專利名稱：新型4－取代－1－去羥基巴卡亭vi衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型4-取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，9，10-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI和4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離提取的一種具有獨(dú)特抗癌活性的新型抗癌藥，已于1992年底被美國FDA正式批準(zhǔn)為治療卵巢癌和乳腺癌的新藥上市。它的結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特、活性強(qiáng)、作用譜廣，經(jīng)臨床證明紫杉醇是治療乳腺癌、子宮癌、胰腺癌和結(jié)腸癌等10多種癌癥的特效藥物，對人的肺癌、肝癌、頭頸部癌、軟組織癌、胃腸道癌、宮頸癌、CNS腫瘤、黑色素瘤和白血病細(xì)胞等都有細(xì)胞毒作用，是近年來國際上公認(rèn)的最好的抗腫瘤藥物之一[1]。但一直以來，紫杉醇的發(fā)展受到兩個主要問題的困擾一是它天然含量甚微和限制采集等原因，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床及基礎(chǔ)研究的需要。二是紫杉醇水溶性極低、耐藥性、毒副作用等問題，也是其臨床應(yīng)用的極大障礙。于是引起多學(xué)科的研究者對紫杉醇相關(guān)的科學(xué)與技術(shù)問題的關(guān)注，其中紫杉醇及其類似物的新資源研究倍受關(guān)注，大大推動了紫杉烷類家族有關(guān)研究的進(jìn)展。以含量較高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)為前體半合成紫杉醇及其衍生物是解決資源短缺和改進(jìn)綜合性能的主要途徑之一。1-去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的環(huán)骨架和必要官能團(tuán)，所以選用它作為半合成前體或?qū)ζ溥M(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，具有一定的社會意義和經(jīng)濟(jì)意義。
研究表明，4-乙酰氧基是紫杉醇母體上維持其生理活性的一個重要基團(tuán)。部分取代基能有效地增加其生理活性。因此，一些研究小組致力于對紫杉醇母體上4位乙?；醯慕Y(jié)構(gòu)修飾。通常利用1位的羥基使C1和C2兩個相鄰羥基形成碳酸酯保護(hù)，由于C2苯甲?；碾x去使C4羥基的位阻變小，可以采用幾種方法對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾[2-4]。
在本發(fā)明中，原料1-去羥基巴卡亭VI的結(jié)構(gòu)不存在1位羥基，同時，9位官能團(tuán)是羥基而不是文獻(xiàn)報道的羰基，文獻(xiàn)報道的方法并不適用。我們設(shè)計了一條選擇性強(qiáng)、操作簡單的合成路線，實現(xiàn)1-去羥基巴卡亭VI衍生物C4乙?；慕Y(jié)構(gòu)修飾，合成新型衍生物4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI和4，7，9-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁?；?7，9，O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型4-取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI和4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI及其制備方法。
本發(fā)明一種新型4-取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7，9，O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的分子式和結(jié)構(gòu)式分子式C40H52O12分子量724.8結(jié)構(gòu)式 本發(fā)明一種新型1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的分子式和結(jié)構(gòu)式分子式C38H48O12分子量696.8結(jié)構(gòu)式
本發(fā)明4，7，9-O-三去乙?；?4(2-甲基-3-羰基)戊酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI和4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI的制備方法，本發(fā)明的反應(yīng)過程的特點如下(1)1-去羥基巴卡亭VI的選擇性去乙酰化反應(yīng)；(2)化合物2的10位羥基選擇性酰化反應(yīng)；(3)化合物3的7，9位羥基選擇性保護(hù)；(4)化合物4的13位羥基選擇性保護(hù)；(5)在化合物5的4位羥基上引入2-甲基-3-羰基戊?；?-羰基丁酰基。其特征在于具有以下的工藝步驟a.在反應(yīng)容器中加入一定量的1-去羥基巴卡亭VI1和水合肼，并加入溶劑乙醇，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。用鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得無色透明晶體4，7，9，10，13-五去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI2。
b.將一定量的上述化合物2和稀土催化劑溶于四氫呋喃，加入一定量的乙酸酐，在特定溫度下攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗多次，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析純化得4，7，9，13-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI3；c.將一定量的上述化合物3溶于混合溶劑中，加入催化劑(樟腦磺酸、蒙脫土K10、對甲苯磺酸吡啶中任選一種)，在室溫攪拌，再加一定量的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)完全后加飽和碳酸氫鈉溶液中和，有機(jī)層水洗數(shù)次后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析純化得白色固體4，7，9，13-四去乙?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI4；d.將一定量的上述化合物4溶于四氫呋喃中，加入一定量的二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶，再加一定量的乙酸酐，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI5。
e.將一定量的上述化合物5、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和丙酸酐或乙酸酐溶于甲苯中，攪拌均勻，再加二環(huán)己基碳酰亞胺，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI6或4，7，9-O-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI7。。
本發(fā)明的反應(yīng)過程的特點如下(1)1-去羥基巴卡亭VI的選擇性去乙酰化反應(yīng)；(2)化合物2的10位羥基選擇性?；磻?yīng)；(3)化合物3的7，9位羥基選擇性保護(hù)；(4)化合物4的13位羥基選擇性保護(hù)；(5)在化合物5的4位羥基上引入2-甲基-3-羰基戊?；?-羰基丁?；?。
本發(fā)明的合成路線如下 本發(fā)明方法的優(yōu)點在于原料1-去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，易分離；操作簡便；選擇性好且產(chǎn)率高。
具體實施例方式
現(xiàn)將本發(fā)明的具體實施例敘述于后。
實施例14，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基3-羰基)戊酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI 6的具體合成步驟A.1-去羥基巴卡亭VI 1(279.2mg，0.4mmol)溶于16mL95％乙醇中，加入16mL水合肼，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。用0.2N鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得無色透明晶體4，7，9，10，13-五去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI 2，產(chǎn)率為92％。
B.化合物2(195.2mg，0.40mmol)和水合三氯化鈰(14.9mg，0.040mmol)溶于8mL四氫呋喃，加入乙酸酐(0.16mL，1.6mmol)，在40℃攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水平用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗多次，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析純化得，7，9，24-四去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI 3 180.2mg，產(chǎn)率為85％。
C.化合物3(343.2mg，0.65mmol)溶于25mL二氯甲烷和0.6mL甲醇中，加入約34.3mg樟腦磺酸，攪拌均勻，室溫下再加2，2-二甲氧基丙烷(1.0mL，8mmol)，反應(yīng)1小時后加飽和碳酸氫鈉溶液中和，有機(jī)層水洗數(shù)次后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析純化得粗產(chǎn)物用柱層析純化得白色固體4，7，9，13-四去乙?；?7，9-OA-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI 4 352.0mg，產(chǎn)率為95％。
D.化合物4(267.9mg，0.47mmol)溶于10mL四氫呋喃中，加入二甲胺基吡啶(5.7mg，0.047mmol)，再加乙酸酐(0.23mL，2.3mmol)，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙酰基-7-9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI 5 273.3mg，產(chǎn)率為95％。
E.化合物5(122.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(366.6mg，3.0mmol)和丙酸酐(0.52mL，4.0mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在50℃下加入二環(huán)己基碳酰亞胺(618,4mg，3.0mmol)，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙醇乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?4(2-甲-3-羰基)戊酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI 6為86.9mg，產(chǎn)率為60％。
實施例2本實施例與上述實施例1中的A、B、C、D、E步驟完全相同，不同的僅僅是E步驟中采用了乙酸酐。
A.同實施例1中的A。
B.同實施例1中的B。
C.同實施例1中的C。
D.同實施例1中的D。
E.化合物5(122.4mg，0.20mmol)、二甲胺基吡啶(366.5mg，3.0mmol)和乙酸酐(0.2mL，2.0mmol)溶于8mL甲苯中，攪拌均勻，在50℃下加入二環(huán)巴基碳酰亞胺(618.4mg，3.0mmol)，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI 7為94.8mg，產(chǎn)率為68％。
權(quán)利要求
1.一種新型4-取代-1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的分子式和結(jié)構(gòu)式分子式C40H52O12分子量724.8結(jié)構(gòu)式
2.權(quán)利要求1所述的4-取代-1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI的制備方法，其特征在于具有如下的工藝步驟a.在反應(yīng)容器中加入一定量的1-去羥基巴卡亭VI1和水合肼，并加入溶劑乙醇，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。用鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得無色透明晶體4，7，9，10，13-五去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI2。b.將一定量的上述化合物2和稀土催化劑溶于四氫呋喃，加入一定量的乙酸酐，在特定溫度下攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗多次，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析純化得4，7，9，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI3；c.將一定量的上述化合物3溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，加入催化劑(樟腦磺酸、蒙脫土K10、對甲苯磺酸吡啶中任選一種)，在室溫攪拌，再加一定量的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)完全后加飽和碳酸氫鈉溶液中和，有機(jī)層水洗數(shù)次后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析純化得白色固體4，7，9，13-四去乙酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI4；d.將一定量的上述化合物4溶于四氫呋喃中，加入一定量的二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶，再加一定量的乙酸酐，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI5。e.將一定量的上述化合物5、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和丙酸酐溶于甲苯中，攪拌均勻，再加二環(huán)己基碳酰亞胺，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?4-(2-甲基-3-羰基)戊?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI6。
3.一種新型1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI，其特征在于具有如下的分子式和結(jié)構(gòu)式分子式C38H48O12結(jié)構(gòu)式696.8結(jié)構(gòu)式
4.權(quán)利要求3所述的4-取代1-去羥基巴卡亭VI衍生物即4，7，9-三去酰基-4-(3-羰基)丁?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI的制備方法，其特征在于具有如下的工藝步驟a.在反應(yīng)容器中加入一定量的1-去羥基巴卡亭VI1和水合肼，并加入溶劑乙醇，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。用鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和正己烷混合溶劑重結(jié)晶，得無色透明晶體4，7，9，10，13-五去乙酰基-1-去羥基巴卡亭VI2。b.將一定量的上述化合物2和稀土催化劑溶于四氫呋喃，加入一定量的乙酸酐，在特定溫度下攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗多次，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)減壓蒸除溶劑得白色固體，用柱層析純化得4，7，9，13-四去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI3；c.將一定量的上述化合物3溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，加入催化劑(校腦磺酸、蒙脫土K10、對甲苯磺酸吡啶中任選一種)，在室溫攪拌，再加一定量的2，2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)完全后加飽和碳酸氫鈉溶液中和，有機(jī)層水洗數(shù)次后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析純化得白色固體4，7，9，13-四去乙?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI4；d.將一定量的上述化合物4溶于四氫呋喃中，加入一定量的二甲胺基吡啶或4-吡咯吡啶，再加一定量的乙酸酐，室溫攪拌，使反應(yīng)完全。加適量的水并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層水洗數(shù)次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI5。e.將一定量的上述化合物5、二甲胺基吡啶或-4-吡咯吡啶和乙酸酐溶于甲苯中，攪拌均勻，再加二環(huán)己基碳酰亞胺，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全，加適量乙醇中止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解并靜置，有大量固體析出，抽濾，濾液濃縮，反復(fù)數(shù)次后再將有機(jī)層水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，初產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得白色固體4，7，9-三去乙?；?4-(3-羰基)丁酰基-7，9-O-異亞丙基-1-去羥基巴卡亭VI7。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的1－去羥基巴亭VI衍生物即4，7，9三去乙?；?－(3－羰基)戊酰基－7，9－O－異亞丙基－1－去羥基巴卡亭VI和4，7，9－三去乙?；?－(3－羰基)丁酰基－7，9－O－異亞丙基－1－去羥基巴卡亭VI及其制備方法。本發(fā)明方法的特點是通過1－去羥基巴卡亭VI的選擇性去乙?；磻?yīng)，羥基選擇性保護(hù)，在中間化合物的4位羥基上引入2－甲基－3－羰基戊酰基或3－羰基丁?；?，制得上述1－去羥基巴卡亭VI衍生物。本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料1－去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，易分離；操作簡便；選擇性好且產(chǎn)率高。
文檔編號C07D305/00GK1944435SQ20061011732
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者林海霞, 韓娜, 王曉洪, 王佃龍, 許斌 申請人:上海大學(xué)