專利名稱：：用于治療炎性疾病的化合物和含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，解聯(lián)蛋白，及金屬蛋白酶(ADAMs)和/或腫瘤壞死因子α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)，在發(fā)揮這種作用時(shí)，可防止腫瘤壞死因子α(TNF-α)的釋出；并涉及包含這樣的化合物的藥物組合物，及使用這些化合物的治療方法?，F(xiàn)有技術(shù)骨與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(分別為OA與RA)是關(guān)節(jié)軟骨的破壞性疾病，其特征為軟骨表面的局部侵蝕。一些發(fā)現(xiàn)已表明來(lái)自例如患OA的患者股頭的關(guān)節(jié)軟骨，具有超過(guò)對(duì)照組的放射性標(biāo)識(shí)硫酸鹽的降低摻入，這提示在OA中必定有提高速率的軟骨降解(Mankin等人J.BoneJointSurg.52A(1970)424-434)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，有四種類別的蛋白質(zhì)降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天門冬氨酸和金屬蛋白酶?？扇〉玫淖C據(jù)支持以下信念，即在OA與RA中負(fù)責(zé)關(guān)節(jié)軟骨的胞外基質(zhì)降解作用的，就是金屬蛋白酶。膠原酶與基質(zhì)溶素增加的活性已被發(fā)現(xiàn)于OA軟骨中，且此活性與損傷的嚴(yán)重性相互關(guān)聯(lián)(Mankin等人ArthritisRheum.21，1978，761-766，Woessner等人ArthritisRheum.26，1983，63-68，及同前出處27，1984，305-312)。此外，軟骨聚集蛋白聚糖酶(一種新確認(rèn)的金屬蛋白酶)已被確認(rèn)會(huì)提供蛋白聚醣的特定裂解產(chǎn)物，其已被發(fā)現(xiàn)于RA和OA患者中(LohmanderL.S.等人ArthritisRheum.36，1993，1214-22)。在哺乳動(dòng)物軟骨和骨頭的破壞中，金屬蛋白酶(MPs)已被涉及作為關(guān)鍵性的酶?？深A(yù)期的是，這樣的疾病的發(fā)病機(jī)理可通過(guò)MP抑制劑的施用，以有益方式改變(參見(jiàn)Wahl等人Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，SanDiego，1990)。MMPs為超過(guò)20種不同酶的族群，其涉及在結(jié)締組織中(包括蛋白聚糖與骨膠原)未經(jīng)控制分解而導(dǎo)致胞外基質(zhì)耗損這樣重要的多種生物學(xué)過(guò)程。這是許多病理學(xué)狀況的特征，所述狀況有例如RA和OA，角膜、表皮或胃的潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入；牙周疾病和骨疾病。在正常情況下，這些分解代謝酶是經(jīng)過(guò)特定抑制劑的作用而嚴(yán)格地被調(diào)節(jié)在其合成的水平，以及在其胞外活性的水平，該抑制劑為例如α-2-巨球蛋白和TIMPs(MPs的組織抑制劑)，其與MMPs形成無(wú)活性復(fù)合物。腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種與細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子，其是從26kDa前體形式被處理成17kd活性形式。參見(jiàn)BlackR.A.″腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)化酶″IntJBiochemCellBiol.2002年1月；34(1)1-5，與MossML，WhiteJM，LambertMH，AndrewsRC.″TACE及其它ADAM蛋白酶作為藥物發(fā)現(xiàn)的標(biāo)靶″DrugDiscovToday.2001年4月1日；6(8)417-426，以上論文均通過(guò)引用在此被并入本文。TNF-α已被證實(shí)在免疫和炎性響應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色。TNF-α的不適當(dāng)或過(guò)度表達(dá)是多種疾病的標(biāo)記，包括RA、克羅恩病、多發(fā)性硬化、牛皮癬和敗血病。TNF-α生產(chǎn)的抑制已被證實(shí)在炎性疾病的許多臨床前模式中是有益的，造成TNF-α生產(chǎn)的抑制，或?yàn)殚_(kāi)發(fā)新抗炎藥物發(fā)出吸引人的目標(biāo)訊息。TNF-α為在人類和動(dòng)物中發(fā)炎、發(fā)熱和急性期響應(yīng)(類似急性感染和休克期間所發(fā)現(xiàn)的那些)的主要介體。過(guò)量TNF-α已被證實(shí)為致死的。以特異性抗體阻斷TNF-α的作用，可有益于多種狀況，包括自身免疫疾病，例如RA(Feldman等人，Lancet(1994)344，1105)、非胰島素依賴性糖尿病(LohmanderL.S.等人，ArthritisRheum.36(1993)1214-22)及克羅恩病(MacdonaldT.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。因此，能抑制TNF-α生產(chǎn)的化合物，對(duì)于炎性病癥的治療應(yīng)具有治療重要性。近來(lái)，已表明金屬蛋白酶，例如TACE，能夠轉(zhuǎn)化TNF-α，使其從無(wú)活性形式至活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于過(guò)度TNF-α生產(chǎn)已在一些疾病狀況中被注意到，所述狀況其特征亦為MMP所介導(dǎo)的組織降解，故能抑制MMPs與TNF-α生產(chǎn)兩者的化合物，在涉及上述兩種機(jī)制的疾病中也可能具有特別優(yōu)點(diǎn)。一種抑制TNF-α有害作用的途徑是在TACE酶可處理TNF-α至其可溶性形式之前，抑制該酶。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的一員，并介導(dǎo)各種膜錨定的信號(hào)和粘著蛋白的胞外域脫落。TACE在一些疾病的研究中已逐漸變得重要，所述疾病包括炎性疾病，因其在使TNF-α自其″莖″順序分裂，并因此釋放出TNF-α蛋白質(zhì)的可溶性形式中的作用所致(BlackR.A.IntJBiochemCellBiol.200234，1-5)。有數(shù)項(xiàng)專利公開(kāi)了異羥肟酸酯、羧酸酯和/或內(nèi)酰胺為基礎(chǔ)的MMP抑制劑。US6,677,355和US6,534,491(B2)描述了為異羥肟酸衍生物和MMP抑制劑的化合物。US6,495,565公開(kāi)了內(nèi)酰胺衍生物，其是基質(zhì)金屬蛋白酶和/或TNF-α的潛在抑制劑。在本領(lǐng)域中，仍需要MMPs、ADAMs、TACE和TNF-α的抑制劑，其可作為抗炎化合物和軟骨保護(hù)治療劑使用。TNF-α、TACE和/或其它MMPs的抑制，可預(yù)防由這些酶導(dǎo)致的軟骨降解，從而減輕OA與RA以及許多其它自身免疫疾病的病理學(xué)狀況。發(fā)明概述在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類新的化合物作為TACE、TNF-α的產(chǎn)生、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制劑，制備這些化合物的方法，包含一種或多種這樣的化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥物制劑的方法，及使用這些化合物或藥物組合物以治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開(kāi)了化合物，或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物具有式(I)中所示的通式結(jié)構(gòu)式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中A選自及-CO2R1；d為0至4；J選自O(shè)、S及NR5；E選自O(shè)、S及NR5；T為O或S；R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；或者，R1與R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，它具有1-3個(gè)雜原子，包括所述N，所述雜環(huán)任選地與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中各所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基及4-8員雜環(huán)可以是未取代的或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R70部分的基團(tuán)；R10選自H、烷基及氟烷基；R20選自H、烷基及氟烷基；R30是H或烷基，或者R30和R40和在式I中所顯示R40所連接的N一起形成4-7員雜環(huán)，其中所述雜環(huán)是未取代的或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R70部分的基團(tuán)；R40是H或烷基；R50是H或烷基；W是-(CR132)n-，其中n為0至5或共價(jià)鍵，或者兩個(gè)R13基團(tuán)可稠合以形成3-8員環(huán)烷基，其中該3-8員環(huán)烷基可以是未經(jīng)取代的，或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R6部分的基團(tuán)；X可不存在或存在，如果存在的話，那么X選自共價(jià)鍵、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以是未取代的或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R70部分的基團(tuán)；Y可不存在或存在，如果存在的話，那么Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-O-、-S-、-NR1、-SOv-，其中v為1至2，-SOn(CR62)p-，其中n為1或2，和p為1至4，-O(CR62)q-或-(CR62)qO-，其中q為1至4，-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-，其中n為1或2，及-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；Z選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選地與芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基稠合；其中各所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以是未取代的或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R70部分的基團(tuán)；R5選自氫、烷基和烷基芳基；各R6是相同或不同的，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、-SR15、-S(O)qR15，其中q為1至2，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、烯基、炔基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基和烷氧羰基；各R7是相同或不同的，并且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧羰基，其中各芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以是未經(jīng)取代的，或任選地獨(dú)立被一或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R70部分的基團(tuán)；R13為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素、-OH、-OR14、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基及烷基羰基；R14是烷基；各R70為在所指示處的H的取代基，且為相同或不同，并獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)qN(R15)(R16)，其中q為1至2，-C(＝NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、-N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16和-S(O)qR15，其中q為1至2；并且其中各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基獨(dú)立地是未經(jīng)取代的，或被1至5個(gè)基團(tuán)取代，取代基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)和-N(R15)S(O)R16；各R15、R16和R17獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R15和R16及其所連接的N一起形成4-8員雜環(huán)，其中所述的4-8員環(huán)烷基可以是未經(jīng)取代的，或任選地獨(dú)立地被一或多個(gè)相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下文R75部分的基團(tuán)；各R75獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基和炔基，并且其中各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基獨(dú)立地是未經(jīng)取代的，或被1至5個(gè)基團(tuán)取代，取代基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2和-N(R19)S(O)R19；和各R19獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。式I化合物可作為抑制劑使用，且可用于與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)的疾病的治療和預(yù)防。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新類型的TACE、TNF-α的生產(chǎn)、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制劑，含有一種或多種該類化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種這樣的化合物的藥物制劑的方法，及治療、預(yù)防或改善一種或多種發(fā)炎癥狀的方法。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上文結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)物，其中各種部分均如上述。在一種實(shí)施方案中，R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；或者，R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基和4-8員雜環(huán)中的每一個(gè)可以是未取代的或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70的基團(tuán)。在一種實(shí)施方案中，R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；或者，R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，該雜環(huán)任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基和4-8員雜環(huán)中的每一個(gè)可以是未取代的，或任選獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70的基團(tuán)。在一種實(shí)施方案中，A選自和其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，A是或其中R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，A是或其中R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，A是或其中R1和R2是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，A為在另一種實(shí)施方案中，A為其中a為0至4，且X為0至4。在另一種實(shí)施方案中，A為其中各x獨(dú)立地為0至4。在另一種實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；R11和R12和顯示與之相連接的碳一起，為稠合雜芳基或稠合環(huán)烷基，其中該稠合雜芳基與稠合環(huán)烷基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，并且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)。在另一種實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述環(huán)為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；x為0至4，并且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)；且G選自CH2、NR7、O、S或SO2。在另一種實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可為相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)選自其中x為0至4，并且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且各R18是相同或不同的，并且獨(dú)立地是H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；環(huán)由-NR1R2形成，并且該環(huán)選自其中x為0至4，并且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；環(huán)由-NR1R2形成，并且所述的環(huán)為其中各R9為在所指示處的H的取代基，并且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，J為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，E為O。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R20、R30、R40和R50均相同，并且為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13為H或-CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-6員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被R70取代，其中R70為芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為共價(jià)鍵或-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自共價(jià)鍵、-CH2-、-C(H)(OH)-、-C(O)-和-O-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為共價(jià)鍵或-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為共價(jià)鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(CR132)n-，其中n為0-5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-(CR132)n-，其中n為1-5，并且各R13為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-和-CH2CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-C(H)(CH3)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自苯基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基及吡唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自苯基、吡啶基和哌啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自其中x為0至4，并且其中x是大于1，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在上文所示關(guān)于X的部分中，X為被所包圍的部分，并且顯示W(wǎng)和Y僅為指示X的哪個(gè)末端與W連接，哪個(gè)末端與Y連接。類似描述以類似含意出現(xiàn)在整個(gè)本申請(qǐng)中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自其中x為0至4，當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自H、芳基和雜芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自H、苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基，其中所述的苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自其中x為0至4，當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為被至少一個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為噻吩基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為被至少一個(gè)取代基取代的噻吩基，取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為吡唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為被至少一個(gè)取代基取代的吡唑基，取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為被至少一個(gè)取代基取代的吡啶基，取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為咪唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為被至少一個(gè)取代基取代的咪唑基，取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；E、J及T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR132)n-，其中n為0至5；X選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基；Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為其中；的-NR1R2是其中各R9為在所指示處的H的取代基，并且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)；E、J及T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR132)n-，其中n為0至5；X選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基；Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；E、J及T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR132)n-，其中n為0至5；X選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基；Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR62)n-，其中n為0至5；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y為-[C(R6)2]n-，其中n為1至2；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR62)n-，其中n為0至5；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y為-[C(R6)2]n-，其中n為1至2；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR62)n-，其中n為0至5；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y選自O(shè)-、-S-和-NR1-；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR62)n-，其中n為0至5；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y選自O(shè)-、-S-和-NR1-；且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR132)n-，其中n為1或2；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y為共價(jià)鍵，并且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示3-8員雜環(huán)，后者具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述雜環(huán)任選被一或多個(gè)R70取代，或任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的3-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)可以是相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；其中E、J和T相同，并且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且為H；W為-(CR132)n-，其中n為1或2；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y為共價(jià)鍵，并且Z選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X選自苯基、哌啶基、噻吩基和吡啶基，及Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，及-O-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為苯基，及Y選自共價(jià)鍵、-CH2-和-O-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為哌啶基，Y為共價(jià)鍵，及Z為具有兩個(gè)取代基的芳基或雜芳基，所述取代基可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基和氨基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W選自-CH2-、-C(H)CH3-、-C(CH3)2-，并且Y為共價(jià)鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為-CH2-，并且Y為-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案公開(kāi)了下表1中所示的化合物。當(dāng)在上文及在整個(gè)本公開(kāi)內(nèi)容中使用時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)，除非另外指出，否則應(yīng)理解為具有下述意義″患者″包括人類和動(dòng)物?！宀溉閯?dòng)物″是指人類和其它哺乳動(dòng)物。″烷基″是指脂族烴基，其可以是直鏈或支鏈的，并且在此鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。烷基優(yōu)選在此鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。烷基更優(yōu)選在此鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢换蚨鄠€(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈?！宓图?jí)烷基″是指在此鏈中具有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)″取代的烷基″是指烷基可被一或多個(gè)可以是相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當(dāng)烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基和叔丁基?！宸榛逡辉~是指這樣的烷基，其中烷基如前文所述，但其中一個(gè)或多個(gè)氫被氟原子置換?！逑┗迨侵负兄辽僖粋€(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，并且其可以是直鏈或支鏈的，并在此鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。烯基優(yōu)選在此鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選是約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，連接至線性烯基鏈。″低級(jí)烯基″是指約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中，其可以是直鏈或支鏈的。適當(dāng)烯基的非限制性實(shí)例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基?！迦不迨侵负兄辽僖粋€(gè)碳-碳參鍵的脂族烴基，并且其可以是直鏈或支鏈的，并在此鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。炔基優(yōu)選在此鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；而更優(yōu)選是約2至約4個(gè)碳原子在此鏈中。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈?！宓图?jí)炔基″是指約2至約6個(gè)碳原子在此鏈中，其可以是直鏈或支鏈的。適當(dāng)炔基的非限制性實(shí)例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基?！迦〈娜不逡辉~是指炔基可被一或多個(gè)可以是相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基和環(huán)烷基?！宸蓟迨侵阜甲鍐苇h(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選為約6至約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定義。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)例，包括苯基與萘基?！咫s芳基″是指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中一或多個(gè)環(huán)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合。優(yōu)選雜芳基是含有約5至約6個(gè)環(huán)原子?！咫s芳基″可任選被一或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定義。雜芳基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，是指至少一個(gè)氮、氧或硫原子，分別存在作為環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物。適當(dāng)雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶酮(包括N-取代的嘧啶酮類)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、oxindolyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等?！咫s芳基″一詞還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等?！宸纪榛寤颉宸蓟榛迨侵阜蓟?烷基-基團(tuán)，其中芳基與烷基如前文所述。優(yōu)選的芳烷基包括低級(jí)烷基。適當(dāng)芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)烷基。″烷基芳基″是指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前文所述。優(yōu)選的烷基芳基包括低級(jí)烷基。適當(dāng)烷基芳基的非限制性實(shí)例為甲苯基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)芳基?！瀛h(huán)烷基″是指非芳族單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且如上文所定義。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例，包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適當(dāng)多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例，包括1-十氫化萘基、降冰片烷基、金剛烷基等，以及部分飽和的物種，例如茚滿基、四氫萘基等?！妍u素″是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。″環(huán)系統(tǒng)取代基″是指連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其例如是置換環(huán)系統(tǒng)上的可取用氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，并且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！瀛h(huán)系統(tǒng)取代基″還可以是指單一部分，同時(shí)置換環(huán)系統(tǒng)的兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)可取用氫(每個(gè)碳上一個(gè)H)。這種部分的實(shí)例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如下列化合物的一部分和″雜環(huán)基″是指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為約5至約10個(gè)環(huán)原子，其中在此環(huán)系統(tǒng)中的一或多個(gè)原子為碳以外的元素，例如氮、氧或硫，單獨(dú)或組合。沒(méi)有相鄰氧和/或硫原子存在于此類環(huán)系統(tǒng)中。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基字根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，是指至少氮、氧或硫原子，分別存在作為環(huán)原子。雜環(huán)基環(huán)中的任何-NH可被保護(hù)成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團(tuán)存在；這種保護(hù)也被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一或多個(gè)″環(huán)系統(tǒng)取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成其相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當(dāng)單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。應(yīng)注意的是，在本發(fā)明含有雜原子的環(huán)系統(tǒng)中，在鄰近N、O或S的碳原子上沒(méi)有羥基，以及在鄰近另一個(gè)雜原子的碳上沒(méi)有N或S基團(tuán)。因此，例如，在以下環(huán)中沒(méi)有-OH直接連接至標(biāo)示為2與5的碳原子上。還應(yīng)注意的是，互變異構(gòu)形式，例如以下部分在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，被視為相當(dāng)?！迦不榛迨侵溉不?烷基-基團(tuán)，其中炔基和烷基如前文所述。優(yōu)選的炔基烷基含有低級(jí)炔基與低級(jí)烷基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)烷基。適當(dāng)炔基烷基的非限制性實(shí)例，包括炔丙基甲基?！咫s芳烷基″是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前文所述。優(yōu)選雜芳烷基是含有低級(jí)烷基。適當(dāng)雜芳烷基的非限制性實(shí)例，包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)烷基?！辶u烷基″是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前文定義。優(yōu)選的羥烷基含有低級(jí)烷基。適當(dāng)?shù)牧u烷基的非限制性實(shí)例，包括羥甲基與2-羥乙基?！艴；迨侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中各種基團(tuán)均如前文所述。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)羰基。優(yōu)選的?；械图?jí)烷基。適當(dāng)?shù)孽；姆窍拗菩詫?shí)例，包括甲酰基、乙?；捅；??！宸减；迨侵阜蓟?C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)羰基。適當(dāng)基團(tuán)的非限制性實(shí)例，包括苯甲?；c1-萘甲酰基。″烷氧基″是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷氧基的非限制性實(shí)例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)醚氧?！宸佳趸迨侵阜蓟?O-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳氧基的非限制性實(shí)例，包括苯氧基與萘氧基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)醚氧?！宸纪檠趸迨侵阜纪榛?O-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷氧基的非限制性實(shí)例，包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)醚氧?！逋榱蚧迨侵竿榛?S-基團(tuán)，其中烷基如前文所述。適當(dāng)烷硫基的非限制性實(shí)例，包括甲硫基與乙硫基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)硫?！宸蓟蚧迨侵阜蓟?S-基團(tuán)，其中芳基如前文所述。適當(dāng)芳基硫基的非限制性實(shí)例，包括苯硫基與萘基硫基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)硫?！宸纪榱蚧迨侵阜纪榛?S-基團(tuán)，其中芳烷基如前文所述。適當(dāng)芳烷硫基的非限制性實(shí)例為芐硫基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)硫?！逋檠豸驶迨侵竿榛?O-CO-基團(tuán)。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實(shí)例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)羰基?！宸佳趸驶迨侵阜蓟?O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳氧基羰基的非限制性實(shí)例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)羰基?！宸纪檠趸驶迨侵阜纪榛?O-C(O)-基團(tuán)。適當(dāng)芳烷氧基羰基的非限制性實(shí)例為芐氧羰基。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)羰基?！逋榛酋；迨侵竿榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基者。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)磺?；??！宸蓟酋；迨侵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。對(duì)母體部分的鍵接是通過(guò)磺?；！迦〈摹逡辉~是指在所指定原子上的一或多個(gè)氫，被選自所指示的基團(tuán)取代，其條件是所指定原子的正常化合價(jià)在現(xiàn)行情況下不會(huì)超過(guò)，并且此取代會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合，只有在這種組合會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的情況下才被允許。所謂″穩(wěn)定化合物″或″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″是指這樣的化合物，其足夠穩(wěn)定而能自反應(yīng)混合物中被分離至有用純度，并且能配制成有效治療劑?！迦芜x取代″一詞是指以具體基團(tuán)、原子團(tuán)或部分的任選取代。對(duì)于一種化合物的″被分離的″或″呈分離的形式″術(shù)語(yǔ)，是指該化合物自合成方法或天然來(lái)源或其組合分離后的物理狀態(tài)。對(duì)于一種化合物的″經(jīng)純化″或″呈純化形式″術(shù)語(yǔ)，是指該化合物在得自本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的一種或多種純化方法后的物理狀態(tài)，呈可用由本文中所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)特征鑒定的足夠純度。還應(yīng)注意的是，在此的正文、圖式、實(shí)施例及表中，具有未滿足化合價(jià)的任何碳以及雜原子，是被假定為具有足夠數(shù)目的氫原子，以滿足該化合價(jià)。當(dāng)化合物中的官能基被稱為″經(jīng)保護(hù)″時(shí)，這意謂該基團(tuán)是呈修飾性形式，以使該化合物接受反應(yīng)時(shí)，能阻止在經(jīng)保護(hù)位置上的不期望副反應(yīng)。適當(dāng)保護(hù)基將由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)而知曉，例如T.W.Greene等人，有機(jī)合成的保護(hù)基(1991)，Wiley，NewYork。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分中或在式I中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，其在各存在處的定義是與其在每一個(gè)其它存在處的定義無(wú)關(guān)。在本文中使用的″組合物″一詞，旨在涵蓋以特定量包含特定成分的產(chǎn)物，以及會(huì)直接或間接從特定成分以特定量的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋于本申請(qǐng)中。當(dāng)在本文中采用時(shí)，″前體藥物″一詞是表示藥物的前體化合物，其在給予患者時(shí)是通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。前體藥物的討論被提供于A.C.S.論集系列，如T.Higuchi與V.Stella，前體藥物作為新穎遞送系統(tǒng)(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)(1987)14，及在藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，(1987)EdwardB.Roche編著，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，此兩文均在此通過(guò)引用并入本文?！迦軇┖衔铩迨侵副景l(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。此物理締合是涉及不同程度的離子與共價(jià)鍵接，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠離析，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子被并入結(jié)晶性固體的晶格中時(shí)?！迦軇┖衔铩灏ㄈ芤合嗯c可分離的溶劑合物。適當(dāng)溶劑合物的非限制性實(shí)例，包括乙醇化物、甲醇化物等?！逅衔铩鍨槿軇┖衔?，其中溶劑分子為H2O?！逵行Я俊寤颉逯委熡行Я俊迨侵该枋霰景l(fā)明化合物或組合物有效抑制CDK，并且因此產(chǎn)生所要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的量。式I化合物可形成鹽類，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本文中指稱的式I化合物，應(yīng)理解成包括其鹽，除非另有指出。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)″鹽″表示與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸類形成的酸性鹽類，以及與無(wú)機(jī)和/或有機(jī)堿類形成的堿性鹽類。此外，當(dāng)式I化合物含有堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸時(shí)，可形成兩性離子(″內(nèi)鹽類″)，并且包含在如本文中使用的″鹽″一詞內(nèi)。藥學(xué)上可接受(即無(wú)毒性、生理學(xué)上可接受)的鹽類是優(yōu)選的，當(dāng)然其它鹽類也可使用。式I化合物的鹽類例如可通過(guò)式I化合物與一定數(shù)量的酸或堿，例如當(dāng)量，在介質(zhì)中，例如鹽會(huì)沉淀于其中者，或在水性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)而形成，接著進(jìn)行冷凍干燥。示例性的酸加成鹽類包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲基磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般被認(rèn)為適合由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上可使用的鹽的酸類是在，例如由P.Stahl等人，CamilleG(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties，SelectionandUse(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress，NewYork；以及在OrangeBook(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站上)中詳述過(guò)的那些。這些內(nèi)容均在此通過(guò)引用并入本文。示例性的堿性鹽類包括銨鹽，堿金屬鹽類，例如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽類，例如鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿類(例如有機(jī)胺類)形成的鹽，該有機(jī)堿例如是二環(huán)己基胺類、叔丁基胺類，及與氨基酸類形成的鹽類，該氨基酸類例如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑季銨化，所述試劑為例如低級(jí)烷基鹵化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)及其它。所有這樣的酸鹽和堿鹽都是指在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且對(duì)本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，所有酸鹽和堿鹽被視為相當(dāng)于其相應(yīng)化合物的游離形式。式I化合物，以及其鹽、溶劑合物及前體藥物可以以其互變異構(gòu)體的形式存在(例如為酰胺或亞氨基醚)。所有這樣的互變異構(gòu)體形式被包括在本文中，作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑合物及前體藥物，以及該前體藥物的鹽與溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)物、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如可由于不同取代基上的不對(duì)稱碳所致而存在，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至可在不對(duì)稱碳不存在的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)形式，被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)亦然。本發(fā)明化合物的個(gè)體立體異構(gòu)體，例如可基本上不含其它異構(gòu)體，或例如可被混合成外消旋體，或與所有其它或其它經(jīng)選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如由IUPAC1974建議所定義的S或R構(gòu)型?！妍}″、″溶劑合物″、″前體藥物″等術(shù)語(yǔ)的使用，意欲同樣地適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物及前體藥物。式I化合物的多晶形式，及式I化合物的鹽、溶劑合物及前體藥物的多晶形式，均被包含在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)性能；特別是，式I化合物可以是TACE、TNF-α、ADAM和/或MMP活性的抑制劑。一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含至少一種式1化合物作為活性成分。另一方面，本發(fā)明提供式1的藥物組合物，其還包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。另一方面，本發(fā)明提供一種治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)病癥的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的患者給予一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種式1化合物。另一方面，本發(fā)明提供式1化合物在制備藥物上的用途，該藥物用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)的病癥。式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫調(diào)節(jié)活性，并且可用于治療疾病，包括但不限于膿毒性休克、血液流動(dòng)性休克(haemodynamicshock)、膿毒病綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥，癌癥，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病，炎性腸疾病，例如克羅恩病與結(jié)腸炎，OA與RA、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾(Still)疾病、尿道炎、韋格納(Wegener)肉芽腫病、貝切特氏(Behcehe)疾病、斯耶格倫(Sjogren)綜合征、肉狀瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征(complexregionalpainsyndrome)、輻射傷害、氧過(guò)多肺胞損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、自發(fā)性肺纖維變性、支氣管與肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原性纖維化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特應(yīng)性皮炎、脈管炎、過(guò)敏反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支氣管炎?？梢钥紤]的是，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種所列的疾病。另一方面，本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，該組合物是用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)的病癥，該方法包括使至少一種式1化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體密切接觸。另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其顯示出TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合的抑制活性，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及互變異構(gòu)體，以及所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物，所述化合物是選自下文所列結(jié)構(gòu)的化合物在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物選自上述優(yōu)選化合物具有TACEKi值低于20nM。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物選自上述更優(yōu)選的化合物具有低于5nM的TACEKi值。在另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，在受治療者中用于治療與TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)聯(lián)的病癥，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供呈純化形式的式1化合物。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療由TACE、MMP、TNF-α、軟骨聚集蛋白聚糖酶(例如軟骨聚集蛋白聚糖酶1或軟骨聚集蛋白聚糖酶2)或其任何組合所介導(dǎo)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，該狀況或疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)及因繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的腫瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化及牛皮癬，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，該狀況或疾病選自發(fā)熱、心血管狀況、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食、酒精中毒、急性期響應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主、自身免疫疾病及HIV感染，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，該狀況或疾病選自膿毒性休克、血液流動(dòng)性休克、膿毒病綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥，癌癥，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病，炎性腸疾病，例如克羅恩病與結(jié)腸炎，骨與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾疾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、貝切特氏疾病、斯耶格倫綜合征、肉狀瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征、輻射傷害、氧過(guò)多肺胞損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、自發(fā)性肺纖維變性、支氣管與肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、大腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、隱原纖維化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特應(yīng)性皮炎、脈管炎、過(guò)敏反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與COPD有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與克羅恩病有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與牛皮癬有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與強(qiáng)直性脊椎炎有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與牛皮癬性關(guān)節(jié)炎有關(guān)聯(lián)的癥狀或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療與多發(fā)性硬化有關(guān)聯(lián)的癥狀或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，并且可并用選自下列的化合物Avonex、貝他色隆(Betaseron)、考帕松(Copaxone)或適應(yīng)治療多發(fā)性硬化的其它化合物。此外，本發(fā)明化合物可與改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)共同給藥或聯(lián)合用藥，例如氨甲蝶呤、氮雜硫代嘌呤、來(lái)氟洛米(leflunomide)、青霉胺、金鹽類、麥考酚酸嗎啉乙酯(mycophenolatemofetil)、環(huán)磷酰胺及其它類似藥物。其也可與NSAIDS共同給藥或聯(lián)合用藥，所述NSAIDS有例如吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)等；COX-2選擇性抑制劑，例如洛芬昔布(Vioxx)和塞來(lái)昔布(Celebrex)；免疫抑制劑，例如類固醇、環(huán)孢霉素、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素等；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(BRM)，例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗劑、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘連分子等；及其它抗炎劑，例如p38激酶抑制劑、PDE4抑制劑、其它化學(xué)上不同的TACE抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、沙立度胺及促炎細(xì)胞因子生產(chǎn)的其它小分子抑制劑。本發(fā)明化合物也可與H1拮抗劑共同給藥或聯(lián)合用藥，以治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和/或氣喘。適宜的H1拮抗劑可以是例如氯雷他定(Claritin)、Clarinex、甲硫酸甲美芳銨(Allegra)或西替立嗪(Zyrtec)。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療由TACE、MMP、TNF-α、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其任何組合所介導(dǎo)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，并且可并用治療有效量的至少一種藥物，后者可選自改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(BRMs)、抗炎劑及H1拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，該狀況或疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)及因繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的腫瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化及牛皮癬，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，并且可并用治療有效量的至少一種藥物，后者可選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，該狀況或疾病選自膿毒性休克、血液流動(dòng)性休克、膿毒病綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥，癌癥，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病，炎性腸疾病，例如克羅恩病與結(jié)腸炎，骨與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾疾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、貝切特氏疾病、斯耶格倫綜合征、肉狀瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征、輻射傷害、氧過(guò)多肺胞損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、自發(fā)性肺纖維變性、支氣管與肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、大腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球性腎炎、隱原纖維化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特應(yīng)性皮炎、脈管炎、過(guò)敏反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，其包括對(duì)需要這種治療的受治療者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，并且可并用治療有效量的至少一種藥物，選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療RA的方法，其包括給予式I化合物，并且可并用選自下列的化合物COX-2抑制劑，例如塞來(lái)昔布(Celebrex)或洛芬昔布(Vioxx)；COX-1抑制劑，例如吡羅昔康(Feldene)；免疫抑制劑，例如氨甲蝶呤或環(huán)孢霉素；類固醇，例如β-美塞松(β-methasone)；及抗-TNF-α化合物，例如Enbrel或Remicade；PDEIV抑制劑，或適應(yīng)治療RA其它種類的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性硬化的方法，其包括給予式I化合物，并且可并用選自下列的化合物干擾素β-1a粉針劑(Avonex)、貝他色隆(Betaseron)、考帕松(Copaxone)或適應(yīng)治療多發(fā)性硬化的其它化合物。TACE活性用動(dòng)力學(xué)檢測(cè)法測(cè)定，即通過(guò)測(cè)量用內(nèi)部猝滅肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解所產(chǎn)生的螢光強(qiáng)度增加的速率來(lái)測(cè)定。重組人類TACE的經(jīng)純化的催化結(jié)構(gòu)域(rhTACEc，殘基215至477，具有兩個(gè)突變(S266A與N452Q)與6xHis尾端)被用于此檢測(cè)中。它是來(lái)自桿狀病毒/Hi5細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)，使用親和層析法純化的。底物SPDL-3為內(nèi)部猝滅肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，具有衍生自pro-TNFα分裂位置的序列。MCA為(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；pa為N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?。50微升檢測(cè)混合物含有20mMHEPES，pH7.3，5mMCaCl2，100μMZnCl2，2％DMSO，0.04％甲基纖維素，30μMSPDL-3，70pMrhTACEc及測(cè)試化合物。將rhTACEc與測(cè)試化合物在25℃下預(yù)培養(yǎng)90分鐘。反應(yīng)是由添加底物開(kāi)始。螢光強(qiáng)度(在320nm下激發(fā)，及在405nm下發(fā)射)使用螢光分光計(jì)(GEMINIXS，分子裝置公司生產(chǎn))每45秒測(cè)量一次，歷經(jīng)30分鐘。酶反應(yīng)的速率是以每秒的單位顯示。測(cè)試化合物的效應(yīng)是以該化合物不存在時(shí)TACE活性的％顯示。代表性化合物的TACE抑制活性列在下表中。大于1000nM(1μM)的Ki值稱為D類。介于100nM(0.1μM)至1000nM(1μM)間的Ki值稱為C類。介于20nM(0.02μM)至100nM(0.1μM)間的Ki值稱為B類。低于20nM(0.02μM)的Ki值稱為A類。本發(fā)明化合物的代表性實(shí)例與其各自的Ki值被列示在下表中含有活性成份的藥物組合物可以以適合口服使用的形式存在，例如片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑。欲供口服使用的組合物，可根據(jù)本領(lǐng)域中已知用在制造藥物組合物的任何方法制成，并且這種組合物可含有一種或多種試劑，選自增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學(xué)上優(yōu)雅且適口的制劑。片劑含有活性成份，與適用于制造片劑的無(wú)毒性且藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩?，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未經(jīng)包衣的，或其可用已知技術(shù)包衣，以延遲胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)期的持續(xù)作用。例如，可采用時(shí)間延遲物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其也可用美國(guó)專利4,256,108；4,166,452；及4,265,874中所述的技術(shù)包衣，以形成控釋的滲透治療片劑(osmotictherapeutictables)。供口服使用的制劑也可以硬明膠膠囊的形式存在，其中是將活性成份與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或?yàn)檐浢髂z膠囊，其中是將活性成份與水或油媒質(zhì)混合，例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油。水性懸浮液含有活性物質(zhì)，與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合。這種賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸類的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇類的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇的部分酯(partialesters)的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯單油酸山梨醇酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯或正-丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種增甜劑，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。油性懸浮液可通過(guò)將活性成份懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或在礦油例如液態(tài)石蠟中來(lái)進(jìn)行配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？商砑釉鎏饎?，例如上文所提出的那些，及矯味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)添加抗氧化劑例如抗壞血酸而被保存。適用于通過(guò)添加水以制備水性懸浮液的可分散粉末與顆粒提供的活性成份，是與分散或潤(rùn)濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑混合在一起。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖?rùn)濕劑及懸浮劑的實(shí)例為已在上文提及那些。其它賦形劑，例如增甜、矯味及著色劑，也可存在。本發(fā)明的藥物組合物也可呈水包油型乳化液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態(tài)石蠟，或這些的混合物。適當(dāng)乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類的酯類或部分酯類，例如單油酸脫水山梨糖醇酯，及該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯。這些乳化液也可含有增甜與矯味劑。糖漿和酏劑可以用增甜劑配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。這些制劑還可含有濕潤(rùn)劑、防腐劑及矯味和著色劑。這些藥物組合物可以以無(wú)菌可注射水或油質(zhì)懸浮液的形式存在。這種懸浮液可使用已在上文提及的適當(dāng)分散或潤(rùn)濕劑及懸浮劑，根據(jù)已知技術(shù)配制。無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液形式。其中可采用的可接受介質(zhì)和溶劑是水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無(wú)菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮媒質(zhì)。對(duì)此項(xiàng)目的而言，任何溫和的不揮發(fā)油均可采用，包括合成單或二酸甘油酯。另外，脂肪酸類，例如油酸，已發(fā)現(xiàn)可用於可注射制劑的制備。本發(fā)明化合物也可以栓劑形式給藥，以提供藥物的直腸給藥。這種組合物可通過(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性賦形劑混合而制成，所述賦形劑在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔化釋出藥物。這種物質(zhì)為可可豆脂和聚乙二醇類。對(duì)于局部用途，可采用含有本發(fā)明化合物的乳膏、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等(對(duì)本申請(qǐng)的目的而言，局部應(yīng)用應(yīng)包括漱口水與漱口藥)。本發(fā)明化合物可經(jīng)由局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)介質(zhì)，以鼻內(nèi)形式給藥，或使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的經(jīng)皮皮膚貼片形式，由經(jīng)皮途徑給藥。為以經(jīng)皮傳輸系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥在整個(gè)劑量服用過(guò)程中當(dāng)然是連續(xù)的，而非間歇性的。本發(fā)明化合物也可以栓劑傳輸，采用的基質(zhì)，例如可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇類的混合物，及聚乙二醇的脂肪酸酯類。使用本發(fā)明化合物的劑量方案，應(yīng)根據(jù)多種因素經(jīng)選擇而定，包括患者的類型、人種、體重、性別及醫(yī)療狀況；欲被治療狀況的嚴(yán)重性；給藥途徑；患者的腎與肝功能；及所采用的特定化合物。普通的熟練醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地決定及開(kāi)出為防止、對(duì)抗、制止或逆轉(zhuǎn)此狀況的進(jìn)展所需要藥物的有效量處方。在達(dá)成藥物濃度在產(chǎn)生功效而無(wú)毒性的范圍內(nèi)的最適宜精確度，需要一種以藥物有效性對(duì)靶位置的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的服用法。這涉及藥物的分布、平衡及消除的考慮?？捎迷诒景l(fā)明方法中的式I化合物的劑量范圍，優(yōu)選為每天0.01至1000毫克。劑量范圍更優(yōu)選是0.1至1000毫克/天。劑量范圍最佳為0.1至500毫克/天。對(duì)口服給藥而言，組合物優(yōu)選以片劑形式提供，其含有0.01至1000毫克的活性成份，特別是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100及500毫克的活性成份，以對(duì)欲被治療的患者提供劑量的征候調(diào)整。有效量的藥物通常是以每天約0.0002毫克/公斤體重至約50毫克/公斤體重的劑量水平提供。此范圍更特別是每天約0.001毫克/公斤體重至1毫克/公斤體重。本發(fā)明的活性劑可有利地以單一日服劑量給藥，或總?cè)辗┝靠梢悦咳斩⑷蛩拇蔚姆蛛x劑量給予?？膳c載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成份的量將依待治療的宿主及特定給藥模式而改變。但是，應(yīng)該理解，對(duì)任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、膳食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合及接受治療的特定疾病的嚴(yán)重性。本發(fā)明化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，并且按下列反應(yīng)方案中及下文所述制備和實(shí)施例中所示的方法制成。實(shí)施例下列縮寫(xiě)被用于程序和方案中ACN乙腈AcOH乙酸ADDP1，11-(偶氮二羰基)二哌啶Anh.無(wú)水Aq水性BOC叔丁氧羰基℃攝氏度CBZCl氯甲酸芐酯CDI碳二亞胺DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯(DHQ)2PHAL氫化奎寧1，4-酞嗪二基二醚DIAD偶氮二羧酸二異丙酯DIEA二異丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMFDMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1h)-嘧啶酮DMSO二甲亞砜EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI電子電離Eq當(dāng)量EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇g克h.小時(shí)1H質(zhì)子HATUN，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽Hex己烷HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜LAH氫化鋁鋰LDA二異丙基氨基鋰M摩爾濃度mCPBA間-氯過(guò)氧苯甲酸Me甲基MeCN乙腈MeOH甲醇min分鐘mg毫克MHz兆赫茲ml毫升MS質(zhì)譜NMMN-甲基嗎啉NMP1-甲基-2-吡咯烷酮ON過(guò)夜Pd(tBu3P)2雙-(三-叔丁基膦)鈀Pd(TPP)4四-(三苯膦)鈀Pd(Oac)2乙酸鈀(II)PdCl2(TPP)2氯化雙-(三苯膦)鈀(II)PdCl2(ddppf)二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)PyBrOP溴-三-吡咯烷基--六氟磷酸鹽(Bromo-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphate)Pyr吡啶RT室溫SiO2硅膠60層析sgc硅膠60層析tBOC叔丁氧羰基TACETNF-α轉(zhuǎn)化酶TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層層析TPP三苯膦tR保留時(shí)間NMR光譜是在Mercuryplus400MHzNMR光譜儀(Varian公司)上獲得，使用CDCl3或DMSO-d6作為溶劑。LC-MS數(shù)據(jù)使用Agilent1100系列LC/MSD(四極矩，API-ES(大氣壓力界面電噴霧))獲得，其中毛細(xì)管電壓設(shè)定為3500V，并以正模式操作。所報(bào)告的分析HPLC(LC/MS)保留時(shí)間使用C18(150×4.6毫米)反相柱，用0.1％三氟乙酸在水至95∶5乙腈∶水的溶液以5或10分鐘作梯度洗脫，在3mL/分鐘的流速下獲得。經(jīng)由反相層析的純化使用C18反相柱，用0.1％三氟乙酸在水至95∶5乙腈∶水的溶液作梯度洗脫，于20mL/分鐘的流速下達(dá)成。使用UV(Gilson，254nm)或質(zhì)譜(Agilent1100系列LC/MSDSL型)信號(hào)收集試樣。在Biotage儀器上的正相硅膠層析，使用QuadUV系統(tǒng)(P/N07052)，利用KP-SIL32-63微米柱達(dá)成，60，具有快速筒(flashcartridges)12+M或25+M。式(I)化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的方法，且按下列反應(yīng)方案中及下文所述制備與實(shí)施例中所示制備。這些制備和實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。替代機(jī)制途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。通過(guò)這些方法所制備的一些化合物列于下表1中。所述化合物的所有種類的異構(gòu)形式都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1酒石酸抑制劑的一般合成現(xiàn)有兩種一般途徑可用于由胺類合成酒石酸二酰胺類。第一種(實(shí)施例1)利用市購(gòu)可得丙酮化物二甲酯制備的丙酮化物保護(hù)的單酸/單酯中間體，使用文獻(xiàn)程序(J.Am.Chem.Soc.1978，100，4865-4872)。一般而言，無(wú)論是實(shí)施例1或?qū)嵤├?都可交換地使用，雖然現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)實(shí)施例2對(duì)于含有對(duì)酸性脫保護(hù)條件不穩(wěn)定的官能基的化合物(例如113)是更優(yōu)選的。多種酰胺鍵接偶合試劑是可接受的，包括HATU、CDI、EDC、DCC/HOBt、PyBrOP、聚合物所承載的CDI與HOBt、聚合物所承載的碳二亞胺及聚合物所承載的EDC(PS-EDC)與HOBt。這些偶合試劑可與多種堿一起使用，包括三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)和咪唑。在一些情況中，使用液/液萃取或聚合物清除樹(shù)脂，例如聚合物承載的異氰酸酯(PS-NCO)和/或聚合物承載的甲苯磺酸(MP-TsOH)，除去肽偶合步驟中的過(guò)量胺類。未反應(yīng)的酸類使用MP-碳酸酯樹(shù)脂或含有堿性官能基例如緩血酸胺(trisamine)(即PS-緩血酸胺)、灰黃琥珀(amberlite)或嗎啉的聚合物樹(shù)脂除去。肽偶合可在多種溶劑中進(jìn)行，包括DMF、THF、二烷、乙腈、NMP和DCM。這些溶劑還可以以各種比例混合，以使反應(yīng)條件達(dá)到最佳化。一種并非優(yōu)選但可行的途徑使用五氟苯基(PFP)酯中間體，其也可以用以制備單或二酰胺；對(duì)此途徑的優(yōu)選溶劑應(yīng)包括THF。一般肽偶合策略，包括PFP為基礎(chǔ)的途徑，可參閱Bodanszky和Bodanszky，ThePracticeofPeptideSynthesis，第二版，Springer-Verlag，1994。中間體甲酯的裂解(皂化作用)可在多種公知條件下完成；包括稍微過(guò)量(1.1-3當(dāng)量)的堿，在甲醇中的KOH，在THF/水中的LiOH，在甲醇/水中的LiOH，和NaOH/THF/MeOH/水。丙酮化物保護(hù)基的去除，可使用多種酸性條件達(dá)成，包括TFA∶水組合(例如80∶20)。部分A向在DMF(5mL)中的2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4R，5R-二羧酸單甲酯(1)(Musich，J.A.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1978，100，4865-4872)(500mg，2.45mmol)中加入2-噻吩乙胺(316微升，2.70mmol)、DIEA(0.94mL，5.4mmol)和HATU(989mg，2.60mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并在真空中除去DMF。將殘留物溶于EtOAc中，用水、飽和碳酸氫鹽溶液、0.1NHCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，10％EtOAc/DCM)純化，獲得2，為油狀物(491mg，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.1，5.2Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(bs，1H，NH)，4.72(ABq，2H，J＝13.2Hz)，3.84(s，3H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.09(t，2H，J＝6.4Hz)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)；HPLC-MStR＝1.63分鐘(UV254nm)；式C14H19NO5S的質(zhì)量計(jì)算值313.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z314.2(M+H)。部分B向在THF(10mL)中的2(869mg，2.77mmol)中加入1.0MLiOH(3mL，3mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋(10mL)，并在真空中除去THF。將堿性水層用乙醚萃取，并棄去醚洗液。用1.0NHCl將水層酸化，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到3，為黃色固體(443mg，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，6.90(bs，1H，NH)，6.86(d，1H，J＝3.2Hz)，4.48(ABq，2H，J＝9.2Hz)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，2H)，1.53(s，3H)，1.41(s，3H)；HPLC-MStR＝1.34分鐘(UV254nm)；式C13H17NO5S的質(zhì)量計(jì)算值299.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z300.1(M+H)。部分C向在DMF(2mL)中的3(150mg，0.5mmol)中加入外消旋的2-(4-氟苯基)-吡咯烷(99mg，0.6mmol)、DIEA(261微升，1.5mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF，并將殘留物溶在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，10％至50％EtOAc/DCM)純化，獲得油狀物(220mg，99％)。通過(guò)反相HPLC，將非對(duì)映異構(gòu)體拆分(按實(shí)施例18中所述)，在凍干后獲得所要的異構(gòu)體4(78mg，35％)。HPLC-MStR＝1.93分鐘(UV254nm)；式C23H27FN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值446.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z447.3(M+H)。部分D將化合物4(78mg，0.17mmol)溶于90∶10TFA∶水(5mL)中，并在室溫下攪拌4小時(shí)。用1∶1ACN∶水(10mL)將反應(yīng)混合物淬滅并濃縮。將殘留物重新溶于1∶1ACN∶水(10mL)中并濃縮。凍干，獲得5，為白色固體(62mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ7.16-6.8(m，8H)，5.23-5.11(m，1H)，4.85(m，1H)，4.40-4.15(m，1H)，3.90-3.48(m，6H)，3.00(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05-1.83(m，3H)；HPLC-MStR＝1.50分鐘(UV254nm)；式C20H23FN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值406.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z407.2(M+H)。下表含有使用上文程序合成的化合物。實(shí)施例2酒石酸二酰胺抑制劑的酐途徑從酐中間體開(kāi)始制備二酰胺化合物的第二種一般途徑，記述在下面的實(shí)施例2中。(+)-二乙?；?L-酒石酸酐(48)為一種商業(yè)產(chǎn)品，且容易與多種胺類反應(yīng)，產(chǎn)生單酸/單酰胺中間體。開(kāi)環(huán)用的優(yōu)選溶劑為DCM；雖然DMF、THF或二烷也是合適的。隨后的肽偶合步驟是在實(shí)施例1中所給出的多種標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行的。可使用多種條件除去乙酸酯(acetategroup)基團(tuán)，所述條件包括肼/甲醇、甲醇中的NaOMe、氨/甲醇、氫氧化鋰/THF/水(皂化作用)、甲醇中的碳酸鉀或MP-碳酸酯。對(duì)于平行合成的優(yōu)選條件組合，經(jīng)常使用MP-碳酸酯。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)乙酸酯保護(hù)基中的一個(gè)或兩者，可在涉及親核劑、堿性試劑、在質(zhì)子溶劑中加熱或曝露在有機(jī)金屬試劑類的合成轉(zhuǎn)化期間裂解。實(shí)施例2A部分A向在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入2，4-二氟苯基哌嗪(20mg，0.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。向粗混合物中加入2-噻吩乙胺(14微升，0.12mmol)、DIEA(38微升，0.22mmol)和HATU(42mg，0.11mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮，得到49，為油狀物(49mg，94％)。HPLC-MStR＝2.10分鐘(UV254nm)；式C24H27F2N3O6S的質(zhì)量計(jì)算值523.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z524.4(M+H)；純度＞95％(ELSD)。部分B向在MeOH(2mL)中的49(49mg，0.09mmol)中加入無(wú)水肼(5微升，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并凍干，獲得50，為白色粉末(40mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝5.2Hz)，6.96(m，2H)，6.85(m，4H)，4.87(s，1H)，4.24(s，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，2H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)；HPLC-MStR＝1.85分鐘(UV254nm)；式C20H23F2N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值439.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z440.2(M+H)。實(shí)施例2B部分A向在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入N-甲基-(1R-苯基-乙基)-胺(15微升，0.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。向粗混合物中加入2-噻吩乙胺(47微升，0.4mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)、PS-碳二亞胺樹(shù)脂(312mg，0.4mmol)。向反應(yīng)混合物中加入PS-TsOH樹(shù)脂(0.6mmol)和MP-碳酸酯樹(shù)脂(0.4mmol)。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)夜，過(guò)濾，并濃縮。使用化合物51，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.82分鐘(UV254nm)；式C23H28N2O6S的質(zhì)量計(jì)算值460.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z461.1(M+H)。部分B向在MeOH(2mL)中的51中加入無(wú)水肼(5微升，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，通過(guò)反相制備型的HPLC純化，并凍干，獲得52，為白色粉末(6.7mg，整體18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ7.40-7.25(m，6H)，7.16(d，1H，J＝4.8Hz)，6.95(app.t，1H，J＝4.8Hz)，6.87(bs，1H，NH)，5.96(q，1H，J＝7.2Hz)，4.91(d，1H，J＝1.2Hz)，4.22(d，1H，J＝1.2Hz)，3.60(m，2H)，3.08(m，2H)，2.79(s，3H)，1.56(d，3H，J＝5.7Hz)；HPLC-MStR＝3.80分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C19H24N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值376.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z377.2(M+H)。實(shí)施例2C化合物53根據(jù)D.Miller等人所述的程序(J.Med.Chem.1999，42，2287)制備。部分A和B化合物55使用類似實(shí)施例14部分D和E中所述的程序制備。54的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.25(m，6H)，6.22(s，1H)，5.75-5.67(m，2H)，5.36(s，2H)，5.28-4.61(m，4H)，3.69-3.40(m，2H)，2.74(s，1H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。55的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.26(m，6H)，6.24(s，1H)，5.22-5.02(m，2H)，4.94-4.82(m，3H)，4.42(s，1H)，3.72-3.50(m，2H)，2.92-2.76(m，2H)MS(EI)m/zM+H實(shí)測(cè)值377.1實(shí)施例2D方法A方法A，步驟1化合物106(R1＝R2＝CH2Ph)按照實(shí)施例4A部分C中所述的程序由48制備。方法A，步驟2向聚苯乙烯EDC樹(shù)脂(57mg，3當(dāng)量)在6mL燒結(jié)筒中的THF/MeCN(1∶1，0.5mL)溶液中加入106(0.028mmol)的THF/MeCN(1∶1)溶液、HOBT的THF溶液(0.3mL，1.5當(dāng)量)和2-呋喃乙胺的1MTHF/MeCN(1∶1)溶液(0.056mL，2當(dāng)量)。將筒加蓋，并使其在25℃下振蕩20小時(shí)。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(57mg，3當(dāng)量)和聚苯乙烯緩血酸胺(39mg，6當(dāng)量)，然后加入0.5mLTHF，并將混合物振蕩6小時(shí)。過(guò)濾此懸浮液，并將濾液濃縮，獲得107(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝CH2CH2(C4H4O))。方法A，步驟3將化合物107用NH3在MeOH中的2N溶液(3mL)處理1.5小時(shí)。然后，在真空中除去溶劑，獲得108(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝CH2CH2(C4H4O))。實(shí)施例2D，表A方法B方法B，步驟1化合物B2(R1＝CH2Ph，R2＝CH3)按照實(shí)施例4A部分C中所述的程序由48制備。方法B，步驟2在25℃和N2氣下，向B2(2.0g，5.93mmol)、HOBT(880mg，6.52mmol)和N-Boc-1，3-丙二胺(1.14g，6.52mmol)的DMF(40mL)溶液中加入EDCI(1.48g，7.61mmol)。在攪拌20小時(shí)后，加入1NHCl，用乙酸乙酯萃取(3X)產(chǎn)物，合并，然后用飽和NaHCO3、水(3x)洗滌，并用MgSO4干燥。然后將產(chǎn)物過(guò)濾，在真空中濃縮，獲得B3(R1＝CH2Ph，R2＝CH3，n＝3)。方法B，步驟3在25℃下，向B3(1.18g，2.4mmol)的MeCN(30mL)溶液中，加入20mLHCl在二烷中的4N溶液。將溶液加蓋，并在25℃下攪拌2.5小時(shí)。然后，在真空中除去溶劑。然后將產(chǎn)物溶于45mLTHF/MeCN/DMF(4∶4∶1)中，并加入聚苯乙烯NEt2樹(shù)脂(4.5g，14.4mmol)。在攪拌1.5小時(shí)后，將溶液濾出，并將樹(shù)脂用THF∶MeCN(1∶1)洗滌。然后，使用另外的THF/MeCN(1∶1)，將濾液稀釋至120mL，并將B4(R1＝CH2Ph，R2＝CH3，n＝3)用于制備下述化合物庫(kù)方法B，步驟4將聚苯乙烯EDC樹(shù)脂(30mg，0.045mmol)加入到深孔聚丙烯微滴定板的96-孔中，然后加入B4(0.015mmol)和HOBT(0.0225mmol)的MeCN/THF/DMF(6∶6∶1)儲(chǔ)備溶液(1mL)。然后，將各酸(R1-96COOH)(0.023mL，0.021mmol)的1M儲(chǔ)備溶液加入到孔中，然后將其密封，并在25℃下振蕩20小時(shí)。使溶液經(jīng)過(guò)聚丙烯玻璃料過(guò)濾，進(jìn)入含有聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(3當(dāng)量，0.045mmol)和聚苯乙烯緩血酸胺樹(shù)脂(6當(dāng)量，0.09mmol)的第2個(gè)微滴定板中。在將頂板用MeCN(0.5mL)洗滌之后，移離板，將底部微滴定板密封，并在25℃下振蕩16小時(shí)。然后，將溶液經(jīng)過(guò)聚丙烯玻璃料過(guò)濾，進(jìn)入96-孔收集板中。然后，用MeCN(0.5mL)洗滌頂板的孔，并將板除去。然后，將收集板中所得到的溶液轉(zhuǎn)移至小玻瓶中，并在真空中經(jīng)由SpeedVac除去溶劑，獲得酰胺B5。方法B，步驟5化合物B6按照方法A步驟3(參閱上文)中所述的程序，由B5制備。實(shí)施例2D，表B方法C方法C，步驟1化合物153(R1R2N＝4-苯基哌嗪)按照方法B步驟1(參閱上文)中所述的程序，由48制備。方法C，步驟2化合物154(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)按照方法B步驟2(參閱上文)中所述的程序，由153制備。方法C，步驟3化合物155(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)按照方法B步驟3(參閱上文)中所述的程序，由154制備，并用于制備下述化合物庫(kù)方法C，步驟4將聚苯乙烯DIEA樹(shù)脂(30mg，0.045mmol)加入到深孔聚丙烯微滴定板的72-孔中，然后加入155(0.015mmol)的MeCN/THF/DMF(6∶6∶1)儲(chǔ)備溶液(1mL)。然后，將各磺酰氯(R1-72SO2Cl)(0.023mL，0.021mmol)的1M儲(chǔ)備溶液加入到孔中，然后將其密封，并在25℃下振蕩20小時(shí)。使溶液經(jīng)過(guò)聚丙烯玻璃料過(guò)濾，進(jìn)入含有聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(3當(dāng)量，0.045mmol)和聚苯乙烯緩血酸胺樹(shù)脂(6當(dāng)量，0.09mmol)的第2個(gè)微滴定板中。在將頂板用MeCN(0.5mL)洗滌之后，除去板，將底部微滴定板密封，并在25℃下振蕩16小時(shí)。接著，使溶液經(jīng)過(guò)聚丙烯玻璃料過(guò)濾，進(jìn)入96-孔收集板中。然后，將頂板的孔用MeCN(0.5mL)洗滌，并將板除去。然后將收集板中所得到的溶液轉(zhuǎn)移至小玻瓶中，并在真空中經(jīng)由SpeedVac除去溶劑，獲得磺酰胺類156。方法C，步驟5化合物157按照方法A步驟3(參閱上文)中所述的程序，由156制備。實(shí)施例2D，表C這些化合物使用方法A制得實(shí)施例2D，表D這些化合物使用方法A制得實(shí)施例2D，表E實(shí)施例3雜芳基聯(lián)芳基化合物化合物前體可以這樣制備，以使其有助于直接類似物的合成。關(guān)于聯(lián)芳基合成方案的實(shí)施例列于下文。已知芳基鹵化物和″擬鹵化物″(即三氟甲基磺酸酯(triflates))可在多種已建立的條件下與硼酸反應(yīng)(Top.Curr.Chem.2002，219，12-49)。此反應(yīng)的各種堿是文獻(xiàn)中已知的，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、TEA、DIEA、氟化鉀和磷酸鉀。對(duì)大部分應(yīng)用而言，磷酸鉀是優(yōu)選的，并獲得可接受的產(chǎn)率和化學(xué)選擇性。許多溶劑也已在文獻(xiàn)中用于Suzuki反應(yīng)中，包括THF、二烷、NMP、DMF、DME、DMA、甲苯和水。一般而言，我們已發(fā)現(xiàn)THF或二烷是優(yōu)選的溶劑。溶劑也可以各種比例混合，以提高反應(yīng)性和/或化學(xué)選擇性。此反應(yīng)的鈀來(lái)源也有許多，包括Pd(TPP)4、Pd(OAc)2、PdCl2(TPP)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3。一般而言，PdCl2(dppf)為優(yōu)選的鈀來(lái)源。實(shí)施例3A部分A用約10分鐘，向4-溴-噻吩-2-甲醛(183)(90％，11.1g，58.1mmol，1.00當(dāng)量)的冰冷甲醇(100mL)溶液中，分部分加入硼氫化鈉(2.20g，58.1mmol，1.00當(dāng)量)。除去冷卻浴，并使反應(yīng)溶液陳化30分鐘。在室溫下，通過(guò)加入丙酮使反應(yīng)淬滅(直到氣體釋放停止為止)，濃縮，并在乙酸乙酯和0.1NHCl之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后濃縮，獲得184，為橙色油狀物(10.5g，95％)，將其使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，6.93(s，1H)，4.81(s，2H)。部分B向在甲苯(25mL)中的184(4.38g，22.7mmol)中加入三溴化磷(2.36mL，25mmol)。將反應(yīng)混合物在油浴中于90℃加熱15分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x)、飽和碳酸氫鈉溶液(1x)和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，獲得185，為淡褐色油狀物(5.51g，95％)。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.03(s，1H)，4.66(s，2H)。部分C向在DMF(20mL)中的185(5.51g，21.5mmol)中加入鄰苯二甲酰亞胺(3.80g，25.8mmol)和碳酸銫(7.72g，23.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將濾液濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得褐色固體。用～30％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得186，為桃色固體(6.38g，2份收獲，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.72(m，2H)，7.11(s，1H)，7.07(s，1H)，4.97(s，2H)。HPLC-MStR＝2.02分鐘(UV254nm)；式C13H8BrNO2S的質(zhì)量計(jì)算值321.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z322.0(M+H)。部分D將186(5.76g，17.8mmol)和水合肼(3.5mL，72mmol)在乙醇(50mL)中的懸浮液加熱至回流。加熱時(shí)，在濃稠白色沉淀物形成之前，此懸浮液變澄清。將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，并冷卻。通過(guò)加入乙醇(50mL)和混合物的超聲波處理，使白色沉淀物破碎。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物，并將固體用乙醇和乙酸乙酯充分洗滌。將濾液在真空中濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯和水中。分離各層。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得187，為橙褐色油狀物(2.66g，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.84(s，1H)，4.04(s，2H)。HPLC-MStR＝0.58分鐘(UV254nm)；式C5H6BrNS的質(zhì)量計(jì)算值190.9，實(shí)測(cè)LCMSm/z192.0(M+H)。部分E按照實(shí)施例1部分A中所述的程序向在DMF(5mL)中的188(按實(shí)施例4部分C中所述，由(+)-二乙?；?L-酒石酸酐(48)和2-氯苯基哌嗪制備)(916mg，2.22mmol)中加入187(502mg，2.61mmol)、DIEA(850微升，4.88mmol)和HATU(928mg，2.44mmol)。通過(guò)柱層析(SiO2，20％至50％EtOAc/DCM)純化，獲得189，為灰白色泡沫狀物(652mg，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.25(dt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.03(m，2H)，6.92(d，1H，J＝1.2Hz)，6.74(m，1H，NH)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，5.70(d，1H，J＝4.0Hz)，4.73(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.50(dd，1H，J＝5.6，15.6Hz)，3.83(m，3H)，3.65(m，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)；式C23H25BrClN3O6S的質(zhì)量計(jì)算值585.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z586.1(M+H)。部分F向189(59mg，0.1mmol)、苯基硼酸(13mg，0.11mmol)、磷酸鉀(42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)中加入二烷(2mL)。將反應(yīng)混合物用氬氣吹洗，并加熱至80℃過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，20％EtOAc/DCM)純化，獲得190，為灰白色泡沫狀物(36mg，58％，94％純度)。HPLC-MStR＝5.61分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C29H30ClN3O6S的質(zhì)量計(jì)算值583.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z584.2(M+H)。部分G向在甲醇中的190(36mg，0.062mmol)中加入在甲醇中的0.5M甲醇鈉(6微升，0.003mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，用0.1NHCl將反應(yīng)淬滅并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得191，為白色固體(3.2mg，10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，2H，J＝1.2，8.4Hz)，7.40至7.20(m，9H)，7.09(m，1H，NH)，4.91(d，1H，J＝2.4Hz)，4.70(m，2H)，4.33(d，1H，J＝2.0Hz)，4.00(m，2H)，3.85(m，2H)，3.20(m，4H)；HPLC-MStR＝1.94分鐘(UV254nm)；式C25H26ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值499.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z500.2(M+H)。實(shí)施例3B3-吡啶基-聯(lián)芳基部分A向在DMF(10mL)中的193(按實(shí)施例1中所述制備)(1.5g，4.24mmol)中加入194(0.725g，5.09mmol)和HATU(1.94g，5.09mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)純化，獲得195，為無(wú)色油狀物(1.73g，86％)。HPLC-MStR＝1.92和1.97分鐘(UV254nm)；式C23H25Cl2N3O4的質(zhì)量計(jì)算值477.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z478.1(M+H)。部分B步驟1在氬氣下，在4-mL小玻瓶中，向苯基硼酸(10mg，0.084mmol)、磷酸鉀(36mg，0.168mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，10mol％)中加入在二烷(0.5mL)中的195(20mg，0.042mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)過(guò)硅藻土(celite)過(guò)濾。將濾液濃縮。HPLC-MStR＝2.01分鐘(UV254nm)；式C29H30ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值519.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z520.2(M+H)。步驟2在0℃下，使得自步驟1的粗制物質(zhì)溶于80∶20TFA∶水(1mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用1∶1水∶乙腈(2mL)將反應(yīng)混合物淬滅，并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干之后，獲得196，為固體。HPLC-MStR＝3.54分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H26ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值479.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z480.2(M+H)。實(shí)施例3C2-吡啶基-聯(lián)芳基部分A在-78℃下，向在四氫呋喃(10mL)中的5-溴-吡啶-2-甲腈(209)(1.0g，5.46mmol)中加入氫化鋁鋰(1.0M，13.66mL，13.66mmol)。將反應(yīng)在-78℃下攪拌2小時(shí)。在-78℃下，用10∶1的THF∶水將混合物淬滅。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙酯稀釋，并與1.0N氫氧化鈉一起攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并分離各層。將有機(jī)層用1.0N氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得210，為油狀物(600mg)。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分B向在DMF(10mL)中的193(1.13g，3.2mmol)中加入210(0.600g，3.2mmol)和HATU(1.34g，3.52mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得211，為油狀物(380mg)。HPLC-MStR＝2.00與2.05分鐘(UV254nm)；式C23H25BrClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值521.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z522.1(M+H)。部分C步驟1在氬氣下，在4-mL小玻瓶中，向2-氯苯基硼酸(24mg，0.152mmol)、磷酸鉀(65mg，0.306mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，5mol％)中加入在二烷(0.5mL)中的211(40mg，0.076mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮。步驟2在0℃下，將得自步驟1的粗制物質(zhì)溶于80∶20TFA∶水(1mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用1∶1水∶乙腈(2mL)將反應(yīng)混合物淬滅，并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得212，在凍干之后，為固體。HPLC-MStR＝4.10與4.13分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H25Cl2N3O4的質(zhì)量計(jì)算值513.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z514.2(M+H)。下列化合物使用上述程序制得。實(shí)施例4噻吩-芐基化合物Pd介導(dǎo)的Negishi型偶合是制備其中Ar為苯環(huán)的此系列一組相關(guān)化合物的有效方法。雖然一系列的鈀來(lái)源是已知的，但我們發(fā)現(xiàn)Pd(PtBu3)2是優(yōu)選的。該反應(yīng)可在多種溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，包括二烷、THF或DMA。一種優(yōu)選方法使用得自鋅試劑的溶劑，其典型地可以THF儲(chǔ)備溶液的形式獲得。t-BOC基團(tuán)的去除可使用一系列的酸性條件完成，包括TFA/水、在甲醇中的HCl和在二烷中的HCl；對(duì)于大部分反應(yīng)底物，其全部都能良好地進(jìn)行。反應(yīng)物典型地經(jīng)濃縮并凍干，獲得HCl或TFA鹽。Negishi反應(yīng)可比擬地進(jìn)行，并且在許多情況下，當(dāng)胺被鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)時(shí)，進(jìn)行得更好。鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基可通過(guò)在含有水合肼的乙醇中加熱而被除去。實(shí)施例4A部分A在氬氣下，向在燒瓶中的186(3.47g，10.8mmol)和雙-(三-叔丁基-膦)鈀(0.28g，0.54mmol)中加入氯化2-氯芐基鋅(0.5M，在THF中，54mL，27mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，并用飽和氯化銨溶液(100mL)、碳酸氫鹽溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，20％EtOAc/己烷)純化，獲得228，為白色固體(3.59g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.71(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.36(m，1H)，7.17(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.0Hz)，6.78(d，1H，J＝1.0Hz)，4.95(s，2H)，4.00(s，2H)。部分B向懸浮于乙醇(35mL)中的228(3.55g，9.72mmol)中加入一水合肼(1.9mL，38.9mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，通過(guò)過(guò)濾除去固體，并用乙醇(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液濃縮，并將殘留物溶在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分離有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到229，為黃色油狀物(2.54g，99％)。部分C向在DCM(10mL)中的48(2.16mg，10.0mmol)中加入異吲哚啉(1.13mL，10.0mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和1.0NHCl之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得230，為暗色固體(3.35g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(bs，1H)，7.38-7.28(m，4H)，5.01(d，1H，J＝13.2Hz)，4.93(d，1H，J＝14.0Hz)，4.71(d，1H，J＝16.4Hz)，4.56(d，1H，J＝15.6Hz)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)；HPLC-MStR＝1.10分鐘(UV254nm)；式C16H17NO7的質(zhì)量計(jì)算值335.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z336.1(M+H)。部分D向在NMP(2mL)中的230(18mg，0.053mmol)中加入229(19mg，0.08mmol)、DIEA(26微升，0.148mmol)和HATU(30mg，0.08mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得231。部分E向在甲醇(3mL)和DCM(3mL)中的231(118mg，0.216mmol)中加入MP-碳酸酯樹(shù)脂(2.54mmol/g，85mg)。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，并濃縮，獲得232，為白色固體(94mg，92％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dd，1H，J＝0.8，8.0Hz)，7.64(dt，1H，J＝1.6，8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(dt，1H，J＝0.8，7.6Hz)，7.35-7.27(m，4H)，6.97(d，1H，J＝1.6Hz)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz)，5.67(d，1H，J＝6.4Hz)，5.05(d，1H，J＝12.8Hz)，4.97(d，1H，J＝8.0Hz)，4.90(d，1H，J＝13.2Hz)，4.75(d，1H，J＝13.2Hz)，4.60(m，2H)，4.36(m，2H，J＝6.4，15.2Hz)，4.24(dd，1H，J＝3.2，6.8Hz)；HPLC-MStR＝1.85(UV254nm)；式C24H23ClN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值470.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z471.1實(shí)施例4B部分A在氬氣下，向在燒瓶中的233(4.00g，13.7mmol)和雙-(三-叔丁基-膦)鈀(0.28g，0.54mmol)中加入氯化2-氯芐基鋅(0.5M，在THF中，69mL，34.5mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋，并用飽和氯化銨溶液(100mL)、碳酸氫鹽溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，15％EtOAc/己烷)純化，獲得234，為白色固體(4.5g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝3.6Hz)，7.25-7.18(m，4H)，6.74(s，1H)，6.64(d，1H，J＝3.6Hz)，4.40(d，2H，J＝5.2Hz)，4.22(s，2H)。部分B向234(450mg，1.34mmol)中加入在二烷中的4MHCl(1.5mL)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在真空中除去二烷。將殘留物溶于THF(10mL)和DIEA(500微升，2.68mmol)中，并加入48(275mg，1.27mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(60mL)稀釋，并用1.0NHCl洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得235，為黃色泡沫狀物(505mg，90％)。部分C向在DMF(2mL)中的235(40mg，0.09mmol)中加入DIEA(50微升，0.29mmol)、異吲哚啉(14mg，0.12mmol)和HATU(45mg，0.12mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，并用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物溶于甲醇(3mL)中，并加入在水(1mL)中的碳酸鉀(100mg)。在攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得236，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H，J＝6.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.37-7.23(m，7H)，6.74(d，1H，J＝3.6Hz)，6.65(d，1H，J＝3.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.6Hz)，5.04(d，1H，J＝14.8Hz)，4.97(bs，1H)，4.89(d，1H，J＝15.2Hz)，4.75(d，1H，J＝16.4Hz)，4.60(m，2H)，4.38(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.23(bs，1H)，4.15(s，2H)；HPLC-MStR＝4.92分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H23ClN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值470.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z471.1實(shí)施例4C噻吩-芐基化合物237根據(jù)A.J.Hutchison等人所述的程序(歐洲專利0323807A2，1989年12月7日)制備。部分A化合物238通過(guò)類似實(shí)施例5部分A中所述的程序制備。部分B-E化合物242通過(guò)類似實(shí)施例4B部分A至C中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.05分鐘(UV254nm)；式C27H28ClFN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值530.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z531.1(M+H)。下列化合物通過(guò)實(shí)施例4A-4C中所述的程序制得。實(shí)施例5部分A向187(2.68g，14.0mmol)和吡啶(2.26mL，28mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.21g，14.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水(25mL)中，并分離各層。將有機(jī)層用1.0NHCl(20mL)、水(20mL)和飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，DCM)純化，獲得305，為淡橙色固體(3.64g，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，4.01(bs，1H)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，1.48(s，9H)。部分B在-78℃和氬氣下，向在THF(2mL)中的正丁基鋰(2.5M，0.31mL，0.78mmol)中滴加在THF(1.5mL)中的305(100mg，0.34mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，加入2-噻吩甲醛(60微升，0.68mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨溶液將反應(yīng)混合物淬滅，并溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用乙酸乙?10mL)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，20％EtOAc/己烷)純化，獲得306(47mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.05(s，1H)，4.88(bs，1H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(bs，1H)，1.48(s，9H)。部分C向在DCM(2mL)中的306(47mg，0.14mmol)中加入三乙基硅烷(0.2mL)。將混合物在冰浴中冷卻，并加入TFA(0.2mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，并使用307，無(wú)需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，6.90(m，1H)，6.86(m，1H)，4.26(s，2H)，4.15(s，2H)。部分D向在DMF(2mL)中的230(19mg，0.06mmol)中加入307(18mg，0.06mmol)、DIEA(29微升，0.17mmol)和HATU(28mg，0.07mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物308，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.91分鐘(UV254nm)；式C26H26N2O6S2的質(zhì)量計(jì)算值526.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z269.9(M+H)。部分E將化合物308和碳酸鉀(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中混合，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得309，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，1H，J＝5.6Hz)，7.30(m，5H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.82(s，1H)，5.04(d，1H，J＝14.0Hz)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.75(d，1H，J＝16.0Hz)，4.60(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝6.8，14.8Hz)，4.33(dd，1H，J＝5.6，14.4Hz)，4.25(s，1H)，4.04(s，2H)；HPLC-MStR＝4.45分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C22H22N2O4S2的質(zhì)量計(jì)算值442.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z443.0(M+H)。下列化合物使用上述程序制得。部分C并未對(duì)例如314和317的化合物造成脫水作用。實(shí)施例6實(shí)施例6A部分A將2-(氨基甲基)噻吩(319)(1.57g，13.8mmol)、鄰苯二甲酸單甲酯(2.75g，15.3mmol)、EDC(3.26g，16.6mmol)、HOBt(2.79g，20.7mmol)和三乙胺(5mL，27.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將水層用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用1.0NHCl、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷的混合物重結(jié)晶，獲得320，為固體(2.20g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.71(m，2H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，1H)，5.03(s，2H)。部分B(Feigel，M.，Lugert，G，Heichert，C.；LiebigsAnn.Chem.1987，367)向在HCl(濃，5mL)中的低聚甲醛(250mg)中加入在THF(1.7mL，0.85mmol)中的0.5M氯化鋅。向此混合物中分部分加入320(235mg，0.85mmol)，然后加入二烷(3mL)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離各層，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得321，為固體(190mg，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.72(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，6.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.90(d，1H，J＝3.6Hz)，4.98(s，2H)，4.72(s，2H)。部分C將321(190mg，0.65mmol)、2-甲基苯并咪唑(112mg，0.85mmol)、碘化鈉(催化用)和碳酸銫(275mg，0.85mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離各層，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得322(65mg)，和被2-甲基苯并咪唑污染的322(120mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.70(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.68(m，1H)，7.29(m，1H)，7.23(m，2H)，6.95(d，1H，J＝3.6Hz)，6.70(d，1H，J＝3.6Hz)，5.36(s，2H)，4.91(s，2H)，2.64(s，3H)；HPLC-MStR＝1.14分鐘(UV254nm)；式C22H17N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值387.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z388.1(M+H)。部分D將化合物322(90mg，0.23mmol)和水合肼(50微升，0.93mmol)在乙醇(10mL)和DCM(5mL)中回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并過(guò)濾。將濾液濃縮，并使用此粗產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分E向在DMF(5mL)中的230(83mg，0.24mmol)中加入323(82mg，0.32mmol)、DIEA(300微升，1.6mmol)和HATU(135mg，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物324，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.13分鐘(UV254nm)；式C30H30N4O6S的質(zhì)量計(jì)算值574.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z575.1(M+H)。部分F將化合物324(～120mg，0.21mmol)和碳酸鉀(100mg)在甲醇(5mL)和水(1mL)中混合。5分鐘后，固體沉淀，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集固體。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得325，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(t，1H，J＝6.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.48(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，3H)，7.08(d，1H，J＝3.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.6Hz)，5.80(s，2H)，5.02(d，1H，J＝14.4Hz)，4.86(d，1H，J＝15.2Hz)，4.74(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58(d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(s，1H)，4.33(m，2H)，4.22(s，1H)，2.84(s，3H)；HPLC-MStR＝2.74分鐘(U(UV254nm，10分鐘)；式C26H26N4O4S的質(zhì)量計(jì)算值490.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z491.2(M+H)。實(shí)施例6B部分A在-78℃和氬氣下，向在THF(5mL)中的正丁基鋰(2.5M0.91mL，2.28mmol)中滴加在THF(5mL)中的305(300mg，1.03mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后，加入二甲基甲酰胺(151mg，2.06mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨溶液將反應(yīng)混合物淬滅，并溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用乙酸乙?10mL)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于甲醇中，并加入硼氫化鈉(156mg，4.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用0.1NHCl、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，25％EtOAc/己烷)純化，獲得326(147mg，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，4.63(s，2H)，4.45(d，2H，J＝4.7Hz)，1.48(s，9H)。部分B向在THF(2mL)中的326(30mg，0.12mmol)中加入苯并咪唑(19mg，0.16mmol)、三苯膦(42mg，0.16mmol)和DIAD(32mg，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入TFA(0.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并濃縮。將殘留物溶于乙醚中，并用水洗滌兩次。用DIEA使合并的水層呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，并濃縮，獲得327，為薄膜(41mg)。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C向在DMF(2mL)中的230(20mg，0.06mmol)中加入327(19mg，0.08mmol)、DIEA(31微升，0.18mmol)、DMAP(1mg)和HATU(30mg，0.08mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物328，無(wú)需進(jìn)一步純化。式C29H28N4O6S的質(zhì)量計(jì)算值560.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z561.2(M+H)。部分D將化合物328和碳酸鉀(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中混合，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得329，為白色固體(8mg)。HPLC-MStR＝2.77分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C25H24N4O4S的質(zhì)量計(jì)算值476.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z477.1(M+H)。實(shí)施例6C部分A在0℃下，將N-(羥甲基)鄰苯二甲酰亞胺(1.0g，5.6mmol)溶于三氟乙酸中的1％三氟甲基磺酸(10mL)內(nèi)。向此混合物中加入330(0.52mL，5.6mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水(100mL)中，并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析(SiO2，30％EtOAc/已烷)純化，獲得331(619mg，41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(m，2H)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(s，1H)，7.73(m，2H)，4.87(s，2H)。部分B將化合物331(315mg，1.16mmol)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(10mL)中，并在冰浴中冷卻。向此溶液中加入硼氫化鈉(11mg，0.29mmol)，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入另外的硼氫化鈉(3mg，0.08mmol)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并用飽和氯化銨溶液、水和鹽水洗滌。將反應(yīng)混合物用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得332，為白色固體(310mg，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(m，2H)，7.79(m，2H)，7.24(s，1H)，6.97(s，1H)，4.76(s，2H)，4.65(s，2H)。部分C在室溫下，將332(97mg，0.36mmol)和三溴化磷(34微升，0.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得333，為白色固體(104mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.32(s，1H)，7.15(s，1H)，4.77(s，2H)，4.66(s，2H)。部分D在室溫下，將333(450mg，1.34mmol)、2-甲基-苯并咪唑(355mg，2.69mmol)和碳酸銫(875mg，2.69mmol)在DMF(5mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得334，為白色固體(252mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.68(m，1H)，7.23(m，3H)，7.19(s，1H)，7.05(s，1H)，5.38(s，2H)，4.75(s，2H)，2.66(s，3H)。部分E將334(225mg，0.58mmol)和水合肼(113微升，2.32mmol)在乙醇(4mL)中的混合物回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾。將濾液濃縮，并將殘留物溶在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得335，為黃色固體(148mg，99％)。部分F向在DMF(2mL)中的230(12mg，0.036mmol)中加入335(12mg，0.045mmol)、DIEA(18微升，0.11mmol)和HATU(17mg，0.045mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物336，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.22分鐘(UV254nm)；式C30H30N4O6S的質(zhì)量計(jì)算值574.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z575.0(M+H)。部分G將化合物336和碳酸鉀(20mg)在甲醇(1.5mL)中混合，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得337，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(t，1H，J＝6.4Hz)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，3H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，5.80(s，2H)，5.04(d，1H，J＝13.2Hz)，4.88(d，1H，J＝15.2Hz)，4.73(m，2H)，4.60(m，2H)，4.25(m，2H)，2.83(s，3H)；HPLC-MStR＝2.04分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H26N4O4S的質(zhì)量計(jì)算值490.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z491.1(M+H)。下列化合物使用實(shí)施例6A至6C中所述的程序制得。實(shí)施例7部分A向在甲苯(5mL)中的232(26mg，0.056mmol)中加入氧化二丁基錫(20mg，0.08mmol)。將混合物在回流下，使用DeanStark分水器，加熱3小時(shí)。將混合物濃縮。將殘留物溶于NMP(3mL)中，并用氟化銫(8.5mg，0.056mmol)和碘甲烷(14微升，0.224mmol)處理。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)制備型的HPLC純化，獲得350(3.4mg，13％)。HPLC-MStR＝5.26分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C25H25ClN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值484.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z485.0(M+H)。實(shí)施例8部分A在氮?dú)夥障?，向溶于無(wú)水THF(100mL)中并已冷卻至-20℃的BOC-甘氨酸(353)(25.0g，0.143mol)中加入Hunig氏堿(23.1g，31.1mL，0.357mol)，然后加入氯甲酸異丁酯(21.4g，20.4mL，0.157mol)。在-20℃下攪拌60分鐘。加入絲氨酸甲酯(354)(24.4g，0.157mol)，然后加入Hunig氏堿(23.1g，31.1mL，0.357mol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)，并濃縮。將殘留物在0.5NNaOH(300mL)和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。分離各層，并用CH2Cl2萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液1％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，獲得20.5g(52％)產(chǎn)物355，為黃色油狀物。MSm/e277(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e291(M+H)部分B在氮?dú)夥障?，向溶于CH2Cl2(200mL)中并冷卻至-50℃的化合物355(4.55g，16.5mmol)內(nèi)，經(jīng)由注射器，滴加三氟化二乙氨基硫(3.19g，2.4mL，19.8mmol)。在-50℃下攪拌2小時(shí)，加入碳酸鉀(3.88g，28.1mmol)，并慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，歷經(jīng)2小時(shí)。加入0.2NNaOH(100mL)，并分離各層。將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液2％MeOH-CH2Cl2至4％MeOH-CH2Cl2)，獲得3.06g(72％)產(chǎn)物356，為黃色油狀物。MSm/e259(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e273(M+H)部分C向溶于CH2Cl2(250mL)中并冷卻至0℃的化合物356(6.10g，23.6mmol)中加入DBU(12.59g，12.4mL，82.7mmol)和溴代三氯甲烷(16.40g，8.1mL，82.7mmol)。慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，歷經(jīng)2小時(shí)，并攪拌16小時(shí)。加入0.1NNaOH(200mL)，并分離各層。將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液2％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，獲得4.27g(71％)產(chǎn)物357，為橙色油狀物。MSm/e257(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e271(M+H)部分D向溶于Et2O(100mL)中的化合物357(4.25g，16.6mmol)中加入硼氫化鋰(1.44g，66.3mmol)和MeOH(2.13g，2.7mL，66.3mmol)。回流3小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，獲得2.43g(64％)產(chǎn)物358，為黃色油狀物。MSm/e229(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e243(M+H)部分E向溶于CH2Cl2(35mL)中并冷卻至-25℃的化合物358(1.41g，6.18mmol)中加入三乙胺(1.25g，1.7mL，12.4mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(0.85g，0.57mL，7.41mmol)。慢慢地溫?zé)嶂?℃，歷經(jīng)60分鐘。加入水(50mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮，獲得1.89g(100％)產(chǎn)物359，為黃色油狀物。MSm/e251(M+2-tBu)。對(duì)于n＝2MSm/e265(M+2-tBu)部分F在氮?dú)夥障?，將氰化銅(1.66g，18.5mmol)懸浮于無(wú)水THF(70mL)中，并冷卻至-25℃。經(jīng)由注射器，滴加溴化苯基鎂(3.0M，在Et2O中，12.3mL，37.0mmol)，使內(nèi)部溫度＜-20℃。在-20℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪伴30分鐘。溫?zé)嶂?5℃內(nèi)部溫度，然后再冷卻至-25℃。經(jīng)由注射器，滴加已溶于無(wú)水THF(20mL)中的化合物359(1.89g，6.18mmol)。在-25℃內(nèi)部溫度下攪拌2小時(shí)，然后在0℃下攪伴16小時(shí)。濃縮，加入2NNH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，獲得0.82g(46％)產(chǎn)物360A，為黃色油狀物。MSm/e289(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分G向溶于1∶1CH2Cl2∶MeOH(30mL)中的化合物360A(1.00g，3.47mmol)中加入在二烷中的4NHCl(7.8mL，31.2mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)，然后濃縮，獲得0.78g(100％)產(chǎn)物361A(鹽酸鹽)，為黃色固體。MSm/e189(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分H(JFL80324-023)將化合物361A(0.20g，0.677mmol)、化合物362(0.30g，0.812mmol)、HATU(0.51g，1.35mmol)和三乙胺(0.21g，0.28mL，2.03mmol)在無(wú)水DMF(8mL)中合并。在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮，加入0.5NNaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液3％MeOH-CH2Cl2)，獲得0.25g(70％)產(chǎn)物363，為米黃色油狀物。MSm/e534(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分I向已溶在MeOH(10mL)中的化合物363(0.24g，0.450mmol)中加入在MeOH中的0.5MNaOMe(0.09mL，0.045mmol)。在室溫下攪拌60分鐘。加入在二烷中的4NHCl(0.11mL，0.450mmol)，并濃縮，獲得0.20g(100％)產(chǎn)物364，為褐色泡沫狀物。MSm/e450(M+H)。下列化合物根據(jù)實(shí)施例8制得實(shí)施例9噻唑-芐基抑制劑實(shí)施例9A方案1部分A向懸浮在MeOH(1000mL)中并冷卻至0℃的甘氨酰胺HCl385(60.0g，0.543mol)中分部分加入三乙胺(109.9g，151.4mL，1.09mol)和tBOC酐(148.0g，0.678mol)。溫?zé)嶂潦覝兀嚢?4小時(shí)。濃縮，加入1NNaOH(600mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮，獲得53.0g(56％)產(chǎn)物396，為白色固體。MSm/e175(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e189(M+H)部分B向溶于THF(400mL)中的化合物386(21.63g，0.124mol)中加入Lawesson試劑(30.13g，0.074mol)。在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液3％MeOH-CH2Cl2)，然后通過(guò)硅膠層析再純化(洗脫液2％MeOH-CH2Cl2)，獲得23.59g(100％)產(chǎn)物387，為淺綠色固體。MSm/e135(M+2-tBu)。對(duì)于n＝2MSm/e149(M+2-tBu)部分C向溶于CH2Cl2(150mL)中的化合物387(6.00g，31.5mmol)中加入溴代丙酮酸乙酯(6.76g，4.4mL，34.7mmol)。在室溫下攪拌5小時(shí)，然后濃縮。加入3分子篩(6g)和EtOH(150mL)，并回流16小時(shí)。過(guò)濾，并濃縮，獲得暗色泡沫狀物。將泡沫狀物溶解在1∶1CH2Cl2∶EtOH(100mL)中，并加入三乙胺(6.40g，8.8mL，63.1mmol)和tBOC酐(7.60g，34.7mmol)。在室溫下攪拌5小時(shí)，然后濃縮。加入0.25NNaOH(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液10％EtOAc-CH2Cl2至30％EtOAc-CH2Cl2)，獲得6.00g(67％)產(chǎn)物388，為褐色油狀物。MSm/e287(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e301(M+H)部分D向溶于Et2O(140mL)中的化合物388(4.70g，16.4mmol)中加入硼氫化鋰(1.43g，65.7mmol)和MeOH(2.10g，2.7mL，65.7mmol)?；亓?6小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液2％MeOH-CH2Cl2至5％MeOH-CH2Cl2)，獲得3.70g(92％)產(chǎn)物389，為黃色固體。MSm/e245(M+H)。對(duì)于n＝2MSm/e259(M+H)部分E向溶于CH2Cl2(130mL)中并冷卻至-25℃的化合物389(5.30g，21.7mmol)中加入三乙胺(4.40g，6.0mL，43.4mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(3.00g，2.0mL，26.0mmol)。慢慢地溫?zé)嶂?℃，歷經(jīng)60分鐘。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮，獲得7.00g(100％)產(chǎn)物390，為黃色油狀物。MSm/e223(M+2-tBOC)。對(duì)于n＝2MSm/e237(M+2-tBOC)部分F向溶于無(wú)水DMF(25mL)中的化合物390(0.60g，1.86mmol)中加入4-羥基吡啶(0.22g，2.30mmol)和碳酸銫(1.20g，3.72mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮。加入水(25mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液10％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，獲得0.40g(68％)產(chǎn)物391A，為無(wú)色油狀物。MSm/e322(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分G在氮?dú)夥障拢瑢⑶杌~(1.65g，18.4mmol)懸浮于無(wú)水THF(70mL)中，并冷卻至-25℃。經(jīng)由注射器，滴加溴化苯基鎂(3.0M，在Et2O中，12.3mL，37.0mmol)，以使得內(nèi)部溫度＜-20℃。在-20℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌30分鐘。溫?zé)嶂?5℃內(nèi)部溫度，然后再冷卻至-25℃。經(jīng)由注射器，滴加已溶于無(wú)水THF(20mL)中的化合物390(1.98g，6.14mmol)。在-25℃內(nèi)部溫度下攪拌2小時(shí)，然后在0℃下攪拌16小時(shí)。濃縮，加入2NNH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，獲得1.14g(66％)產(chǎn)物392A，為黃色油狀物。MSm/e305(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分H向溶于1∶1CH2Cl2∶MeOH(10mL)中的化合物392A(0.30g，0.986mmol)中加入在二烷中的4NHCl(2.4mL，9.86mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濃縮，獲得0.23g(100％)產(chǎn)物393A(鹽酸鹽)，為米黃色泡沫狀物。MSm/e205(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分I將化合物393A(100mg，0.416mmol)、化合物362(181mg，0.499mmol)、HATU(316mg，0.832mmol)和三乙胺(126mg，0.17mL，1.25mmol)在無(wú)水DMF(6mL)中合并。在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮，加入0.5NNaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液3％MeOH-CH2Cl2)，獲得120mg(52％)產(chǎn)物394A，為無(wú)色油狀物。MSm/e550(M+H)。下列中間體根據(jù)上述程序制得部分J向溶于MeOH(6mL)中的化合物394A(0.12g，0.218mmol)中加入MeOH中的0.5MNaOMe(0.044mL，0.0218mmol)。在室溫下攪拌60分鐘。加入二烷中的4NHCl(0.055mL，0.218mmol)，并濃縮，獲得0.10g(100％)產(chǎn)物395，為淡黃色泡沫狀物。MSm/e466(M+H)。下列化合物根據(jù)上述程序制得實(shí)施例9B方案1關(guān)于化合物449的參考文獻(xiàn)K.C.Nicolaou，N.P.King，M.R.V.Finlay，Y.He，F(xiàn).Roschangar，D.Vourloumis，H.Vallberg，F(xiàn).Sarabia，S.Ninkovic，D.Hepworth；Bioorg.Med.Chem.1999，7，665-697。部分A向溶于CH2Cl2(200mL)中并冷卻至-30℃的化合物449(4.86g，25.0mmol)內(nèi)，經(jīng)由注射器，加入三乙胺(5.07g，7.0mL，50.1mmol)，然后加入甲基磺酰氯(3.44g，2.3mL，30.1mmol)。慢慢地溫?zé)嶂?℃，歷經(jīng)60分鐘。加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮，獲得6.80g(100％)產(chǎn)物450，為橙色油狀物。MSm/e272(M+H)。部分B向已溶在DMF(100mL)中的化合物450(6.80g，25.0mmol)中加入疊氮化鈉(3.25g，50.0mmol)，并在80℃下加熱2小時(shí)。冷卻至室溫，并濃縮。加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)，獲得4.18g(76％)產(chǎn)物451，為橙色油狀物。MSm/e219(M+H)。部分C向溶于10∶1THF∶水體積比(150mL)中的化合物451(4.18g，19.1mmol)中加入三苯膦(20.0g，76.3mmol)，并回流2小時(shí)。冷卻至室溫，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液3％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，獲得6.18g產(chǎn)物452(含有氧化三苯膦)，為黃色固體。100％產(chǎn)率的產(chǎn)物452為3.68g。MSm/e194(M+H)。部分D向溶于CH2Cl2(100mL)中的化合物452(3.68g，19.1mmol)中加入tBOC酐(5.21g，23.9mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液3％MeOH-CH2Cl2)，獲得3.97g(71％)產(chǎn)物453，為黃色油狀物。MSm/e293(M+H)。部分E在氮?dú)夥障?，向溶于無(wú)水THF(10mL)中的化合物453(1.07g，3.65mmol)中加入氯化2-氯芐基鋅(0.5M，在THF中，14.6mL，7.30mmol)和雙(三-叔丁基膦)鈀(0.14g，0.274mmol)。在60℃下加熱2小時(shí)。冷卻至室溫，并濃縮。加入0.2NHCl(30mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％EtOAc-己烷至15％EtOAc-己烷)，獲得0.61g(49％)產(chǎn)物454，為黃色油狀物。MSm/e339(M+H)。方案2部分F向溶于MeOH(40mL)中的化合物389(2.00g，8.18mmol)中加入二烷中的4NHCl(20.5mL，81.8mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮，獲得1.48g(100％)產(chǎn)物455，為白色固體。MSm/e145(M+H)。部分G向懸浮于CH2Cl2(50mL)中的化合物455(1.48g，8.18mmol)中加入三乙胺(2.48g，3.4mL，24.5mmol)，并冷卻至0℃。經(jīng)由加料漏斗，滴加已溶于CH2Cl2(10mL)中的CBZCl(1.54g，1.3mL，9.00mmol)。在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。加入0.2NNaOH(100mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，獲得1.41g(62％)產(chǎn)物456，為白色固體。MSm/e279(M+H)。部分H向溶于CH2Cl2(40mL)中并冷卻至-30℃的化合物456(1.40g，5.03mmol)中，經(jīng)由注射器，滴加三乙胺(1.02g，1.4mL，10.1mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(0.69g，0.47mL，6.04mmol)。慢慢地溫?zé)嶂?℃，歷時(shí)60分鐘。加入水(50mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮，獲得1.79g(100％)產(chǎn)物457，為黃色油狀物。MSm/e357(M+H)。部分I在氮?dú)夥障?，向冷卻至-25℃內(nèi)部溫度的溴化2-(1，3-二烷-2-基)苯基鎂(0.25M，在THF中，100mL，25.0mmol)中加入氰化銅(1.12g，12.5mmol)。在-25℃下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂?5℃內(nèi)部溫度，然后再冷卻至-25℃。經(jīng)由注射器，滴加已溶于無(wú)水THF(15mL)中的化合物457(1.78g，4.99mmol)。在-25℃內(nèi)部溫度下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌16小時(shí)。濃縮，加入2NNH4OH(100mL)與CH2Cl2(100mL)，并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。分離濾液各層，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液10％EtOAc-己烷至40％EtOAc-己烷)，獲得1.35g(64％)產(chǎn)物458，為白色固體。MSm/e425(M+H)。部分J向溶于CH2Cl2(10mL)中的化合物458(1.34g，3.16mmol)中加入水(2mL)與TFA(8mL)。在室溫下攪拌5小時(shí)，然后濃縮。加入1NNaOH(50mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液20％EtOAc-CH2Cl2至30％EtOAc-CH2Cl2)，獲得1.05g(91％)產(chǎn)物459，為黃色油狀物。MSm/e367(M+H)。部分K向溶于CH2Cl2(20mL)中的化合物459(0.74g，2.02mmol)中加入二甲胺(2M，在THF中，2.0mL，4.04mmol)、3A分子篩(0.60g)、冰乙酸(0.12g，0.12mL，2.02mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.64g，3.03mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)。加入0.5NNaOH(25mL)，用CH2Cl2萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％含NH3的MeOH-CH2Cl2，至15％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，獲得0.65g(81％)產(chǎn)物460，為黃色油狀物。MSm/e396(M+H)。部分L向溶于MeOH(5mL)中的化合物460(0.64g，1.62mmol)中加入THF(2mL)與6.25NNaOH(5mL)?；亓?小時(shí)。冷卻至室溫，并濃縮。通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液10％含NH3的MeOH-CH2Cl2，至15％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，獲得0.31g(74％)產(chǎn)物461，為橙色油狀物。MSm/e262(M+H)。使用來(lái)自實(shí)施例9B的程序制備的經(jīng)選擇化合物，被例舉于前表中。實(shí)施例102-雜芳基吡咯烷化合物和衍生物實(shí)施例10A部分A在室溫下，向在THF(15mL)中的D-1-N-Boc-脯氨酰胺(462)(2.5g，11.7mmol)中，分部分加入Lawesson氏試劑(2.36g，5.8mmol)。在氬氣氛下，將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時(shí)。在真空中除去溶劑。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH/DCM)，獲得463，為淡黃色固體(2.5g，93％)。部分B將463(500mg，2.15mmol)和碳酸氫鉀(1.74g，17.35mmol)在DME(12mL)中的混合物攪拌10分鐘。經(jīng)由注射器，滴加溴代丙酮酸乙酯(0.81mL，6.45mmol)至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)經(jīng)由注射器，滴加三氟乙酸酐(1.21mL，8.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(2.12mL，18.3mmol)的混合物。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑。將殘留物溶于氯仿中，用1.0NHCl、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％EtOAc/己烷)，獲得464，為淡黃色固體(520mg，74％)。HPLC-MStR＝1.88分鐘(UV254nm)；式C15H22N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值326.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z327.1(M+H)。部分C向在二烷(1mL)中的464(486mg，1.49mmol)中加入在二烷中的4NHCl(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。HPLC-MStR＝0.60分鐘(UV254nm)；式C10H14N2O2S的質(zhì)量計(jì)算值226.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z227.1(M+H)。部分D向在THF(2mL)中的48(216mg，1.0mmol)中加入來(lái)自229的物質(zhì)(238mg，1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并凍干，獲得白色粉末(410mg，90％)。HPLC-MStR＝1.74分鐘(UV254nm)；式C20H20ClNO7S的質(zhì)量計(jì)算值453.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z454.0(M+H)。部分E向在DMF(0.5mL)中的465(26mg，0.1mmol)中加入DIEA(35微升，0.2mmol)、DMF(1mL)中的466(54mg，0.12mmol)，然后加入HATU(57mg，0.15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物467，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.06分鐘(UV254nm)；式C30H32ClN3O8S2的質(zhì)量計(jì)算值661.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z662.0(M+H)。部分F向在甲醇(1mL)中的467中加入在甲醇中的7.0M氨(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得468，為白色粉末(2mg)。HPLC-MStR＝5.04分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H28ClN3O6S2的質(zhì)量計(jì)算值577.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z578.0(M+H)。實(shí)施例10B部分ALDA溶液是在-78℃下經(jīng)由加入1.6M正丁基鋰(34mL，54.5mmol)至THF(20mL)中的二異丙基胺(8.47mL，60mmol)內(nèi)而形成。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌20分鐘，并慢慢溫?zé)嶂?℃。在-78℃下，在30分鐘內(nèi)，經(jīng)由套管，將LDA溶液滴加到N-Boc-D-脯氨酸甲酯(469)(2.5g，10.9mmol)和氯基碘甲烷(3.17mL，43.6mmol)在THF(20mL)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，在20分鐘內(nèi)，慢慢加入乙酸(15mL)在THF(15mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，獲得470，為淡褐色固體(2.0g，74％)。HPLC-MStR＝1.80分鐘(UV254nm)；式C11H18ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值247.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z248.1(M+H)。部分B將470(250mg，1.0mmol)與硫脲(152mg，2mmol)的混合物攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，獲得471，為白色固體(201mg，75％)。HPLC-MStR＝0.67分鐘(UV254nm)；式C12H19N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值269.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z270.1(M+H)。部分C向在二烷(1mL)中的471(201mg，0.75mmol)中加入在二烷中的4NHCl(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并濃縮。部分D在室溫下，將466(45mg，0.1mmol)、472(29mg，0.12mmol)、DIEA(50微升，0.28mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于甲醇(1mL)中，并加入甲醇中的7.0M氨(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得473，為白色粉末。HPLC-MStR＝1.42分鐘(UV254nm)；式C23H25ClN4O4S2的質(zhì)量計(jì)算值520.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z521.1(M+H)。實(shí)施例10C部分A向在CH2Cl2(20mL)中的1-芐基-吡咯烷-2-羧酸(474)(Belokon，Y.N.等人；TetrahedronAsymmetry1998，9，4249-4252)中加入2，2-二甲氧基-乙胺(614mg，5.84mmol)、EDCI(1.12g，5.84mmol)、HOBT(658mg，4.87mmol)和NMM(1.08mL，9.8mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌過(guò)夜。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)。將水層用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(50mL)，用Na2SO4干燥，及通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得1-芐基-吡咯烷-2-羧酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺，為黃色油狀物。向1-芐基-吡咯烷-2-羧酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺中加入乙酸(10mL)和乙酸銨(11g)。將反應(yīng)混合物加熱至140℃過(guò)夜。在將其冷卻之后，將其倒入100mL冰水中，并攪拌。以小部分加入固體NaHCO3，并攪拌，以調(diào)整溶液的pH值至8～9。將水溶液用EtOAc(100mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。通過(guò)SiO2層析(CH2Cl2/MeOH/NH340∶1∶0.1至20∶1∶0.1)，將化合物475(110mg)分離。MSm/z228.3[M+H]+。部分B5-吡咯烷-2-基-1H-咪唑向10mLEtOH中的475(110mg)加入Pd/C(10％，50mg)。將反應(yīng)混合物在氫氣(50psi)下氫化24小時(shí)。過(guò)濾固體，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶液，獲得5-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(476)(67mg)。MSm/z138.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm6.95(s，2H)，4.35(t，1H，J＝7.4Hz)，3.00(m，2H)，2.22～2.03(m，2H)，1.85(m，3H)。下列化合物通過(guò)實(shí)施例11中所述的程序制備。2-(吡啶基)-吡咯烷化合物為市售胺類(登錄條目495-497)。471的氨基-噻唑經(jīng)由?；瘜W(xué)進(jìn)一步官能化，獲得500-501。實(shí)施例112-苯基吡咯烷化合物與衍生物實(shí)施例11A部分A向在DMF(5mL)中的1(925mg，4.53mmol)內(nèi)加入2-(3-溴苯基)-吡咯烷(503)(通過(guò)Sorgi，K.L.；Maryanoff，C.A.；McComsey，D.F.；Graden，D.W.；Maryanoff，B.E.；J.Am.Chem.Soc.1990，112，3567的方法制備)(1.12g，4.95mmol)、DIEA(1.75mL，10.0mmol)和HATU(1.88g，4.95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF，并將殘留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間進(jìn)行分配。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液、1.0NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10-20％EtOAc/DCM)，獲得504(1.22g，65％)。HPLC-MStR＝2.00分鐘(UV254nm)；式C18H22BrNO5的質(zhì)量計(jì)算值411.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z412.2(M+H)。部分B在氬氣氛下，在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(279mg，1.5mmol)、磷酸鉀(530mg，2.5mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(35mg，0.1mmol)中，加入得自部分A的物質(zhì)(414mg，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物抽氣，并用氬氣沖洗。將混合物在90℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并濃縮，獲得甲酯505A和酸505B的混合物，為桔色薄膜(679mg)。使用此物質(zhì)，不進(jìn)一步純化。505AHPLC-MStR＝2.08和2.14分鐘(酯，UV254nm)；式C27H39N3O7的質(zhì)量計(jì)算值517.3，實(shí)測(cè)LCMSm/z518.0(M+H)。505BHPLC-MStR＝1.83和1.91分鐘(酸，UV254nm)；式C26H37N3O7的質(zhì)量計(jì)算值503.3，實(shí)測(cè)LCMSm/z504.1(M+H)部分C向505A和505B(～1mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物中加入1.0M氫氧化鋰(1.2mL，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，并在真空中除去THF。用乙醚(3×10mL)洗滌水層，用1.0NHCl使其呈酸性，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得所要的異構(gòu)體506(107mg，96％純度)。HPLC-MStR＝1.83分鐘(UV254nm)；式C26H37N3O7的質(zhì)量計(jì)算值503.3，實(shí)測(cè)LCMSm/z504.1(M+H)。部分D向在DMF(5mL)中的506(107mg，0.21mmol)中加入229(55mg，0.23mmol)、DIEA(80微升，0.46mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離各層。將有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，獲得507(98mg，64％)。HPLC-MStR＝2.49分鐘(UV254nm)；式C38H47ClN4O6S的質(zhì)量計(jì)算值722.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z723.1(M+H)。部分E向507(98mg，0.14mmol)中加入80∶20TFA∶水(4mL)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用1∶1乙腈∶水(10mL)將反應(yīng)淬滅，并濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中，并用碳酸氫鈉溶液洗滌。向水層中加入氯化鈉，并將其用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶解于乙腈(2mL)和1.0NHCl(0.3mL)中，并濃縮。將此物質(zhì)凍干，獲得508，為HCl鹽，為白色粉末(75mg，86％)。HPLC-MStR＝1.27分鐘(UV254nm)；式C30H35ClN4O4S的質(zhì)量計(jì)算值582.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z583.2(M+H)。實(shí)施例11B部分A向化合物503(5.0g，22.1mmol)在無(wú)水CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(5.55g，25.4mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。通過(guò)硅膠層析(己烷/EtOAc5∶1至3∶1)分離產(chǎn)物，獲得化合物509(5.7g，79％)。部分B向兩頸燒瓶中加入化合物509(1.0g，3.06mmol)、MeOH(8mL)、三乙胺(6mL)、DMF(6mL)和Pd(PPh3)2Cl2。將頂部具有三向閥的冷凝器連接至此燒瓶。將球形瓶與一氧化碳罐連接至該三向閥。將該球形瓶裝滿CO，并閃吹洗系統(tǒng)兩次。然后，使球形瓶裝滿CO，并連接至燒瓶系統(tǒng)。將燒瓶在80℃油浴中加熱36小時(shí)。在冷卻至室溫后，加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。分離有機(jī)相，用水(50mL)洗滌兩次，并用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，用硅膠層析(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)分離產(chǎn)物，獲得化合物510(610mg，65％)。部分C將化合物510(384mg，1.26mmol)溶于二烷/水(3∶1，4mL)中，并加入LiOH(100mg，2.38mmol)。將溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。加入飽和NH4Cl溶液(20mL)。將水相用EtOAc(25mL)萃取兩次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，并在真空下干燥，獲得化合物511(368mg，100％)。部分E將化合物511(76mg，0.26mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(1.5mL)中。加入N-甲基哌嗪(0.035mL，0.31mmol)、EDCI(75mg，0.39mmol)、HOBT(43mg，0.31mmol)和NMM(0.086mL，0.78mmol)。將溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液(5mL)和CH2Cl2(5mL)，并分離各層。將水相用CH2Cl2(5mL)萃取兩次。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。通過(guò)硅膠層析分離產(chǎn)物，獲得化合物512(90mg，92％)。部分F將化合物512(90mg，0.24mmol)溶于MeOH(1mL)中，并加入HCl(4M，在二烷中，0.25mL，1mmol)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，獲得化合物513(83mg，100％)。實(shí)施例11C部分G將化合物510(3.68g，12.0mmol)溶于無(wú)水THF(60mL)中，然后加入硼氫化鋰(0.78g，36.2mmol)。將溶液在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入MeOH(4mL)，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。加入水(75mL)，并將水溶液用CH2Cl2(75mL)萃取三次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。使產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，獲得3.28g(98％)化合物514。MS(m/e，M+1)278。部分H在氮?dú)夥障拢瑢⒉蒗Ｂ?1.87g，1.3mL，14.7mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(35mL)中，并冷卻至-78℃。經(jīng)由加料漏斗，滴加已溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)中的DMSO(2.30g，2.1mL，29.5mmol)。將溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然后加入已溶于CH2Cl2(15mL)中的化合物514(3.27g，11.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌60分鐘，然后加入三乙胺(3.58g，4.9mL，35.4mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。加入水(75mL)，并分離各層。將水相用CH2Cl2(75mL)萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。使產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％EtOAc-CH2Cl2至10％EtOAc-CH2Cl2)，獲得2.94g(90％)產(chǎn)物515。MS(m/e，M+1)276。部分I將化合物515(0.50g，1.82mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入3A分子篩(0.50g)、THF中的二甲胺(2M，1.8mL，3.64mmol)、冰乙酸(0.109g，1.82mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.579g，2.73mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入1NNaOH(25mL)，并將水溶液用CH2Cl2(25mL)萃取四次。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并濃縮。使產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫液5％MeOH-CH2Cl2至15％MeOH-CH2Cl2)，獲得0.396g(72％)產(chǎn)物516。MS(m/e，M+1)305.還制備了下列中間體。部分J下列化合物使用實(shí)施例11B部分F中所述的程序制得。下列化合物使用實(shí)施例11中所述的程序制得。實(shí)施例12Suzuki芳基-芳基偶合實(shí)施例12A方案1聯(lián)芳基制備(優(yōu)選方法)化合物543通過(guò)實(shí)施例1中所述的程序制備。部分A向543(1.01g，3.17mmol)和4-溴基芐胺(0.71g，3.83mmol)在經(jīng)冷卻至0℃的CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIEA(1.10mL，6.31mmol)，然后加入PyBrOP(1.10g，3.43mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?6小時(shí)。將液體濃縮，并將濃稠油狀物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用0.5NKHSO4(1x)、飽和NaHCO3(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫，0％至100％EtOAc/己烷)，獲得544(1.27g，2.61mmol，82％產(chǎn)率)，為黃褐色油狀物。MSm/e487.1(M+H)。部分B將544(0.105g，0.215mmol)、2-氰基苯基硼酸(0.032g，0.215mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.016g，0.021mmol)在CH3CN(1mL)和1NK2CO3(1mL)中的溶液，于SmithCreator微波(2-5mL容器，150℃，10分鐘)中加熱。將混合物濃縮，并將殘留物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫，0％至100％EtOAc/己烷)，獲得545(0.062g，0.12mmol，56％產(chǎn)率)，為黃褐色油狀物。MSm/e510.1(M+H)。部分C在室溫下，將545(0.049g，0.096mmol)在70％TFA/20％CH2Cl2/10％H2O混合物中的溶液攪拌2小時(shí)。將混合物濃縮，并將殘留物通過(guò)反相HPLC純化(洗脫，5∶95至95∶5CH3CN/H2O(0.1％HCO2H))，得到546(0.023g，0.049mmol，51％產(chǎn)率)，為白色固體。MSm/e470.1(M+H)。實(shí)施例12B部分A將2-溴基苯甲酸乙酯(548)(0.25g，1.1mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸(547)(0.20g，1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.040g，0.055mmol)在CH3CN(1mL)和1NK2CO3(1mL)中的溶液，于SmithCreator微波(2-5mL容器，100℃，5分鐘)中加熱。將反應(yīng)物用H2O和EtOAc稀釋。需要有機(jī)層，并用EtOAc(3x)萃取水相。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫，0％至20％CH2Cl2/MeOH)，獲得549(0.14g，0.55mmol，50％產(chǎn)率)，為褐色油狀物。MSm/e256.1(M+H)。部分B向549(0.21g，0.82mmol)和543(0.19g，0.59mmol)在經(jīng)冷卻至0℃的CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA，然后加入PyBrOP。將反應(yīng)物攪拌20小時(shí)，并慢慢溫?zé)嶂潦覝?。將混合物濃縮，并將褐色油狀物溶于EtOAc中。將有機(jī)相用0.5NKHSO4(1x)、飽和NaHCO3(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化(洗脫，0％至100％EtOAc/己烷)，獲得550(0.29g，0.51mmol，87％產(chǎn)率)，為褐色油狀物。MSm/e557.1(M+H)。部分C向550(0.26g，0.47mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(1mL)混合物中的溶液內(nèi)，以一份固體加入LiOH·H2O(0.052g，1.24mmol)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后用1NHCl酸化至pH～3。在用EtOAc稀釋后，分出有機(jī)層，并用EtOAc萃取水相(3x)。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，并濃縮。將殘留物通過(guò)反相HPLC純化(洗脫，10∶90至100∶0CH3CN/H2O(0.1％HCO2H)，獲得551(0.22g，0.38mmol，88％產(chǎn)率)。MSm/e529.1(M+H)。部分D向551(55mg，0.104mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入聚苯乙烯結(jié)合的HOBt(109mg，0.095mmol)、DIC(0.067mL，0.427mmol)和DMAP(7mg，0.057mmol)，然后振蕩過(guò)夜。將混合物過(guò)濾，然后用DMF(3×3mL)、CH2Cl2(3×3mL)、DMF(3×3mL)和THF(3×3mL)洗滌。將樹(shù)脂在真空下干燥過(guò)夜。向已干燥的樹(shù)脂結(jié)合的酸(82mg，0.034mmol)中，加入CH2Cl2(1mL)中的3-氯芐基胺(8.33微升，0.068mmol)，并將混合物振蕩過(guò)夜。在混合物中，加入聚苯乙烯結(jié)合的異氰酸酯樹(shù)脂(70mg，0.102mmol)，并振蕩5小時(shí)。過(guò)濾所要的產(chǎn)物，并用CH2Cl2(3×3mL)和THF(3×3mL)洗滌濾液。在真空中濃縮有機(jī)部分，獲得552(14.6mg，0.022mmol，66％產(chǎn)率)。MSm/e652.2(M+H)。部分E向552(14.6mg，0.022mmol)中加入2mLTFA/CH2Cl2/H2O(7/2/1)的混合物，并在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物在真空中濃縮。將混合物經(jīng)由反相HPLC純化，獲得553(3.7mg，0.006mmol，27％產(chǎn)率)。MSm/e612.1(M+H)。實(shí)施例12C化合物554通過(guò)實(shí)施例4部分C中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.39分鐘(UV254nm)；式C14H16ClNO5的質(zhì)量計(jì)算值397.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z398.1(M+H)。部分A向在DMF(5mL)中的554(355mg，0.89mmol)中加入2-氟-4-溴芐胺鹽酸鹽(257mg，1.07mmol)、DIEA(530微升，3.03mmol)和HATU(407mg，1.07mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，獲得555，為泡沫狀物(320mg，62％)。HPLC-MStR＝2.03分鐘(UV254nm)；式C25H25BrClFN2O6的質(zhì)量計(jì)算值582.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z583.0(M+H)。部分B向在MeOH(5mL)中的555(320mg，0.55mmol)中加入無(wú)水肼(28微升，0.88mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并凍干獲得556，為白色粉末(275mg，100％)。HPLC-MStR＝1.81分鐘(UV254nm)；式C21H21BrClFN2O4的質(zhì)量計(jì)算值498.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z499.0(M+H)。部分C在氬氣氛下，將在二烷(1mL)中的化合物556(46mg，0.092mmol)加入到2-甲氧苯基硼酸(22mg，0.14mmol)、磷酸鉀(42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃過(guò)夜。在冷卻后，將混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用乙酸乙酯沖洗濾墊。將濾液濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得557，在凍干之后，為白色固體(26mg)。HPLC-MStR＝1.97分鐘(UV254nm)；式C28H28ClFN2O5的質(zhì)量計(jì)算值526.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z527.0(M+H)。實(shí)施例12D部分A將4-溴-芐胺鹽酸鹽(558)(1.0g，4.5mmol)、二碳酸二-叔丁酯(1.48g，6.8mmol)和DIEA(2.4mL，13.8mmol)在氯仿(40mL)中的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用1.0NHCl、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得559(1.17g，91％)的混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.85(bs，1H)，4.27(d，2H，J＝5.7Hz)，1.48(s，9H)。部分B將559(100mg，0.35mmol)、560(107mg，0.52mmol)、磷酸鉀(223mg，1.05mmol)和PdCl2(dppf)(14mg，0.018mmol)在二烷(5mL)中的混合物，在氬氣氛下加熱至80℃過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌硅藻土墊。將濾液用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得稍微不純的561(146mg)。HPLC-MStR＝2.35分鐘(UV254nm)；式C19H20F3NO3的質(zhì)量計(jì)算值367.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z390.1(M+Na)。部分C將在3∶1DCM∶TFA(4mL)中的化合物561(129mg，0.35mmol)攪拌1小時(shí)。將殘留物溶于DCM(5mL)中，并濃縮。將殘留物溶于乙醚(20mL)中，并用在乙醚中的1.0MHCl(2mL)處理。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的白色固體，并用乙醚洗滌，獲得562(90mg，85％，2步)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(bs，3H)，7.50(m，8H)，4.09(s，2H)。部分D化合物563使用類似實(shí)施例11A中所述的程序制備?；衔?64使用類似實(shí)施例1部分A中所述的程序，由562和563制備。HPLC-MStR＝2.49分鐘(UV254nm)；式C31H30ClF3N2O5的質(zhì)量計(jì)算值602.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z603.2(M+H)。部分E化合物565使用實(shí)施例1部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.16分鐘(UV254nm)；式C28H26ClF3N2O5的質(zhì)量計(jì)算值562.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z563.0(M+H)。實(shí)施例12E部分A向在DMF(15mL)中的2-溴-5-氟-苯酚(566)(2.28g，11.94mmol)中加入碘代乙烷(1.16mL，14.32mmol)和碳酸銫(4.28g，13.13mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并在真空中除去DMF。將殘留物在乙酸乙酯和水中進(jìn)行分液處理。分離各層，并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得567(1.76g，67％)，為無(wú)色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝6.3，8.8Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.7，10.5Hz)，6.57(m，1H，J＝2.7)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，1.50(t，3H，J＝7.0Hz)。部分B化合物569(607mg，58％)使用實(shí)施例12D部分B中所述的程序，由567和568(通過(guò)Maku，S.等人的程序(J.Comb.Chem.2003，5，379)制備)制備。HPLC-MStR＝2.13分鐘(UV254nm)；式C17H15F4NO2的質(zhì)量計(jì)算值341.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z342.1(M+H)。部分C向在甲醇(6mL)中的569(607mg，1.78mmol)中加入在2∶1甲醇∶水中的10％碳酸鉀(20mL)。為獲得透明溶液，加入另外的水(5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去甲醇。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于乙醚(20mL)中，并用在乙醚中的1.0MHCl(5mL)處理。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的白色固體，并用乙醚洗滌，獲得570(377mg，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(bs，3H)，7.49(m，4H)，7.29(dd，1H，J＝6.9，8.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.5，11.4Hz)，6.83(dt，1H，J＝2.8，8.6，10.8Hz)，4.05(m，4H)，1.27(t，3H，J＝6.5Hz)。部分D化合物571使用實(shí)施例12E部分D中所述的程序制備。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得571(104mg，95％)。HPLC-MStR＝2.40分鐘(UV254nm)；式C32H34ClFN2O5的質(zhì)量計(jì)算值580.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z581.2(M+H)。部分E化合物572使用實(shí)施例12D部分E中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.06分鐘(UV254nm)；式C29H30ClFN2O5的質(zhì)量計(jì)算值540.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z541.2(M+H)。實(shí)施例12F部分A在0℃下，向2-丙基苯酚(573)(0.5mL，3.63mmol)和DIEA(0.950mL，5.45mmol)在DCM(20mL)中的混合物內(nèi)，經(jīng)由添液漏斗，加入在DCM(10mL)中的三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)(0.734mL，4.36mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。將混合物倒入水中。分離各層，并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，獲得574(916mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.26(m，2H)，2.70(m，2H)，1.68(m，H)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz)。部分B化合物575(288mg，89％)使用實(shí)施例12D部分B中所述的程序和反應(yīng)溫度100℃制備。HPLC-MStR＝2.30分鐘(UV254nm)；式C18H18F3NO的質(zhì)量計(jì)算值321.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z322.2(M+H)。部分C化合物576(203mg，86％)使用實(shí)施例12E部分C中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(bs，3H)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.1Hz)，4.08(s，2H)，2.54(m，2H)，1.44(m，2H)，0.75(t，3H，J＝7.7Hz)。部分D化合物577(62mg，92％)根據(jù)實(shí)施例12D部分D中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.55分鐘(UV254nm)；式C33H37ClN2O4的質(zhì)量計(jì)算值560.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z561.2(M+H)。部分E化合物578(53mg，93％)根據(jù)實(shí)施例12D部分E中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.21分鐘(UV254nm)；式C30H33ClN2O4的質(zhì)量計(jì)算值520.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z521.2(M+H)。實(shí)施例12G部分A在氮?dú)夥障?，?-溴-3-氟-甲苯(579)(2.0mL，15.8mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.38g，19.0mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(48mg，0.2mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加熱至回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，及過(guò)濾。將濾液以水(2x)、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得580與二溴化產(chǎn)物的混合物(4.02g)。使用此物質(zhì)，未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(dd，1H，J＝6.6，7.6Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，4.42(s，2H)。部分B將580(4.02g，15.0mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(2.65g，18mmol)和碳酸銫(5.38g，16.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水(3X)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用30％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得稍微不純的581(3.28g)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝7.3，8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.9，9.3Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，4.80(s，2H)。部分C將581(1.00g，3.0mmol)和肼一水合物(580微升，12.0mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加熱至回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，及過(guò)濾。將沉淀物用乙酸乙酯洗滌。使濾液濃縮，并將殘留物溶于水和乙酸乙酯中。分離各層。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得582(375mg)，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，1H，J＝8.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.2，9.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，3.86(s，2H)。部分D化合物583使用類似實(shí)施例12C部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.82分鐘(UV254nm)；式C23H22BrFN2O6的質(zhì)量計(jì)算值520.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z521.0(M+H)。部分E化合物584使用實(shí)施例12C部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.81分鐘(UV254nm)；式C19H18BrFN2O4的質(zhì)量計(jì)算值436.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z437.0(M+H)。部分F化合物585使用類似實(shí)施例12C部分C中所述的程序制備。HPLC-MStR＝4.12分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H22FN3O4的質(zhì)量計(jì)算值459.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z460.1(M+H)。下表含有利用實(shí)施例12A-G中所述的程序制備的化合物。實(shí)施例13化合物631通過(guò)實(shí)施例11A中所述的程序制備。部分A在0℃下，向631(0.46g)和632(1.2當(dāng)量)在10mLDMF中的溶液中加入HATU(1.5當(dāng)量)和HOBt(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在真空中除去溶劑，并將殘留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)層析，獲得0.46g所要的產(chǎn)物633。部分B向0.46g633在10mLDCM中的溶液中加入Dess-Martin試劑(1.1當(dāng)量)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘，然后將其用碳酸氫鈉飽和水溶液和硫代硫酸鈉7∶1(w/w)處理。將水層用DCM(2X)萃取，并將合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，將粗制反應(yīng)產(chǎn)物溶于2mL吡啶中。向此溶液中，加入1.5當(dāng)量羥胺鹽酸鹽，并將溶液加熱至回流30分鐘，然后在真空中除去溶劑，并將殘留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)層析，獲得0.4g產(chǎn)物634。部分C在0℃下，向含有634(0.42g)在無(wú)水DMF中的燒瓶中加入NBS(1當(dāng)量)，并將溶液溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后，加入另一當(dāng)量的NBS，并將溶液再攪拌過(guò)夜。將最終的反應(yīng)混合物傾倒于冰上，并用DCM萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，將殘留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)層析，獲得0.38g所要的產(chǎn)物。向0.035g上述化合物在2mLDCM中的溶液中加入醋酸乙烯酯(2當(dāng)量)和DIEA(3.5當(dāng)量)，并將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。在除去溶劑后，將殘留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)層析，獲得20mg產(chǎn)物，將其用DCM中的50％TFA處理2小時(shí)，然后使用RPHPLC系統(tǒng)純化，得到10mg所要的產(chǎn)物635。下列化合物使用類似程序制得。實(shí)施例14部分A在N2流下，將Schlenck燒瓶用火焰干燥，用隔片加蓋，并將其冷卻至室溫。加入鄰苯二甲酰亞胺(640)(4.13g，28.1mmol)，然后加入無(wú)水THF(100mL)。在鄰苯二甲酰亞胺已溶解后，將燒瓶置于冰水浴中，并將其冷卻20分鐘。加入溴化3-氟苯基鎂在THF中的1M溶液(25mL)，造成沉淀物形成。加入DMPU(5mL)，造成反應(yīng)混合物再一次變成透明。在10分鐘內(nèi)加入另外的溴化3-氟苯基鎂(35mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3.5小時(shí)，然后，用1.0MpH6.5磷酸鈉緩沖劑將反應(yīng)淬滅。將所形成的混合物用EtOAc稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得灰白色固體(7.4g)。將此物質(zhì)在CH2Cl2/己烷中研制，獲得4.0g純641。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H244.0部分B在N2流下，將Schlenck燒瓶用火焰干燥，用隔片加蓋，并將其冷卻至室溫。加入LiAlH4(1.26g，33.2mmol)和AlCl3(1.47g，11.0mmol)至燒瓶中，然后加入無(wú)水THF。將燒瓶立即置于冰水浴中，且將其冷卻，并攪拌。將化合物641分次加入到燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，在此段時(shí)間內(nèi)，其溫?zé)嶂?5℃。將反應(yīng)再冷卻至0℃，并加入水(3mL)。加入3.0N氫氧化鈉水溶液(6mL)，然后加水(9mL)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)用EtOAc沖洗過(guò)的硅藻土墊過(guò)濾。使所得到的濾液濃縮至干，獲得綠色固體。經(jīng)由急驟式sgc，使用40％-50％EtOAc/己烷梯度，然后用98％EtOAc/2％Et3N，使粗產(chǎn)物部分純化。合并含有不純的所要產(chǎn)物的部分，獲得藍(lán)色油狀物。使此物質(zhì)溶于CH2Cl2(6mL)中。加入TFA(4mL)與三乙基硅烷(2mL)，并留置反應(yīng)混合物，且攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得綠色油狀物。經(jīng)由急驟式sgc，使用2∶1己烷∶EtOAc，然后用98％EtOAc/2％Et3N作為流動(dòng)相，使此物質(zhì)純化。將化合物642分離，為黃色油狀物(0.56g)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H214.2。部分C將化合物642(0.56g，2.6mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中。加入三乙胺(1mL)，然后加(+)-二乙酰基-(L)-酒石酸酐(0.65g，3.00mmol)。將反應(yīng)混合物留置，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并經(jīng)由sgc純化，使用2％-5％MeOH/CH2Cl2流動(dòng)相，其中加入1％乙酸。在蒸發(fā)溶劑并用庚烷共沸除去乙酸后，獲得化合物643，為白色固體(0.33g)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H430.1部分D將化合物643(92mg，0.214mmol)、HOBT(36mg，0.26mmol)、DMF(1.5mL)、2-噻吩乙胺(44mg，0.34mmol)和N-甲基嗎啉(50微升)加入到燒瓶中。加入EDC，并留置反應(yīng)混合物，且在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并用NaHCO3水溶液、檸檬酸、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，并濃縮，獲得褐色油狀物。經(jīng)由急驟式sgc，使用10％-80％EtOAc/己烷梯度，使粗產(chǎn)物純化。分離兩種非對(duì)映異構(gòu)化合物-644非對(duì)映異構(gòu)體A(0.02g)MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H539.06，與645非對(duì)映異構(gòu)體B(0.03g)MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H539.03。部分E將化合物645溶于2M甲醇性氨中，并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物純化至干。在硅膠板上，經(jīng)由制備TLC，使用1∶1EtOAc∶己烷作為流動(dòng)相，將粗產(chǎn)物純化。646BMS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H455.1。實(shí)施例15部分A將化合物650(8.36g，73.9mmol)和氨基甲酸叔丁酯(25.96g，222mmol)溶于乙腈(300mL)中，并加入三氟乙酸。在N2下，將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后濃縮。將所形成的混合物溶于EtOAc中，并用水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，并濃縮至干。經(jīng)由急驟式sgc，使用1∶3EtOAc∶己烷作為流動(dòng)相，使粗產(chǎn)物純化，獲得30.27g產(chǎn)物651。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，6.38-6.30(m，1H)，1.51(s，18H)MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H330.1部分B將化合物651(30.27g，91.89mmol)溶于2-丙醇(1500mL)中，并加入硼氫化鈉(17.0g，46mmol)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)上濃縮。將所形成的物質(zhì)用EtOAc稀釋，用水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，并使粗產(chǎn)物經(jīng)由急驟式sgc，使用1∶2EtOAc∶己烷作為流動(dòng)相純化，獲得11.58g652。產(chǎn)率＝73％，2步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.33(s，1H)，5.35(s，1H)，4.69(s，2H)，1.53(s，9H)；MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H215.0部分C將化合物652(0.30g，1.40mmol)溶于5mL無(wú)水THF(5mL)中。將燒瓶用隔片加蓋，置于N2氣層下，并在干冰/2-丙醇浴中冷卻。經(jīng)由注射器，加入LDA溶液(1.71mL，1.8M)，并將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。經(jīng)由注射器，加入4-甲氧基苯甲醛(0.21g，1.54mmol)在5mL無(wú)水THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。除去冰浴，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，并將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。分離各層。將有機(jī)層用水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，并使粗產(chǎn)物經(jīng)由急驟式sgc，使用1∶1EtOAc∶己烷純化，獲得0.28g653。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，5.38(寬s，1H)，4.55(s，2H)，3.86(s，3H)，3.28(s，1H)，1.49(s，9H)。部分D將化合物653(0.28g，0.80mmol)溶于三乙基硅烷(2mL)與TFA(0.6mL)中。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后使其冷卻至室溫，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。加入甲醇，并將反應(yīng)混合物濃縮。加入氫氧化鋰(10mL，1.0M水溶液)和二烷(10mL)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后部分濃縮。加入EtOAc，并分離各層。將有機(jī)層用水洗滌，并用Na2SO4干燥。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得0.23g化合物654。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.19(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.11(s，2H)，3.84(s，3H)，1.77(寬s，2H)。部分E與F使用實(shí)施例2中所述的程序，將化合物654轉(zhuǎn)化成化合物655。655的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，7.22-7.14(m，4H)，6.89-6.81(m，2H)，5.50-5.17(m，1H)，4.98-4.54(m，4H)，4.53-4.31(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(s，3H)，2.47-2.27(m，1H)，2.12-1.75(m，1H)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H496.1。實(shí)施例16硫酰胺實(shí)施例16A部分A向化合物193(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)，分次加入Lawesson氏試劑(203mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣和室溫下攪拌過(guò)夜，并用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。在硅膠上柱層析(EtOAc/己烷，20∶80)，獲得化合物665。式C18H22ClNO4S的質(zhì)量計(jì)算值383.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z384.1(M+H)。部分B向在MeOH(5mL)中的化合物665中加入粉末狀K2CO3(50mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在真空中除去溶劑。將殘留物溶于水中，并用1NHCl酸化。將其用EtOAc萃取，用1NHCl、鹽水洗滌已合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并濃縮，獲得化合物666，為油狀物(45mg)。式C17H20ClNO4S的質(zhì)量計(jì)算值369.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z370.1(M+H)。部分D向在DMF(0.5mL)中的化合物666(10mg，0.027mmol)中加入229(11mg，0.041mmol)和HATU(20.5mg，0.054mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，并濃縮，得到化合物667，為油狀物。式C29H30Cl2N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值588.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z589.1(M+H)。部分E將化合物667溶于0.5mLTFA/H2O(80∶20)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用ACN/H2O(50∶50)將反應(yīng)混合物淬滅，并在真空中濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得化合物668，為白色固體。HPLC-MStR＝6.97分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C26H26Cl2N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值548.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z549.1(M+H)。實(shí)施例16B部分A向在DMF(2mL)中的1(204mg，1mmol)中加入229(320mmol，1.2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥，濃縮，制得669，為微黃色油狀物(280mg，66％)。部分B向669(280mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)分次加入Lawesson氏試劑(202mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣和室溫下攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱層析(EtOAc/己烷，20∶80)純化，獲得化合物670。式C20H22ClNO4S的質(zhì)量計(jì)算值439.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z440.1(M+H)。部分C向在MeOH(5mL)中的670中加入粉末狀K2CO3(50mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在真空中除去溶劑。將殘留物溶于水中，用1NHCl酸化。將其用EtOAc萃取，用1NHCl、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到化合物671，為油狀物(80mg)。式C17H20ClNO4S的質(zhì)量計(jì)算值425.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z426.1(M+H)。部分D向在DMF(0.5mL)中的化合物671(10mg，0.027mmol)中加入外消旋2-(3-氯苯基)四氫吡咯(6.5mg，0.035mmol)和HATU(17.5mg，0.046mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并濃縮，得到化合物672，為油狀物。式C29H30Cl2N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值588.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z589.1(M+H)。部分E將化合物672溶于0.5mLTFA/H2O(80∶20)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用ACN/H2O(50∶50)將反應(yīng)混合物淬滅，然后在真空中濃縮。用反相制備型-LC純化，獲得化合物673，為白色固體。HPLC-MStR＝7.04分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C26H26Cl2N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值548.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z549.1(M+H)。下列化合物通過(guò)上述方法制得。使用Belleau試劑以取代Lawesson氏試劑。實(shí)施例17化合物675按實(shí)施例4A部分C中所述制備。部分A向在DMF(20mL)中的675(1.34g，3.38mmol)中加入4-羥基芐胺(0.5g，4.06mmol)、DIEA(0.71mL，4.06mmol)和HATU(1.54g，4.06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，獲得676(1.41g，83％)。HPLC-MStR＝1.56分鐘(UV254nm)；式C25H28FN3O7的質(zhì)量計(jì)算值501.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z502.1(M+H)。部分B在0℃下，向676(50mg，0.1mmol)、三苯膦(79mg，0.3mmol)、3-己炔-1-醇(33微升，0.3mmol)在THF(0.5mL)中的混合物中，加入DEAD(47微升，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，獲得677(9mg，15％)。HPLC-MStR＝2.09分鐘(UV254nm)；式C31H36FN3O7的質(zhì)量計(jì)算值581.3，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z582.2(M+H)。部分C向在甲醇(0.5mL)中的677(9mg，0.02mmol)中加入無(wú)水(2微升，0.04mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，并使物質(zhì)凍干，制得678，為白色粉末(2mg)。HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；式C27H32FN3O5的質(zhì)量計(jì)算值497.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z498.2(M+H)。實(shí)施例17B.部分A化合物680使用實(shí)施例17A部分A中所述的程序，由化合物230和679制備。HPLC-MStR＝1.37分鐘(UV254nm)；式C24H26N2O7的質(zhì)量計(jì)算值454.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z455.2(M+H)。部分B將680(49mg，0.11mmol)、681(14微升，0.14mmol)和碳酸銫(46mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到682(33mg)。使用此物質(zhì)，未進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.91分鐘(UV254nm)；式C28H32N2O7的質(zhì)量計(jì)算值508.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z509.2(M+H)。部分C向在甲醇(2mL)中的化合物682(33mg，0.06mmol)中加入在甲醇中的7.0M氨(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并濃縮。通過(guò)反相制備型HPLC純化，獲得683(8mg)。HPLC-MStR＝4.28分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H28N2O5的質(zhì)量計(jì)算值424.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z425.2(M+H)。下列化合物使用實(shí)施例17A和17B中所述的程序制得。實(shí)施例17C步驟A1向在40mLDCE中的預(yù)溶脹MB-CHO樹(shù)脂(5.0g，1.0mmol/g)中加入4-羥芐基胺(1.5當(dāng)量)與三乙酰氧基硼氫化物(2當(dāng)量)，并將混合物攪拌過(guò)夜，然后使溶液排干，并將樹(shù)脂用MeOH、DCM及THF洗滌5個(gè)循環(huán)，在真空中干燥過(guò)夜后，獲得樹(shù)脂692。步驟A2向在無(wú)水THF中的預(yù)溶脹樹(shù)脂692(150mg，1mmol/g)中加入1.5mLTHF中的芐醇(5當(dāng)量)和PPh3(7當(dāng)量)，和在0.5mLDCM中的ADDP(5當(dāng)量)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌度過(guò)周末。使反應(yīng)溶液排干，并將樹(shù)脂用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF洗滌，然后在真空中干燥，然后使其在NMP中溶脹，然后加入化合物48的1.5mL1MNMP溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后使溶液排干，并將樹(shù)脂用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF洗滌，且在真空中干燥，得到樹(shù)脂694。步驟B將樹(shù)脂694在DCM中預(yù)溶脹，然后加入1-苯基哌嗪鹽酸鹽(695)(6當(dāng)量)，然后加入在3mLDCM中的PyBrop(3當(dāng)量)和DIEA(9當(dāng)量)。將反應(yīng)溶液攪拌過(guò)夜，然后將其排干，并將樹(shù)脂用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF洗滌，然后將其用甲醇中的10％肼處理2小時(shí)。然后，將樹(shù)脂用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF進(jìn)一步洗滌，然后使用DCM中的50％TFA進(jìn)行裂解。蒸發(fā)裂解溶液，并將殘留物用RP-HPLC系統(tǒng)純化，得到5mg所需產(chǎn)物696。下列化合物使用類似方法產(chǎn)生。實(shí)施例17D步驟A向已在NMP中預(yù)溶脹的樹(shù)脂692(2.6g，1mmol/g)中加入48(5當(dāng)量)，并將混合物攪拌48小時(shí)，然后使溶液排干，且用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF洗滌樹(shù)脂，并在真空中干燥。接著，將樹(shù)脂在無(wú)水DCM(25mL)中溶脹，然后加入769(6當(dāng)量，HCl鹽)和DIEA(9當(dāng)量)，然后加入PyBrop。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將溶液排干，并用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF洗滌樹(shù)脂，并在真空中干燥，得到樹(shù)脂770(0.9mmol/g負(fù)載)。步驟B向在無(wú)水DCM中的預(yù)溶脹樹(shù)脂770(0.095g，0.9mmol/g)中加入2mL無(wú)水DCM中的無(wú)水Cu(OAc)2(3當(dāng)量)、771(5當(dāng)量)、4分子篩(5微米粒子尺寸，100mg)和DIEA(7當(dāng)量)。將反應(yīng)物攪拌48小時(shí)，然后將混合物排干，并用5個(gè)循環(huán)的H2O、MeOH、DCM和THF洗滌樹(shù)脂，然后將其用甲醇中的10％肼處理2小時(shí)。然后，將樹(shù)脂用5個(gè)循環(huán)的MeOH、DCM和THF進(jìn)一步洗滌，然后使用DCM中的50％TFA裂解。蒸發(fā)裂解溶液，并將殘留物用RP-HPLC體系純化，得到5mg所需產(chǎn)物772。下列化合物以類似方式合成。實(shí)施例18實(shí)施例18A部分A按照實(shí)施例1部分A中所述的程序，將1(163mg，0.8mmol)、2S-苯基-吡咯烷(798)(Burgess，L.E.；Meyers，A.I.；J.Org.Chem.1991，56，2294)(147mg，0.8mmol)、DIEA(560微升，3.2mmol)和HATU(304mg，0.8mmol)一起在DMF(2mL)中混合。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％-20％EtOAc/DCM)，獲得799，為油狀物(115mg，43％)。HPLC-MStR＝1.82分鐘(UV254nm)；式C18H23NO5的質(zhì)量計(jì)算值333.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z334.1(M+H)。部分B按照實(shí)施例1部分B的程序，將來(lái)自部分A的物質(zhì)皂化。800HPLC-MStR＝1.54分鐘(UV254nm)；式C17H21NO5的質(zhì)量計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z320.2(M+H)。部分C按照實(shí)施例1部分A中所述的程序，將化合物800、2-噻吩乙胺(6微升，0.05mmol)、DIEA(18微升，0.103mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)混合在一起。801HPLC-MStR＝2.01分鐘(UV254nm)；式C23H28N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值428.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z429.2(M+H)。部分D將化合物801溶于90∶10TFA∶水(2mL)中，然后攪拌4小時(shí)。用1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)混合物淬滅，然后濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得802，為白色粉末(9mg，50％，2個(gè)步驟)。HPLC-MStR＝1.54分鐘(UV254nm)；式C20H24N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值388.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z389.2(M+H)。實(shí)施例18B部分A按照實(shí)施例1部分A中所述的程序，將化合物2(42mg，0.14mmol)、2-苯基吡咯烷(22mg，0.15mmol)、DIEA(63微升，0.36mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)混合在一起。通過(guò)反相制備型-LC分離所要的異構(gòu)體，得到803，為白色固體。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C23H28N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值428.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z429.1(M+H)。部分B使用實(shí)施例1部分D中所述的程序，將化合物803脫保護(hù)，而得804，為白色粉末(5mg，19％，2個(gè)步驟)。HPLC-MStR＝1.50分鐘(UV254nm)；式C20H24N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值388.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z389.2(M+H)。實(shí)施例19部分A2-苯基哌啶在氬氣和0℃下，在甲苯(50mL)中的5-氯戊腈(809)(1.23mL，11mmol)和氯化三甲基硅烷(4.32mL，34mmol)中滴加溴化苯基鎂(810)(3M，在乙醚中，3.67mL，11mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲醇(50mL)。分次加入硼氫化鈉(1.04g，27.5mmol)。在激烈起泡已消退后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將50％氫氧化鈉溶液(5mL)加入到混合物中，并將其攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，以除去沉淀物，并用乙酸乙酯洗滌固體。將濾液在真空中濃縮。將粗制反應(yīng)混合物溶在乙酸乙酯和水中。水層的pH為9。分離液層，并用鹽水溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到橙色油狀物。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯己烷+2％三乙胺)，得到811，為極性黃色油狀物(927mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，4H)，7.24(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝2.4，10.4Hz)，3.21(m，1H)，2.81(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，1.90(m，1H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.56(m，3H)；HPLC-MStR＝0.73分鐘(MS)；式C11H15N的質(zhì)量計(jì)算值161.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z162.1(M+H)。部分B向在DCM(3mL)中的48(108mg，0.5mmol)中加入811(80mg，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后倒入1.0NHCl中，并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，并凍干，得到812，為白色固體(119mg，63％)。式C19H23NO7的質(zhì)量計(jì)算值377.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z378.1(M+H)。部分C按實(shí)施例1部分A中所述，使用812(19mg，0.05mmol)制備，得到泡沫狀物813(24mg，100％)。式C19H23NO7的質(zhì)量計(jì)算值486.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z487.1(M+H)。部分D使用實(shí)施例2A部分B中所述的程序，將化合物813(24mg，0.05mmol)脫保護(hù)。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得814，為白色粉末(9mg，45％)。HPLC-MStR＝4.38與4.42分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C21H26N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值402.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z403.1(M+H)。實(shí)施例20實(shí)施例20A部分A向在DMF(10mL)中的1H-吡唑-3-羧酸(816)(274mg，2.44mmol)中加入2-氯芐基溴(698微升，5.38mmol)和碳酸銫(1.67g，5.12mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并將濾液濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％至30％EtOAc/己烷)，分離區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)，得到817A，為油狀物(136mg，15％)，與817B，為白色固體(685mg，78％)。1-(2-氯-芐基)-1H-吡唑-5-羧酸2-氯-芐酯(817A)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(m，3H)，7.31-7.11(m，4H)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.0，7.6Hz)，5.91(s，2H)，5.39(s，2H)。HPLC-MStR＝2.40分鐘(UV254nm)；式C18H14Cl2N2O2的質(zhì)量計(jì)算值360.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z361.0(M+H)。1-(2-氯-芐基)-1H-吡唑-3-羧酸2-氯-芐酯(817B)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(m，2H)，7.27(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，5.54(s，2H)，5.51(s，2H)；HPLC-MStR＝2.22分鐘(UV254nm)；式C18H14Cl2N2O2的質(zhì)量計(jì)算值360.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z361.0(M+H)。部分B在冰冷卻下，向在THF(10mL)中的817B(685mg，1.90mmol)中加入1.0MLiAlH4(1.14mL，1.14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用水(1mL)、3MNaOH(1mL)和水(3mL)將反應(yīng)淬滅。潷析有機(jī)層，并用EtOAc洗滌沉淀物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，1∶1DCM∶EtOAc)，產(chǎn)生818，為油狀物(350mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，7.25(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.30(d，1H，J＝2.4Hz)，5.43(s，2H)，4.73(s，2H)，2.5(bs，1H，OH)；HPLC-MStR＝1.29分鐘(UV254nm)；式C11H11ClN2O的質(zhì)量計(jì)算值222.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z223.1(M+H)。部分C向在甲苯(5mL)中的818(350mg，1.57mmol)中加入三溴化磷(163微升，1.73mmol)。在預(yù)熱油浴中，將反應(yīng)混合物加熱至回流15分鐘。將混合物冷卻，傾倒在冰上，并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到819，為白色固體(414mg，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.36(d，1H，J＝2.4Hz)，5.41(s，2H)，4.53(s，2H)；HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C11H10BrClN2的質(zhì)量計(jì)算值284.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z285.1(M+H)。部分D向在DMF(5mL)中的819(412mg，1.44mmol)中加入鄰苯二甲酰亞胺(255mg，1.73mmol)和碳酸銫(515mg1.58mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并將濾液濃縮。將殘留物溶于EtOAc和水中。分離液層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，產(chǎn)生820，為固體(418mg，82％)。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C19H14ClN3O2的質(zhì)量計(jì)算值351.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z352.2(M+H)。部分E向在乙醇(20mL)中的820(418mg，1.19mmol)中加入肼單水合物(231微升，4.75mmol)，并將反應(yīng)加熱至回流3小時(shí)。將混合物冷卻，并用50％EtOAc/己烷(40mL)稀釋。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并用50％EtOAc/己烷(30mL)充分洗滌。將濾液濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到821，為半固體(205mg，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，1H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.23(m，2H)，6.92(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.22(d，1H，J＝2.0Hz)，5.39(s，2H)，3.91(s，2H)；HPLC-MStR＝0.91分鐘(UV254nm)；式C11H12ClN3的質(zhì)量計(jì)算值221.07，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z222.1(M+H)。部分F向在DMF(2mL)中的821(49mg，0.22mmol)中加入230(67mg，0.2mmol)、DIEA(77微升，0.44mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF，并將殘留物溶于EtOAc中。將有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，產(chǎn)生822，為固體(70mg，65％)。HPLC-MStR＝1.80分鐘(UV254nm)；式C27H27ClN4O6的質(zhì)量計(jì)算值538.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z539.2(M+H)。部分G將822(70mg，0.13mmol)和碳酸鉀(90mg，0.65mmol)在MeOH(2mL)中的混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，并倒入鹽水溶液中。加入附加的鹽，并分離液層。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到823，為白色固體(45mg，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，1H，J＝6.0Hz)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.36-7.27(m，6H)，6.94(dd，1H，J＝2.0，7.6Hz)，6.20(d，1H，J＝2.0Hz)，5.68(d，1H，J＝6.8Hz)，5.35(s，2H)，5.06(d，1H，J＝14.4Hz)，5.03(d，1H，J＝7.6Hz)，4.91(d，1H，J＝14.4Hz)，4.76(d，1H，J＝15.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝2.8，7.6Hz)，4.61(d，1H，J＝14.8Hz)，4.26(m，3H)；HPLC-MStR＝1.55分鐘(UV254nm)；式C23H23ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值454.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z455.2(M+H)。實(shí)施例20B吡唑間隔劑(PyrazoleSpacer)部分A在0℃下，向在THF(15mL)中的Weinreb酰胺824(使用DeLuca，L.；Giacomelli，G.；Taddei，M.J.Org.Chem.2001，66，2534的方法制備)(200mg，0.85mmol)中滴加鋰(三甲基甲硅烷基)乙炔化物(4.3mL，2.14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用EtOAc稀釋(50mL)。將混合物用0.1NHCl(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，獲得825(91mg，54％)。部分B將825(71mg，0.33mmol)、(2-氯苯基)-肼二鹽酸鹽(89mg，0.39mmol)和碳酸鉀(200mg，1.64mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在回流下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀釋。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，獲得826(50mg，15％)。HPLC-MStR＝2.10分鐘(ELSD)；式C17H22ClN3O2的質(zhì)量計(jì)算值335.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z336.2(M+H)。部分C將化合物826(45mg，0.13mmol)溶于25％TFA/DCM(4mL)中，并攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，并使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。將殘留物溶在DMF(5mL)中，并加入230(25mg，0.07mmol)、DIEA(300微升，1.68mmol)和HATU(32mg，0.09mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF，并將殘留物溶于EtOAc和水中。分離有機(jī)層，并用0.1NNaOH、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物827，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分D將化合物827(～25mg，0.05mmol)溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸鉀(50mg)在水(1mL)中的溶液。將反應(yīng)物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和鹽水稀釋。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得828，為白色粉末(15mg，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.35-7.26(m，6H)，6.89(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s，2H)，5.04(d，1H，J＝15.2Hz)，4.97(m，2H)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.76(d，1H，J＝16.4Hz)，4.61(m，2H)，4.27(d，1H，J＝2.4Hz)，1.39(d，3H，J＝6.8Hz)；HPLC-MStR＝4.25分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H25ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值468.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z469.1(M+H)。實(shí)施例21α-甲基芐基胺類實(shí)施例21A部分A將1R-(4-溴苯基)-乙胺(837)(0.18mL，1.25mmol)、230(349mg，1.0mmol)、DIEA(357微升，2.0mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在NMP(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液、0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。8381HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz)，7.37-7.25(m，6H)，5.56(ABq，2H，J＝6.8Hz)，4.99(d，1H，J＝13.2Hz)，4.89(m，2H)，4.70(d，1H，J＝16.0Hz)，4.51(d，1H，J＝16.4Hz)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.32(d，3H，J＝7.2Hz)。部分B在氬氣氛下，向在二烷(5mL)中的838(135mg，0.26mmol)、PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol)、磷酸鉀(166mg，0.78mmol)中加入芐基-9-BBN(0.5M，在THF中，1.3mL，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃過(guò)夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土墊片過(guò)濾，并用乙酸乙酯沖洗墊片。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸鉀(4mg)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并濃縮，得到839，為固體(50mg，42％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.10(m，13H)，5.03(d，1H，J＝14.4Hz)，4.90(m，2H)，4.72(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58(m，2H)，4.20(d，1H，J＝3.2Hz)，3.87(s，2H)，1.37(d，3H，J＝7.2Hz)；HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；式C27H28N2O4的質(zhì)量計(jì)算值444.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z445.1(M+H)。實(shí)施例21B部分A將CH2Cl2(300mL)和三氟乙酸酐(100g，0.476mol)加入到2升3-頸燒瓶中。此燒瓶裝有干燥管，并在冰水浴中冷卻。加入已溶于100mLCH2Cl2中的(R)-α-甲基芐胺(840)(53.72g，0.443mol)溶液，歷經(jīng)40分鐘。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻，并加入甲磺酸(110mL，1.69mol)。分次加入二溴二甲基乙內(nèi)酰脲(65g，0.227mol)，歷經(jīng)1小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物留置，并攪拌過(guò)夜，然后倒入制自60mL1MNaHSO3和500mL冰水的溶液中。分離液層，并將水層用100mLCH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得白色固體。將此物質(zhì)用Et2O/己烷重結(jié)晶，得到化合物841。MS(EI)m/zM+H實(shí)測(cè)值297.16部分B將化合物841(8.09g，27.3mmol)溶于40mL二烷、10mL甲醇和40mL1MLiOH水溶液中。在N2下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入Boc酐(7.45g，34.1mmol)和EtOAc(25mL)，并將反應(yīng)混合物在室溫和N2下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離液層，并用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)層用檸檬酸、水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物通過(guò)急驟式sgc純化，使用5％-10％EtOAc/己烷梯度液作為流動(dòng)相。獲得白色固體842(7.95g)，為產(chǎn)物。MS(EI)m/zM+Na實(shí)測(cè)值324.01部分C將化合物842(1.11g，3.69)與4-吡啶硼酸(0.55g，4.48mmol)懸浮于1-丙醇(8mL)中，并在40℃下攪拌25分鐘。加入乙酸鈀(II)(55mg，0.24mmol)和水(4mL)，然后加入碳酸鈉(0.47g，4.43mmol)和三苯膦(197mg，0.75mmol)。將反應(yīng)混合物在N2和80℃下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc和0.5MNaHCO3稀釋。分離液層，并用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到橙色固體。將該粗產(chǎn)物通過(guò)sgc純化，使用30％EtOAc/己烷，然后為30％EtOAc/己烷，具有2％經(jīng)加入的二異丙基乙胺，然后為40％EtOAc/己烷，作為流動(dòng)相。獲得白色固體843，為產(chǎn)物(0.71g)。MS(EI)m/zM+H實(shí)測(cè)值299.10。部分D將化合物843(0.70，2.3mmol)懸浮于22mL二烷中的4MHCl和8mLCH2Cl2中。將反應(yīng)混合物在N2和室溫下攪拌6小時(shí)，然后濃縮，得到白色固體844(0.70g)。MS(EI)m/zM+H實(shí)測(cè)值199.09.部分E和F化合物846使用類似實(shí)施例14步驟E和F中所述的程序制備。MS(EI)m/zM+H實(shí)測(cè)值460.1實(shí)施例21C部分A在N2流下，將裝有攪拌棒的500mLSchlenck燒瓶用火焰干燥，用隔片加蓋，并將其冷卻至室溫。通過(guò)注射器，加入正-丁基鋰在己烷中的溶液(55mL，2.5Molar，137.4mmol)。將燒瓶在干冰/2-丙醇浴中冷卻。加入四甲基乙二胺(TMEDA-19.0g，167mmol)。將化合物842(20g，66.8mmol)溶于無(wú)水THF(200mL)中，并通過(guò)添液漏斗，加入到反應(yīng)混合物，歷經(jīng)30分鐘。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘。以在40mL無(wú)水THF中的溶液加入硼酸三乙酯(21.4mL，176mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在-78℃下，用1.0MHCl水溶液至pH值2，將反應(yīng)混合物淬滅，然后將其溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過(guò)sgc純化，使用5∶95MeOH∶CH2Cl2作為流動(dòng)相。獲得白色固體848，為產(chǎn)物(3.8g)。848的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，4.58-4.64(m，1H)，1.41-1.36(m，12H)。部分B將化合物848(300mg，1.13mmol)、3-溴-2-氰基噻吩(192mg，1.02mmol)、乙腈(4mL)、二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Strem，171mg，0.23mmol)和1.25mL1MK2CO3水溶液，加入到裝有攪拌棒的微波管中。使N2經(jīng)過(guò)溶液起泡，并將該管加蓋。在150℃下，將反應(yīng)混合物在PersonalChemistry″Companion″微波爐中照射5分鐘。將所形成的物質(zhì)經(jīng)過(guò)用EtOAc洗滌的硅藻土過(guò)濾。將濾液在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌，并用Na2SO4和Darco活性碳處理。將混合物過(guò)濾并濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過(guò)sgc純化，使用60∶40己烷∶EtOAc作為流動(dòng)相。獲得化合物849，為黃色油狀物(224mg)，其在靜置時(shí)結(jié)晶。m/z實(shí)測(cè)值M+Na350.93部分C將化合物849(224mg，0.682mmol)溶于2.8mLCH2Cl2和1.2mL三氟乙酸中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過(guò)sgc純化，使用9∶1CH2Cl2∶MeOH(NH3)作為流動(dòng)相，得到110mg850，為油狀物。m/z實(shí)測(cè)值M+H229.10部分D與E化合物851和852通過(guò)類似實(shí)施例14部分D和E中所述的程序制備。851的數(shù)據(jù)m/z實(shí)測(cè)值M+H574.05。852的數(shù)據(jù)m/z實(shí)測(cè)值M+Na511.91。實(shí)施例21D化合物853使用實(shí)施例1中所述的程序合成。部分A在氬氣氛下，將化合物853(25mg，0.050mmol)溶于THF(1mL)中，并加入PdP(t-Bu3)2(5mg，0.0097mmol)。加入6-甲氧基-2-吡啶基鋅溴化物(0.5M，在THF中，0.2mL)，并將反應(yīng)物在50℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用硅藻土床過(guò)濾，然后在減壓下蒸發(fā)。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得灰白色固體854(10mg，38％)。HPLC-MStR＝6.138分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C31H34ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值563.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z564.1(M+H)。部分B將化合物854(10mg，0.0188mmol)溶于MeOH(0.3mL)和TFA(4mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，提供純產(chǎn)物855(9.36mg，95％)。HPLC-MStR＝5.098分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C28H30ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值523.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z524.1(M+H)。實(shí)施例21E化合物856使用實(shí)施例12所述的Suzuki程序合成。部分A將化合物856(160mg，0.30mmol)溶于乙腈(5mL)中，并加入碘化鈉(140mg，1.0mmol)，然后加入氯化三甲基硅烷(105mg，1.0mmol)。加入水(0.1mL)，并將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得灰白色固體857(86mg，56％)。HPLC-MStR＝3.72分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C27H28ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值509.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z510.1(M+H)。下表包含使用實(shí)施例21A-E中所述的程序制備的化合物。實(shí)施例22部分A在氬氣和-90℃下，向在THF(2mL)中的305(100mg，0.34mmol)中滴加正-丁基鋰(1.6M，0.140mL，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物在-90℃下攪拌30分鐘。然后，慢慢加入在THF(1mL)中的二苯基二硫化物(90mg，0.4mmol)。將反應(yīng)混合物在-90℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨溶液將反應(yīng)混合物淬滅，并溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用乙酸乙?10mL)稀釋，并分離液層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％EtOAc/己烷)，獲得881(19mg，59％)。HPLC-MStR＝2.28分鐘(UV254nm)；式C16H19NO2S2的質(zhì)量計(jì)算值321.09，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z322.2(M+H)。部分B向881(66mg，0.2mmol)中加入在二烷中的4NHCl(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，并使用此粗產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.12分鐘(UV254nm)；式C11H11NS2的質(zhì)量計(jì)算值221.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z222.1(M+H)。部分C向在DMF(2mL)中的563(56mg，0.16mmol)中加入882(66mg，0.26mmol)、DIEA(82微升，0.46mmol)和HATU(78mg，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋。分離液層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物883(43mg，48％)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.40分鐘(UV254nm)；式C28H29ClN2O4S2的質(zhì)量計(jì)算值556.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z557.0(M+H)。部分D將化合物883(25mg，0.04mmol)溶于80∶20TFA∶水(1mL)中，并攪拌1.5小時(shí)。用1∶1水∶乙腈(1mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得884，為白色固體(5mg，22％)。HPLC-MStR＝2.04分鐘(UV254nm)；式C25H25ClN2O4S2的質(zhì)量計(jì)算值516.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z517.1(M+H)。實(shí)施例23部分A將□□′-二溴-對(duì)-二甲苯(885)(528mg，2.0mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(294mg，2.0mmol)和碳酸銫(717mg，2.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將濾液濃縮。將殘留物溶在DCM中，并用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。用75％EtOAc/己烷重結(jié)晶，除去二烷基化產(chǎn)物。將母液濃縮，并將單烷基化產(chǎn)物886通過(guò)柱層析(SiO2，50％DCM/己烷)分離，為白色固體(110mg，16％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H，J＝2.4Hz)，7.72(d，2H，J＝2.4Hz)，7.41(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34(d，2H，J＝7.2Hz)，4.84(s，2H)，4.46(s，2H)。部分B將886(110mg，0.33mmol)、2-甲基苯并咪唑(44mg，0.33mmol)和碳酸銫(114mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮。將殘留物在碳酸氫鹽溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離液層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到887，為灰白色固體(120mg，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.70(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25-7.18(m，4H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，5.30(s，2H)，4.82(s，2H)，2.57(s，3H)。部分C將887(120mg，0.31mmol)與水合肼(61微升，1.26mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加熱至回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中，并用碳酸氫鹽溶液洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到888，為黃色油狀物(31mg，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝3.2，6.4Hz)，7.26-7.17(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，5.30(s，2H)，3.85(s，2H)，2.60(s，2H)，2.57(s，3H)。部分D將888(31mg，0.12mmol)、554(40mg，0.1mmol)、DIEA(38微升，0.22mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。在真空中除去DMF。將殘留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥并濃縮，得到889，為薄膜(61mg，96％)。HPLC-MStR＝1.38分鐘(UV254nm)；式C34H35ClN4O6的質(zhì)量計(jì)算值630.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z631.2(M+H)。部分E向在甲醇(2mL)中的889(61mg，0.097mmol)中加入無(wú)水肼(5微升，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，濃縮，通過(guò)反相制備型-LC純化，并用HCl處理，得到890，為HCl鹽(19mg，33％)。HPLC-MStR＝3.42分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C30H31ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值546.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z547.2(M+H)。實(shí)施例24炔鏈接實(shí)施例24A部分A向在DCM(5mL)中的193(200mg，0.57mmol)中加入炔丙基胺(62mg，1.13mmol)、DIEA(396微升，1.71mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)和EDC(140mg，0.74mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)，獲得892，為油狀物(136mg，62％)。HPLC-MStR＝1.76及1.83分鐘(UV254nm)；式C20H23ClN2O4的質(zhì)量計(jì)算值390.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z391.1(M+H)。部分B向在DMF(1mL)中的892(20mg，0.05mmol)中加入4-氯-碘苯(24mg，0.10mmol)、碘化銅(I)(1mg，0.005mmol)、PdCl2(Ph3P)2(1.8mg，0.003mmol)和三乙胺(1mL)。將反應(yīng)混合物在50℃和氬氣氛下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1NHCl洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。893HPLC-MStR＝2.28與2.32分鐘(UV254nm)；式C26H26Cl2N2O4的質(zhì)量計(jì)算值500.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z501.1(M+H)。部分C將化合物893溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。用1∶1水∶乙腈(2mL)將反應(yīng)淬滅，然后濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得894，為固體(2mg)。HPLC-MStR＝5.02分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C23H22Cl2N2O4的質(zhì)量計(jì)算值460.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z461.2(M+H)。實(shí)施例24B在偶合程序中，通過(guò)實(shí)施例2A部分A中所述的程序，使用異吲哚啉以打開(kāi)(+)-二乙?；?L-酒石酸酐和炔丙基胺，獲得化合物895。部分A將化合物895(138mg，0.371mmol)、對(duì)-溴氟苯(244mg，1.39mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(26mg，0.037mmol)溶于1.5mLCH3CN和1.5mLEt3N中。在N2和80℃下，在密封管中，將反應(yīng)混合物加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入EOAc和1.0MpH7.0磷酸鈉緩沖劑。分離液層。將有機(jī)層用水洗滌，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物通過(guò)sgc純化，使用3∶1EtOAc∶己烷，作為流動(dòng)相，得到20mg化合物896。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H467.19部分B將化合物896(20mg，0.043mmol)溶于3mL2M甲醇性氨中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干。在硅膠板上，將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化，使用97∶3CH2Cl2∶MeOH，作為流動(dòng)相，得到12mg897。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H383.2。實(shí)施例25N-連結(jié)的聯(lián)芳基類實(shí)施例25A部分A向在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中2加入4-吡唑-1-基-芐胺(25mg，0.14mmol)、DIEA(50微升，0.29mmol)和HATU(53mg，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此粗制物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。904HPLC-MStR＝1.97及2.03分鐘(UV254nm)；式C27H29ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值508.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z509.2(M+H)。部分B將化合物904溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得905，為白色固體(33mg)。HPLC-MStR＝4.16分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H25ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值468.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z469.2(M+H)。實(shí)施例25B部分A將4-溴芐胺鹽酸鹽(558)(2.0g，9.0mmol)、鄰苯二甲酸單甲酯(1.94g，10.8mmol)、EDC(2.07g，10.8mmol)、HOBt(1.82g，13.5mmol)和三乙胺(3.8mL，27.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用1.0NHCl、水、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯將混合物重結(jié)晶，獲得906，為固體(1.72g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.70(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，4.79(s，2H)。HPLC-MStR＝2.05分鐘(UV254nm)；式C15H10BrNO2的質(zhì)量計(jì)算值315.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z316.0(M+H)。部分B在氬氣氛和90℃下，將906(100mg，0.32mmol)、吡咯烷(34mg，0.48mmol)、磷酸鉀(171mg，0.80mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.008mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(11mg，0.032mmol)在二烷(3mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。將黃色殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，得到907(82mg，84％)。HPLC-MStR＝2.13分鐘(UV254nm)；式C19H18N2O2的質(zhì)量計(jì)算值306.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z307.2(M+H)。部分C向在1∶1乙醇∶DCM(4mL)中的907(82mg，0.268mmol)中加入肼單水合物(52微升，1.07mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物，并將濾液濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到908，為白色固體(23mg，49％)。HPLC-MStR＝0.86分鐘(UV254nm)；式C11H16N2的質(zhì)量計(jì)算值176.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z177.1(M+H)。部分D將554(30mg，0.076mmol)、908(17.3mg，0.098mmol)、DIEA(40微升，0.226mmol)、DMAP(1mg)和HATU(37mg，0.098mmol)在DMF(1mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物909，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分E向在3∶1甲醇∶水(2mL)中的909中加入碳酸鉀(20mg)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得910，為固體(2mg)。HPLC-MStR＝3.57分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C25H30ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值471.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z472.2(M+H)。實(shí)施例25C化合物568根據(jù)Maku，S.等人的程序(J.Comb.Chem.2003，5,379)制備。部分A將化合物568(740mg，3mmol)、3-甲基吡唑(123mg，1.5mmol)、乙酸銅(II)(409mg，2.25mmol)、吡啶(0.25mL，3mmol)在四氫呋喃(10mL)中的混合物在室溫下，開(kāi)放至空氣，攪拌60小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，獲得產(chǎn)物，為不純白色固體(450mg)。通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(SiO2，二氯甲烷至5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲得911，為固體(295mg，70％純度)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.97(bs，1H，NH)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，6.27(d，1H，J＝2.4Hz)，4.55(d，2H，J＝5.6Hz)，2.28(s，3H)；HPLC-MStR＝1.62分鐘(UV254nm)；式C13H12F3N3O的質(zhì)量計(jì)算值283.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z284.2(M+H)。部分B向在1∶1甲醇∶水(2mL)中的911(165mg，0.43mmol)中加入在2∶1甲醇∶水中的10％碳酸鉀(7mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘留物溶在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到912，為白色固體(69mg，86％)。HPLC-MStR＝0.75分鐘(UV254nm)；式C11H13N3的質(zhì)量計(jì)算值187.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z188.1(M+H)。部分C向在DMF(2mL)中的193(65mg，0.18mmol)中加入912(38mg，0.2mmol)、DIEA(70微升0.4mmol)和HATU(76mg，0.21mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用化合物913，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.05及2.09分鐘(UV254nm)；式C28H31ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值522.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z523.2(M+H)。部分D將化合物913溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得914，為白色固體(35mg)。HPLC-MStR＝4.31分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C25H27ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值482.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z483.1(M+H)。實(shí)施例25D部分A將化合物841(0.5g，1.69mmol)、吡唑(0.14g，2.05mmol)、CuI(0.064g，0.336mmol)、1，10-菲咯啉(0.12g，0.66mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.37mmol)溶于二甲基乙酰胺中，并在N2和140℃下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。將所形成的混合物用水洗滌并濃縮至干。通過(guò)急驟式sgc，使用CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH-(200∶10∶1)，作為流動(dòng)相，將所形成的物質(zhì)純化，得到0.30g915。915的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.80-7.74(m，3H)，7.48(d，2H)，6.55(s，1H)，5.23(m，1H)，1.68(d，J＝4Hz，2H)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H283.97部分B將化合物915(0.20g，0.67mmol)溶于10mLMeOH中。加入LiOH水溶液(10mL/1.0M)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將溶液在真空中部分濃縮，以除去MeOH。將所形成的物質(zhì)用EtOAc萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.14g916。916的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，4.26-4.13(m，1H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。部分C與D化合物917和918通過(guò)類似實(shí)施例14-部分D和E中所述的程序制備。917的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.62(m，4H)，7.46-7.13(m，8H)，6.68-6.47(m，2H)，5.86-5.41(m，2H)，5.24-5.10(m，2H)，4.05-3.48(m，2H)，2.22-1.79(m，10H)，1.58-1.55(m，2H)。918的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.59(m，2H)，7.48-6.95(m，8H)，6.52(s，1H)，5.32-5.13(m，2H)，4.97-4.05(m，2H)，3.99-3.68(m，3H)，2.46-1.80(m，4H)，1.62-1.51(m，3H)；MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H449.1。實(shí)施例26芳基-雜芳基聯(lián)芳基化合物實(shí)施例26A部分A向在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中加入4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐胺(25mg，0.13mmol)、DIEA(45微升，0.26mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此粗制物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。953式C26H27ClN4O4S的質(zhì)量計(jì)算值526.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z527.1(M+H)。部分B將化合物953溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得954，為白色固體(21mg)。HPLC-MStR＝4.21分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C23H23ClN4O4S的質(zhì)量計(jì)算值486.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z487.1(M+H)。實(shí)施例26B聯(lián)芳基C-C鏈接部分A向在二氯甲烷(25mL)中的4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(955)(2g，9.92mmol)中加入Boc酐(2.27g，10.4mmol)和三乙胺(2.76mL，19.84mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到956，為白色固體(2.40g，91％)。HPLC-MStR＝1.76分鐘(UV254nm)；式C14H19NO4的質(zhì)量計(jì)算值265.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z288.2(M+Na)。部分B化合物957(257mg，80％)按照實(shí)施例10B部分A中所述的程序合成。HPLC-MStR＝1.77分鐘(UV254nm)；式C14H18ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值283.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z306.1(M+Na)。部分C向在DMF(2mL)中的957(49mg，0.17mmol)中加入硫代甲酰胺(21mg，0.35mmol)與吡啶(50微升)。將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得958(25mg，50％)。HPLC-MStR＝1.80分鐘(UV254nm)；式C15H18N2O2S的質(zhì)量計(jì)算值290.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z291.1(M+H)。部分D在室溫下，將化合物958(25mg，0.084mmol)在二氯甲烷(2mL)和TFA(1mL)中攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，而得959，為油狀物(26mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝1.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，4.16(s，2H)。部分E向在DMF(2mL)中的193(23mg，0.065mmol)中加入959(26mg，0.084mmol)、DIEA(34微升，0.20mmol)和HATU(32mg，0.084mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此粗制物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。960HPLC-MStR＝2.00與2.05分鐘(UV254nm)；式C27H28ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值525.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z526.1(M+H)。部分F將化合物960溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得961，為白色固體(14mg)。HPLC-MStR＝4.17分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H24ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值485.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z486.1(M+H)。實(shí)施例26C聯(lián)芳基C-C鏈接部分A在冰浴中，向在四氫呋喃(5mL)中的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(962)(500mg，1.99mmol)中加入DIEA(347微升，1.99mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，并加入氯甲酸乙酯(190微升，1.99mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，并加入在二烷中的氨(0.5M，4.18mL，2.09mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。在真空中除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。分離液層，并使水層用氯化鈉飽和，且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到963，為白色固體(540mg)，其包含一部分混合酐，為不純物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(bs，1H，NH)，4.28(s，2H)，1.47(s，9H)。部分B向在四氫呋喃(20mL)中的963(500mg，2.0mmol)中加入Lawesson氏試劑(485mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑，并將殘留物溶在乙酸乙酯中。將混合物用0.1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮成黃色殘留物。通過(guò)柱層析純化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，獲得964，為淡黃色固體(432mg，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36(d，2H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H)。部分C向在DMF(2mL)中的964(70mg，0.263mmol)中加入氯乙醛(50％，在水中，41mg，0.526mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外2當(dāng)量的氯乙醛，并將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。反應(yīng)仍未完成，因此將混合物加熱至50℃2天。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得965(31mg)。HPLC-MStR＝1.84分鐘(UV254nm)；式C15H18N2O2S的質(zhì)量計(jì)算值290.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z291.1(M+H)。部分D在室溫下，將化合物965(31mg，0.106mmol)在二氯甲烷(2mL)和TFA(1mL)中攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，而得966，為油狀物(60mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz)，7.65(d，1H，J＝3.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，4.18(s，2H)。部分E向在DMF(2mL)中的193(29mg，0.082mmol)中加入966(32mg，0.106mmol)、DIEA(43微升，0.25mmol)和HATU(40mg，0.106mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用0.1NNaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此粗制物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。967HPLC-MStR＝2.03及2.08分鐘(UV254nm)；式C27H28ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值525.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z526.1(M+H)。部分F將化合物967溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)加入1∶1乙腈∶水(4mL)將反應(yīng)淬滅，并在真空中除去溶劑。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得968，為白色固體(15mg)。HPLC-MStR＝4.21分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H24ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值485.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z486.1(M+H)。實(shí)施例27哌啶-芳基化合物實(shí)施例27A哌啶-芳基部分A步驟1在氬氣氛和120℃下，將哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(977)(2.5g，11.66mmol)、2-氟-3-氰基苯(1.55g，12.8mmol)和DIEA(3mL，17.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體(3.1g)。步驟2向得自步驟1的物質(zhì)(2g)在二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入TFA(5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙腈將混合物淬滅，然后濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到978，為油狀物，其固化成蠟狀固體(920mg)。HPLC-MStR＝0.63分鐘(UV254nm)；式C13H17N3的質(zhì)量計(jì)算值215.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z216.2(M+H)。部分B向在DMF(2mL)中的978(120mg，0.55mmol)中加入230(167mg，0.5mmol)、DIEA(0.21mL，1.2mmol)和HATU(211mg，0.55mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C向在甲醇(4mL)中的979中加入在甲醇中的7.0N氨(2mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干時(shí)，獲得980，為白色粉末(80mg)。HPLC-MStR＝4.03分鐘(UV254nm)；式C25H28N4O4的質(zhì)量計(jì)算值448.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z449.2(M+H)。實(shí)施例27B哌啶-芳基部分A在80℃下，在4mL小玻瓶中，將977(200mg，0.93mmol)、3-碘噻吩(981)(294mg，1.4mmol)、碘化銅(I)(36mg，0.19mmol)、脯氨酸(43mg，0.37mmol)和碳酸鉀(258mg，1.87mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水(3X)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得982(94mg，34％)。部分B將化合物982(42mg，0.14mmol)溶于DCM(2mL)與TFA(1mL)中。將混合物攪拌1小時(shí)并濃縮，以定量產(chǎn)率獲得983。HPLC-MStR＝0.35分鐘(UV254nm)；式C10H16N2S的質(zhì)量計(jì)算值196.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z197.2(M+H)。部分C化合物984根據(jù)實(shí)施例27A部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.36分鐘(UV254nm)；式C26H31N3O6S的質(zhì)量計(jì)算值513.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z514.2(M+H)。部分D化合物985根據(jù)實(shí)施例25部分E中所述的方法制備。HPLC-MStR＝2.85分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C22H27N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值429.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z430.1(M+H)。實(shí)施例27C部分A將化合物986(1.13g，7.23mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)和2-氟苯甲腈(0.90g，7.5mmol)中，然后加入DIEA(2.5mL，14.4mmol)。將反應(yīng)物在120℃下攪拌過(guò)夜。用水將已冷卻的反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體987(1.5g，81％)。HPLC-MStR＝1.95(UV254nm)；式C15H18N2O2的質(zhì)量計(jì)算值258.14，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z259.1(M+H)。部分B將二異丙基胺(0.330mL，2.32mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，1mL)，并攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并滴加化合物987(400mg，1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液。在此溫度下持續(xù)攪拌30分鐘，然后滴加碘甲烷(450mg，3.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)物在此溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到產(chǎn)物988，其無(wú)需純化就可以使用。HPLC-MStR＝2.10(UV254nm)；式C16H20N2O2的質(zhì)量計(jì)算值272.15，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z273.2(M+H)。部分C將化合物988溶于THF(20mL)中，并加入硼氫化鋰(60mg，2.6mmol)。將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。用水將已冷卻的反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體989(300mg)。HPLC-MStR＝1.57(UV254nm)；式C14H18N2O的質(zhì)量計(jì)算值230.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z231.3(M+H)。部分D將化合物989(300mg，1.3mmol)溶于甲苯(5mL)中，并加入三溴化磷(0.06mL，0.52mmol)。將反應(yīng)在回流下攪拌3小時(shí)。用水將已冷卻的反應(yīng)物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到產(chǎn)物990，無(wú)需純化就可以使用。部分E將化合物990溶在DMF(10mL)中，然后加入碳酸銫(850mg，2.6mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(190mg，1.3mmol)，并攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體991(90mg)。HPLC-MStR＝2.14分鐘(UV254nm)；式C22H21N3O2的質(zhì)量計(jì)算值359.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z360.1.部分F將化合物991(90mg，0.25mmol)溶于乙醇(3mL)中，并加入水合肼(0.5mL)。將反應(yīng)攪拌3小時(shí)，并過(guò)濾固體。蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物992，無(wú)需純化就可以使用。部分G將化合物992溶在DMF(5mL)中，然后加入化合物230(84mg，0.25mmol)和HATU(114mg，0.30mmol)，然后攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯)，獲得白色泡沫狀物993(100mg)。HPLC-MStR＝1.99分鐘(UV254nm)；式C30H34N4O6的質(zhì)量計(jì)算值546.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z547.2。部分H將化合物993(100mg，0.182mmol)溶在甲醇(5mL)中，然后加入碳酸鉀(100mg)，并攪拌30分鐘。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得白色固體994(7mg，8％)。HPLC-MStR＝4.32分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C26H30N4O4的質(zhì)量計(jì)算值462.23，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z463.1(M+H)。下表包含使用實(shí)施例27A-C中所述程序制備的化合物?；衔?，例如1002，使用實(shí)施例27A部分A中所述的程序，由氯代吡啶基前體制備。實(shí)施例28烷基化苯基吡咯烷化合物部分A將2-苯基吡咯烷(1041)(3.14g，21.4mmol)溶于THF(40mL)中。加入NaOH水溶液(12mL，25％)，然后加入Boc酐。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌70小時(shí)。分離液層。將水層用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用1.0MpH＝7.0磷酸鈉緩沖劑和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得黃色油狀物，將其通過(guò)柱層析純化(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)，得到5.1g透明油狀物，為產(chǎn)物1042。MS(EI)m/zM+Na實(shí)測(cè)值270.08部分B將100mLSchlenck燒瓶裝上攪拌棒，在N2流下用火焰干燥，用隔片加蓋，并將其冷卻至室溫。加入化合物1042(0.50g，2.02mmol)，并將燒瓶再加蓋。通過(guò)注射器，加入無(wú)水THF(8.5mL)，并將燒瓶在干冰/2-丙醇浴中冷卻。通過(guò)注射器，加入仲丁基鋰(1.6mL，2.34mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。加入碘化乙烷(180微升，2.25mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入另外的碘化乙烷(80微升，1.0mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。用1.0MpH7.0磷酸鈉緩沖劑將反應(yīng)混合物淬滅，并用EtOAc稀釋。分離液層，并用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并濃縮成透明油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(SiO2，0％-20％EtOAc/己烷)，得到0.12g化合物1043。MS(EI)m/zM+Na實(shí)測(cè)值298.15。部分C將化合物1043(0.12g，0.43mmol)溶于10mL在二烷中的4MHCl內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，獲得白色固體1044(112mg)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H176.12.部分D將化合物1044(104mg，0.49mmol)和1(0.120g，0.588mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入二異丙基乙胺(200微升，1.12mmol)，然后加入PyBrop(249mg，0.78mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫和N2下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，然后用1.0MpH7.0磷酸鈉緩沖劑、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮成透明油狀物。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(SiO2，0％-40％EtOAc/己烷)，得到0.16g化合物1045。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H362.08部分E將化合物1045(0.15g，0.42mmol)溶于二烷(1.6mL)和水(0.4mL)中。加入氫氧化鋰(19mg，0.45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)15分鐘。將溶液濃縮，得到1046，為透明油狀物。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H348.09部分F將化合物1046(69mg，0.19mmol)和845(51mg，0.22mmol)溶在DMF(1mL)和二異丙基胺(100微升，0.58mmol)中。加入PyBrop(108mg，0.338mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并用1.0MpH8.0磷酸鈉緩沖劑和鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮成黃色油狀物。在硅膠板上，將粗產(chǎn)物通過(guò)制備TLC純化，使用95∶5CH2Cl2∶MeOH，作為流動(dòng)相。獲得化合物1047，為透明油狀物(74mg)。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H528.20。部分G將化合物1047(74mg，0.14mmol)溶于5mL9∶1三氟乙酸∶水溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)10分鐘，然后濃縮至干。將粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(SiO2，0％-7％MeOH/CH2Cl2)，得到26mg化合物863。MS(EI)m/z實(shí)測(cè)值M+H488.1?；衔?048A，B使用上述烷基化程序由Boc-脯氨酸OMe制備，且噻唑環(huán)按實(shí)施例10A中所述建構(gòu)。實(shí)施例29實(shí)施例29A部分A在回流下，將2-氨基-苯硫醇(1049)(247微升，2.31mmol)和48(500mg，2.31mmol)在苯中的混合物用Dean-Stark分水器(Dean-Starktrap)加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。將混合物用30％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1050(267mg)，為褐色粉末。HPLC-MStR＝1.35分鐘(UV254nm)；式C14H13NO6S的質(zhì)量計(jì)算值323.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z324.1(M+H)。部分B化合物1051使用實(shí)施例2部分A中所述的標(biāo)準(zhǔn)HATU偶合策略，由化合物1050(32mg，0.1mmol)制備。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，獲得產(chǎn)物，為橙色固體(27mg)。HPLC-MStR＝1.78分鐘(UV254nm)；式C20H20N2O5S2的質(zhì)量計(jì)算值432.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z433.0(M+H)。部分C化合物1052按照實(shí)施例2部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.39分鐘(UV254nm)；式C16H16N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值348.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z349.0(M+H)。實(shí)施例29B部分A在氬氣下，向在DME(10mL)中的氫化鈉(95％，115mg，4.55mmol)中滴加triethylphophonacetate。在數(shù)分鐘內(nèi)，反應(yīng)混合物為透明。在1小時(shí)后，加入醛1055(400微升，4.55mmol)。15分鐘后，將水和乙醚加入到反應(yīng)混合物。分離液層，并將水層用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到1056，為橙色油狀物(666mg，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，J＝3.2Hz)，7.79(d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(q，2H，J＝7.5Hz)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz)。部分B向在THF(2mL)中的酯1056(84mg，0.46mmol)中加入1.0M氫氧化鋰溶液(0.5mL，0.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用1.0NHCl溶液使反應(yīng)混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。在萃取期間，將氯化鈉加入到水層中。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到1057，為薄膜(65mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝3.0Hz)，7.89(d，1H，J＝15.7Hz)，7.49(d，1H，J＝3.0Hz)，6.75(d，1H，J＝15.7Hz)。部分C化合物1058使用實(shí)施例2部分A中所述的標(biāo)準(zhǔn)HATU偶合策略，由化合物1057(32mg，0.21mmol)制備。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得產(chǎn)物，為薄膜(35mg，63％)。HPLC-MStR＝1.35分鐘(UV254nm)；式C12H12N2OS2的質(zhì)量計(jì)算值264.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z265.1(M+H)。部分D化合物1059使用經(jīng)改進(jìn)的Sharpless二羥化程序(Chem.Rev.1994，94，2483)制備。在燒瓶中，加入(DHQ)2PHAL(10mg，10mol％)、K3Fe(CN)6(128mg，0.39mmol)、碳酸鉀(54mg，0.39mmol)、甲磺酰胺(24mg，0.26mmol)和四氧化鋨鉀二水合物(1mg，2mol％)。向此固體中加入叔丁醇∶水(1∶1，2.5mL)中的烯烴4(35mg，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并加入偏亞硫酸氫鈉(38mg，0.2mmol)。將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離液層，并用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用2.0N氫氧化鉀溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，在凍干后，獲得產(chǎn)物，為白色固體(5mg，13％)。HPLC-MStR＝1.00分鐘(UV254nm)；式C12H14N2O3S2的質(zhì)量計(jì)算值298.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z299.0(M+H)。實(shí)施例29C部分A化合物1062按照實(shí)施例1中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.69分鐘(UV254nm)；式C18H28N2O6S的質(zhì)量計(jì)算值400.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z401.2(M+H)。部分B在110℃下，將化合物1062(198mg，0.69mmol)和乙酸銨(1.9g，24.7mmol)在乙酸(6mL)中加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物懸浮在DCM中，并通過(guò)過(guò)濾除去固體。將濾液濃縮，得到丙酮化物保護(hù)產(chǎn)物和1063的混合物。將殘留物用80％TFA∶水(2mL)處理，并攪拌過(guò)夜。除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC純化，獲得1063(11mg，4％)，為TFA鹽。HPLC-MStR＝0.79分鐘(UV254nm)；式C13H17N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值295.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z296.1(M+H)。實(shí)施例29D部分A化合物1064按照實(shí)施例1中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.77分鐘(UV254nm)；式C21H24N2O5S的質(zhì)量計(jì)算值416.14，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z417.1(M+H)。部分B在110℃下，將化合物1064(216mg，0.52mmol)和乙酸銨(2g，25.9mmol)在乙酸(6mL)中加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物懸浮在DCM中，并通過(guò)過(guò)濾除去固體。將濾液濃縮，并通過(guò)逆相層析純化(Gilson)，得到1065(80mg，30％)，為TFA鹽(80％純度)。HPLC-MStR＝1.38分鐘(UV254nm)；式C21H23N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值397.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z398.2(M+H)。部分C將化合物1065(63mg，0.127mmol)、碘甲烷(10微升，0.16mmol)和碳酸銫(206mg，0.634mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物懸浮在乙酸乙酯中，并通過(guò)過(guò)濾除去固體。將濾液濃縮，得到粗制丙酮化物保護(hù)產(chǎn)物。將殘留物用90％TFA∶水(3mL)處理，并在50℃下攪拌3小時(shí)。除去溶劑。通過(guò)制備性HPLC純化，獲得1066(12mg，19％)，為TFA鹽。HPLC-MStR＝2.87分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C19H21N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值371.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z372.1(M+H)。實(shí)施例29E部分A根據(jù)Goker，H.等人的程序(IIFarmaco1998，53，415-420)的改進(jìn)，將1-氟-2-硝基-苯(1067)(1.1mL，10.4mmol)與芐胺(2.35mL，21.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得橙色固體，將其過(guò)濾，用水洗滌，并干燥，得到芐基-(2-硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，100％)。1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.44(b，1H，NH)，8.22-8.19(dd，1H)，7.41-7.27(m，6H)，6.84-6.81(dd，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.58-4.57(d，2H)。部分B向芐基-(2-硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，10.43mmol)在乙醇(150mL)和水(10mL)中的溶液中加入鐵(8.7g，155.7mmol)，然后加入30滴濃HCl，并將所形成的混合物在回流下加熱過(guò)夜。用水將反應(yīng)混合物淬滅，用DCM稀釋，并分離液層。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到褐色油狀殘留物。通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得N-芐基-苯-1，2-二胺(1069)，為深黃色油狀物(1.18g，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，5H)，6.82-6.67(m，4H)，4.32(s，2H)，3.56(b，3H，NH)。部分C化合物1070按照實(shí)施例29C部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.13分鐘(UV254nm)；式C26H29N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值479.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z480.1(M+H)。部分D將化合物1070(75mg，0.156mmol)和對(duì)-甲苯磺酸單水合物(30mg，0.156mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在回流下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，通過(guò)LC-MS確認(rèn)為丙酮化物脫保護(hù)的產(chǎn)物。通過(guò)逆相層析進(jìn)一步純化，獲得1071(40mg，48％)，為TFA鹽(95％純度)。HPLC-MStR＝3.52分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C23H23N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值421.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z422.2(M+H)。下列化合物通過(guò)實(shí)施例29C-E中所述的程序合成。實(shí)施例29F部分A根據(jù)Hodges，J.C.等人的程序(J.Org.Chem.1991，56，449-452)，向在冷(-78℃)唑(1074)(1g，14.4mmol)在45mLTHF中的溶液中滴加n-BuLi(9mL，14.4mmol，1.6M溶液，在己烷中)，并將所形成的溶液在-78℃下攪拌25分鐘。然后滴加DMF(1.12mL，14.4mmol)，接著滴加THF(5mL)，且將所形成的混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入硅膠(3g)將反應(yīng)混合物淬滅，濃縮，并將所形成的漿液用DCM稀釋，且裝載于硅膠柱上。急驟式層析(3％乙酸乙酯/DCM)，獲得唑-2-甲醛(1075)(165mg，12％)，為黃色油狀物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.9(s，1H)，7.46(s，1H)。部分B化合物1076使用實(shí)施例29B部分A中所述的程序，由化合物1075(165mg，1.7mmol)制備。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得產(chǎn)物，為黃色固體(107mg，34％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.45(d，1H，J＝16.0Hz)，7.27(s，1H)，6.74(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(q，2H，J＝7.3Hz)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz)。部分C化合物1077使用實(shí)施例29B部分B中所述的程序，由化合物1076(107mg，0.58mmol)制備。處理，獲得產(chǎn)物，為淡黃色固體(77mg，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，8.25(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝16.0Hz)，6.62(d，1H，J＝16.0Hz)。部分D化合物1078使用實(shí)施例29B部分C中所述的程序，由化合物1077(165mg，1.7mmol)制備。在標(biāo)準(zhǔn)HATU偶合處理之后，將固體殘留物用1∶1DCM/己烷研制，過(guò)濾，并用1∶1DCM/己烷洗滌，得到1078(123mg，70％)，為淡黃色固體；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(t，1H)，8.20(s，1H)，7.69-7.66(dd，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(s，1H)，7.20-7.16(dd，1H)，7.14(d，1H，J＝16.0Hz)，6.94(d，1H，J＝16.0Hz)，3.41-3.38(d，2H)，3.16(t，2H)，2.72(t，2H)，1.81-1.78(d，2H)，1.64-1.58(m，1H)，1.40-1.30(m，2H)。HPLC-MStR＝1.63分鐘(UV254nm)；式C19H19FN4O2的質(zhì)量計(jì)算值354.15，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z355.1(M+H)。部分E化合物1079使用實(shí)施例29B部分D中所述的程序，由化合物1078(118mg，0.33mmol)制備。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH/DCM)，獲得產(chǎn)物，為白色固體(28mg，22％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.88(t，1H)，7.69-7.66(dd，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.20-7.16(dd，H)，7.14(s，1H)，5.83-5.81(d，1H)，5.72-5.70(d，1H)，4.93-4.90(dd，1H)，4.23-4.21(d的d，1H)，3.38-3.36(d，2H)，3.04(t，2H)，2.69(t，2H)，1.77-1.72(d，2H)，1.62-1.56(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)。19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ-120.6ppm.HPLC-MStR＝3.32分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C19H21FN4O4的質(zhì)量計(jì)算值388.15，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z389.2(M+H)。實(shí)施例30實(shí)施例30A部分A將2-(5-溴-戊基)-異吲哚-1，3-二酮(1080)(2.0g，6.77mmol)、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(1.2g，6.45mmol)和碳酸鉀(1.78g，12.9mmol)在NMP(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，并將所形成的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀物。通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得化合物1082，為無(wú)色油狀物(1.88g，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(d，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.49-7.34(m，3H)，4.31(t，2H)，3.72(t，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)。部分B向化合物1082(1.88g，4.68mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入肼單水合物(0.45mL，9.36mmol)，并將所形成的混合物在60℃下加熱3小時(shí)，在此段時(shí)間內(nèi)，形成白色沉淀物。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用EtOH洗滌，并將濾液濃縮。將殘留物懸浮在醚中，在室溫下攪拌10分鐘，過(guò)濾，并用醚洗滌，且將所形成的濾液濃縮，得到化合物1083，為油狀物(1.10g，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(d，1H)，7.46-7.37(m，3H)，4.33(t，2H)，2.76(t，2H)，2.02-1.40(m，6H)。部分C化合物1084按照實(shí)施例2中所述的程序，由1083和230制備。部分D化合物1085按照實(shí)施例2中所述的程序制備。HPLC-MStR＝4.14分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C25H27F3N4O4的質(zhì)量計(jì)算值504.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z505.1(M+H)。實(shí)施例30B部分A根據(jù)Lown，J.W.等人的程序(J.Org.Chem.1982，47，2027-2033)的改進(jìn)，將2-(2-氨基-乙基硫基)-乙醇(1086)(1.82mg，15mmol)和鄰苯二甲酰亞胺(2.22g，15mmol)在甲苯(35mL)中的混合物在回流下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮成殘留物，將其通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/DCM至50％乙酸乙酯/DCM)，獲得化合物1087，為灰白色固體(2.98g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.85(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，3.94(t，2H)，3.80(t，2H)，2.89-2.82(m，4H)。部分B根據(jù)Nair，S.A.等人的程序(Synthesis1995，810-814)的改進(jìn)，在化合物1087(628mg，2.5mmol)和四溴化碳(1.04g，3.12mmol)在DCM(25mL)中的冰冷溶液內(nèi)，在10分鐘內(nèi)，以二部分加入三苯膦(920mg，3.5mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮，并將所形成的殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物1088，為白色固體(733mg，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m，2H)，7.75-7.73(m，2H)，3.92(t，2H)，3.53(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(t，2H)。部分C化合物1089按照實(shí)施例30A部分A中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(d，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.58-7.56(d，1H)，7.46(t，1H)，7.38(t，1H)，4.52(t，2H)，3.92(t，2H)，3.02(t，2H)，2.89(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-64.7ppm.部分D向化合物1089(250mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入間-氯基過(guò)氧苯甲酸(336mg，1.5mmol)，并將所形成的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物1090(284mg)，為白色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(d，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.66-7.62(t的d，1H)，7.54-7.51(d的t，1H)，7.46-7.44(d的t，1H)，4.89(t，2H)，4.20(t，2H)，3.65(t，2H)，3.46(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm。部分E化合物1091按照實(shí)施例30A部分B中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.89(d，1H)，7.63-7.61(d，1H)，7.51-7.48(d的t，1H)，7.44-7.40(d的t，1H)，4.90(t，2H)，3.71(t，2H)，3.31(t，2H)，3.12(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm.部分F化合物1092按照實(shí)施例27A部分B中所述的程序制備，且被使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.65分鐘(UV254nm)；式C28H29F3N4O8S的質(zhì)量計(jì)算值638.17，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z639.1(M+H)。部分G化合物1093按照實(shí)施例27A部分C中所述的程序制備。HPLC-MStR＝3.57分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C24H25F3N4O6S的質(zhì)量計(jì)算值554.14，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z555.1(M+H)。實(shí)施例30C部分A根據(jù)Borwn，R.F.等人的程序(J.Am.Chem.Soc.1955，77，1083-1089)的改進(jìn)，將3，3-二甲基戊二酐(1094)(7.1g，50mmol)和甲醇(40mL)的混合物在回流下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得化合物1095，為無(wú)色油狀物(8.46g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(s，3H)，2.50(s，2H)，2.48(s，2H)，1.16(s，6H)。部分B向化合物1095(8.46g，48.5mmol)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中滴加草酰氯(7mL，80mmol)，然后滴加DMF(2滴)，并將所形成的混合物在回流下加熱3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，獲得其相應(yīng)的酰氯(4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯)，為褐色油狀物(7.89g，84％)，將其使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。向氨在1，4-二烷中的冰冷溶液(30mL溶液，含有已溶于100mL1，4-二烷中的2.2g氨，約38.8mmol)中滴加4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯(3g，15.5mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液，并在加入完成后，將所形成的白色漿液在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，過(guò)濾并濃縮，得到化合物1096，為粘稠黃色油狀物(2.62g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，2.43(s，2H)，2.31(s，2H)，1.14(s，6H)。部分C向LAH的冰冷溶液(42mL，1M溶液，在THF中，42mmol)中，滴加化合物1096(2.02g，11.6mmol)在THF中的溶液，并將所形成的混合物在回流下加熱過(guò)夜。當(dāng)糊狀固體形成時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并通過(guò)滴加鹽水將反應(yīng)淬滅。將此固體研制，并用乙酸乙酯超聲處理數(shù)次，然后將合并的有機(jī)萃取液濃縮，得到化合物1097，為油狀物(1.17g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(t，2H)，2.71(t，2H)，1.53(t，2H)，1.41(t，2H)，0.92(s，6H)。部分D化合物1098按照實(shí)施例30B部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.88分鐘(UV254nm)；式C15H19NO3的質(zhì)量計(jì)算值261.14，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z262.0(M+H)。部分E化合物1099按照實(shí)施例30B部分B中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.71-7.69(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)，1.03(s，6H)。部分F化合物1100按照實(shí)施例30B部分C中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(d，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.5-7.57(d，1H)，7.47-7.43(d的t，1H)，7.39-7.35(d的t，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.79-3.75(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.18(s，6H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.7ppm。部分G化合物1101按照實(shí)施例30B部分E中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.13分鐘(UV254nm)；式C15H20F3N3的質(zhì)量計(jì)算值299.16，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z300.1(M+H)。部分H化合物1102按照實(shí)施例27A部分B中所述的程序制備，且被使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.0分鐘(UV254nm)；式C31H35F3N4O6的質(zhì)量計(jì)算值616.25，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z617.2(M+H)。部分I化合物1103按照實(shí)施例27A部分C中所述的程序制備。HPLC-MStR＝4.52分鐘(10分鐘UV254nm)；式C27H31F3N4O4的質(zhì)量計(jì)算值532.23，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z533.2(M+H)。下列化合物使用實(shí)施例30A-C中所述的程序合成。實(shí)施例31部分A將化合物1115(790mg，7.5mmol)溶于THF(10mL)中，并在冰浴中冷卻。分次加入2-甲基苯基異氰酸酯(500mg，3.75mmol)，并將所形成的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。用水將反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體1116(1.02g，56％)。HPLC-MStR＝0.95(UV254nm)；式C12H18N2O3的質(zhì)量計(jì)算值238.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z239.2(M+H)。部分B將化合物1116(1.02g，4.2mmol)溶于THF(25mL)中，并在冰浴中冷卻。分次加入叔丁醇鉀(1.5g，13.2mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。滴加對(duì)甲苯磺酰氯(1.91g，10.8mmol)在THF(5mL)中的溶液，然后將反應(yīng)在0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下30分鐘。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體1117(0.750g，48％)。HPLC-MStR＝1.87分鐘(UV254nm)；式C19H22N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值374.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z375.1(M+H)。部分C將化合物1117(750mg，2.0mmol)溶在DMF(10mL)中，并加入鄰苯二甲酰亞胺(441mg，3.0mmol)和碳酸銫(1.95g，6.0mmol)，然后攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。使固體殘留物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1118(500mg，72％)，為白色固體。HPLC-MStR＝1.63(UV254nm)；式C20H19N3O3的質(zhì)量計(jì)算值349.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z350.2(M+H)。部分D將化合物1118(110mg，0.29mmol)溶于乙醇(3mL)中，并加入水合肼(0.10mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并在減壓下蒸發(fā)溶液。將殘留物溶于1NNaOH溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物1119，無(wú)需純化就可以使用。部分E將化合物1119、230(97mg，0.29mmol)、DIEA(0.125mL，0.7mmol)和HATU(133mg，0.348mmol)在DMF(3mL)中合并，并攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物1120，使用于下一步驟中，無(wú)需純化。HPLC-MStR＝1.68分鐘(UV254nm)；式C28H32N4O7的質(zhì)量計(jì)算值536.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z537.3(M+H)。部分F將化合物1120溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸鉀(150mg)，然后攪拌30分鐘。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得1121，為白色固體(16mg)。HPLC-MStR＝3.48分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C24H28N4O5的質(zhì)量計(jì)算值452.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z453.1(M+H)。實(shí)施例32部分A將化合物1124(360mg，2.00mmol)溶于乙醚(10mL)中，并冷卻至-70℃。加入異丙醇鈦(624mg，2.2mmol)，并攪拌10分鐘。滴加氯化乙基鎂(1M在THF中，4mL，4mmol)，并將反應(yīng)物在此溫度下再攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?0分鐘。加入硼三氟醚化物(borontrifluoroetherate)(864mg，4mmol)，并將溶液攪拌2小時(shí)。用1NHCl將反應(yīng)淬滅，并用乙醚洗滌。通過(guò)加入1NNaOH溶液使水層呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物1125，無(wú)需純化就可以使用。部分B將化合物1125溶在DMF(5mL)中，并加入化合物230(50mg，0.140mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)，然后攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體1126(60mg，81％)。HPLC-MStR＝1.928(UV254nm)；式C25H25BrN2O6的質(zhì)量計(jì)算值528.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z529.1(M+H)。部分C將化合物1126(60mg，0.1427mmol)溶于MeOH(5mL)中，并加入碳酸鉀(100mg)，然后攪拌30分鐘。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得白色固體1127(10mg，15.8％)。HPLC-MStR＝4.192分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C21H21BrN2O4的質(zhì)量計(jì)算值444.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z445.1(M+H)。部分D在氮?dú)夥障拢瑢⒒衔?127(7.6mg，0.017mmol)溶于二烷(2mL)中，并加入Pd(dba)3(3mg)、三苯膦(4.4mg，0.017mmol)、磷酸鉀(8mg，0.0377mmol)和2-甲基苯基硼酸(4.3mg，0.034mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至90℃過(guò)夜，然后用硅藻土床過(guò)濾并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得白色固體1128(5mg，65％)。HPLC-MStR＝4.095分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C28H28N2O4的質(zhì)量計(jì)算值456.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z457.3(M+H)。實(shí)施例33受束縛類似物實(shí)施例33A部分A向在DMF(2mL)中的2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯鹽酸鹽(1130)(120mg，0.54mmol)中加入230(150mg，0.45mmol)、DIEA(160□M，0.9mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，得到化合物1131。部分B將化合物1131溶于5mLMeOH中，加入10mL10％K2CO3水溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后用1NHCl酸化至pH2。然后，將溶液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，獲得化合物1132，為白色固體。式C19H20N2O6S的質(zhì)量計(jì)算值404.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z405.0.0(M+H)。部分C向在1mLDMF中的化合物1132(40mg，0.1mmol)中加入PS碳化二亞胺樹(shù)脂(117mg，1.28mmol/g負(fù)載量，0.15mmol)和二甲氨基吡啶(3mg，0.024mmol)。在50℃下攪拌過(guò)夜后，濾出固體，并將溶液在真空中濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得化合物1133，為白色固體。HPLC-MStR＝3.59分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C25H26ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值386.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z387.0(M+H)。實(shí)施例33B部分A向在DMF(10mL)中的2-芐基氨基-乙醇(1135)(0.676g，4.5mmol)中加入230(1.0g，3mmol)和HATU(1.71g，4.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，而形成化合物1136(1.1g，80％)。式C25H28N2O7的質(zhì)量計(jì)算值468.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z469.1(M+H)。部分B在0℃下，向在CH2Cl2(5mL)中的化合物1136(468mg，1mmol)和DIEA(261mL，1.5mmol)中滴加甲磺酰氯(116mL，1.5mmol)。在0℃下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后濃縮至干。將殘留物用乙酸乙酯萃取，用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，而形成1137(511mg，93％)。部分C向在MeOH(20mL)中的化合物1137(389mg，0.71mmol)中加入固體K2CO3(323mg，2.34mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)之后，將其濃縮，以除去溶劑，然后溶于EtOAc和水中。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得1138，為白色固體。HPLC-MStR＝3.89分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C21H22N2O4的質(zhì)量計(jì)算值366.16，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z367.1(M+H)。實(shí)施例33C部分A步驟1在0℃下，將THF(5mL)中的(R)-Boc-脯氨醇(prolinol)(1139)(2.0g，9.94mmol)加入到10mLTHF中的NaH(0.437g，60％在礦油中，10.93mmol)內(nèi)。在0℃下攪拌10分鐘后，加入烯丙基溴(1.32g，10.93mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在過(guò)濾后，將溶液濃縮至干，將殘留物溶于EtOAc中，用1N檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，形成無(wú)色油狀物(2.30g，96％)。步驟2在0℃下，向CH2Cl2(10mL)中的上述物質(zhì)中滴加3mLTFA。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將溶液濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用濃Na2CO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，而形成化合物1140，為無(wú)色油狀物(1.06g，75％，兩個(gè)步驟)。部分B步驟1在0℃下，向在DMF(10mL)中的化合物1140(500mg，3.54mmol)中加入1(867mg，4.25mmol)、DIEA(1.48mL，8.5mmol)和HATU(1.616g，4.25mmol)。在室溫下攪拌5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)相用1N檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮。柱純化(SiO2，EtOAc/己烷40∶60)，獲得無(wú)色油狀物(650mg，57％)。步驟2在0℃下，將上述物質(zhì)用5mLTFA/H2O(80∶20)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將其濃縮至干。柱純化(SiO2，EtOAc/己烷70∶30)，獲得化合物1141(500mg，88％)，為無(wú)色油狀物。部分C步驟1向在甲苯(20mL)中的化合物1141(250mg，0.87mmol)中加入氧化二丁基錫(217mg，0.87mmol)。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，用Dean-Stark裝置共沸除去水。在冷卻至室溫后，在減壓下汽提溶劑至干。將所形成的油狀物在真空中干燥2小時(shí)。步驟2在上述油狀物中，加入CsF(198mg，1.30mmol)。然后，將混合物放在真空中2小時(shí)。在0℃下，加入在DMF(10mL)中的烯丙基溴(220mg，1.83mmol)。在氬氣和室溫下攪拌30小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后溶于EtOAc中。將溶液用飽和KF溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌并濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc/己烷60∶40)，獲得化合物1142，為無(wú)色油狀物(130mg，45％)。式C16H25NO6的質(zhì)量計(jì)算值327.17，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z328.1(M+H)。部分D向在二氯甲烷(200mL)中的化合物1142(110mg，0.33mmol)中加入Grubbs氏第二代催化劑(Scholl，M.；Ding，S.；Lee，C.W.；Grubbs，R.H.，Org.Lett，1999，1，953-956)。在氬氣和室溫下攪拌3.5小時(shí)后，將溶液在減壓下濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc)，獲得1143，為白色固體(60mg，60％)，式C14H21NO6的質(zhì)量計(jì)算值299.14，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z300.1(M+H)。部分E向在EtOAc(10mL)中的1143(60mg，0.2mmol)中加入10％Pd/C(10mg)。將反應(yīng)混合物在H2和室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc)，獲得1144，為白色固體(50mg，83％)，式C14H23NO6的質(zhì)量計(jì)算值301.15，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z302.1(M+H)。部分F將MeOH(2mL)中的化合物1144(20mg，0.067mmol)和固體K2CO3(20mg，0.14mmol)混合。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，然后溶于EtOAc和水中。用1NHCl將其酸化。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到1145，為白色固體(12mg，63％)，式C13H21NO6的質(zhì)量計(jì)算值287.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z288.1(M+H)。部分G將1145(12mg，0.042mmol)、978(13.5mg，0.063mmol)、DIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(24mg，0.063mmol)在DMF(1mL)中的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得1146，為白色固體。HPLC-MStR＝4.22分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C21H22N2O4的質(zhì)量計(jì)算值484.3，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z485.2(M+H)。實(shí)施例34實(shí)施例34A部分A步驟1將3-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧羰基)-吡咯烷(1147)(200mg，1.0mmol)、鄰苯二甲酸單甲酯(216mg，1.2mmol)、EDC(229mg，1.2mmol)、HOBt(162mg，1.2mmol)和三乙胺(0.79mL，2.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用0.1NHCl、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％EtOAc/己烷)，得到白色固體(110mg，33％)。HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；式C18H22N2O4的質(zhì)量計(jì)算值330.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z353.2(M+Na)。步驟2化合物1148按照實(shí)施例27部分A步驟2中所述的程序，由得自步驟1的物質(zhì)制備。部分B化合物1149按照實(shí)施例27部分A步驟1中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C20H17N3O2的質(zhì)量計(jì)算值331.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z332.2(M+H)。部分C將在乙醇(3mL)中的化合物1149(0.33mmol)和水合肼(65微升，1.34mmol)回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后過(guò)濾。將濾液濃縮，并使用1150，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分D和E化合物1151和1152按照實(shí)施例5部分D和E中所述的程序制備。1151的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.78分鐘(UV254nm)；式C28H30N4O6的質(zhì)量計(jì)算值518.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z519.2(M+H)。1152的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.52分鐘(UV254nm)；式C24H26N4O4的質(zhì)量計(jì)算值434.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z435.2(M+H)。實(shí)施例34B部分A向1-芐基-5-氧代-3-吡咯烷甲酰胺(1153)(50mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰在THF中的1M溶液(0.69mL，0.69mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時(shí)，冷卻，用氯化銨水溶液將反應(yīng)淬滅。在加入1N氫氧化鈉溶液后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，攪拌20分鐘，并經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液用1N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到1154，為油狀物(14mg，32％)。HPLC-MStR＝0.22分鐘(UV254nm)；式C12H18N2的質(zhì)量計(jì)算值190.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z191.2(M+H)。部分B和C化合物1155和1156按照實(shí)施例5部分D和E中所述的程序制備。1156的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝0.91分鐘(UV254nm)；式C24H29N3O4的質(zhì)量計(jì)算值423.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z424.1(M+H)。實(shí)施例35實(shí)施例35A部分A和B及C化合物1158、1159和1160按照實(shí)施例27部分A、B和C中所述的程序制備。1158的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝0.76分鐘(UV254nm)；式C11H13N3的質(zhì)量計(jì)算值187.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z188.1(M+H)。1159的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.72分鐘(UV254nm)；式C27H28N4O6的質(zhì)量計(jì)算值504.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z505.1(M+H)。1160的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.43分鐘(UV254nm)；式C23H24N4O4的質(zhì)量計(jì)算值420.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z421.1(M+H)。實(shí)施例35B部分A步驟1將氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1157)(20mg，0.107mmol)、4-氯-1-碘苯(38.4mg，0.161mmol)、碘化銅(4.0mg，0.021mmol)、L-脯氨酸(4.8mg，0.042mmol)和碳酸鉀(29.6mg，0.214mmol)在DMSO(2mL)中的混合物，在氬氣氛和80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。HPLC-MStR＝2.13分鐘(UV254nm)；式C15H21ClN2O3的質(zhì)量計(jì)算值296.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z297.2(M+H)。步驟2化合物1161按照實(shí)施例27部分A步驟2中所述的程序，由得自步驟1的物質(zhì)制備。部分B和C化合物1162和1163按照實(shí)施例5部分D和E中所述的程序制備。1162的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.93分鐘(UV254nm)；式C26H28ClN3O6的質(zhì)量計(jì)算值513.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z514.2(M+H)。1163的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.63分鐘(UV254nm)；式C22H24ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值429.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z430.1(M+H)。實(shí)施例36化合物1164使用實(shí)施例2中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.88分鐘(UV254nm)；式C21H23ClIN3O4的質(zhì)量計(jì)算值543.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z544.0(M+H)。部分A化合物1165使用實(shí)施例3部分F中所述的偶合條件，由1164和苯乙烯基硼酸制備。HPLC-MStR＝2.11分鐘(UV254nm)；式C29H30ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值519.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z520.0(M+H)。部分B在氫(大氣壓力)下，將1165(10mg，0.02mmol)和鈀/碳(10重量％，2mg)在THF(2mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。通過(guò)制備-LC純化，獲得1166，為灰白色固體(5mg)。HPLC-MStR＝5.42分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C29H32ClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值521.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z522.2(M+H)。實(shí)施例37烷基Suzuki實(shí)施例37A部分A化合物1172使用實(shí)施例2A部分B中所述的程序，由189制備。HPLC-MStR＝4.83分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C19H21BrClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值501.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z502.0(M+H)。部分B化合物1173使用實(shí)施例36部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝5.37分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C27H28ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值525.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z526.2(M+H)。實(shí)施例37B部分A化合物1174使用實(shí)施例2中所述的程序由237制備。HPLC-MStR＝4.76分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C20H23BrClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值515.0，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z516.0(M+H)。部分B化合物1175使用實(shí)施例36部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.29分鐘(UV254nm)；式C28H30ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值539.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z540.2(M+H)。實(shí)施例37C部分A化合物1176使用實(shí)施例36部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝5.50分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C28H32ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值541.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z542.2(M+H)。實(shí)施例38異吲哚啉類似物步驟1向已溶在DMF(70mL)中的3-氯-2-甲基苯甲酸1189(4.95g，0.0290mol)中加入碳酸銫(14.18g，0.0435mol)和碘代甲烷(5.35g，2.3mL，0.0377mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并加入EtOAc(200mL)。將有機(jī)溶液用水洗滌(2×100mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到4.43g(83％)產(chǎn)物1190，為黃色油狀物。MS對(duì)于M-Cl149步驟2向已溶于CCl4(100mL)中的化合物1190(4.42g，0.0239mol)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.11g，0.287mol)和過(guò)氧化苯甲酰(0.58g，0.00239mol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并用CH2Cl2洗滌。將濾液濃縮，得到7.80g產(chǎn)物1193，含有琥珀酰亞胺，為黃色油狀物和固體混合物。步驟3將化合物1193(6.31g，0.0239mol)溶于在MeOH中的7NNH3(50mL)內(nèi)，并在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在回流下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘留物懸浮于CH2Cl2(150mL)中，并通過(guò)過(guò)濾除去固體，然后用CH2Cl2洗滌。將濾液濃縮，并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠急驟式層析純化(洗脫劑5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到3.68g(92％)產(chǎn)物1196，為白色固體。MS對(duì)于M+1168.步驟4向已懸浮在無(wú)水THF(15mL)中的化合物1196(1.00g，5.97mmol)中加入硼烷(1M，在THF中，14.9mL，14.0mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱5小時(shí)，然后冷卻至0℃。小心地分次加入EtOH(15mL)和碳酸鉀(2g)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至0℃，并加入(tBOC)2O(1.95g，8.95mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。加入水(30mL)，并用3×30mLCH2Cl2萃取水溶液。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠急驟式層析純化(洗脫劑5％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.56g(37％)產(chǎn)物1199，為黃色油狀物。MS對(duì)于M+1-tBu198.下列中間體根據(jù)實(shí)施例11B部分F的程序制得。下列中間體根據(jù)實(shí)施例2的程序制得。下列化合物根據(jù)實(shí)施例2的程序制得。實(shí)施例39肼基酰胺部分A在氬氣和0℃下，將在15mLTHF中的1-苯基-吡唑烷-3-酮(1215)(1.0g，6.16mmol)，滴加到AlCl3(0.82g，6.16mmol)和12mL1MLiAlH4(12mmol)在THF中的混合物內(nèi)。然后，將反應(yīng)混合在室溫下攪拌4小時(shí)。用10mL1NNH4Cl溶液將其淬滅，用EtOAc和15％NaOH水溶液稀釋。在過(guò)濾后，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc/己烷，20∶80)，獲得1216，為無(wú)色油狀物。部分B化合物1217根據(jù)實(shí)施例2A部分A中所述的程序，由1216(15mg，0.1mmol)制備。部分C將化合物1217溶于1mLMeOH中，加入0.5mLMeOH中的7NNH3。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得化合物1218，為白色固體。HPLC-MStR＝5.09分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C25H26ClN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值499.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z500.0(M+H)。實(shí)施例40哌啶磺酰胺類部分A在0℃下，將苯磺酰氯(212mg，1.2mmol)慢慢加入到4-(Boc-氨基甲基)哌啶(977)(214mg，1mmol)在1.0mL吡啶中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1N檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，而形成1219(320mg，90％)。式C17H26N2O4S的質(zhì)量計(jì)算值354.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z355.2(M+H)，299.2(M-55)部分B向1219(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2mL二烷中的4NHCl。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮，得到1220(105mg，66％)。部分C向在DMF(2mL)中的1220(105mg，0.36mmol)中加入230(100mg，0.3mmol)、DIEA(750微升，0.6mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，而形成1221。部分D將化合物1221溶于4mLMeOH中，加入2mLMeOH中的7NNH3。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得1222，為白色固體。HPLC-MStR＝3.59分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C24H29N3O6S的質(zhì)量計(jì)算值488.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z488.1(M+H)。實(shí)施例41雜環(huán)族異吲哚啉類似物實(shí)施例41A部分A化合物1225(70％總產(chǎn)率)根據(jù)Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257)，由1制備。下列類似物根據(jù)此參考文獻(xiàn)制得部分B化合物1228根據(jù)實(shí)施例27A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝0.95分鐘(UV254nm)；式C13H16FN3的質(zhì)量計(jì)算值233.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z234.2(M+H)?；衔?229根據(jù)實(shí)施例2A部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.57分鐘(UV254nm)；式C27H31FN6O6的質(zhì)量計(jì)算值554.23，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z555.2(M+H)。部分C化合物1036使用實(shí)施例2A部分B的程序合成。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得白色固體。HPLC-MStR＝3.39分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C23H27FN6O4的質(zhì)量計(jì)算值470.21，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z471.2(M+H)。實(shí)施例41B部分A將化合物1230(2.18g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，并在冰浴中冷卻。分次加入三乙胺(5mL，35.4mmol)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(3.35g，17.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后，用水將反應(yīng)淬滅，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物1231(3.85g)，無(wú)需純化就可以使用。HPLC-MStR＝1.26分鐘(UV254nm)；式C11H15NO3S的質(zhì)量計(jì)算值241.08，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z242.2(M+H)。部分B將化合物1231(3.82g，15.78mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，并加入氯鉻酸吡啶(6.7g，31mmol)，然后加入壓碎的分子篩(3.5g)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后加入乙醚(150mL)，并持續(xù)再攪拌一個(gè)小時(shí)。將固體過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得白色固體1232(3.20g，84％)。HPLC-MStR＝1.43分鐘(UV254nm)；式C11H13NO3S的質(zhì)量計(jì)算值239.06，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z240.1(M+H)。部分C反應(yīng)使用得自Heterocycles，第41卷，第7冊(cè)，1995中的程序進(jìn)行。部分D反應(yīng)使用實(shí)施例2A部分A中的程序進(jìn)行。1234HPLC-MStR＝1.702分鐘(UV254nm)；式C27H30FN5O6S的質(zhì)量計(jì)算值571.19，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z572.2(M+H)。部分E反應(yīng)使用實(shí)施例2A部分B中的程序進(jìn)行。通過(guò)反相制備型-LC純化，在凍干后，獲得白色固體。1035HPLC-MStR＝3.66分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C23H26FN5O4S的質(zhì)量計(jì)算值487.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z488.2(M+H)。實(shí)施例42實(shí)施例42A部分A向2，3-O-亞異丙基-L-酒石酸二甲酯1237(10.9g，50mmol)在無(wú)水THF(150mL)和DMPU(25mL)中的溶液中加入碘代甲烷(4.7mL，75.5mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并在45分鐘期間內(nèi)，通過(guò)滴液漏斗加入LiN(TMS)2在THF中的1M溶液(55mL，55mmol)至反應(yīng)混合物內(nèi)。將THF反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?20℃，并小心地用水(20mL)將反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(150mL)中，并分離有機(jī)層，然后用水(1×50mL)，然后用鹽水(1×50mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％Et2O/己烷，然后為15％Et2O/己烷)，獲得所要的化合物1238，為透明油狀物(9.7g，83％)。LCMSm/z233.1(M+H)。部分BpH8緩沖溶液通過(guò)用1MHCl滴定0.1M磷酸鈉溶液(300mL)至最后pH值8而制備。向化合物1238在pH8緩沖溶液中的混合物中加入酯酶(41單位/mg，15mg，615單位)。在3.5小時(shí)期間內(nèi)，通過(guò)注射器，慢慢地加入1NNaOH水溶液(6.5mL)至反應(yīng)混合物中，以保持反應(yīng)混合物的pH值在7.9-8.2的范圍內(nèi)。將反應(yīng)混合物用Et2O(2×50mL)萃取。使用12NHCl將水層酸化至pH3，然后用EtOAc萃取(4×25mL)。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，然后在真空中濃縮，得到到所要的化合物1239(1.36g，72％)。LCMSm/z219.1(M+H)。部分C向化合物916(0.1g，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入化合物1239(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和HATU(0.365g，0.96mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后用CH2Cl2(5mL)稀釋，并用0.5NNaOH水溶液(3mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％EtOAc/己烷，然后為40％EtOAc/己烷)，獲得化合物1240，為白色泡沫狀物(0.162g，67％)。LCMSm/z388.1(M+H)。部分D在0℃下，向化合物1240(0.175g，0.452mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入1.0MLiOH水溶液(0.91mL，0.91mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。用1NHCl水溶液(0.95mL)將反應(yīng)混合物酸化，并用鹽水(1.5mL)稀釋，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮，得到化合物1241，為白色泡沫狀物(0.182g，100％)。LCMSm/z374.1(M+H)。部分E向化合物1241(0.179g，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-苯基吡咯烷氫氯酸鹽(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和HATU(0.365g，0.96mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌4.5小時(shí)，然后用EtOAc(10mL)稀釋，并用水(1.5mL)，然后用鹽水(1.5mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)制備板層析法純化(SiO2，66％EtOAc/己烷)。分離出兩種非對(duì)映異構(gòu)化合物1242。非對(duì)映異構(gòu)化合物1242A(0.067g，28％)，LCMSm/z503.1(M+H)，和非對(duì)映異構(gòu)化合物1242B(0.095g，28％)，LCMSm/z503.1(M+H)。部分F向化合物1242A(0.06g，0.119mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，然后加入水(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在80℃溫度下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到1243A(0.012g，22％)，LCMSm/z463.1(M+H)。向化合物1242B(0.088g，0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，然后加入水(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在23℃溫度下攪拌18小時(shí)，然后濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到1243B(0.05g，66％)，LCMSm/z463.1(M+H)。實(shí)施例42B部分A在23℃下，向化合物1239(200mg，0.917mmol)和2-苯基吡咯烷(177mg，0.96mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.35mL，2.01mmol)，然后加入PyBOP(0.367g，1.146mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％EtOAc/己烷，然后為30％EtOAc/己烷)，得到到所要的化合物1244，為油狀物(0.16g，50％)。LCMSm/z348.1(M+H)。部分B利用實(shí)施例42A部分D中所述的程序，將化合物1244轉(zhuǎn)化成化合物1245。LCMSm/z374.1(M+H)。部分C利用實(shí)施例42A部分E中所述的程序，將化合物1245轉(zhuǎn)化成化合物1246。LCMSm/z503.1(M+H)。部分D利用實(shí)施例42A部分F中所述的程序，將化合物1246轉(zhuǎn)化成1247A與1247B。分離出兩種非對(duì)映異構(gòu)化合物1247。非對(duì)映異構(gòu)體1247A(16％產(chǎn)率)，LCMSm/z463.1(M+H)，與非對(duì)映異構(gòu)體1247B(16％產(chǎn)率)，LCMSm/z463.1(M+H)。實(shí)施例43實(shí)施例43A步驟1化合物1248根據(jù)文獻(xiàn)程序制備Shiao，M.-J.；Liu，K.-H.；Lin，P.-YHetereocycles1993，36，3，507.將1248(2.20g，9.10mmol)、NBS(1.81g，10.20mmol)、1，1′-偶氮雙(環(huán)己烷甲腈)(0.113g，0.46mmol)在CCl4(40mL)中的溶液在75℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并將混合物用CH2Cl2和飽和Na2CO3稀釋。分出有機(jī)層，并將水相用CH2Cl2(4x)萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。使用粗制產(chǎn)物混合物，無(wú)需進(jìn)一步純化。將上述制備的粗制產(chǎn)物混合物和疊氮化鈉(0.75g，11.5mmol)在MeOH(15mL)/DMF(15mL)/DMSO(15mL)溶劑混合物中的溶液，在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物用H2O和EtOAc稀釋。分出有機(jī)層，并用EtOAc(1x)萃取水相。將合并的有機(jī)物質(zhì)用H2O(3x)、鹽水(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將所形成的褐色油狀物通過(guò)硅膠層析純化，獲得1249(1.2g，4.25mmol，47％產(chǎn)率，2步)。MSm/e283.1(M+H)。步驟2在室溫下，向1249(1.2g，4.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入PPh3(1.1g，4.2mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，此時(shí)加入H2O(2mL)。將所形成的混合物攪拌24小時(shí)。在濃縮后，將混合物溶于Et2O和0.25NHCl中。分出有機(jī)相，并用飽和Na2CO3將水相堿化，然后用EtOAc萃取(4x)。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將化合物通過(guò)硅膠層析純化，獲得1250(0.51g，47％產(chǎn)率)。MSm/e257.1(M+H)。步驟3.化合物1251是以如前述實(shí)施例12B中所述的類似方式，使用1250制備。步驟4化合物1252是以如前述實(shí)施例12B中所述的類似方式，使用1251制備。MSm/e518.1(M+H)。步驟5向1251(0.20g，0.36mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(0.050g，1.2mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(shí)。用1NHCl使反應(yīng)物酸化至pH～4，并用EtOAc稀釋。分出有機(jī)層，并用EtOAc萃取水相(3x)。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。使用此化合物，無(wú)需進(jìn)一步純化。向在CH2Cl2(2mL)中的上述制備的粗制產(chǎn)物混合物中，加入NMM(0.200mL，1.82mmol)、EDCI(0.100g，0.52mmol)和HOBt(0.059g，0.38mmol)。將此混合物攪拌10分鐘，此時(shí)加入NH4Cl(0.100g，1.86mmol)。在攪拌72小時(shí)后，用H2O將反應(yīng)淬滅，并用EtOAc稀釋。分出有機(jī)層，并用EtOAc萃取水相(3x)。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化，得到1253(0.062g，61％產(chǎn)率，2步)。MSm/e529.1(M+H)。步驟6.向1253(0.050g，0.095mmol)在已冷卻至0℃的CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.050mL，0.28mmol)，然后加入TFAA(0.030mL，0.22mmol)。將反應(yīng)在0℃下攪拌3小時(shí)，然后，用1NNaOH將反應(yīng)淬滅。分出有機(jī)層，并用1NHCl將水相酸化至pH～4。接著，將水相用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠層析純化，獲得1254(0.042g，0.082mmol，88％產(chǎn)率)。MSm/e511.1(M+H)。步驟7化合物1255是以如前述實(shí)施例12B中所述的類似方式，由1253制備。MSm/e489.1(M+H)。步驟8化合物1256是以如前述實(shí)施例12A中所述的類似方式，由1254制備。MSm/e471.1(M+H)。實(shí)施例43B步驟9將氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(1257)(2.0g，10.7mmol)、2，3-二溴噻吩(2.7g，11.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.51g，0.69mmol)在CH3CN(40mL)/1MK2CO3(40mL)中的溶液在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。分出有機(jī)層，并用EtOAc(3x)萃取水相。將合并的有機(jī)物質(zhì)干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。使褐色油狀物通過(guò)硅膠層析純化，獲得1258(1.4g，5.3mmol，50％產(chǎn)率)，為褐色油狀物。MSm/e268.1(M+H)。步驟10化合物1259是以如前述實(shí)施例12B中所述的類似方式，由1258制備。MSm/e569.1(M+H)。步驟11將1259(0.059g，0.10mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.017g，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.010g，0.014mmol)在CH3CN(1mL)/1MK2CO3(1mL)中的溶液，在SmithCreator微波(2-5mL容器，150℃，歷經(jīng)5分鐘)中加熱。將液體濃縮，并將殘留物通過(guò)硅膠層析純化，獲得1260(0.057g，0.10mmol，99％產(chǎn)率)。MSm/e568.1(M+H)。步驟12化合物1261是以如前述實(shí)施例12A中所述的類似方式，由1260制備。MSm/e528.1(M+H)。實(shí)施例44部分A在-40℃下，在乙腈/干冰浴中，將氯化異丙基鎂(2.0M溶液，在THF中，5mL，10mmol)滴加到2-碘-5-溴吡啶(1262)在THF(20mL)中的溶液內(nèi)。在此溫度下攪拌1小時(shí)后，慢慢加入5mLTHF中的乙醛(0.615mL，1mmol)。將反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌0.5小時(shí)。然后，用1NNH4Cl溶液(5mL)將反應(yīng)淬滅，然后在減壓下濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)層，用1NNH4Cl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，獲得1263，為無(wú)色油狀物(1.95g，97％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，4.87(brq，J＝6.2Hz，1H)，3.79(brs，1H)，1.50(d，J＝6.2Hz，3H)。式C7H8BrNO的質(zhì)量計(jì)算值200.98，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z202.0(M+H)。部分B將在THF(5mL)中的偶氮二羧酸二異丙基酯(1.2g，6mmol)加入到1263(1.0g，5mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.88g，6mmol)和三苯膦(1.57g，6mmol)在20mLTHF中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌過(guò)夜之后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。然后，將其溶于30mL乙醇中，加入肼單水合物(5mL)，加熱至回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將濾液濃縮。用乙酸乙酯和1NHCl將殘留物溶解。將水相用乙酸乙酯逆萃取。拋棄有機(jī)萃取液。在水相中加入1NNaOH，至pH12。將其用EtOAc萃取(30mL×3)。合并酯萃取液，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，而形成1264(0.61g，61％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ8.58(s，1H)，7.75(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.5Hz，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。式C7H9BrN2的質(zhì)量計(jì)算值199.99，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z201.0(M+H)。部分C向在DMF(5mL)中的1264(400mg，2mmol)中加入563(707mg，2mmol)和HATU(912mg，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將其用Na2SO4干燥并濃縮，而形成1265(600mg，56％)。式C24H27BrClN3O4的質(zhì)量計(jì)算值535.09，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z534.1(M+H)。部分D步驟1向在1mL二烷中的1265(120mg，0.22mmol)中加入2-氰基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)、磷酸鉀(142mg，0.66mmol)和PdCl2(dppf)(7.2mg，0.0088mmol，4mol％)。將反應(yīng)混合物在氬氣和80℃下攪拌過(guò)夜，然后用EtOAc和水稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。步驟2將上述殘留物溶于0.5mLTFA/H2O(80∶20)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用ACN/H2O(50∶50)將反應(yīng)混合物淬滅，然后在真空中濃縮。通過(guò)反相制備型-LC純化，獲得1266，為白色固體。HPLC-MStR＝4.04分鐘(UV254nm，10分鐘)，式C28H27ClN4O4的質(zhì)量計(jì)算值518.17，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z519.1(M+H)。實(shí)施例45部分A將化合物1257(1.00g，5.34mmol)溶于THF(15mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中。加入二碳酸二-叔丁酯(1.28g，5.88mmol)，并將此溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)混合物淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮，得到白色固體1270(560mg，42％)。HPLC-MStR＝1.34(UV254nm)；式C12H18BNO4的質(zhì)量計(jì)算值251.13，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z274.1(M+Na)。部分B將化合物1271(2.0g，8.5mmol)溶于叔丁醇(25mL)中，并加入叔丁醇鉀(10g)，且在回流下攪拌24小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并用水將反應(yīng)淬滅，然后用氯仿萃取。將水層酸化，并用氯仿萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到黃色固體1272(1.10g，74％)。HPLC-MStR＝0.76分鐘(UV254nm)；式C5H4BrNO的質(zhì)量計(jì)算值172.95，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z174.0(M+H)。部分C化合物1273根據(jù)Lui，H.等人的程序(Tet.Lett.1995，36，8917)制備。1273的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝1.12(UV254nm)；式C7H8BrNO的質(zhì)量計(jì)算值200.98，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z202.0(M+H)。部分D將化合物1273(50mg，0.247mmol)溶于二烷(5mL)中，并加入化合物1270(93mg，0.370mmol)、磷酸鉀(108mg，0.51mmol)、三苯膦(10mg)和Pd(dba)3(5mg)，且在90℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并通過(guò)柱層析純化(EtOAc)，提供所需產(chǎn)物1274，為白色固體(60mg，75％)。HPLC-MStR＝1.64(UV254nm)；式C19H24N2O3的質(zhì)量計(jì)算值328.18，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z329.2(M+H)。部分E將化合物1274(60mg，0.183mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并加入TFA(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。將殘留物溶在DMF(5mL)中，并加入化合物563(63.5mg，0.183mmol)、HATU(90.5mg，.0.2379mmol)和DIEA(0.5mL)，然后攪拌過(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl溶液、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(EtOAc)，得到化合物1275，為白色固體(87mg，85％)。HPLC-MStR＝1.81分鐘(UV254nm)；式C31H34ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值563.22，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z564.1(M+H)。部分F化合物1276使用類似實(shí)施例1部分D的程序合成。HPLC-MStR＝1.48分鐘(UV254nm)；式C28H30ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值523.19，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z524.2(M+H)。實(shí)施例46部分A化合物1277根據(jù)實(shí)施例4A部分A中所述的程序，由305制備。部分B在0℃下，向在THF(5mL)中的1277(150mg，0.44mmol)中加入六甲基二硅氮化鋰(Lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M，0.66mL，0.66mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中，加入碘代甲烷(0.034mL，0.53mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用1.0N檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于DCM(5mL)中，并用在二烷中的4NHCl(2mL)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌并濃縮。使用化合物1278，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C和D化合物1280使用實(shí)施例4A部分D和E中所述的程序，得自1278和230。1280的數(shù)據(jù)HPLC-MStR＝5.05分鐘(UV254nm，10分鐘)；式C25H25ClN2O4S的質(zhì)量計(jì)算值484.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z485.0(M+H)。實(shí)施例47雜環(huán)族異吲哚啉實(shí)施例47A化合物2000根據(jù)美國(guó)專利5,371,090中的程序制備?；衔?001使用實(shí)施例2和27中所述的程序制備。HPLC-MStR＝分鐘(UV254nm)；式C21H24FN3O7的質(zhì)量計(jì)算值449.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z450.1(M+H)。部分A化合物2002使用實(shí)施例2中所述的偶合條件制備。HPLC-MStR＝1.60分鐘(UV254nm)；式C28H30FN5O6的質(zhì)量計(jì)算值551.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z552.1(M+H)。部分B將化合物2002(50mg)溶在甲醇(2mL)中。向此溶液中，加入在甲醇中的7.0M氨(2mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2003，為灰白色固體(32mg)。HPLC-MStR＝1.35分鐘(UV254nm)；式C24H26FN5O4的質(zhì)量計(jì)算值467.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z468.1(M+H)。實(shí)施例47B化合物2004根據(jù)美國(guó)專利5,371,090中的程序制備?；衔?005使用實(shí)施例1與27中所述的程序制備。部分A化合物2006使用實(shí)施例1中所述的偶合條件制備。HPLC-MStR＝1.40分鐘(UV254nm)；式C27H30FN5O4的質(zhì)量計(jì)算值507.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z508.1(M+H)。部分B化合物2006(50mg)使用實(shí)施例1中所述的程序脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2007，為灰白色固體(32mg)。HPLC-MStR＝1.09分鐘(UV254nm)；式C24H26FN5O4的質(zhì)量計(jì)算值467.2，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z468.1(M+H)。實(shí)施例47C部分A將磺酰氯2008(2.44g，9.8mmol)溶于二烷(40mL)中，并在冰浴中冷卻。將氨氣起泡進(jìn)入反應(yīng)混合物中，達(dá)10分鐘。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后過(guò)濾。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到2009，為灰白色固體(1.74g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，2H)，6.74(s，1H)，3.80(s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)；HPLC-MStR＝1.43分鐘(UV254nm)；式C10H15NO3S的質(zhì)量計(jì)算值229.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z230.1(M+H)。部分B在DMF(10mL)中的氫化鈉(95％，131mg，5.19mmol)中加入磺酰胺2009(596mg，2.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃，并攪拌45分鐘。向此混合物中，加入DMF(3mL)中的2，3-雙(氯代甲基)吡嗪(2010)(Yoshiizumi，K.等人，Bioorg.Med.Chem.2003，11，433)(448mg，2.53mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，并倒入水中。將水層加鹽，并用氯仿萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，獲得所回收的磺酰胺2009(218mg)與2011(245mg)。HPLC-MStR＝1.82分鐘(UV254nm)；式C16H19N3O3S的質(zhì)量計(jì)算值333.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z334.1(M+H)。部分C將磺酰胺2011(245mg，0.73mmol)、無(wú)水甲磺酸(3mL)及1∶9苯硫基甲烷∶三氟乙酸(3mL)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒于冰上，并用50％氫氧化鈉(10mL)處理。將水層加鹽，并用氯仿萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于1.0MHCl(5mL)中，并用醚萃取。將水層凍干，得到2012(105mg)，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，NH)，8.58(s，2H)，4.59(m，4H)。實(shí)施例47D部分A化合物2014根據(jù)Helv.Chim.Acta.1986，905-907的程序制備。部分B將乙酰氯(20mL)滴加到冰浴中冷卻的甲醇(130mL)內(nèi)。然后，將此溶液加入到化合物2014(5.00g，31.8mmol)中，并在回流下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和1NNaOH之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2015(5.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.77(t，2H)，2.5(t，2H)，1.32(s，6H)。部分C將化合物2015(5.00g，24mmol)溶于THF(60mL)和飽和碳酸氫鈉(60mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加氯甲酸甲酯(2.93g，31.2mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得2016(5.5g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.68(m，9H)，3.65-3.6(t，2H)，2.66(t，2H)，1.5(s，6H)。部分D將化合物2016(1.66g，6.36mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴中冷卻。分次加入氫化鉀(35％，在油中，1.12g，9.54mmol)，并在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。慢慢地用水將反應(yīng)淬滅，酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮(1.5g)。將一部分殘留物(350mg)溶于MeOH(5mL)和6NHCl(5mL)中，并在回流下攪拌3小時(shí)，且在室溫下過(guò)夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2017(150mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.55(m，5H)，2.5(t，2H)，1.4-1.25(m，6H)。部分E根據(jù)Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257-264)的改進(jìn)，將酮2017(200mg，1.17mmol)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3mL)的混合物在100℃下加熱2小時(shí)，然后濃縮，得到烯氨基-酮2018(244mg，92％)，為黃色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.31(m，1H)，4.54-4.51(d，2H)，3.78-3.22(d，3H)，3.12(s，6H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)。部分F根據(jù)Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257-264)的改進(jìn)，將烯氨基-酮2018(690mg，3.05mmol)與甲脒乙酸鹽(3.17g，30.5mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在回流下加熱3天，然后濃縮。將殘留物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液濃縮，得到油狀物，使其層析(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/己烷)，得到嘧啶2019(334mg，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.67(s，1H，寬峰)，4.76-4.71(d，2H)，3.84-3.77(d，3H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)。部分G將化合物2019(235mg，1.13mmol)、粉末狀氫氧化鉀(900mg，16mmol)和肼單水合物(1.36mL，28mmol)在乙二醇(5mL)中的混合物，在100℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入鹽水中，并用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并濃縮，得到化合物2020(121mg，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.58(s，1H)，4.24(s，2H)，1.47(s，6H)。HPLC-MStR＝0.2分鐘(UV254nm)；式C8H11N3的質(zhì)量計(jì)算值149.1，實(shí)測(cè)MS(EI)m/z150.1(M+H)。實(shí)施例47E部分A于巴豆酸甲酯(2022)(2.0g，20mmol)和甲基甘氨酸鹽酸鹽(2021)(5.5g，44mmol)在甲醇(27mL)中的混合物中加入三乙胺(6.4mL，46mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天，并過(guò)濾以除去白色沉淀物。將濾液濃縮，并將殘留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2023，為淡黃色油狀物(2.4g，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，3.46(d，J＝3.2Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.45(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)。部分B將化合物2023(2.42g，13mmol)溶于THF(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加氯甲酸甲酯(1.2mL，15mmol)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2024(2.9g)。部分C將化合物2024(1.30g，5.26mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴上冷卻。分次加入氫化鉀(35％于油中，1.12g，9.54mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。慢慢地用水將反應(yīng)淬滅，酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得油狀物(1.27g)。將此油狀物(1.27g)溶于MeOH(5mL)和6NHCl(5mL)中，并在回流下攪拌過(guò)夜。將混合物用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2025(663mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.5(bs，1H)，3.95(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70(m，1H)，2.73(m，1H)，2.25(m，1H)，1.28(m，3H)。部分D化合物2026根據(jù)實(shí)施例47D部分E和部分F中所述的程序，由得自部分C的物質(zhì)制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.61(m，1H)，5.24(m，1H)，4.88-4.64(m，2H)，3.82(m，3H)，1.59(m，3H)。部分E將化合物2026(300mg，1.45mmol)、粉末氫氧化鉀(600mg，10.7mmol)和肼單水合物(1.0mL，21mmol)在乙二醇(5mL)中的混合物在100℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入鹽水中，并用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌并濃縮，得到化合物2027(105mg，54％)。實(shí)施例47F部分A在0℃下，向化合物2028(0.29g，0.63mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入70％m-CPBA(0.31g，1.26mmol)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?小時(shí)。用CH2Cl2(5mL)稀釋，并用水(6mL)和濃NH4OH(0.5mL)的溶液洗滌。用CH2Cl2(3×10mL)和5％MeOH/CH2Cl2(2×5mL)萃取水層。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，獲得具有一些雜質(zhì)的所要產(chǎn)物。將該不純產(chǎn)物溶解于EtOAc(15mL)中，并用10％NH4OH(5mL)洗滌。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層(EtOAc和CH2Cl2)用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到到所要的化合物2029(0.25g，92％)。部分B化合物2030使用如實(shí)施例1中所述的TFA脫保護(hù)程序，得自化合物2029。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例48雜環(huán)族四氫異喹啉類似物實(shí)施例48A部分A化合物2059根據(jù)文獻(xiàn)程序(Dow，R.L.；Schneider，S.R.J.HeterocyclicChem.2001，38，535)合成。實(shí)施例48B部分A化合物2061根據(jù)美國(guó)專利5,037,834的程序合成。實(shí)施例48C部分A根據(jù)Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257-264)的改進(jìn)，將酮2062(2.5g，12.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(21mL)的混合物在100℃下加熱2小時(shí)。將混合物濃縮成殘留物，將其通過(guò)短硅膠柱(9∶1∶90甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷)，得到烯氨基-酮2063(3.1，97％)，為粘稠褐色油狀物。HPLC-MStR＝1.34分鐘(UV254nm)；式C13H22N2O3的質(zhì)量計(jì)算值254.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z255.1(M+H)。部分B根據(jù)Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257-264)的改進(jìn)，將烯氨基-酮2063(732mg，2.88mmol)和肼單水合物(0.28mL，5.76mmol)在乙醇(8mL)中的混合物，在回流下加熱過(guò)夜，然后濃縮。將殘留物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液濃縮，得到油狀物，使其層析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物2064，為油狀物(主要異構(gòu)體，300mg，46％)。HPLC-MStR＝1.39分鐘(UV254nm)；式C11H17N3O2的質(zhì)量計(jì)算值223.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z224.2(M+H)。部分C根據(jù)Fukui，H.等人所述的程序(Heterocycles2002，56，257-264)，將化合物2064(300mg，1.34mmol)脫保護(hù)，得到化合物2065(57mg，22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H，寬峰)，9.4(s，1H，寬峰)，7.57(s，1H)，4.19(t，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.78(t，2H)。HPLC-MStR＝0.2分鐘(UV254nm)；式C6H9N3的質(zhì)量計(jì)算值123.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z124.2(M+H)。實(shí)施例48D部分A使用Dean-Stark分水器，將酮2066(4.0g，20mmol)、嗎啉(7.5mL，85mmol)和對(duì)-甲苯磺酸單水合物(160mg，0.84mmol)在苯(30mL)中的混合物，在回流下加熱3天。然后，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并濃縮，得到2067，為黃色油狀物(4.36g，65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(s，1H，寬峰)，3.96-3.95(m，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.55(t，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2.18(t，2H)，1.49(s，9H)。部分B根據(jù)Gündisch，D.等人的程序(Bioorg.Med.Chem.2002，10，1-9)的改進(jìn)，在100℃下，在密封管中，將烯胺2067(2.27g，8.48mmol)與1，3，5-三嗪(688mg，8.48mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并層析(SiO2，50-65％乙酸乙酯/己烷)，得到嘧啶2068，為黃色油狀物(665mg，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.49(s，1H)，4.64(s，2H)，3.80(t，2H)，3.00(t，2H)，1.54(s，9H)。HPLC-MStR＝1.32分鐘(UV254nm)；式C12H17N3O2的質(zhì)量計(jì)算值235.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z236.1(M+H)。部分C使用實(shí)施例48C中所述的程序，將化合物2068(100mg)脫保護(hù)，得到胺2069，為黃色固體(68mg，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，2H，寬峰)，9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，4.33(t，2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.09(t，2H)。HPLC-MStR＝0.18分鐘(UV254nm)；式C7H9N3的質(zhì)量計(jì)算值135.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z136.2(M+H)。實(shí)施例48E化合物2070是按照美國(guó)專利5,037,834/1991中所述的程序，以6個(gè)步驟，由甲基乙烯基酮制備。實(shí)施例48F化合物2072是按照Sablayrolles，C.等人(J.Med.Chem.1984，27，206-212)與Bonnet，P.A.等人(J.Chem.Res.MiniprintFR1984，2，0468-0480)所述的程序，以2個(gè)步驟，由2-氨基吡嗪(2071)制備。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例49實(shí)施例49A部分A化合物2086根據(jù)Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中的程序制備。部分B化合物2087根據(jù)Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(t，2H)，5.1(bs，2H)，2.15(m，2H)，1.4(s，9H)，1.3(m，2H)。部分C將化合物2087(80mg，0.30mmol)溶于二烷中的4MHCl(2mL)內(nèi)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物用乙醚(5mL)稀釋，并將所形成的固體過(guò)濾，得到2088，為HCl鹽(45mg)。實(shí)施例49B部分A化合物2090根據(jù)Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206的程序制備。部分B化合物2091根據(jù)Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，5.10(bs，1H)，4.70(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.40(bs，1H)，2.50(s，1H)，2.40-2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，3H)。部分C將化合物2091(350mg，1.5mmol)溶于乙二醇(4mL)中，并加入KOH(0.5g)和肼單水合物(1mL)，且在100℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入鹽水中，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2092(150mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，4.30(d，1H)，4.00(t，1H)，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例50哌啶-芳基化合物實(shí)施例50A部分A將2-溴-5-氟苯酚(556)(0.111mL，1mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(2100)(279mg，1.2mmol)和碳酸銫(358mg，1.1mmol)在NMP(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，己烷至2％乙酸乙酯/己烷)，獲得2101(232mg)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，1H)，6.70(m，2H)，4.40(q，2H，J＝8.0Hz)。部分B化合物2102根據(jù)實(shí)施例27B部分A中的程序制備。HPLC-MStR＝2.10分鐘(UV254nm)；式C19H26F4N2O3的質(zhì)量計(jì)算值406.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z407.2(M+H)。部分C將化合物2102(8mg，0.02mmol)溶于3∶1DCM∶TFA(4mL)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑。將殘留物溶于醚中，并用在醚中的1.0MHCl(1mL)處理。將溶劑濃縮，得到2103，為白色固體(8mg)。實(shí)施例50B部分A將2-氟苯酚(2104)(1.0mL，10.7mmol)、碘代乙烷(1.05mL，13mmol)和碳酸鉀(1.66g，12mmol)在丙酮(20mL)中的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另外的碘代乙烷(0.24mL，3mmol)至反應(yīng)物中，并將混合物攪拌24小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮。將殘留物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。分離各層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2105(1.23g)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，6.87(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz)。部分B在-78℃和氬氣下，向在THF(20mL)中的芳烴2105(1.23g，8.8mmol)和TMEDA(1.32mL，8.8mmol)中加入s-BuLi(1.4M，6.3mL，8.8mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中，在-78℃下，加入THF(10mL)中的碘(2.23g，8.8mmol)。將反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用水(2x)、5％亞硫酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)1HNMR，此粗產(chǎn)物2106(1.70g)為75∶25產(chǎn)物∶起始物質(zhì)的混合物。無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，1H)，6.94(m，1H)，6.81(m，1H)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz)。部分C化合物2107根據(jù)實(shí)施例27B部分A中的程序制備。HPLC-MStR＝2.15分鐘(UV254nm)；式C19H29FN2O3的質(zhì)量計(jì)算值352.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z353.2(M+H)。部分D將化合物2107(276mg，0.78mmol)溶于3∶1DCM∶TFA(4mL)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑。將殘留物溶于醚中，并用在醚中的1.0MHCl(1mL)處理。將溶劑濃縮，得到2108，為白色固體(241mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(bs，NH)，6.97(m，1H)，6.75(m，1H)，6.63(m，1H)，4.04(q，2H，J＝6.9Hz)，3.33(m，2H)，2.76(m，2H)，2.62(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，1H)，1.38(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)。實(shí)施例50C化合物2109使用實(shí)施例27中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.80(m，4H)，4.64(m，1H)，3.55(m，2H)，3.09(m，2H)，2.65(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49(s，9H)，1.42(m，1H)。部分A在DMF(2mL)中的化合物2109(100mg，0.32mmol)與吡啶(0.026mL，0.32mmol)中加入NBS(115mg，0.64mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并用乙酸乙酯稀釋。將混合物用碳酸鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，獲得2110，為白色固體(88mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，1H)，7.0(m，2H)，4.65(bs，1H)，3.28(m，2H)，3.10(m，2H)，2.61(m，2H)，1.8(m，2H)，1.65-1.4(m，12H)。部分B在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的2110(21mg，0.055mmol)中加入TFA(1mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙腈將混合物淬滅并濃縮。使用化合物2111，無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例50D部分A化合物2113根據(jù)J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中所述的程序，由1-N-(叔丁氧羰基)-4-氰基-哌啶(2112)制備。部分B步驟1向在THF(2mL)中的2113(100mg，0.41mmol)中加入氯甲酸芐酯(0.089mL，0.619mmol)和碳酸鉀(114mg，0.82mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。使產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黃色油狀物(80mg)。HPLC-MStR＝2.14分鐘(UV254nm)；對(duì)C21H32N2O4質(zhì)量計(jì)算值376.5，實(shí)測(cè)LSMSm/z399.2(M+Na)。步驟2將得自步驟1的物質(zhì)(80mg)在1，4-二烷中的4NHCl(2mL)內(nèi)攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑，并使用2114，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C在氬氣氛和在100℃下，將2114、2，5-二氟苯甲腈(32.5mg，0.234mmol)和DIEA(0.113mL，0.637mmol)在NMP(2mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得2115，為黃色油狀物(26mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-7.2(m，6H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.05(s，2H)，4.7(m，1H)，3.52(m，2H)，2.77(m，2H)，2.15(m，1H)，1.8(m，2H)，1.63(m，2H)，1.32(s，6H)。部分D在氫氣氛下，將2115(26mg)和10％鈀/碳(5mg)在乙醇(4mL)中的混合物攪拌3小時(shí)。將混合物經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，并將濾液濃縮，得到2116，為黃色殘留物(20mg)，無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。實(shí)施例50E部分A將(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯(104.5g，0.31mmol)加入到N-Boc-哌啶酮(2066)(49.79g，0.25mol)在甲苯(625mL)中的溶液內(nèi)。將所形成的反應(yīng)混合物加熱至回流，并攪拌17小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空下濃縮。接著，將所形成的殘留物預(yù)吸附在硅膠上，并將其經(jīng)過(guò)硅膠塞純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，而產(chǎn)生不飽和酯2117(62.16g，0.243mol)，為白色固體。部分B將叔丁醇鉀(450g，0.41mol)以一份加入到碘化三甲基氧化锍(90.0g，0.41mol)在DMSO(700mL)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將不飽和酯2117(59.64g，0.23mol)溶于DMSO(0.26L)中，并加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后加入到鹽水(1升)中。接著，將飽和NH4Cl水溶液加入到反應(yīng)混合物中，以調(diào)整pH值至大約為7。然后，將反應(yīng)混合物用醚萃取數(shù)次，將醚萃取液合并，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，然后在真空下濃縮，而產(chǎn)生酯2118(53.5g，0.20mol)，為油狀物。部分C將LiOH水溶液(2N，200mL)加入到酯2118(53.5g，0.20mol)在THF(200mL)中的溶液內(nèi)。然后，將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，用水(750mL)稀釋，并用醚洗滌。拋棄醚相，并將水相用6NHCl酸化至pH值3-4。接著，將已酸化的水相用醚萃取數(shù)次。將醚洗液合并，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾，然后在真空下濃縮，得到羧酸2119(49.25g，0.19mol)，為白色固體。部分D在0℃下，將三乙胺(8.7g，0.086mol)，然后為氯甲酸乙酯(9.4g，0.086mol)，加入到羧酸2119(20.0g，0.078mol)在丙酮(78mL)中的溶液內(nèi)。將所形成的混合物在0℃下攪拌40分鐘。接著，將在水(50mL)中的疊氮化鈉(10.2g，0.15mol)加入到混合物中。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。接著加入水，然后將混合物用CH2Cl2萃取數(shù)次。將有機(jī)萃取液合并，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮，得到油狀物。將該油狀物溶于甲苯(200mL)中，加入烯丙醇(5.5g，0.094mol)，并將混合物加熱至回流，然后在回流下攪拌17小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(250mL)。接著，用水和鹽水洗滌混合物，用硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮。將所形成的殘留物通過(guò)硅膠層析純化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)。部分E將HCl/Et2O的溶液(2N，50mL)加入到氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后在真空下濃縮，而產(chǎn)生2121，為吸濕性泡沫狀物(17.4g，0.052mol)。實(shí)施例50F起始醇(2122)(1α，5α，6α)-3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷是通過(guò)已知方法(即Brighty，K.E；Castaldi，M.JSynlett，1996，1097)制備。部分A將醇2122(11g，54mmol)和三乙胺(38mL，27mmol)溶于CH2Cl2(200mL)中，并冷卻至0℃。攪拌經(jīng)冷卻的溶液，并滴加CH3SO2Cl(作成CH2Cl2溶液；6mL，78mmol，25mLCH2Cl2)，然后持續(xù)攪拌3-4小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用100mL水洗滌兩次，并用100mL鹽水洗滌兩次。分離有機(jī)相和水相，將有機(jī)相干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化(用1∶6乙酸乙酯∶己烷洗脫)。自層析柱收集適當(dāng)洗脫部分并濃縮，得到純氯代化合物2123，為油狀物(7g，59％)。部分B將氯代化合物2123溶在DMF(100mL)中，并用NaN3(10.3g，157mmol)處理，然后將混合物激烈攪拌36-48小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用100mL水稀釋，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將有機(jī)萃取液合并，干燥并濃縮，而產(chǎn)生純疊氮化物2124(6.2g，87％)。部分C將疊氮化物2124(6.2g，27mmol)和三苯膦(15g，57mmol)溶于100mLTHF中，然后加入水(6mL，333mmol)。將所形成的混合物激烈攪拌16-24小時(shí)。除去溶劑，并獲得粗制胺2125，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分D將粗制胺2125和N，N-二甲氨基吡啶(0.66g，5.4mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中。向此溶液中，分次加入二碳酸二-叔丁酯(7g，33mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用水(50mL)洗滌兩次，并用鹽水(50mL)洗滌一次。分離有機(jī)相，并干燥，然后在減壓下除去溶劑。使粗產(chǎn)物接受硅膠層析，使用1∶3乙酸乙酯∶己烷作為洗脫溶劑。將已洗脫的部分合并并濃縮，而產(chǎn)生6.9g純氨基甲酸酯2126(84％)。部分E將氨基甲酸酯2126(1.9g，6.3mmol)溶在甲醇(100mL)中，并與氫氧化鈀(20％，0.4g)混合。將混合物轉(zhuǎn)移至帕爾瓶中，然后向其中加氫(20psi)。將帕爾瓶振蕩10小時(shí)。在真空下，將殘留氫從帕爾瓶中除去，并使反應(yīng)物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。然后將濾液濃縮，得到純胺2127(1.4g)。實(shí)施例50GN-芐基顛茄烷甲腈(N-Benzyltropinanecarbonitrile)2128使用已知程序(參閱，例如Montzka，T.A.；Matiskella，J.D.；Partyka，R.A.TetrahedronLetters1974，14，1325；Lowe，J.A.；Drozda，S.E.；McLean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Tsuchiya，M.J.Med.Chem.1994，37，2831)制備。部分A將LiAlH4加入到無(wú)水THF(40mL)中，然后將混合物冷卻至0℃。然后將腈2128(0.9g，3.8mmol，在10mLTHF溶液中)滴加到混合物中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌48小時(shí)，然后冷卻回至0℃，且通過(guò)相繼加入1mL水、2mL0.5NNaOH水溶液和1mL水將反應(yīng)淬滅。將所形成的混合物激烈攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，產(chǎn)生純2129，為油狀物(0.9g，100％)。部分B將粗產(chǎn)物2129和三乙胺(TEA)(0.6mL，4.3mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中。將二碳酸二-叔丁酯(0.85g，3.9mmol)分次加入到此溶液中，并將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用50mL水洗滌兩次，然后用50mL鹽水洗滌一次。將有機(jī)相干燥，并在減壓下除去溶劑。使粗產(chǎn)物接受硅膠層析，使用CH2Cl2中的2.5％氨飽和甲醇作為洗脫溶劑。將已洗脫的部分合并并濃縮，而產(chǎn)生0.78g純氨基甲酸酯產(chǎn)物2130(61％)。部分C將氨基甲酸酯2130(0.8g，2.3mmol)溶在甲醇(60mL)中，并用氫氧化鈀(20％，0.08g)處理。將混合物轉(zhuǎn)移至帕爾瓶中，然后向其中加氫(20psi)。將帕爾瓶振蕩10小時(shí)。在真空下從帕爾瓶中除去氫，并將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。然后將濾液濃縮，得到純胺2131(0.6g)。實(shí)施例50H部分A將異氰化甲苯磺酰甲烷(Tosylmethylisocyanide)(TosMIC)(7.2g，37mmol)加入到DME(150mL)中的3-甲基-N-芐基哌啶酮(2132)(4.25g，20.93mmol)內(nèi)，并冷卻至0℃。將乙醇(2.9mL)和叔丁醇鉀(7g，62.4mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥，然后在真空下濃縮。將所形成的殘留物通過(guò)硅膠層析純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到第一種物質(zhì)2133(反式異構(gòu)體，1.85g，41％)和第二種物質(zhì)2134(順式異構(gòu)體，1.05g，22％)。部分B在N2下，將反式中間體2133(2.0g，9.34mmol)溶于乙醇(50mL)中，并加入阮內(nèi)鎳(濕，5.0g)，然后加入濃氫氧化銨(1.0mL)。在50p.s.i.下，將混合物以激烈振蕩接受H2氣氛16小時(shí)。在N2下，使反應(yīng)物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并在真空下將濾液濃縮，得到1.8g(88％)中間體2135。部分C將中間體2135(1.0g，4.6mmol)溶在甲醇(35mL)中。在0℃下，滴加BOC-酐(1.2g，5.5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。將所形成的混合物在0℃下攪拌一小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下再攪拌一小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)硅膠柱層析純化，使用乙酸乙酯作為洗脫溶劑。收集相關(guān)部分，然后在減壓下濃縮，而產(chǎn)生1.1g(76％)中間體2136。部分D將中間體2136(0.5g，1.57mmol)溶在甲醇(25mL)中。在N2下，加入氫氧化鈀(20重量％Pd，0.1g)。在20p.s.i.下，以激烈振蕩將所形成的混合物曝露至H2氣氛16小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用甲醇(1×25mL)洗滌。在真空下將濾液濃縮，得到中間體2137(0.38g)，為油狀物，將其使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體2138使用類似用于部分B-D的方法制備。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例51實(shí)施例51A部分A化合物2161根據(jù)WO02060894A2的程序合成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(bs，NH)，8.89(m，2H)，7.57(m，1H)，4.88(m，1H)，3.80(m，2H)，2.06(m，4H)。實(shí)施例51B部分A化合物2163根據(jù)Hanessian等人的程序(Bioorg.Med.ChemLett.1998，8，2123及其中的參考文獻(xiàn))，由化合物2162(根據(jù)WO2004/052850的程序制備)合成。HPLC-MStR＝1.90分鐘(UV254nm)；式C13H21NO4的質(zhì)量計(jì)算值255.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z278.2(M+Na)。部分B化合物2164根據(jù)實(shí)施例10B部分A的程序合成。HPLC-MStR＝1.79分鐘(UV254nm)；式C12H18ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值259.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z282.1(M+Na)。部分C根據(jù)實(shí)施例10B部分B的程序，將化合物2164(190mg)用N-甲基硫脲在DMF(2mL)中環(huán)化，得到2165(81mg)。HPLC-MStR＝1.27分鐘(UV254nm)；式C14H21N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值295.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z296.2(M+H)。部分D向在甲醇(2mL)中的化合物2165(81mg)中加入4.0MHCl/二烷(1mL)，并用冰浴冷卻。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮于DCM(5mL)中并濃縮，得到不純的2166。使用此物質(zhì)，無(wú)需純化。實(shí)施例51C部分A化合物2167根據(jù)Hanessian等人，Bioorg.Med.ChemLett.1998，8，2123的程序及其中的參考文獻(xiàn)，由化合物2162(根據(jù)WO2004/052850的程序制備)合成。HPLC-MStR＝1.83分鐘(MS)；式C13H21NO4的質(zhì)量計(jì)算值255.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z278.2(M+Na)。部分B化合物2168根據(jù)實(shí)施例10B部分A的程序合成。HPLC-MStR＝1.78分鐘(MS)；式C12H18ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值259.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z282.1(M+Na)。部分C根據(jù)實(shí)施例10B部分B的程序，將化合物2168(117mg)用N-甲基硫脲在DMF(2mL)中環(huán)化，得到2169(35mg)。HPLC-MStR＝1.16分鐘(UV254nm)；式C14H21N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值295.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z296.2(M+H)。部分D向在甲醇(2mL)中的化合物2169(35mg)中加入4.0MHCl/二烷(1mL)，并用冰浴冷卻。將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)并濃縮。將殘留物懸浮在DCM中(5mL)并濃縮，得到不純的2170。使用此物質(zhì)，而無(wú)需純化。實(shí)施例51D部分A在冰浴中，向在甲醇(25mL)中的羥基脯氨酸2171(1.52g，11.6mmol)中加入亞硫酰氯(0.95mL，13mmol)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮。將殘留物溶在甲醇中并濃縮。將殘留物溶于乙醚中并濃縮，定量地獲得2172。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(bs，1H)，8.95(bs，1H)，4.50(d，1H，J＝7.0Hz)，4.36(m，1H)，3.75(s，3H)，3.16(m，2H)，2.31(m，1H)，2.13(m，1H)。部分B向在DCM(25mL)中的化合物2172(2.11g，11.6mmol)中加入DIEA(4.2mL，24mmol)和BOC-酐(3.03g，13.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液，并用冰浴冷卻。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水、0.1NHCl、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，用乙酸乙酯裝填，并用30％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯洗脫)，獲得2173(2.66g)，為油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體4.40-4.29(m，2H)，3.81和3.80(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.35(m，1H)，2.11(m，1H)，1.48與1.44(s，9H)。部分C在冰浴中，向在DCM(50mL)中的化合物2173(2.66g，10.8mmol)中滴加三乙胺(1.66mL，11.9mmol)和甲磺酰氯(1.09mL，14.1mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。用冰水將反應(yīng)混合物淬滅，并分離各層。用DCM萃取水層。將合并的有機(jī)層用0.1NHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得2174(3.36g)，為油狀物。HPLC-MStR＝1.49分鐘(ELSD)；式C12H21NO7S的質(zhì)量計(jì)算值323.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z346.1(M+Na)。部分D在冰浴中，向在乙醇(20mL)中的二苯基硒化物(diphenylselenide)(1.97g，6.3mmol)內(nèi)，分次加入硼氫化鈉(472mg，12.5mmol)。在起泡已停止之后，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將上述溶液加入到乙醇(10mL)中的化合物2174(3.36g，10.4mmol)內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱至回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，并在真空中除去溶劑。將殘留物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間進(jìn)行分配。分離各層。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％至20％乙酸乙酯/己烷)，獲得2175(2.91g)，為油狀物。HPLC-MStR＝2.32分鐘(UV254nm)；式C18H25NO4Se的質(zhì)量計(jì)算值399.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z422.0(M+Na)。部分E在冰浴中，向在DCM(5mL)中的2175(481mg，1.21mmol)中滴加吡啶(0.162mL，2.0mmol)和50％過(guò)氧化氫(0.161mL，2.63mmol)。除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.25小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1NHCl、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2176(272mg)，為黃色油狀物。HPLC-MStR＝1.81分鐘(MS)；式C12H19NO4的質(zhì)量計(jì)算值241.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z264.1(M+Na)。部分F化合物2177(123mg)根據(jù)實(shí)施例10B部分B中所述的程序，由2176(202mg，0.84mmol)制備。HPLC-MStR＝1.70分鐘(MS)；式C11H16ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值245.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z264.1(M+Na)。部分G化合物2178(48mg)按照實(shí)施例51B部分C中所述，由化合物2177(123mg，0.5mmol)制備。HPLC-MStR＝1.12分鐘(UV254nm)；式C13H19N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值281.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z282.1(M+H)。部分H將化合物2178(48mg，0.17mmol)、TFA(2mL)和DCM(2mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑，并將殘留物溶于DCM(5mL)中并濃縮，得到2179(70mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(bs，NH)，6.75(s，1H)，6.26(d，1H，J＝6.3Hz)，5.92(d，1H，J＝7.5Hz)，5.77(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.2Hz)，4.28(d，1H，J＝17.2Hz)，3.11(s，3H)。實(shí)施例51E部分A化合物2180使用J.Org.Chem.1998，63，8，2451-2455中的程序的改進(jìn)制備。將化合物2180(0.400g，2.72mmol)溶于THF(60mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷卻。滴加甲基鋰的溶液(1.6M，在乙醚中，18mL)，并將溶液溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，用鹽水將反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用1NHCl、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得2181(0.200g)。HPLC-MStR＝1.126分鐘(UV254nm)；式C10H11NO的質(zhì)量計(jì)算值161.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z162(M+H)。部分B將化合物2181(0.200g，1.24mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加硼烷的溶液(2.5M，在THF中，3mL)，且將溶液在回流下攪拌過(guò)夜。用1M氫氧化鈉(2mL)和甲醇(2mL)的溶液將反應(yīng)淬滅，并將回流持續(xù)5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)用飽和碳酸氫鈉、水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2182(65mg)。HPLC-MStR＝0.595分鐘(UV254nm)；式C10H11N的質(zhì)量計(jì)算值147.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z148(M+H)。實(shí)施例51F部分A化合物2184使用J.Med.Chem.1994，37，23，3878-3881中的程序的改進(jìn)制備。將化合物2183(2.0g，12.9mmol)溶于二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻。加入三乙胺(3.61mL，26mmol)，然后逐滴加TMSOTf(2.81mL，15.5mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0分鐘。慢慢加入飽和碳酸氫鈉將反應(yīng)淬滅，并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在-78℃下，在另一個(gè)燒瓶中，將TiCl4(1M，在甲苯中，20mL)加入到二氯甲烷(80mL)中。加入丙酮(1.2g，22mmol)，并攪拌2分鐘。加入得自上述的甲硅烷基烯醇醚，并將反應(yīng)攪拌4小時(shí)。在溫?zé)嶂潦覝刂?，用飽和碳酸氫鈉將反應(yīng)淬滅，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，獲得2184(600mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(t，1H)，3.15(s，2H)，1.40(s，6H)。部分B將化合物2184(600mg，2.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和吡啶(2mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加TFAA(0.894g，4.26mmol)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入DBU(0.5mL)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，獲得2185(460mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，6.70(m，1H)，2.20(d，3H)，2.05(d，3H)。部分C將化合物2185(460mg，2.38mmol)溶于硝基甲烷(295mg，4.76mmol)與芐基三甲基氫氧化銨(40％重量，在MeOH中，200mg)中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸(1mL)將反應(yīng)淬滅，并在乙醚和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2186(550mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(t，1H)，4.70(s，2H)，3.10(s，2H)，1.30(s，6H)。部分D化合物2187根據(jù)Chem.Ber.1958，91，1978-1980中的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.22(m，2H)，7.18(m，1H)，4.30(m，1H)，2.90-2.80(dd，2H)，2.00(m，1H)，1.50(m，1H)，1.15(d，6H)。實(shí)施例51G部分A將化合物2186(500mg，1.96mmol)和氯化銨(104mg，1.96mmol)溶于THF(5mL)和水(5mL)中，并在冰浴中冷卻。分次加入Zn粉(637mg，9.8mmol)，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入m-CPBA(510mg，2.94mmol)，并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2188(300mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，3.80(t，2H)，2.80(t，2H)，1.20(s，6H)。部分B將化合物2188(300mg，1.35mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加MeMgBr(3M，在THF中，5mL)。在室溫下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2189(280mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(t，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，3.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.55(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)。部分C將化合物2189(280mg，1.26mmol)溶于1NHCl(10mL)中，并加入Zn粉(0.5g)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2190(110mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.50(s，3H)，1.20(s，3H)，0.95(s，3H)。實(shí)施例51H部分A將化合物2191(2.8g，11.2mmol)溶于甲苯(10mL)和MeOH(10mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加TMS重氮甲烷在己烷中的溶液(2M，8.4mL)，直到黃色持續(xù)。用乙酸將反應(yīng)淬滅，直到顏色變成透明，并在減壓下除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2192(3.1g)。使用此產(chǎn)物，而無(wú)需純化。部分B將二異丙基胺(3.9mL，28mmol)溶于THF(20mL)中，并冷卻至-40℃。滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，8.9mL)的溶液，并將反應(yīng)物攪拌30分鐘。在-78℃下，滴加已溶于THF(10mL)中的化合物2192(3.1g，11.2mmol)，并再攪拌30分鐘。滴加碘甲烷(3.1g，22.4mmol)，并將反應(yīng)再攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并用鹽水將反應(yīng)淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2193(2.5g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，3.70-3.40(d，3H)，3.70-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，3H)，1.60(d，3H)。部分C將二異丙基胺(1.24mL，8.85mmol)溶于THF(10mL)中，并冷卻至-40℃。滴加n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，3.5mL)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。在-78℃下，將此溶液滴加到化合物2193(450mg，1.61mmol)和氯代碘甲烷(1.12g，6.44mmol)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后通過(guò)滴加THF(5mL)中的乙酸(1mL)將反應(yīng)淬滅。在攪拌10分鐘之后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得2194(330mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，4.40-4.00(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00-1.8(m，3H)，1.60-1.40(m，3H)。部分D將化合物2194(175mg，0.59mmol)溶在DMF(5mL)中，并加入硫脲(91mg，1.2mmol)，且在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得2195(115mg)。HPLC-MStR＝1.17分鐘(UV254nm)；式C16H19N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值317.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z318.1(M+H)。部分E將化合物2195(115mg，0.36mmol)溶于30％HBr/AcOH(2mL)中，并攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將殘留物溶于水中，然后用乙醚洗滌。將水層凍干，得到2196，為二-HBr鹽(100mg)。實(shí)施例51I部分A將化合物2197(2.3g，10.6mmol)、4-氯-2，6-二甲氧基三嗪(2.4g，13.9mmol)和NMM(7.3mL，53mmol)溶于THF(50mL)中，并攪拌1小時(shí)。加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.05g，21.2mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得2198(2.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.70-4.60(m，1H)，3.75(m，3H)，3.60-3.40(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.50-1.40(m，9H)。部分B將化合物2198(550mg，2.13mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加鋰(三甲基甲硅烷基)炔化物(Lithium(trimethylsilyl)acetylide)的溶液(0.5M，在THF中，12mL)，然后攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得2199(370mg)。HPLC-MStR＝1.69分鐘(UV254nm)；式C12H17NO3的質(zhì)量計(jì)算值223.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z168.1(M-(叔-丁基))。部分C將化合物2199(350mg，1.56mmol)和二乙胺(228mg，3.13mmol)溶于EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物與在EtOH(6mL)中的甲基胍鹽酸鹽(756mg，7.8mmol)及碳酸鈉(826mg，7.8mmol)合并，并回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，獲得2200(210mg)。HPLC-MStR＝1.26分鐘(UV254nm)；式C14H22N4O2的質(zhì)量計(jì)算值278.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z279.1(M+H)。部分D將化合物2200(105mg，0.377mmol)溶于二烷中的4MHCl(2mL)和甲醇(0.5mL)內(nèi)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并用乙醚研制，得到2201(74mg)，為HCl鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.30(s，1H)，6.70(d，1H)，4.60(bs，1H)，3.40(m，2H)，2.75(s，3H)，2.40(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)。實(shí)施例51J部分A化合物2203根據(jù)J.Org.Chem.1991，57，7034-7038中所述的程序制備。部分B將2203(200mg，1.42mmol)和鋅粉(278mg，4.25mmol)在濃鹽酸(1.4mL)和水(5.8mL)中的混合物在回流下攪拌過(guò)夜。用氫氧化鉀顆粒使混合物呈堿性，潷析，并用乙酸乙酯萃取水溶液。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2204，為黃色粘性固體(95mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(m，2H)，1.88(s，2H)，1.66(s，6H)，1.30(s，6H)。實(shí)施例51K化合物2205使用實(shí)施例10B中所述的程序制備。部分A在室溫下，向2-甲基氨基噻唑2205(100mg，0.35mmol)和DMAP(135mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(218mg，1.0mmol)。將所形成的混合物攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(30mL)稀釋。將有機(jī)物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得經(jīng)保護(hù)的產(chǎn)物2206(130mg)，為半油狀物。HPLC-MStR＝2.42分鐘(UV254nm)；式C18H29N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值383.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z384.1(M+H)。部分B將噻唑2206(150mg，0.39mmol)在THF(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.19mL，0.47mmol)。將所形成的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(0.1mL，1.55mmol)。將混合物再攪拌30分鐘，然后加入飽和NH4Cl溶液(15mL)。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物質(zhì)以水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，獲得回收的噻唑2206(36mg)與2207(100mg)。HPLC-MStR＝2.51分鐘(UV254nm)；式C19H31N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值397.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z398.2(M+H)。部分C向5-甲基噻唑2207(100mg，0.25mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)，然后加入水(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將所形成的殘留物2208(72mg)在真空下干燥，并用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例51L部分A向噻唑2206(190mg，0.5mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中加入NBS(107mg，0.6mmol)。將混合物加熱至50℃，并攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物濃縮，并通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴噻唑2209A(221mg)。HPLC-MStR＝2.65分鐘(UV254nm)；式C18H28BrN3O4S的質(zhì)量計(jì)算值461.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z462.1(M+H)。部分B將在25-mL圓底燒瓶中的5-溴噻唑2209A(221mg，0.48mmol)、Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)和DPPF(55mg，0.1mmol)的混合物用氬氣沖洗3分鐘。在氬氣下，加入DMA(3mL)，并在氬氣氛下，將燒瓶密封。將混合物加熱至85℃，并攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(30mL)以稀釋反應(yīng)混合物，并將溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，并通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氰基噻唑2209B(167mg)，為油狀物。HPLC-MStR＝2.39分鐘(UV254nm)；式C19H28N4O4S的質(zhì)量計(jì)算值408.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z409.2(M+H)。部分C化合物2210(110mg)根據(jù)實(shí)施例51K部分C中所述的程序，由2209B(167mg，0.41mmol)制備。HPLC-MStR＝0.62分鐘(UV254nm)；式C9H12N4S的質(zhì)量計(jì)算值208.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z209.1(M+H)。實(shí)施例51M部分A在-78℃下，將n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，0.24mL，0.6mmol)慢慢加入到噻唑2206(190mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)。將所形成的混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后加入甲基二硫化物(94mg，1.0mmol)。將混合物再攪拌一小時(shí)，然后慢慢地溫?zé)嶂潦覝?。然后，加入飽和NH4Cl溶液將反應(yīng)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-甲基硫基噻唑2211(137mg)和回收的噻唑2206(38mg)。HPLC-MStR＝2.62分鐘(UV254nm)；式C19H31N3O4S2的質(zhì)量計(jì)算值429.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z430.1(M+H)。部分B將硫化物2211(137mg，0.32mmol)和m-CPBA(～77％，230mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(80mL)以稀釋混合物，并將有機(jī)物質(zhì)用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，獲得5-甲基磺?；邕?212(141mg)。HPLC-MStR＝2.62分鐘(UV254nm)；式C19H31N3O6S2的質(zhì)量計(jì)算值461.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z406.1(M+H-t-Bu)。部分C化合物2213(110mg)根據(jù)實(shí)施例51K部分C中所述的程序，由2212(141mg，0.30mmol)制備。HPLC-MStR＝0.63分鐘(UV254nm)；式C9H15N3O2S2的質(zhì)量計(jì)算值261.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z262.0(M+H)。實(shí)施例51N起始吡咯啉衍生物2214用已知方法(Billet，M；Schoenfelder，A；Klotz，P.；Mann，A..TetrahedronLetters，2002，1453)制備。部分A在室溫下，將碘化三甲基硅烷(0.44g，2.24mmol)滴加到2214的溶液(0.47g，1.5mmol；20mLCH2Cl2)中，并攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，然后用甲醇(5mL)將反應(yīng)淬滅。在減壓下除去溶劑，得到粗制胺2215，無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。實(shí)施例51O部分A在0℃下，將硼烷二甲硫(boranedimethylsulfide)(2.0M溶液，在甲苯中，1.45mL，2.9mmol)滴加到中間體2214(0.65g，2mmol)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)。在加入后，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)滴加水(1.0mL)和3NNaOH(3.0mL)將反應(yīng)混合物淬滅。將所形成的混合物攪拌5分鐘，然后冷卻至0℃，然后滴加30％H2O2(6.0mL)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后用5％Na2S2O3(25mL)處理，并再攪拌半小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并將有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，然后在真空下濃縮，得到粗制殘留物，將其通過(guò)硅膠柱層析純化(1∶3至1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到第一種中間體2217(0.3g，44％)，隨后為中間體2216(0.2g，29％)。部分B將中間體2216(0.075g，0.22mmol)溶于乙醇(1.5mL)中。然后，加入1，4-環(huán)己二烯(0.21mL，2.24mmol)，然后在N2下加入10％Pd/C。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后在真空下濃縮，得到中間體2218(0.035g，80％)。化合物2219使用類似于中間體2218部分A-B中所述的方法制備。實(shí)施例51P部分A將中間體2214(0.1g，0.3mmol)溶于叔丁醇(3mL)和水(3mL)中。加入六氰基鐵酸鉀(0.31g，0.94mmol)和碳酸鉀(0.13g，0.94mmol)，并攪拌15分鐘。向此混合物中，加入四氧化鋨(0.005g，0.02mmol)，并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并將有機(jī)物質(zhì)用鹽水(10mL)洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，然后在減壓下濃縮，得到中間體2220(0.1g，91％)。部分B將二醇2220(0.1g，0.28mmol)溶于丙酮(5mL)中，并加入2，2-二甲氧基丙烷(0.045g，0.43mmol)，然后加入催化量的對(duì)甲苯磺酸(0.06g，0.03mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。在真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)硅膠制備層析法純化，使用乙酸乙酯/己烷(1/3)作為洗脫溶劑，得到2221(0.075g，68％)。部分C將中間體2221(0.06g，0.15mmol)溶于CH2Cl2(0.5mL)中，然后在0℃下，加入碘化三甲基硅烷(0.034mL，0.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用甲醇(5mL)將反應(yīng)淬滅，并再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到粗制胺2222，使用其無(wú)需另外純化。實(shí)施例51Q部分A將化合物2223(2.2g，13.9mmol)溶于二氯甲烷(25mL)和三乙胺(3.9mL，27.8mmol)中，加入DMAP(100mg)和二碳酸二-叔丁酯(3.33g，15.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用水和二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物(3.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(m，1H)，4.20(q，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.50(s，9H)，1.20(t，3H)。部分B將化合物2162(630mg，2.44mmol)加入到叔丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷(2224)(0.705mL，3.42mmol)中，并在80℃下攪拌過(guò)夜。在減壓下除去過(guò)量試劑，得到2225，無(wú)需純化就可以使用(750mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，4.50(m，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.30(m，1H)，3.00(s，6H)，2.80(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，3H)。部分C將化合物2225(750mg，2.4mmol)溶在乙酸乙酯(12mL)中，并在氬氣氛下加入10％Pd-C(200mg)。將反應(yīng)混合物置于氫氣氛下，并在室溫下攪拌96小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物，并蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物(350mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(m，1H)，4.25(q，2H)，2.60(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50(s，9H)，1.32(t，3H)，1.28(d，3H)。部分D將化合物2226(200mg，0.73mmol)溶于THF(2mL)中，并加入硼烷二甲硫(2M，在THF中，1.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌40小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，并慢慢地用甲醇將反應(yīng)淬滅。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產(chǎn)物(80mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(m，1H)，3.75-3.50(m，3H)，2.75(t，1H)，2.25(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20(m，1H)，1.00(d，3H)。部分E將化合物2227(70mg，0.32mmol)溶于丙酮(3mL)中，并滴加Jones試劑(1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用甲醇將反應(yīng)淬滅。然后，過(guò)濾混合物并濃縮。將殘留物溶于飽和碳酸氫鈉中，并用乙醚洗滌。使水層酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物(55mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.30-4.20(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，1H)，2.25(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.50(d，9H)，1.05(m，3H)。部分F將化合物2228(370mg，1.62mmol)溶于甲苯(2mL)和甲醇(2mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液(2M，在己烷中，1.5mL)。將溶液攪拌1小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯和水中。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到甲酯2229(310mg)。部分G在另一個(gè)燒瓶中，使二異丙基胺(1.0mL)溶于THF(10mL)中，并冷卻至-78℃。滴加正-丁基鋰的溶液(2.5M，在己烷中，2.55mL)，并攪拌30分鐘。在-78℃下，滴加此溶液至甲酯2229(310mg，1.27mmol)與氯代碘甲烷(0.9g，5.08mmol)在THF(5mL)中的溶液內(nèi)。在30分鐘之后，逐滴用在THF(5mL)中的乙酸(1mL)將反應(yīng)淬滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并用水和乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得所要的α-氯代酮2230(150mg)。部分H使α-氯代酮2230(150mg，0.575mmol)溶在DMF(5mL)中，并加入乙基硫脲(134mg，1.15mmol)，且在80℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯)，獲得所需產(chǎn)物2231(85mg)。HPLC-MStR＝1.35分鐘(UV254nm)；式C15H25N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值311.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z312.1(M+H)。部分I將化合物2231(85mg，0.30mmol)溶于二烷中的4MHCl(2mL)和甲醇(0.5mL)內(nèi)，并攪拌30分鐘。除去溶劑，得到2232，為二-HCl鹽(65mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(bs，1H)，8.70(bs，1H)，7.80(bs，1H)，6.70(s，1H)，4.50(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，1.70(m，1H)，1.15(t，3H)，1.10(d，3H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例52實(shí)施例52A部分A將鈉顆粒(1.0g，43mmol)溶于乙醇(35mL)中。將化合物2272(1.4g，7.2mmol)加入到溶液中，并使反應(yīng)物回流過(guò)夜。在減壓下除去溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2273(1.3g)。使用此產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.92分鐘(UV254nm)；式C7H8NOBr的質(zhì)量計(jì)算值201.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z202.1(M+H)。部分B將化合物2273(171mg，0.8592mmol)溶于甲苯(10mL)中。將硼酸1270(409mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.0423mmol)、S-PHOS(34mg，0.084mmol)、磷酸鉀(358mg，1.69mmol)加入到溶液中，并在回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，然后在減壓下除去甲苯。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2274(190mg)。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝2.21分鐘(UV254nm)；式C19H24N2O3的質(zhì)量計(jì)算值328.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z329.2(M+H)。部分C將化合物2274(190mg，0.584mmol)溶于二氯甲烷(4mL)與TFA(1mL)中，并攪拌30分鐘。除去溶劑，得到2275，為TFA鹽(190mg)。實(shí)施例52B部分A將化合物559(100mg，0.35mmol)溶于二烷(5mL)中。然后將硼酸2276(113mg，0.52mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、三苯膦(13.7mg，0.052mmol)、磷酸鉀(148mg，0.70mmol)加入到該溶液中，并在回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，然后在減壓下除去甲苯。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得2277(80mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.45(m，2H)，7.30-7.15(m，5H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.90(m，3H)，4.30(d，2H)，1.45(s，9H)。部分B將化合物2277(80mg，0.21mmol)溶于二烷中的4MHCl(2mL)內(nèi)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物以乙醚(5mL)稀釋，并通過(guò)過(guò)濾收集2278(60mg)。實(shí)施例52C部分A將化合物2279(500mg，3.08mmol)、碳酸銫(3.0g，9.25mmol)及2-溴苯酚(527mg，3.08mmol)溶在DMF(15mL)中，并于60℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，獲得2280(400mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.20(m，1H)，6.85(d，1H)，6.80(t，1H)，3.90(d，2H)，2.40(m，1H)，1.85(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.40(m，2H)。部分B將化合物2280(157mg，0.50mmol)、化合物568(250mg，1.02mmol)、Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)、S-PHOS(8.3mg，0.02mmol)、氟化鉀(350mg，3.0mmol)溶于二烷(8mL)中，并在回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，然后在減壓下除去甲苯。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，獲得2281(200mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.00(m，2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.30(m，2H)。部分C將化合物2281(100mg，0.317mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入碳酸鉀的飽和溶液(1mL)，并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2282(40mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.40(m，4H)，7.00(m，2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.35(m，2H)。實(shí)施例52D部分A將化合物567(500mg，2.29mmol)、4-氰基苯基硼酸(483mg，3.43mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol)、三苯膦(70mg，0.26mmol)、磷酸鉀(970mg，4.58mmol)溶于二烷(15mL)中，并在回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，然后在減壓下除去二烷。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，獲得2283(240mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.58(m，4H)，7.27-7.23(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.05(q，2H)，1.38(t，3H)。部分B化合物2284根據(jù)J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中的程序制備。實(shí)施例52E部分A向化合物841(2.96g，10mmol)、吡咯-2-甲腈(carbonitrile)(1.1g，12mmol)及1，10-菲咯啉(1.17g，6.5mmol)在DMA(10mL)中的混合物中加入碳酸銫(6.52g，20mmol)和CuI(0.42g，2.2mmol)，并將混合物在150℃下加熱18小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并用EtOAc(100mL)沖洗。將濾液用水(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用20％EtOAc/己烷)，獲得化合物2285，為油狀物(0.17g，5.7％)。部分B將化合物2285(0.17g，0.57mmol)和1MLiOH水溶液(1mL，1mmol)在二烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，并加入水(2mL)，然后用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，1％MeOH/CH2Cl2，然后用5％MeOH/CH2Cl2)，獲得化合物2286，為油狀物(0.085g，71％)。實(shí)施例52F部分A向化合物2287(20.6g，136.4mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入三乙胺(27.5g，272.8mmol)，并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后加入(Boc)2O(32.7g，150mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)洗滌，并用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用15％EtOAc/己烷)，獲得化合物2288，為白色固體(32.7g，95％)。部分B在-78℃下，用15分鐘，向化合物2288(3.95g，15.7mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液內(nèi)，通過(guò)滴液漏斗，滴加1MBBr3/CH2Cl2的溶液(37mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后小心地傾倒至MeOH(100mL)中并濃縮成褐色焦油狀物(3.6g)。用醚(3×20mL)研制并濃縮，獲得化合物2289，為褐色焦油狀物，將其用于下一個(gè)反應(yīng)中，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C使粗制化合物2289懸浮于CH2Cl2(100mL)中，并加入三乙胺(8.8mL，63mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入(Boc)2O(3.77g，17.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用水(100mL)、飽和NaHCO3(25mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用15％EtOAc/己烷和20％EtOAc/己烷)，獲得化合物2290，為油狀物(1.85g，62％，兩步)。部分D向化合物2290(0.45g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液內(nèi)，通過(guò)滴液漏斗，加入NBS(0.34g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌3.5小時(shí)，然后以10％H2SO4水溶液(10mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，100％CH2Cl2，然后用1％EtOAc/CH2Cl2)，獲得化合物2291(0.13g，21％)。部分E向化合物2291(0.22g，0.7mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入K2CO3(0.288g，2.1mmol)，然后加入碘代甲烷的溶液(0.065mL，1.05mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物過(guò)濾并濃縮至干。將殘留物溶于EtOAc(20mL)中，并用水(2mL)洗滌，然后用鹽水(2mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到化合物2292(0.2g，86％)。部分F化合物2293按照實(shí)施例52E部分A中所述的程序制備。部分G化合物2294通過(guò)如實(shí)施例1中所述的TFA脫保護(hù)，由化合物2293制備。實(shí)施例52G部分A化合物2295通過(guò)如實(shí)施例1中所述的TFA，由化合物2292、2293制備。實(shí)施例52H部分A通過(guò)實(shí)施例52F部分C中所述的程序，并使用三氟乙酸酐取代Boc2O，將化合物2289轉(zhuǎn)化成化合物2296。部分B、C、D按照實(shí)施例52F部分D、E及F中所述的程序，使用芐基溴與環(huán)丙基溴取代碘代甲烷，制備化合物2297、2298及2299。部分E化合物2300按照實(shí)施例52E部分B中所述的程序，由化合物2299制備。實(shí)施例52I部分A在氫氣氛及55psi下，將化合物2299(0.27g，0.69mmol)、10％Pd-C(0.18g)及EtOH(25mL)的混合物攪拌18小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并用CH2Cl2沖洗并濃縮，得到所要的化合物2301(0.21g，100％)。部分B、C按照實(shí)施例52H部分C和E中所述的程序，并使用1-溴-2-丁炔作為烷基化試劑，制備化合物2302與2303。實(shí)施例52J部分A在氫氣氛及室溫下，將化合物2304(60mg)、10％Pd-C(30mg)及MeOH(10mL)的混合物攪拌18小時(shí)。過(guò)濾，并以CH2Cl2沖洗并濃縮，得到所需產(chǎn)物2305(50mg)。實(shí)施例52K部分A化合物2307按照實(shí)施例52F部分B中所述的程序，由化合物2306制備。實(shí)施例52L部分A向2307(0.065g，0.18mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入K2CO3(0.082g，0.59mmol)，然后加入芐基溴(0.022mL，0.19mmol)，并將反應(yīng)混合物回流18小時(shí)。將DMF(0.5mL)加入到反應(yīng)混合物中，并在70℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(5mL)，依次用水(2×1mL)和鹽水(1mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，獲得2308(0.019g，23％)。實(shí)施例52M部分A在0℃下，用20分鐘，向5-溴甲基吡啶(20g，116mmol)在氯仿(100mL)中的溶液內(nèi)，分次加入77％mCPBA(28.7g，128mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，此后，濾出固體，將濾液用飽和Na2CO3洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2309(17.83g，82％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，2.47(s，3H)。部分B將化合物2309(15g，80mmol)冷卻至0℃，并在氬氣下慢慢加入三氟乙酸酐(35mL，250mmol)。將混合物在室溫下攪拌下30分鐘，然后在55℃下攪拌30分鐘，然后將其在冰浴中冷卻至0℃。小心慢慢加入NaHCO3水溶液(10％，150mL)。在加完后，將混合物在室溫下攪拌下6小時(shí)。將溶液用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥并濃縮。在硅膠上，將殘留物通過(guò)急驟式柱層析純化(EtOAc/己烷50∶50)，獲得產(chǎn)物2310，為白色固體(9.2g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.37(brs，1H)。部分C向2310(9.0g，47.86mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中滴加PBr3(5mL，52.6mmol)。在加完后，將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將其冷卻至室溫；通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到2311，為黃色固體(HBr鹽，14.83g，93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(br，1H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.67(s，2H)。部分D在0℃下，向2311(14.83g，44.7mmol)在DMF中的溶液內(nèi)，慢慢加入Cs2CO3(29.1g，89.4mmol)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(9.1g，49.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后使溶劑蒸發(fā)至干。將所形成的固體用H2O洗滌。將固體濾餅在熱EtOH中重結(jié)晶，獲得化合物2312(7.64g，54％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.90-7.83(m，4H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88(s，2H)。部分E將Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)、2-雙(叔丁基)膦基-聯(lián)苯(120mg，0.4mmol)、化合物2312(3.17g，10mmol)、2-三氟甲氧基苯基硼酸(2.47g，12mmol)及KF(2.1g，36mmol)的混合物，加入250-mL圓底燒瓶中。然后，在氬氣下加入THF(30mL)，并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過(guò)夜。然后將其冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。硅膠急驟式柱層析(EtOAc/己烷(5∶95)，得到化合物2313(3.27g，82％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.77-7.73(m，3H)，7.44-7.34(m，5H)，5.08(s，2H)。部分F化合物2314根據(jù)如實(shí)施例52M部分A中的相同程序制備。HPLC-MStR＝1.74分鐘(UV254nm)；式C21H13F3N2O4的質(zhì)量計(jì)算值414.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z415.0(M+H)。部分G向化合物2314(210mg，0.51mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入肼(0.5mL)。使溶液回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物后，將溶液濃縮。將所形成的殘留物以Et2O萃取并濃縮，獲得化合物2315，為淡黃色油狀物(160mg，91％)。HPLC-MStR＝1.74分鐘(UV254nm)；式C13H11F3N2O2的質(zhì)量計(jì)算值284.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z285.1(M+H)。實(shí)施例52N部分A在氬氣下，向乙腈(1mL)中的化合物2314(200mg，0.48mmol)中加入Et3N(0.094mL，0.672mmol)，然后加入Me3SiCN(0.225mL，1.69mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌48小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，并在真空中濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。急驟式柱層析(EtOAc/己烷40∶60)，獲得化合物2316(130mg，64％)。HPLC-MStR＝2.06分鐘(UV254nm)；式C22H12F3N3O3的質(zhì)量計(jì)算值423.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z424.0(M+H)。部分B化合物2317使用實(shí)施例52M部分G中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.1Hz1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，4H)，4.12(s，2H)，1.98(brs，2H)。實(shí)施例52O部分A將三氯化磷(0.330mL，3.62mmol)加入到2314(300mg，0.72mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過(guò)夜，然后將其冷卻至室溫，并在真空中濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。急驟式柱層析(EtOAc/己烷30∶70)，獲得2318(180mg，58％)。HPLC-MStR＝2.33分鐘(UV254nm)；式C21H12ClF3N2O3的質(zhì)量計(jì)算值432.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z433.0(M+H)。部分B化合物2319使用實(shí)施例52M部分G中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.26分鐘(UV254nm)；式C13H10ClF3N2O的質(zhì)量計(jì)算值302.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z303.0(M+H)。實(shí)施例52P部分A使3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(1.0g，4.84mmol)和NBS(1.20g，6.78mmol)溶于CCl4(20mL)中。以氬短暫地沖洗溶液，然后加入AIBN(16mg，0.097mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘留物通過(guò)急驟式柱層析純化(EtOAc/己烷5∶95)，得到化合物2320，為白色固體(1.28g，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.19(s，2H)。部分B化合物2321根據(jù)實(shí)施例52M部分D中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.84(m，4H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(s，2H)。部分C化合物2322根據(jù)實(shí)施例52M部分G中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，2H)，1.78(brs，2H)。部分D將THF(10mL)中的化合物2322(370mg，1.67mmol)滴加到Boc2O(437mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液內(nèi)，然后加入DIEA(300mL)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并濃縮。硅膠柱層析(EtOAc/己烷20∶80)，得到化合物2323(450mg，84％)，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35(brs，1H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，1.47(s，9H)。部分E使鈉(4粒)溶于MeOH(15mL)中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，直到所有鈉已反應(yīng)。向此溶液中，通過(guò)注射器，加入MeOH(5mL)中的化合物2323(450mg，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌48小時(shí)并濃縮。將殘留物用EtOAc和1NNH4Cl溶液溶解，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。柱層析(SiO2，EtOAc/己烷20∶80)，獲得化合物2324，為白色固體(350mg，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(brs，1H)，4.32(d，J＝5.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.48(s，9H)。部分F化合物2325根據(jù)如實(shí)施例52M部分E關(guān)于Suzuki偶合的相同程序制備。HPLC-MStR＝2.35分鐘(UV254nm)；式C19H21F3N2O4的質(zhì)量計(jì)算值398.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z399.1(M+H)。部分G將化合物2325用CH2Cl2中的TFA脫保護(hù)。HPLC-MStR＝1.12分鐘(UV254nm)；式C14H13F3N2O2的質(zhì)量計(jì)算值298.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z299.0(M+H)。實(shí)施例52Q部分A使4-羥基環(huán)己基甲酸乙酯(2327)(順/反混合物)(4.3g，25mmol)、2-三氟甲基苯并咪唑(4.65g，25mmol)及三苯膦(9.8g，37.5mmol)溶于二烷(60mL)中。用1小時(shí)的時(shí)間將所形成的溶液用重氮二羧酸二乙酯(6.5g，37.5mmol)逐滴處理，并攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，并依序用水(2×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。將有機(jī)物干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其進(jìn)行硅膠柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到純2328(0.2g，0.6mmol)。部分B將LiAlH4加入到無(wú)水THF(40mL)中，然后將混合物冷卻至0℃。接著將THF(5mL)中的酯2328(0.2g，0.6mmol)滴加到混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌48小時(shí)，然后冷卻回至0℃，并通過(guò)相繼加入1mL水、2mL0.5NNaOH及1mL水將反應(yīng)淬滅。將所形成的混合物激烈攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，得到純2329，為油狀物(0.2g，0.6mmol)。部分C將醇2329(0.2g，0.6mmol)和三乙胺(0.18g，1.8mmol)溶于CH2Cl2(200mL)中，并冷卻至0℃。將已冷卻的溶液攪拌，并滴加CH3SO2Cl(作成CH2Cl2溶液；0.2g，1.8mmol，5mLCH2Cl2)，然后持續(xù)攪拌24小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用50mL水洗滌兩次，然后用50mL鹽水洗滌兩次。分離有機(jī)相和水相，并將有機(jī)相干燥并濃縮，得到純產(chǎn)物2330，為油狀物(0.21g)。部分D將甲磺酸酯2330溶于DMF(10mL)中，并用NaN3(0.23g，1.8mmol)處理，然后將混合物激烈攪拌36-72小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物用100mL水稀釋，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥并濃縮，得到純疊氮化物2331(0.19g，87％)。部分E將疊氮化物2331(0.19g，0.6mmol))和三苯膦(0.15g，0.6mmol)溶于5mLTHF中，然后加入水(0.6mL，33.3mmol)。將所形成的混合物激烈攪拌16-24小時(shí)。除去溶劑，并將粗制胺2332用至下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例53實(shí)施例53A部分A化合物2361使用Adamczyk，M.等人，Synth.Commun.2002，32，3199-3205中所述的程序制備。根據(jù)Neidigh，K.A.等人的程序(J.Chem.Soc.PerkinTrans.11998，2527-2531)的改進(jìn)，將酮2361(1.56g，7mmol)、異丙醇鈦(IV)(4.1mL，14mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.94g，14mmol)和三乙胺(1.95mL，14mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。接著，加入硼氫化鈉(0.4g，10.5mmol)，并將所形成的混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入氫氧化銨水溶液(40mL)中，將所形成的白色無(wú)機(jī)沉淀物濾出，并用二氯甲烷洗滌數(shù)次。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷萃取水相。將合并的二氯甲烷萃取液用鹽水洗滌，濃縮，并層析(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2362(1.03g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.17(m，5H)，4.31-4.30(d，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.97-2.70(m，3H)，2.43(s，3H)，1.27-1.20(m，6H)。部分B化合物2005使用實(shí)施例27中所述的程序制備。化合物2363使用實(shí)施例1中所述的偶合條件制備。HPLC-MStR＝2.42分鐘(UV254nm)；式C34H45FN4O6的質(zhì)量計(jì)算值624.3，實(shí)測(cè)LCMSm/z625.2(M+H)。部分C化合物2364使用實(shí)施例29中所述的環(huán)化條件制備。HPLC-MStR＝1.66分鐘(UV254nm)；式C30H34FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值531.3，實(shí)測(cè)LCMSm/z532.2(M+H)。部分D利用實(shí)施例29中所述的程序，將化合物2364脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2365，為灰白色固體。HPLC-MStR＝3.54分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C27H30FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值491.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z492.1(M+H)。實(shí)施例53B部分A化合物2366使用Waldvogel，E.等人，Helv.Chim.Acta.1997，80，2084-2099中所述的程序制備?；衔?367使用實(shí)施例1中所述的偶合條件制備。HPLC-MStR＝1.88分鐘(UV254nm)；式C26H35FN4O6的質(zhì)量計(jì)算值518.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z519.2(M+H)。部分B化合物2368使用實(shí)施例29中所述的環(huán)化條件制備。HPLC-MStR＝1.40分鐘(UV254nm)；式C24H30FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值455.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z456.1(M+H)。部分C利用實(shí)施例29中所述的程序，將化合物2368脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2369，為灰白色固體。HPLC-MStR＝2.99分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C21H26FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值415.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z416.2(M+H)。實(shí)施例53C部分A化合物2370使用前述實(shí)施例29中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.30分鐘(UV254nm)；式C23H28FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值441.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z442.1(M+H)。根據(jù)Miller，R.D.等人的程序(Chem.Mater.1994，6，1023-1032)的改進(jìn)，向化合物2370(104mg，0.23mmol)與吡啶(0.039mL，0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的冰冷溶液中滴加溴(0.016mL，0.31mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并將所形成的溶液在100℃下攪拌20分鐘。以10％硫代硫酸鈉溶液將反應(yīng)混合物淬滅，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥，濃縮，并層析(SiO2，梯度洗脫，50％至80％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到2371，為白色固體(35mg，37％，基于反應(yīng)的起始物質(zhì))。HPLC-MStR＝1.94分鐘(UV254nm)；式C23H27BrFN5O3的質(zhì)量計(jì)算值519.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z520.0(M+H)。部分B利用實(shí)施例29中所述的程序，將化合物2371脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2372，為白色固體。HPLC-MStR＝3.1分鐘(10分鐘；UV254nm)；式C20H23BrFN5O3的質(zhì)量計(jì)算值479.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z480.0(M+H)。實(shí)施例53D部分A化合物2373使用前述實(shí)施例1與27中所述的程序制備。向2373(300mg，0.71mmol)在甲醇(7mL)中的溶液內(nèi)，加入肼單水合物(0.35mL，7.1mmol)，并在70℃下，在密封管中，將所形成的混合物加熱過(guò)夜。然后，將混合物冷卻至室溫，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌并濃縮，得到2374(220mg，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.00(t，1H，NH)，6.99-6.96(m，2H)，4.62-4.57(dd，2H)，3.51-3.48(d，2H)，3.38-3.24(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.84(d，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.61-1.50(m，2H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H)。HPLC-MStR＝1.49分鐘(UV254nm)；式C20H26FN5O4的質(zhì)量計(jì)算值419.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z420.1(M+H)。部分B根據(jù)Stocks，M.J.等人的程序(Org.Lett.2004，17，2969-2971)的改進(jìn)，向酰肼2374(110mg，0.26mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.035mL，0.26mmol)，并將混合物在50℃下加熱50分鐘。然后，加入甲胺(0.18mL，在THF中的2M溶液，0.36mmol)，然后加入乙酸(1mL)，并將所形成的混合物在80℃下加熱過(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，并層析(SiO2，9∶1∶90甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷)，得到2375。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.92(t，1H，NH)，5.48-5.37(dd，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.58(s，3H)，1.43(s，3H)。HPLC-MStR＝1.58分鐘(UV254nm)；式C22H27FN6O3的質(zhì)量計(jì)算值442.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z443.2(M+H)。部分C將化合物2375用二烷中的4MHCl(3mL)和水(0.3mL)，在55℃下脫保護(hù)1小時(shí)。通過(guò)制備-LC純化，并轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，獲得2376，為灰白色固體(20mg)。HPLC-MStR＝1.23分鐘(UV254nm)；式C19H23FN6O3的質(zhì)量計(jì)算值402.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z403.1(M+H)。實(shí)施例53E部分A在0℃下，用5分鐘，將(叔丁氧羰基亞甲基)三苯基正磷(15.1g，40mmol)分次加入到2-吡啶甲醛(2-pyridinecarboxaldehyde)(4.28g，40mmol)在THF(60mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液濃縮，用己烷(120mL)萃取。在過(guò)濾以除去固體之后，將濾液濃縮，得到黃色油狀物。通過(guò)硅膠急驟式層析純化(EtOAc/己烷15∶85)，得到所需產(chǎn)物2377(4.5g，55％)，為微黃色液體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69(td，J＝6.6，1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.82(d，J＝16.1Hz，1H)，1.54(s，9H)。部分B將化合物2377(4.5g，21.92mmol)溶于無(wú)水DCM(40mL)中，并冷卻至0℃，然后以三份加入77％m-CPBA(5.41g，24.12mmol)，歷經(jīng)5分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將其倒入飽和NaHCO3水溶液(100mL)中，并將產(chǎn)物萃取入DCM。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。硅膠急驟式層析(MeOH/DCM5∶95)，獲得化合物2378，為淡黃色固體(3.2g，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.96(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.22(m，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，1.55(s，1H)。部分C將加入H2O(30mL)的250-mL圓底燒瓶在冰浴中冷卻至0℃。接著，加入試劑K3[Fe(CN)6](9.88g，30mmol)、K2CO3(6.91g，50mmol)和MeSO2NH2(0.95g，10mmol)，然后加入K2[OsO2(OH)4](14.7mg，0.04mmol)、(DHQ)PHAL(233.7mg，0.3mmol)、化合物2378(2.21g，10mmol)和t-BuOH(20mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌24小時(shí)。濾出固體，并用過(guò)量EtOAc洗滌。分離有機(jī)層。將水溶液濃縮至干，并將所形成的固體用CH2Cl2萃取。將上述EtOAc和CH2Cl2溶液合并并濃縮。硅膠急驟式層析(MeOH/CH2Cl210∶90)，得到化合物2379，為白色固體(2.2g，86％)。用EtOAc重結(jié)晶，獲得分析純的物質(zhì)(1.51g，52％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ8.24(d，J＝6.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(m，1H)，5.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.69(d，J＝2.7Hz，1H)，1.54(s，9H)。部分D將CH2Cl2(10mL)中的化合物2379(1.0g，3.9mmol)用TFA(4mL)處理。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮，得到化合物2380，為白色固體(750mg，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.4，2.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，5.38(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62(d，J＝2.3Hz，1H)。部分E化合物2381使用實(shí)施例1中所述的偶合條件制備。通過(guò)制備-LC純化，獲得2381，為白色固體(63mg)。HPLC-MStR＝1.30分鐘(UV254nm)；式C21H23FN4O4的質(zhì)量計(jì)算值414.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z415.1(M+H)。部分F向在EtOH(5mL)中的化合物2381(25mg，0.06mmol)中加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)和銦(16.6mg，0.072mmol)。將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。在冷卻至室溫后，將其濃縮，并用DCM萃取。將DCM萃取液過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠柱層析純化(Et3N/MeOH/EtOAc5∶5∶95)，獲得化合物2382，為白色固體(8.5mg，35％)。HPLC-MStR＝1.16分鐘(UV254nm)；式C21H23FN4O3的質(zhì)量計(jì)算值398.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z399.1(M+H)。實(shí)施例53F部分A在氬氣下，向Pd2(dba)3(384mg，0.42mmol)、四氟硼酸三(叔丁基)膦(243mg，0.84mmol)及2，6-二氯吡嗪(5.0g，33.56mmol)中的混合物內(nèi)，相繼加入NMP(10mL)、丙烯酸叔丁酯(2.46mL，16.78mmol)及Et3N(3.51mL，25.17mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc和水稀釋，經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。硅膠急驟式柱層析(EtOAc/己烷15∶85)，獲得化合物2383，為淡黃色固體(2.32g，57％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.84(s，1H)，8.68(s，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.92(d，J＝15.5Hz，1H)，1.55(s，9H)。部分B將加入H2O(9mL)的50-mL圓底燒瓶在冰浴中冷卻至0℃。接著加入試劑K3[Fe(CN)6](1.29g，3.93mmol)、K2CO3(905mg，6.55mmol)及MeSO2NH2(124.6mg，1.31mmol)，然后加入K2[OsO2(OH)4](2.0mg，0.005mmol)、(DHQ)PHAL(31.0mg，0.04mmol)、化合物2383(315mg，1mmol)及t-BuOH(6mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌36小時(shí)。然后，加入EtOAc與H2O，以使固體溶解。分離有機(jī)層，并將水層用EtOAc反萃取。合并EtOAc萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。硅膠急驟式層析(EtOAc/己烷40∶60)，得到化合物2384，為白色固體(285mg，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，5.13(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(d，J＝2.9Hz，1H)，1.55(s，9H)。HPLC-MStR＝1.73分鐘(UV254nm)；式C11H15ClN2O4的質(zhì)量計(jì)算值274.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z275.0(M+H)。部分C將二烷(5mL)中的化合物2384(285mg，1.04mmol)用二烷中的4NHCl(5mL)處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將溶液濃縮，得到化合物2385(200mg，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.66(s，1H)，5.00(d，J＝2.6Hz，1H)，4.31(d，J＝2.2Hz，1H)，1.55(s，9H)。部分D化合物2386使用實(shí)施例1中所述的偶合條件制備。通過(guò)制備-LC純化，獲得2386，為白色固體(42mg)。HPLC-MStR＝1.55分鐘(UV254nm)；式C20H21ClFN5O3的質(zhì)量計(jì)算值433.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z434.0部分E在氫氣氛(1大氣壓)下，將化合物2386(20mg，0.046mmol)和10％Pd/C(20mg)在EtOAc(10mL)中，在室溫下攪拌12小時(shí)。使溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。通過(guò)制備-LC純化，獲得2387，為白色固體(15mg，81％)。HPLC-MStR＝1.35分鐘(UV254nm)；式C20H22FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值399.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z400.1實(shí)施例53G部分A向在乙酸(2mL)中的化合物2385(150mg，0.69mmol)中加入乙酸酐(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，獲得化合物2388，為油性固體(180mg，86％)。HPLC-MStR＝1.10分鐘(UV254nm)；式C11H11ClN2O6的質(zhì)量計(jì)算值302.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z303.0(M+H)。部分B向在DMF(4mL)中的化合物2388(180mg，0.59mmol)和HATU(269mg，0.71mmol)中加入異吲哚啉(84mg，0.71mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)并濃縮。用EtOAc和水將殘留物溶解，以飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷60∶40)，獲得所需產(chǎn)物2389，為淡黃色固體(150mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.51(s，1H)，7.29(m，4H)，6.39(d，J＝7.1Hz，1H)，5.93(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(d，J＝4.1Hz，1H)，4.78(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)。HPLC-MStR＝1.70分鐘(UV254nm)；式C19H18ClN3O5的質(zhì)量計(jì)算值403.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z404.0(M+H)。部分C在4-mL小玻瓶中，加入Pd2(dba)3(2.3mg，0.0025mmol)、四氟硼酸三(叔丁基)膦(1.5mg，0.0025mmol)、化合物2389(20mg，0.05mmol)、苯基硼酸(9.1mg，0.075mmol)及氟化鉀(13mg，0.225mmol)。在氬氣下，通過(guò)注射器，加入二烷(1mL)。將小玻瓶以Teflon涂覆的螺帽密封，并放置在經(jīng)預(yù)熱至80℃的油浴中。將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌12小時(shí)。LC-MS顯示反應(yīng)已完成。在冷卻至室溫后，借助EtOAc將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將所形成的固體(21mg)用于下一步驟中，無(wú)需純化。HPLC-MStR＝1.89分鐘(UV254nm)；式C25H23N3O5的質(zhì)量計(jì)算值445.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z446.0(M+H)。部分D利用實(shí)施例2中所述的程序，將化合物2390(21mg)脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，獲得2391，為灰白色固體(8.3mg)。HPLC-MStR＝4.02分鐘(10分鐘方法)(UV254nm)；式C21H19N3O5的質(zhì)量計(jì)算值361.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z362.0(M+H)。實(shí)施例53H部分A向在NMP(1mL)中的化合物2389(50mg，0.12mmol)中加入4-N-苯基哌嗪(4-N-phenylpipyzine)(29mg，0.18mmol)和DIEA(0.032mL，0.18mmol)。將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌16小時(shí)。在冷卻至室溫后，將溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將所形成的油性固體(52mg)用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C29H31N5O5的質(zhì)量計(jì)算值529.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z530.2(M+H)。部分B利用實(shí)施例2中所述的程序，將化合物2392(52mg)脫保護(hù)。通過(guò)制備-LC純化，獲得2393，為灰白色固體(15mg)。HPLC-MStR＝1.60分鐘(UV254nm)；式C25H27N5O3的質(zhì)量計(jì)算值445.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z446.1(M+H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例54部分A使哌啶酸甲酯鹽酸鹽(2.0g，11mmol)溶于THF(20mL)與飽和碳酸氫鈉(20mL)中，并在冰浴中冷卻。滴加氯甲酸芐酯(1.5mL，11mmol)，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至15％乙酸乙酯/己烷)，獲得2404，為透明油狀物(2.9g，93％)。部分B與C化合物2405與2406按照實(shí)施例10B部分A與部分B中所述的程序制備。化合物24061HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.11(s，1H)，5.36(m，1H)，5.18(s，2H)，3.72(m，1H)，3.00(m，1H)，2.33(m，1H)，1.90-1.40(m，7H)。HPLC-MStR＝1.34分鐘(UV254nm)；C16H19N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值317.4，實(shí)測(cè)值LSMSm/z318.1(M+H)。部分D在室溫下，將化合物2406(75mg，0.24mmol)于乙酸中的30％HBr(2mL)內(nèi)攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶于水中，然后凍干，得到2407(66mg)，為紅色固體。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例55實(shí)施例55A部分A向酸2426(1.0g，3.8mmol)在1∶1甲醇∶甲苯(10mL)中的冰冷溶液中滴加TMS-重氮甲烷(3.2mL，在己烷中的2M溶液，6.4mmol)，并將所形成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)，得到酯2427，為灰白色固體(0.907g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，4H)，5.53-5.46(dd，1H)，4.86-4.69(m，2H)，3.77-3.75(d，3H)，1.54-1.49(d，9H)。部分B氯代酮2428使用實(shí)施例10中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.30(m，4H)，5.65-5.48(d的d，1H)，4.90-4.71(m，2H)，4.42-4.06(m，2H)，1.57-1.52(d，9H)。部分C化合物2429使用實(shí)施例10中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.51分鐘(UV254nm)；式C17H21N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值331.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z332.1(M+H)。部分D化合物2430使用實(shí)施例10中所述的程序制備。HPLC-MStR＝0.80分鐘(UV254nm)；式C12H13N3S的質(zhì)量計(jì)算值231.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z232.1(M+H)。實(shí)施例55B部分A根據(jù)Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem2004，5，508-518)的改進(jìn)，向3-氯苯乙胺2431(3.89g，25mmol)和2M氫氧化鉀溶液(35mL)的混合物中，滴加苯甲酰氯(3.48mL，30mmol)。在數(shù)分鐘內(nèi)，形成白色沉淀物，將其過(guò)濾，并用水充分地洗滌，干燥(空氣)，然后重結(jié)晶(乙醇)，得到酰胺2432，為白色固體(4.22g，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，1H，NH)，7.78-7.76(d，2H)，7.50-7.17(m，7H)，3.50-3.46(m，2H)，2.85(t，2H)。HPLC-MStR＝1.81分鐘(UV254nm)；式C15H14ClNO的質(zhì)量計(jì)算值259.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z260.0(M+H)。部分B根據(jù)Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem2004，5，508-518)的改進(jìn)，向酰胺2432(1.79g，6.9mmol)和氯化鋅粉(3.29g，24.1mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中滴加磷酰氯(4.4mL，48.3mmol)，并將混合物在回流下加熱2小時(shí)，在此期間聚合物樣殘留物形成。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，通過(guò)加入2M氫氧化鈉溶液將反應(yīng)淬滅，用二氯甲烷(殘留物溶解)萃取并超聲。將合并的二氯甲烷萃取液濃縮成固體殘留物，然后將其用THF研制。將所形成的白色固體過(guò)濾，并干燥，得到化合物2433(1.23g，74％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.67(m，6H)，7.58-7.55(dd，1H)，7.41-7.39(d，1H)，3.98(t，2H)，3.23(t，2H)。HPLC-MStR＝0.96分鐘(UV254nm)；式C15H12ClN的質(zhì)量計(jì)算值241.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z242.1(M+H)。部分C根據(jù)Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem2004，5，508-518)的改進(jìn)，向亞胺2433(760mg，3.14mmol)在乙醇(50mL)中的溶液內(nèi)，分次加入硼氫化鈉(300mg，7.86mmol)，并將所形成的混合物在回流下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用水將反應(yīng)淬滅，濃縮，在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并濃縮，得到胺2434(418mg，55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.04(m，7H)，6.62-6.60(d，1H)，5.00(s，1H)，3.36-3.26(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.98-2.73(m，2H)。HPLC-MStR＝1.14分鐘(UV254nm)；式C15H14ClN的質(zhì)量計(jì)算值243.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z244.1(M+H)。實(shí)施例55C部分A在350℃下，將化合物2435(6g，36.5mmol)與尿素(1.95g，32.5mmol)的混合物在砂浴中加熱30分鐘。將所形成的黑色焦油狀物冷卻至100℃，并小心加入水(25mL)。將此混合物攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，溶在DMF(40mL)中，并與Darco(1g)一起攪拌1小時(shí)。過(guò)濾混合物，并加入水(100mL)至濾液中，以沉淀出褐色固體。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并風(fēng)干。將固體溶于沸騰的MeOH(120mL)和Darco(1g)中。過(guò)濾混合物，并將濾液濃縮至干。將殘留物懸浮于EtOAc中，并過(guò)濾，得到所要的化合物2436，為褐色固體(2.5g，43％)。部分B在0℃下，將化合物2436(1g，6.2mmol)加入到1M硼烷/THF中的溶液(21mL，21mmol)內(nèi)，并將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠡亓?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并滴加6NHCl(50mL)。將反應(yīng)混合物濃縮，以除去THF，然后冷卻至0℃，并小心地加入氫氧化鈉顆粒(13g)至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物以CH2Cl2(1×50mL，1×20mL)萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，3％MeOH(NH3)/CH2Cl2，然后用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，獲得所要的化合物2437，為黃褐色固體(64mg，7.7％)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例56實(shí)施例56A部分A-D化合物2448-2451根據(jù)Syn.Lett.1999，12，1907-1910中的程序制備。部分E將化合物2451(200mg，0.52mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)、吡咯烷(0.052mL，0.624mmol)和DIEA(0.1mL)溶在DMF(5mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1MHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物(200mg)。HPLC-MStR＝1.91分鐘(UV254nm)；式C22H30N2O7的質(zhì)量計(jì)算值434.21，實(shí)測(cè)LCMSm/z435.1(M+H)。部分F將化合物2452(200mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(4mL)與三氟乙酸(1mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化(160mg)。HPLC-MStR＝1.31分鐘(UV254nm)；式C18H22N2O7的質(zhì)量計(jì)算值434.21，實(shí)測(cè)LCMSm/z379.1(M+H)。部分G將化合物2453(160mg，0.423mmol)、化合物3000(按實(shí)施例27A中所述制備)(122mg，0.423mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(10mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層以1MHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，獲得所需產(chǎn)物(175mg)。HPLC-MStR＝1.94分鐘(UV254nm)；式C31H36FN5O6的質(zhì)量計(jì)算值593.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z594.2(M+H)。部分H將化合物2454(50mg，0.084mmol)溶于MeOH中的7M氨(0.5mL)與MeOH(2mL)中，并攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于MeOH(5mL)與乙酸(0.3mL)中，并于氬氣氛下加入Pd-C(100mg)。將反應(yīng)于氫氣氛下攪拌3小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯(2mL)中，并以二烷中的4MHCl(0.1mL)處理。過(guò)濾固體，并用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，以獲得所需產(chǎn)物，為HCl鹽(23mg)。HPLC-MStR＝1.15分鐘(UV254nm)；式C21H28FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值417.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z418.1(M+H)。實(shí)施例56B部分A將化合物2451(200mg，0.52mmol)、化合物3000(194mg，0.68mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(5mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1MHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，獲得所需產(chǎn)物(230mg)。HPLC-MStR＝2.20分鐘(UV254nm)；式C31H37FN4O7的質(zhì)量計(jì)算值596.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z597.2(M+H)。部分B將化合物2457(230mg，0.386mmol)溶于二氯甲烷(4mL)與三氟乙酸(1mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并使用2458(190mg)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.77分鐘(UV254nm)；式C27H29FN4O7的質(zhì)量計(jì)算值540.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z541.2(M+H)。部分C將化合物2458(190mg，0.32mmol)、HATU(160mg，0.416mmol)、吡咯烷(0.035mL，0.416mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(5mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層以1MHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，獲得所需產(chǎn)物(200mg)。HPLC-MStR＝1.92分鐘(UV254nm)；式C31H36FN5O6的質(zhì)量計(jì)算值593.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z594.2(M+H)。部分D將化合物2459(55mg，0.092mmol)溶于MeOH中的7M氨(0.5mL)與MeOH(2mL)中，并攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于MeOH(5mL)與乙酸(0.3mL)中，并在氬氣氛下加入Pd-C(100mg)。將反應(yīng)物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，然后以硅藻土床過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯(2mL)中，并以二烷中的4MHCl(0.1mL)處理。過(guò)濾固體，并用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，以獲得2460，為HCl鹽(29mg)。HPLC-MStR＝1.15分鐘(UV254nm)；式C21H28FN5O3的質(zhì)量計(jì)算值417.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z418.1(M+H)。實(shí)施例56C部分A化合物2462使用Chem.Pharm.Bull.1991，39，8，1972-1982中的程序的改進(jìn)制備。將化合物2461(1.06g，5.14mmol)與Bu2SnO(1.28g，5.14mmol)溶于甲苯(20mL)中，并在回流下攪拌1.5小時(shí)，使用Dean-Stark分水器，以使反應(yīng)中所形成的水進(jìn)行共沸。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并真空下放置1小時(shí)。將氟化銫(1.08g，6.68mmol)加入到殘留物中，并在真空下再放置2小時(shí)。然后，將混合物溶在DMF(20mL)和碘甲烷(2.99g，22.1mmol)中，并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，獲得所需產(chǎn)物(800mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(d，1H)，4.30(m，4H)，4.15(d，1H)，3.50(s，3H)，1.35(t，6H)。部分B化合物2463使用Tetrahedron1993，49，37，8381-8396的程序的改進(jìn)制備。將二酯2462(0.837g，3.6mmol)懸浮于pH8磷酸鹽緩沖劑(75mL)中，并監(jiān)控pH值在8.33。將豬肝酯(20mg)加入到此懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。通過(guò)用1.5小時(shí)滴加1MNaOH(3.27mL，3.24mmol)，使反應(yīng)的pH值保持在7.9-8.2之間。將反應(yīng)混合物在乙醚和水之間進(jìn)行分配。將水層酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。使合并的乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物，為不可分離酸的4.5∶1混合物(275mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(d，1H)，4.40(m，2H)，4.25(d，1H)，3.50(s，3H)，1.35(t，3H)。部分C將化合物2463(130mg，0.65mmol)、HATU(322mg，0.845mmol)、4-苯基芐胺(153mg，0.845mmol)和DIEA(0.2mL)溶在DMF(6mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用1MHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(50mg)和稍微不純的產(chǎn)物(150mg)。HPLC-MStR＝1.70分鐘(UV254nm)；式C20H23NO5的質(zhì)量計(jì)算值357.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z358.1(M+H)。部分D將化合物2464(50mg，0.140mmol)溶于1MLiOH(0.151mL，0.151mmol)和THF(5mL)中，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，并使用1NHCl，將水層酸化至pH2。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物(46mg)。HPLC-MStR＝1.43分鐘(UV254nm)；式C18H19NO5的質(zhì)量計(jì)算值329.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z330.1(M+H)。部分E將化合物2465(46mg，0.140mmol)、HATU(70mg，0.182mmol)、化合物2000(35mg，0.182mmol)和DIEA(0.12mL)溶在DMF(6mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物(30mg)。HPLC-MS(10分鐘)tR＝3.51分鐘(UV254nm)；式C25H25N3O4的質(zhì)量計(jì)算值431.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z432.1(M+H)。實(shí)施例56D部分A化合物2467根據(jù)修改的文獻(xiàn)程序(Nagashima，N.和Ohno，M.，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，1972-1982.)制備。將在甲苯(100mL)中的L-酒石酸二乙酯(2461)(6.18g，30mmol)和氧化二丁基錫(7.47g，30mmol)在回流下加熱1小時(shí)，以共沸混合物除去所形成的水。在真空中蒸發(fā)溶液至完全干，得到白色固體。向此固體中，加入無(wú)水CsF(8.66g，59mmol)和DMF(60mL)。將所形成的混合物冷卻至0℃，并通過(guò)注射器，滴加芐基溴(6mL，51mmol)。在加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下激烈地?cái)嚢?2小時(shí)。在真空下除去溶劑，并將所獲得的殘留物溶于EtOAc和H2O中。將有機(jī)層用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠急驟式柱層析純化(EtOAc/己烷30∶70)，獲得化合物2467，為無(wú)色液體(8.10g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，5H)，4.87(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(brs，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.25(m，3H)，4.23-4.21(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.12(brs，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)。部分B向在甲苯(10mL)中的化合物2467(2.96g，10mmol)中加入Ag2O(4.63g，20mmol)和烯丙基溴(1.31mL，15mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌16小時(shí)，并冷卻至室溫。經(jīng)過(guò)硅藻土墊過(guò)濾后，將溶液濃縮。硅膠急驟式柱層析(EtOAc/己烷20∶80)，獲得所需產(chǎn)物2468(2.65g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，5H)，4.87(d，J＝12.0Hz，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.26-5.15(m，2H)，4.87(d，J＝11.4Hz，1H)，4.46(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.34-3.92(m，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。部分C向化合物2468(1.0g，3mmol)和N-甲基嗎啉單水合物(703mg，6mmol)在THF/H2O3∶1(20mL)中的冰冷混合物中加入OsO4(2.5重量％，在t-BuOH中，610mg，0.06mmol)。在攪拌30分鐘后，除去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入固體NaHSO3(750mg，7.2mmol)，并將混合物再攪拌30分鐘。將混合物經(jīng)過(guò)二氧化硅墊過(guò)濾，并將溶液在真空中濃縮，獲得油狀物。將此物質(zhì)溶于THF/H2O3∶1(20mL)中，并加入NaIO4(1.28g，6mmol)。將混合物在室溫下攪拌下1小時(shí)。使其通過(guò)二氧化硅過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑。硅膠急驟式柱層析(EtOAc/己烷50∶50)，得到醛2469(760mg，75％)，為無(wú)色油狀物)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.35-7.26(m，5H)，4.89(d，J＝11.8Hz，1H)，4.52-4.48(m，2H)，4.45-4.04(m，7H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。部分D將在1，2-二氯乙烷(5mL)中的化合物2469(340mg，1mmol)和胺916(187mg，1mmol)在室溫下攪拌5分鐘，然后慢慢加入三(乙酰氧基)硼氫化鈉(254mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮溶液，將粗制殘留物用硅膠急驟式柱層析純化(MeOH/EtOAc10∶90)，獲得所需產(chǎn)物2470(350mg，69％)，為無(wú)色油狀物。HPLC-MStR＝1.49分鐘(UV254nm)；式C28H35N3O6的質(zhì)量計(jì)算值509.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z510.1(M+H)。部分E向化合物2470(170mg，0.33mmol)在二烷/水1∶1(10mL)中的溶液中滴加LiOH(1M，1.32mL，1.32mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用1MHCl將其中和并濃縮。將殘留物用于下列步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.12分鐘(UV254nm)；式C24H27N3O6的質(zhì)量計(jì)算值453.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z454.1(M+H)。部分F將粗制化合物2471溶于DMF(10mL)中，并在冰浴中冷卻至0℃，慢慢加入HATU(304mg，0.8mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。LC-MS顯示二酸消失，并且環(huán)化產(chǎn)物2472形成。HPLC-MStR＝1.65分鐘(UV254nm)；式C24H25N3O5的質(zhì)量計(jì)算值435.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z436.1(M+H)。部分G在0℃下，向上述溶液中加入異吲哚啉(48mg，0.4mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)DMF，將殘留物溶解在EtOAc和水中，用1NHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2437，為油性固體(85mg，47％產(chǎn)率，3步)。HPLC-MStR＝2.00分鐘(UV254nm)；式C32H32N4O4的質(zhì)量計(jì)算值536.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z537.1(M+H)。部分H將粗制化合物2473溶于EtOH(20mL)中，并加入鈀/碳(10％，40mg)。將混合物在室溫下氫化(大氣壓力)過(guò)夜。將此懸浮液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。將所形成的殘留物通過(guò)制備LC純化，獲得2474，為白色固體(9.4mg)。HPLC-MStR＝3.57分鐘(10分鐘方法，UV254nm)；式C25H26N4O4的質(zhì)量計(jì)算值446.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z447.1(M+H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例57部分A將化合物2183(200mg，1.3mmol)和環(huán)丙基甲胺(0.16mL)溶于MeOH(5mL)中，并在50℃下攪拌過(guò)夜。然后加入硼氫化鈉(42mg，1.3mmol)，并將混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將殘留物在乙醚和1NHCl之間進(jìn)行分配。使水層呈堿性，并用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物2479(130mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m，1H)，7.28-7.18(m，3H)，3.79(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，1.38(d，3H)，1.00-0.90(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.10-0.00(m，2H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例58實(shí)施例58A部分A在0℃下，向Boc2O(6.1g，28mmol)和Et3N(7.8mL，56mmol)在DMF(20mL)中的溶液內(nèi)，分次加入在DMF(20mL)中的3-氯苯基肼鹽酸鹽(5.0g，28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。將殘留物溶于EtOAc和H2O中，用1N檸檬酸和飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，獲得2490(17.83g，97％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(t，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，6.36(brs，1H)，1.48(s，10H)。部分B在0℃下，將3-氯丙酰氯(0.400mL，4.12mmol)滴加到化合物2490(1.0g，4.12mmol)和K2CO3(1.14g，8.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過(guò)夜并濃縮。將殘留物溶于EtOAc和H2O中，用1N檸檬酸和飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。柱層析(EtOAc/己烷25∶75)，得到化合物2491(600mg，49％)，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(t，J＝2.3Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，1.34(s，9H)。部分C用在CH2Cl2中的TFA，將化合物2491脫保護(hù)。使用此物質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例58B部分A在0℃下，向NaH(60％，在礦油中，1.56g，39mmol)在苯(40mL)中的懸浮液中加入3-氯苯基肼(2.13g，15mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)，然后通過(guò)注射器，慢慢加入1，3-二溴丙烷(2.0g，10mmol)。將其在80℃下攪拌過(guò)夜，并通過(guò)加入水(20mL)將反應(yīng)淬滅。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。柱層析(DCM)，得到化合物2493(850mg，47％)，為淡黃色油狀物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.04(t，J＝2.3Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，3.75(bs，1H)，3.35(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，2.16-2.11(m，2H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例59實(shí)施例59A部分A向在EtOH(2mL)中的化合物471(100mg，0.37mmol)中加入氯乙醛(50重量％，在水中，233mg，1.48mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌過(guò)夜并濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用此粗產(chǎn)物2500(90mg，82％)，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝1.10分鐘；式C14H19N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值293.1，實(shí)測(cè)值m/z294.1(M+H)。部分B將化合物2500(90mg)溶于二烷/H2O(1∶1)中的2mL4NHCl內(nèi)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將溶液濃縮，獲得褐色固體(80mg，90％)。HPLC-MStR＝0.22分鐘；式C9H11N3S的質(zhì)量計(jì)算值193.1，實(shí)測(cè)值m/z194.1(M+H)。實(shí)施例59B部分A將氯代酮470(200mg，0.81mmol)與2-氨基吡啶(77mg，0.82mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加熱至回流，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過(guò)制備性HPLC純化，得到2502(103mg)。HPLC-MStR＝1.00分鐘(UV254nm)；式C16H21N3O2的質(zhì)量計(jì)算值287.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z288.3(M+H)。部分B向咪唑并吡啶2502(103mg，0.56mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)和水(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮。將所形成的殘留物2503(81mg)在真空下干燥，并使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝0.19分鐘(UV254nm)；式C11H13N3的質(zhì)量計(jì)算值187.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z188.1(M+H)。實(shí)施例59C部分A將氯代酮471(200mg，0.81mmol)與2-氨基吡啶(140mg，0.81mmol)在乙醇(5mL)中的混合物，加熱至回流，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，并通過(guò)制備性HPLC純化，得到2504(119mg)。HPLC-MStR＝1.22分鐘(UV254nm)；式C19H25N3O4的質(zhì)量計(jì)算值359.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z360.1(M+H)。部分B于咪唑并吡啶2504(119mg，0.33mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)和水(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮。將所形成的殘留物2505(83mg)在真空下干燥，并用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝0.70分鐘(UV254nm)；式C14H17N3O2的質(zhì)量計(jì)算值259.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z260.1(M+H)。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例60部分A將三氟乙酸酐(16mL，115.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，并在冰浴中冷卻。將化合物840(10.0g，82.6mmol)滴加在二氯甲烷(40mL)中，并在室溫下攪拌一小時(shí)。將溶液在冰浴中冷卻，并加入碘(11.0g，43.2mmol)和化合物2509(9.8g，22mmol)，然后在黑暗中(以鋁箔覆蓋燒瓶)攪拌12小時(shí)。加入另外的化合物2509(9.5g，20mmol)，并持續(xù)攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到二氯甲烷和5％亞硫酸氫鈉的已冷卻溶液中，并攪拌一小時(shí)。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)過(guò)二氧化硅墊過(guò)濾并濃縮。將殘留物懸浮于乙醚(30mL)和己烷(90mL)中，并攪拌30分鐘。將混合物過(guò)濾，得到化合物2510，為白色固體(15.5g)。將產(chǎn)物在室溫下儲(chǔ)存于黑暗中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.06(d，2H)，5.10(m，1H)，1.60(d，3H)。部分B在120℃，在80mL有螺帽的小玻瓶中，將化合物2510(4.0g，11.66mmol)、吡唑(0.953g，14mmol)、碘化銅(I)(444mg，2.33mmol)、碳酸銫(7.6g，23.3mmol)、1，10-菲咯啉(844mg，4.66mmol)和二甲基乙酰胺(40mL)合并，并在黑暗中攪拌下12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，然后過(guò)濾。將有機(jī)層用水洗滌數(shù)次，然后用1N檸檬酸溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到2.45g化合物915。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.70(m，2H)，7.40(d，1H)，6.45(t，1H)，5.20(m，1H)，1.65(d，3H)。部分C將化合物915(2.43g，9.13mmol)溶在甲醇(20mL)和1N氫氧化鋰(20mL)中，并攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水中。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物916(1.45g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64(d，2H)，7.43(d，2H)，6.46(t，1H)，1.44(d，3H)。部分D在0℃下，將化合物916(1.45g，7.7mmol)、化合物1(1.5g，7.35mmol)、HATU(3.63g，9.55mmol)和二異丙基乙胺(1.28mL，7.35mmol)溶在DMF(20mL)中。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水及水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物通過(guò)柱層析純化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到化合物2511(2.15g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，2H)，7.40(d，2H)，6.75(d，1H)，6.49(d，1H)，5.20(m，1H)，4.82-4.75(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.57(d，3H)，1.54(s，3H)，1.50(s，3H)。部分E將化合物2511(2.15g，5.76mmol)溶于THF(20mL)和1N氫氧化鋰中，并攪拌2小時(shí)。加入乙醚，并將水層用1NHCl酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到化合物2512，為白色固體(1.95g)。1HNMP(400MHz，CDCl3)δ7.9(d，1H)，7.74(m，1H)，7.70(d，2H)，7.42(d，2H)，6.96(d，1H)，6.49(t，1H)，5.2(m，1H)，4.60-4.50(dd，2H)，1.64(d，3H)，1.54(d，3H)。實(shí)施例61實(shí)施例61A部分A在室溫下，將(R，S)-BOC-1，3-二氫-2H-異吲哚羧酸2520(3.0g，11.39mmol)和碳酸銫(4.05g，12.43mmol)在DMF(25mL)中一起攪拌一小時(shí)。加入碘甲烷(1.05mL，16.86mmol)，并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水、鹽水(1×50mL)洗滌數(shù)次，用Na2SO4干燥并濃縮，得到淡黃色油狀物。通過(guò)柱層析純化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，獲得2521(2.66g，84％)，為白色固體。部分B將2521(0.2g，0.72mmol)和肼(0.22mL，7.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在70℃下加熱5小時(shí)。在減壓下除去溶劑，并將所形成的殘留物溶在乙酸乙酯中，用水(2×30mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2522(0.18g，86％)，為黃色油狀物，將其用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。部分C將2522(0.2g，0.72mmol)和異氰酸乙酯(0.077g，1.083mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入另外的異氰酸乙酯(0.077g，1.083mmol)，并將反應(yīng)物再攪拌兩小時(shí)。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為白色膠狀物。將其溶于DCM(20mL)中，并用三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、DMAP(0.017g，0.139mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(0.16g，0.83mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌64小時(shí)，然后除去溶劑。將殘留物通過(guò)制備層析法，使用5％MeOH/CH2Cl2純化，得到產(chǎn)物，利用乙酸乙酯/己烷(3/1)將其再一次純化，得到中間體2523(0.1g，44％)，為淡褐色固體。部分D將中間體2523(0.05g，0.15mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入三氟乙酸(0.06mL，0.77mmol)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶在DCM中，并用飽和碳酸氫鈉溶液(1×0.8mL)、鹽水(1×0.8mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在真空下濃縮，得到胺2524(0.03g，86％)，為褐色油狀物。將其用于下一步驟中，無(wú)需另外純化。實(shí)施例61B部分A中間體2525通過(guò)已知方法(Showell，G.A.；Gibbons，T.L.；Kneen，C.O.；Macleod，A.M.；Merehant，K.；Saunders，J.；Freedman.S.B.；Patel，S；Baker，R..JMedChem.1991，34(3)，1086-1094)制備。部分B中間體2526使用實(shí)施例61A部分D中所述的方法制備。下列化合物使用前述的程序制得。實(shí)施例62實(shí)施例62A部分A將2173(1.54g，6.28mmol)和Dess-Martinperiodinane(2.72g，6.41mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中，加入飽和碳酸氫鈉溶液，并將混合物攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體。分離濾液，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，獲得2530(939mg，61％)，為油狀物。HPLC-MStR＝1.10分鐘(MS)；式C11H17NO5的質(zhì)量計(jì)算值243.1，實(shí)測(cè)值m/z266.1(M+Na)。部分B在-78℃和氬氣下，向DCM(30mL)中的酮2530(939mg，3.86mmol)中加入(二乙氨基)三氟化硫((diethylamino)sulfurtrofluoride)(2.53mL，19.3mmol)。使浴液慢慢溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉中，并分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％至30％乙酸乙酯/己烷)，獲得2531(751mg，74％)，為油狀物。HPLC-MStR＝4.72分鐘(10分鐘，MS)；式C11H17F2NO4的質(zhì)量計(jì)算值265.1，實(shí)測(cè)值m/z288.1(M+Na)。部分C利用實(shí)施例10部分A中所述的程序，將化合物2531(751mg，2.83mmol)轉(zhuǎn)化成2532(418mg，52％)。HPLC-MStR＝1.85分鐘(MS)；式C11H16ClF2NO3的質(zhì)量計(jì)算值283.1，實(shí)測(cè)值m/z228.1(M-55)。部分D化合物2532(418mg，1.47mmol)根據(jù)實(shí)施例51B部分C中所述的程序，以N-甲基硫脲環(huán)化，得到2533(200mg，42％)。HPLC-MStR＝1.38分鐘(UV254nm)；式C8H11F2N3S的質(zhì)量計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)值m/z320.1(M+H)。部分E化合物2534使用實(shí)施例51D部分H中所述的程序以定量產(chǎn)率合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，4.98(dd，1H，J＝7.2，11.7Hz)，3.89(m，1H)，3.72(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09-2.85(m，2H)。實(shí)施例62B部分A在20mL小玻瓶中，將5-溴噻唑2209A(210mg，0.45mmol)、環(huán)丙基硼酸(80mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)和K3PO4(424mg，2.0mmol)的混合物用氬氣沖洗3分鐘。在氬氣下，加入二烷(5mL)，并在氬氣氛下，將小玻瓶密封。將混合物加熱至80℃，并攪拌過(guò)夜。在冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(30mL)至反應(yīng)混合物中，并將溶液經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液濃縮，并通過(guò)柱層析純化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-環(huán)丙基噻唑2535(166mg)，為油狀物。HPLC-MStR＝2.65分鐘(UV254nm)；式C21H33N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值423.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z424.1(M+H)。部分B向5-環(huán)丙基噻唑2535(166mg，0.39mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)，然后加入水(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并濃縮。將所形成的殘留物2536(111mg)在真空下干燥，并用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。HPLC-MStR＝0.86分鐘(UV254nm)；式C11H17N3S的質(zhì)量計(jì)算值223.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z224.1(M+H)。實(shí)施例62C部分A在氬氣及0℃下，向在二氯甲烷(20mL)中的Fmoc-D-Tiq-OH(2537)(1.0g，2.5mmol)中加入(COCl)2(0.262mL，3.0mmol)和DMF(2滴，催化用)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在真空中濃縮至干。將所形成的漿液溶于無(wú)水THF(20mL)中，并冷卻至0℃。在氬氣下，在30分鐘期間滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，在Et2O中，5mL，10mmol)。在加完之后，將溶液在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮。二氧化硅急驟式柱層析(EtOAc/己烷25∶75)，獲得2538(630mg，60％)，為黃色油性固體。HPLC-MStR＝2.23分鐘(UV254nm)；式C26H21N3O3的質(zhì)量計(jì)算值423.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z446.2(M+Na)。部分B將在Et2O(20mL)中的化合物2538(630mg，1.49mmol)冷卻至0℃。向此溶液中，滴加Et2O中的2.15M氫溴酸(830□L，1.79mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘并濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，然后將此溶液用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，然后在真空中濃縮，得到2539(630mg，89％)，為灰白色固體。HPLC-MStR＝2.40分鐘(UV254nm)；式C26H22BrNO3的質(zhì)量計(jì)算值475.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z476.0(M+H)。部分C將DMF(2mL)中的化合物2539(150mg，0.31mmol)與硫脲(36mg，0.47mmol)在室溫下攪拌3小時(shí)。將溶液濃縮，并將殘留物用EtOAc和飽和NaHCO3溶液溶解。將有機(jī)相用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。在二氧化硅急驟式柱層析(EtOAc/己烷60∶40)，獲得2540(120mg，84％)，為白色固體。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C27H23N3O2S的質(zhì)量計(jì)算值453.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z454.1(M+H)。部分D將化合物2540(150mg，0.26mmol)用DMF中的20％哌啶(10mL)處理。將此溶液在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。LC-MS顯示Fmoc基團(tuán)完全脫保護(hù)。HPLC-MStR＝0.72分鐘(UV254nm)；式C12H13N3S的質(zhì)量計(jì)算值231.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z232.1(M+H)。實(shí)施例62D部分A根據(jù)Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改進(jìn)，向3-氯苯乙胺2431(10g，64.6mmol)和三乙胺(6.46mL，67.8mmol)在DCM(200mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸乙酯(9.45mL，67.8mmol)，并將所形成的溶液在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到氨基甲酸乙酯2542，為無(wú)色油狀物(14.36g，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.19(m，3H)，7.09-7.07(d，1H)，4.66(s，寬峰，NH)，4.12(q，2H)，3.44(q，2H)，2.81(t，2H)，1.25(t，3H)。部分B根據(jù)Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改進(jìn)，向氨基甲酸酯2542(6.81g，29.9mmol)和3∶1冰乙酸∶硫酸(64mL)的冰冷混合物中，加入(分兩份)乙醛酸單水合物(3.03g，32.9mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒于冰中，并用二氯甲烷萃取(5次)。將合并的二氯甲烷萃取液干燥并濃縮成油狀殘留物，然后將其溶于甲苯中并濃縮(3次)，然后在真空下干燥過(guò)夜，得到化合物2543(7.91g，93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，寬峰，COOH)，7.50-7.12(m，3H)，5.42(s，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.77-3.50(m，2H)，2.89-2.79(m，2H)，1.24-1.16(m，3H)。HPLC-MStR＝1.68分鐘(UV254nm)；式C13H14ClNO4的質(zhì)量計(jì)算值283.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z284.0(M+H)。部分C重氮酮2544使用實(shí)施例62C部分A中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.18(m，3H)，5.60-5.41(m，2H)，4.26-4.22(m，2H)，3.90-3.65(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，1.36-1.32(m，3H)。HPLC-MStR＝1.8分鐘(UV254nm)；式C14H14ClN3O3的質(zhì)量計(jì)算值307.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z280.1(M-N2+H)與330.1(M+Na)。部分D溴代酮2545使用實(shí)施例62C部分B中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，3H)，5.87-5.81(m，1H)，4.25-4.04(m，4H)，3.90-3.82(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.98-2.79(m，2H)，1.34-1.31(m，3H)。HPLC-MStR＝2.07分鐘(UV254nm)；式C14H15BrClNO3的質(zhì)量計(jì)算值359.0，實(shí)測(cè)LCMSm/z360.0(M+H)。部分E噻唑2546使用實(shí)施例10中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.05分鐘(UV254nm)；式C18H22ClN3O2S的質(zhì)量計(jì)算值379.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z380.1(M+H)。部分F向噻唑2546(117mg，0.31mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.24mmol)，并將所形成的混合物在50℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌并濃縮，得到胺2547，為暗黃色固體(93mg，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-6.97(m，3H)，6.01(s，1H)，5.26(s，寬峰，1H)，5.15(s，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.18-2.80(m，4H)，1.28-1.26(d的d，6H)。HPLC-MStR＝1.24分鐘(UV254nm)；式C15H18ClN3S的質(zhì)量計(jì)算值307.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z308.2(M+H)。實(shí)施例62E部分A根據(jù)Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改進(jìn)，向3-氯苯乙胺2431(11.6g，75mmol)和三乙胺(10.9mL，78.7mmol)在DCM(300mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸芐酯(11.1mL，78.1mmol)，并將所形成的溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到氨基甲酸芐酯2548，為無(wú)色油狀物(21.4g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，7.23-7.05(m，4H)，5.1(s，2H)，4.75(s，寬峰，NH)，3.46(q，2H)，2.82(t，2H)。部分B根據(jù)Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改進(jìn)，向氨基甲酸芐酯2548(8.6g，31.4mmol)和3∶1冰乙酸∶硫酸(64mL)的冰冷混合物中加入(分兩份)乙醛酸單水合物(3.0g，32.6mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒于冰中，并以二氯甲烷洗滌(4次)。將水相濃縮，以四氫呋喃(200mL)稀釋，并以6MNaOH溶液(130mL)處理至pH12-13，然后用二碳酸二-叔丁酯(7.94g，36.4mmol)處理，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋，以2MHCl溶液酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液濃縮，并層析(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到化合物2549(0.95g，15％，基于已反應(yīng)的起始物質(zhì))。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.27(m，3H)，5.67-5.50(d，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.01-2.88(m，2H)，1.61-1.57(9H)。部分CWeinreb酰胺2550使用實(shí)施例51I部分A中所述的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(m，3H)，6.1-5.88(d，1H)，4.0(s，3H)，3.84-3.67(m，2H)，3.21(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，1.5(s，9H)。HPLC-MStR＝2.15分鐘(UV254nm)；式C17H23ClN2O4的質(zhì)量計(jì)算值354.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z255.1(M-BOC+H)。部分D炔2551使用實(shí)施例51I部分B中所述的程序制備。HPLC-MStR＝2.22分鐘(UV254nm)；式C17H18ClNO3的質(zhì)量計(jì)算值319.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z264.0(M-(叔丁基))。部分E吡唑2552使用實(shí)施例62G部分A中所述的程序制備。HPLC-MStR＝1.97分鐘(UV254nm)；式C17H20ClN3O2的質(zhì)量計(jì)算值333.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z234(M-BOC+H)。部分F胺2553使用類似實(shí)施例51I部分D中所述的程序制備。HPLC-MStR＝0.89分鐘(UV254nm)；式C12H12ClN3的質(zhì)量計(jì)算值233.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z234.1(M+H)。實(shí)施例62F部分A將化合物2554(3.7g，13.4mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，并加入Dess-Martinperiodinane(8.55g，20.18mmol)，且在室溫下攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉將反應(yīng)淬滅，并攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)將混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾。用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，獲得2555(1.75g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.25-5.20(m，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.80-3.60(m，3H)，3.00(m，1H)，2.60(m，1H)。部分B化合物2556根據(jù)Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206中的程序制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.3-5.15(m，3H)，4.7-4.55(m，2H)，4.3-4.2(m，2H)，1.3(t，3H)。部分C化合物2557根據(jù)實(shí)施例10B部分B中所述的程序，由化合物2556制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.60-7.40(m，5H)，5.30-5.20(m，2H)，5.10(m，2H)，4.80-4.60(m，1H)。部分D化合物2558按照實(shí)施例51B部分C中所述，由化合物2557制備。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.20(s，1H)，5.30-5.00(m，3H)，4.70(m，2H)，3.25(m，2H)，1.30(m，3H)。部分E將化合物2558(80mg，0.202mmol)溶于乙酸中的30％HBr(3mL)內(nèi)，并攪拌2小時(shí)。除去溶劑，并將殘留物溶于水中，然后用乙酸乙酯洗滌。將水層凍干，得到2559，為紅色固體(100mg)。HPLC-MStR＝0.414分鐘(UV254nm)；式C11H14N6S的質(zhì)量計(jì)算值262.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z263.1(M+H)。實(shí)施例62G部分A將化合物2199(1.11g，3.7mmol)、異丙基肼鹽酸鹽(616mg，5.55mmol)及碳酸鈉(980mg，9.25mmol)溶于乙醇(12mL)中，并于80℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯和水稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層以水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，獲得2560(750mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.00(d，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.50(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.50(m，9H)，1.30(s，6H)。部分B將化合物2560(541mg，1.93mmol)溶于氯仿(10mL)中，并加入N-溴代琥珀酰亞胺(412mg，2.31mmol)，且在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物以二氯甲烷和水稀釋。將有機(jī)層用1NNaOH、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱層析純化(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)，獲得2561(350mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(m，9H)，1.20(s，6H)。部分C將化合物2561(86mg，0.238mmol)溶于二烷中的4MHCl(2.0mL)內(nèi)，并攪拌1小時(shí)。除去溶劑，得到2562，為白色固體(82mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.18(s，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.25(m，2H)，2.35(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.40(d，6H)。實(shí)施例62H部分A在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的471(81mg，0.30mmol)和DIEA(0.156mL，0.90mmol)內(nèi)，慢慢加入乙酰氯(0.052mL，0.72mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。然后，將殘留物溶于EtOAc和H2O中，用1N檸檬酸、NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮。將所形成的粘性固體溶在甲醇(5mL)中，并與固體K2CO3(100mg)一起攪拌2小時(shí)。在除去溶劑之后，將殘留物溶于EtOAc與H2O中，以H2O、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2563(82mg，87％)，為油性固體。HPLC-MStR＝1.60分鐘(UV254nm)；式C14H21N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值311.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z312.1(M+H)。實(shí)施例62I部分A在0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(100mg，0.35mmol)和DIEA(0.092mL，0.53mmol)內(nèi)，慢慢加入甲磺酰氯(0.033mL，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，以水、1N檸檬酸、NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2564(120mg，94％)，為油性固體。HPLC-MStR＝1.96分鐘(UV254nm)；式C14H23N3O4S2的質(zhì)量計(jì)算值361.1，實(shí)測(cè)LCMSm/z362.0(M+H)。實(shí)施例62J部分A在0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(80mg，0.28mmol)和DIEA(0.098mL，0.56mmol)內(nèi)，慢慢加入氯甲酸乙酯(0.054mL，0.56mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮。將殘留物溶于EtOAc中，以水、1N檸檬酸、NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮，得到2565(88mg，88％)，為油性固體。HPLC-MStR＝2.23分鐘(UV254nm)；式C11H25N3O4S的質(zhì)量計(jì)算值355.2，實(shí)測(cè)LCMSm/z356.2(M+H)。下列化合物使用前述的程序制得。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，在不背離其廣義發(fā)明概念下，可以對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行改變。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明并不限于所披露的特定實(shí)施方案，而要涵蓋如所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的改進(jìn)。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中A選自d為0至4；J選自O(shè)、S和NR5；E選自O(shè)、S和NR5；T為O或S；R1和R2相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；或者，R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中各所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基及4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R70部分的基團(tuán)；R10選自H、烷基和氟烷基；R20選自H、烷基和氟烷基；R30為H或烷基，或者R30和R40和在式I中顯示R40所連接的N一起，接合形成4-7員雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)為未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R70部分的基團(tuán)；R40為H或烷基；R50為H或烷基；W為-(CR132)n-，其中n為0至5，或共價(jià)鍵，或者，兩個(gè)R13基團(tuán)可稠合形成3-8員環(huán)烷基，其中所述的3-8員環(huán)烷基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R6部分的基團(tuán)；X為不存在或存在，如果存在，則X選自共價(jià)鍵、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R70部分的基團(tuán)；Y為不存在或存在，如果存在，則Y選自共價(jià)鍵；-[C(R6)2]n-，其中n為1或2；-O-；-S-；-NR1-；-SOv-，其中v為1至2；-SOn(CR62)p-，其中n為1或2，及p為1至4；-O(CR62)q-或-(CR62)qO-，其中q為1至4；-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-，其中n為1或2；及-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；Z選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基任選與芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基稠合；其中各所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R70部分的基團(tuán)；R5選自氫、烷基和烷基芳基；各R6為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫；鹵素；-SR15；-S(O)qR15，其中q為1至2；烷基；環(huán)烷基；雜環(huán)基；烷氧基；羥基；硝基；氰基；氨基；烯基；炔基；芳烷基；氨基羰基；烷基羰基和烷氧羰基；各R7為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧羰基，其中各芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R70部分的基團(tuán)；R13為相同或不同，且獨(dú)立地選自氫、鹵素、-OH、-OR14、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基及烷基羰基；R14為烷基；各R70為在所指示處的H的取代基，且為相同或不同，并獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)qN(R15)(R16)，其中q為1至2，-C(＝NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、-N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16及-S(O)qR15，其中q為1至2；且其中各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基獨(dú)立地為未取代的，或被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)及-N(R15)S(O)R16；且各R15、R16和R17獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，或者R15和R16和顯示與之連接的N一起，接合形成4-8員雜環(huán)，其中所述的4-8員環(huán)烷基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自下述R75部分的基團(tuán)；各R75獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基，且其中各烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基獨(dú)立地為未取代的，或被1至5個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2及-N(R19)S(O)R19；且各R19獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選地被R70取代，或任選地與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。3.權(quán)利要求1的化合物，其中A為其中R1和R2為相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳烷基和雜芳基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。4.權(quán)利要求3的化合物，其中A為5.權(quán)利要求2的化合物，其中A為其中a為0至4；且x為0至4。6.權(quán)利要求2的化合物，其中A為其中各x獨(dú)立地為0至4。7.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；R11和R12和顯示與之相連接的碳一起，為稠合雜芳基或稠合環(huán)烷基，其中所述的稠合雜芳基和稠合環(huán)烷基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)。8.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)；且G選自CH2、NR7、O、S或SO2。9.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)選自其中x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且各R18為相同或不同，且獨(dú)立地為H或烷基。10.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)由-NR1R2形成，且所述的環(huán)選自其中x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。11.權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)由-NR1R2形成，且為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)。12.權(quán)利要求2的化合物，其中J為O。13.權(quán)利要求2的化合物，其中E為O。14.權(quán)利要求2的化合物，其中R10為H或烷基。15.權(quán)利要求2的化合物，其中R20為H。16.權(quán)利要求2的化合物，其中R30為H。17.權(quán)利要求2的化合物，其中R40為H。18.權(quán)利要求2的化合物，其中R50為H。19.權(quán)利要求2的化合物，其中R13為H或烷基。20.權(quán)利要求19的化合物，其中R13為H或-CH3。21.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-6員雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選被R70取代，其中R70為芳基。22.權(quán)利要求2的化合物，其中Y為共價(jià)鍵或-[C(R6)2]n-，其中n為1至2。23.權(quán)利要求2的化合物，其中Y選自共價(jià)鍵、-CH2-、-C(H)(OH)-、-C(O)-及-O-。24.權(quán)利要求23的化合物，其中Y為共價(jià)鍵或-CH2-。25.權(quán)利要求24的化合物，其中Y為共價(jià)鍵。26.權(quán)利要求2的化合物，其中W為-(CR132)n-，其中n為1-5，且各R13為H或烷基。27.權(quán)利要求2的化合物，其中W選自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-及-CH2CH2-。28.權(quán)利要求27的化合物，其中W為-CH2-或-C(H)(CH3)-。29.權(quán)利要求2的化合物，其中X選自烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基。30.權(quán)利要求29的化合物，其中X選自苯基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基及吡唑基。31.權(quán)利要求30的化合物，其中X選自苯基、哌啶基及吡啶基。32.權(quán)利要求29的化合物，其中X選自其中x為0至4，且其中x大于1，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。33.權(quán)利要求29的化合物，其中X選自其中x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。34.權(quán)利要求2的化合物，其中Z選自H、芳基和雜芳基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中Z選自H、苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基，其中所述的苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。36.權(quán)利要求35的化合物，其中Z選自其中x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R70部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)。37.權(quán)利要求35的化合物，其中Z為苯基。38.權(quán)利要求37的化合物，其中所述的苯基被至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。39.權(quán)利要求35的化合物，其中Z為噻吩基。40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述的噻吩基被至少一個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。41.權(quán)利要求35的化合物，其中Z為吡唑基。42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述的吡唑基被至少一個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。43.權(quán)利要求35的化合物，其中Z為吡啶基。44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述的吡啶基被至少一個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。45.權(quán)利要求35的化合物，其中Z為咪唑基。46.權(quán)利要求45的化合物，其中所述的咪唑基被至少一個(gè)取代基取代，所述的取代基選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基、氨基和四唑。47.權(quán)利要求2的化合物，其中A為其中R1和R2和顯示與之相連接的N一起，表示4-8員雜環(huán)，所述雜環(huán)具有1-3個(gè)雜原子，包括所述的N，所述的雜環(huán)任選地被一或多個(gè)R70取代，或任選地與芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合，其中所述的4-8員雜環(huán)可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；E、J及T是相同的，且為O；R10為H或烷基；R20、R30、R40及R50相同，且為H；W為-(CR132)n-，其中n為0至5；X選自芳基、雜芳基和雜環(huán)基；Y選自共價(jià)鍵、-[C(R6)2]n-，其中n為1至2，-O-、-S-及-NR1-；且Z選自48.權(quán)利要求47的化合物，其中下式的-NR1R2為其中各R9為在所指示處的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自獨(dú)立地選自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以是未取代的，或任選獨(dú)立地被一或多個(gè)可以相同或不同的部分取代，各部分獨(dú)立地選自R70部分的基團(tuán)；且x為0至4，且當(dāng)x大于1時(shí)，各R9部分可以是相同或不同的，各部分獨(dú)立地選自R9部分的基團(tuán)。49.權(quán)利要求47的化合物，其中X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基。50.權(quán)利要求48的化合物，其中X選自苯基、哌啶基、噻吩基及吡啶基，以及Y選自共價(jià)鍵；-[C(R6)2]n-，其中n為1至2；及-O-。51.權(quán)利要求48的化合物，其中X為哌啶基，Y為共價(jià)鍵，及Z為芳基或雜芳基，各自具有兩個(gè)可以相同或不同的取代基，各部分獨(dú)立地選自氰基、烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、芳基、雜芳基、芳氧基和氨基。52.權(quán)利要求47的化合物，其中W選自-CH2-、-C(H)CH3-、-C(CH3)2-，且Y為共價(jià)鍵。53.權(quán)利要求47的化合物，其中W為-CH2-或-C(H)(CH3)-，及Y為-CH2-。54.權(quán)利要求47的化合物，其中X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y為-[C(R6)2]n-，其中n為1至2；且Z選自55.權(quán)利要求47的化合物，其中X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基；Y選自O(shè)-、-S-及-NR1-；及Z選自56.權(quán)利要求47的化合物，其中W為-(CR132)n-，其中n為1或2；X選自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基；Y為共價(jià)鍵，且Z選自57.權(quán)利要求53的化合物，其中Z選自58.權(quán)利要求54的化合物，其中Z選自59.權(quán)利要求55的化合物，其中Z選自60.具有TACE、TNF-α、MMP或其任何組合抑制活性的化合物，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，及所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物選自下述結(jié)構(gòu)的化合物。61.權(quán)利要求60的化合物，所述化合物選自下文所列示結(jié)構(gòu)的化合物。62.權(quán)利要求61的化合物，所述化合物選自下文所列示結(jié)構(gòu)的化合物。63.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性成份。64.權(quán)利要求1的藥物組合物，其另外包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體。65.治療與腫瘤壞死因子-α-轉(zhuǎn)化酶(TACE)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、解聯(lián)蛋白及金屬蛋白酶(ADAMs)或其任何組合有關(guān)病癥的方法，所述的方法包括對(duì)需要此種治療的患者施用藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。66.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物方面的用途，所述的藥物用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)的病癥。67.制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物用于治療與TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何組合有關(guān)的病癥，所述方法包括使至少一種權(quán)利要求1的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體緊密接觸。68.藥物組合物，其在受治療者中用于治療與TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何組合有關(guān)的病癥，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。69.權(quán)利要求1的化合物，其呈純化形式。70.一種在受治療者中治療由TACE、MMPs、TNF-α、軟骨聚集蛋白聚糖酶或其任何組合所介導(dǎo)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。71.權(quán)利要求70的方法，其中所述軟骨聚集蛋白聚糖酶為軟骨聚集蛋白聚糖酶1或軟骨聚集蛋白聚糖酶2。72.一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，所述狀況或疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牙周炎、齒齦炎、角膜潰瘍、實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)及因繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的腫瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化及牛皮癬，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。73.一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，所述狀況或疾病選自發(fā)熱、心血管狀況、出血、凝血、惡病質(zhì)、厭食、酒精中毒、急性期響應(yīng)、急性感染、休克、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫疾病及HIV感染，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。74.一種在受治療者中治療狀況或疾病的方法，所述狀況或疾病選自膿毒性休克、血液流動(dòng)性休克、膿毒病綜合征、缺血后再灌注損傷、瘧疾、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植物排斥，癌癥，例如皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病，炎性腸疾病，例如克羅恩病與結(jié)腸炎，骨與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾疾病、尿道炎、韋格納肉芽腫病、Behcehe疾病、斯耶格倫綜合征、肉狀瘤病、多肌炎、皮膚肌炎、多發(fā)性硬化、坐骨神經(jīng)痛、復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征、輻射傷害、氧過(guò)多肺胞損傷、牙周疾病、HIV、非胰島素依賴性糖尿病、系統(tǒng)紅斑狼瘡、青光眼、肉狀瘤病、自發(fā)性肺纖維變性、支氣管與肺發(fā)育異常、視網(wǎng)膜疾病、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、腎缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、大腦缺血、腎炎、肝炎、腎小球腎炎、隱原纖維化肺胞炎、牛皮癬、移植排斥、特應(yīng)性皮炎、脈管炎、過(guò)敏反應(yīng)、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、可逆氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管炎，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。75.一種治療與COPD有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。76.一種治療與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。77.一種治療與克羅恩病有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。78.一種治療與牛皮癬有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。79.一種治療與強(qiáng)制性脊椎炎有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。80.一種治療與坐骨神經(jīng)痛有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。81.一種治療與復(fù)合區(qū)域性疼痛綜合征有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。82.一種治療與牛皮癬性關(guān)節(jié)炎有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體。83.一種治療與多發(fā)性硬化有關(guān)聯(lián)的狀況或疾病的方法，其包括對(duì)需要此種治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，且并用選自下列的化合物Avonex、貝他色隆、考帕松或適應(yīng)治療多發(fā)性硬化的其它化合物。84.權(quán)利要求71的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述的受治療者施用治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)、抗炎劑及H1拮抗劑。85.權(quán)利要求73的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述受治療者施用治療有效量的至少一種藥物，選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑。86.權(quán)利要求75的方法，其進(jìn)一步包括對(duì)所述受治療者施用治療有效量的至少一種藥物，所述藥物選自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制劑、COX-1抑制劑、免疫抑制劑、BRMs、抗炎劑及H1拮抗劑。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體，該化合物可用于治療由MMPs、ADAMs、TACE、TNF－α或其組合介導(dǎo)的疾病或狀況。文檔編號(hào)C07D333/20GK101027295SQ200580026189公開(kāi)日2007年8月29日申請(qǐng)日期2005年6月1日優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日發(fā)明者郭竹彥,P·歐爾斯,朱曉寧,R·D·馬佐拉,錢庭耀,H·A·瓦卡洛,B·麥奇崔克,J·A·克斯洛斯基,B·J·拉維,周國(guó)偉,S·帕里瓦,翁欣純,石南洋,P·C·丁,K·E·羅斯納,G·W·小西普斯,M·A·西迪昆,D·B·貝蘭格,戴朝陽(yáng),李丹夙,V·M·吉瑞加瓦拉邦,J·波普維琪-慕勒,于文盛,趙聯(lián)遠(yuǎn)申請(qǐng)人:先靈公司