí)驗(yàn)1 實(shí)驗(yàn)2 實(shí)驗(yàn)1 實(shí)驗(yàn)2對(duì)照組－ 100 100 100100
實(shí)施例4 10 20 12 41 27實(shí)施例11 10 12 18 35 24實(shí)施例12 10 16 14 33 276)通過對(duì)鼠肝的組織切片觀察考察本發(fā)明的化合物對(duì)脂的生物合成的作用(第二部分)按照與上述5)相同的方式測(cè)量本發(fā)明的化合物的活性。計(jì)算14C-乙酸的摻入量，然后以占對(duì)照組數(shù)值的百分比來表示。結(jié)果列于表6中。從表6中可以很清楚地看出本發(fā)明化合物對(duì)脂肪酸以及膽固醇的合成有抑制作用。
表6化合物 加入量 脂肪酸合成 膽固醇的合成實(shí)施例號(hào) (μg/ml) (％)(％)對(duì)照組－100 100實(shí)施例4 10 2961實(shí)施例1410 3264實(shí)施例1710 3366制備實(shí)施例1用于口服的片劑處方每片(180毫克)含實(shí)施例4的化合物 100mg乳糖 45mg玉米淀粉 20mg
低置換度的羥丙基纖維素 9mg部分水解的聚乙烯醇 5mg硬脂酸鎂 1mg將上述組分中除聚乙烯醇和硬脂酸鎂的其他組分混合均勻，然后采用聚乙烯醇的水溶液作為粘結(jié)劑，采用濕法制片方法制得顆粒。將這些顆粒與硬脂酸鎂混合，制得直徑為8毫米、每片重180毫克用于口服的片劑。
制備實(shí)施例2硬膠囊處方每個(gè)膠囊(285毫克)含實(shí)施例4的化合物 100mg乳糖 107mg微晶纖維素 10mg硬脂酸鎂 3mg將上述組分混合均勻，并將220mg所得到的混合物用膠囊填充機(jī)填充到一個(gè)膠囊鞘中(＃2)，由此得到每個(gè)膠囊重量為285毫克的膠囊。
制備實(shí)施例3粒劑處方每克顆粒含實(shí)施例4的化合物 100mg乳糖 790mg低置換度的羥丙基纖維素 70mg
羥丙基纖維素 40mg上述組分混合均勻，用制粒機(jī)擠出和造粒，得到粒劑(每個(gè)顆粒的直徑為0.7毫米)。
權(quán)利要求
1.由下述通式(Ⅰ)代表的苯并呋喃衍生物及其藥理學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫、鹵素或烷基；R2為烷氧羰基、芳烷氧羰基、羧基、羥烷基或酰氧烷基；Y為＞CHOH、＞CO、＞CHOZ或＞CH2；Z為?；?。
2.含有以權(quán)利要求1的物質(zhì)為主要成份的、用于治療因血液中高濃度的脂蛋白(a)引起的疾病的藥物組合物。
3.含有以權(quán)利要求1的物質(zhì)為主要成份的、用于治療動(dòng)脈硬化的藥物組合物。
4.含有以權(quán)利要求1的物質(zhì)為主要成份的、用于預(yù)防或治療局部缺血性的心臟疾病的藥物組合物。
5.含有以權(quán)利要求1的物質(zhì)為主要成份的、用于預(yù)防或治療腦栓塞的藥物組合物。
6.含有以權(quán)利要求1的物質(zhì)為主要成份的、用于預(yù)防或治療經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后(PTCA)引起的狹窄(restenosis)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了由下述通式(I)代表的新型化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，以及以其為主要成分的藥物組合物其中R
文檔編號(hào)C07DGK1068568SQ92105458
公開日1993年2月3日 申請(qǐng)日期1992年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月9日
發(fā)明者畳開莊一, 大町伸二, 平雅文 申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社