專利名稱：取代的n-(1-烷基-3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺的制備方法
在與美國專利號403，603相應(yīng)的歐洲專利76，530號中揭示了N-(1-烷基-3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物，該化合物能有效地作為胃腸系統(tǒng)能動性的刺激質(zhì)。
本發(fā)明化合物與上述化合物的差別是在哌啶基部分以先前未曾揭示的方式被取代，以及它們良好的興奮胃腸能動性的特性，特別是它們能改善加速胃排空的能力。
本發(fā)明涉及具有下式的新的N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺及其N-氧化物形式，藥物上可接受的酸加成鹽和它們的立體化學(xué)異構(gòu)體形式
其中R1為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳氧羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;
R2為氫或C1-6烷基;
R3，R4和R5各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵，羥基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，一或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巰基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基;
R6為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵或氨基;
L為下式的基團(tuán)
其中AIK為C1-6鏈烷雙基或C3-6鏈烯雙基;
Y1為O，S或NR7;而Y為O，S，NR7或直接鍵;所述R7為氫或C1-6烷基;
R8和R9各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6環(huán)烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基;其前提是當(dāng)R7為氫時必須R8和R9不為氫;
R10為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基;
R11為芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基;
R12為C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基;
R13為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基;
R14為芳基C1-6烷基，其中C1-6烷基部分有羥基或C1-6烷羰氧基取代;
R15和R16各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羥基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基;或R15和R16與所述R15和R16相關(guān)聯(lián)的碳原子結(jié)合而可以形成一個羰基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基;
S為整數(shù)1，2或3;
A為O，S或NR19;所述R19為氫，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基;
R17和R18各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基，或當(dāng)A為NR19時，R17和R18合起來可以形成由鹵或C1-6烷基任意取代的稠合苯基;
t為整數(shù)1或2;
R20為氫或C1-6烷基;
B為式-CH2-CH2-，-C(＝0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價基，其中每個氫原子可以獨(dú)立地被C1-6烷基取代，或當(dāng)R20為C1-6烷基時，所述的二價基還可以為由鹵或C1-6烷基任意取代的1，2-苯雙基;
E為式-CH2-CH2-，-CH2-N(R21)-或-CH2-CH2-CH2-的二價基，其中每個氫原子可以獨(dú)立地被C1-6烷基取代，或所述的二價基還可以為由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯雙基;所述的R21為氫或C1-6烷基;
R22，R23和R24各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基;
n和m兩者獨(dú)立地為0或1;
G為羰基，羧亞甲基，C1-6烷氧羰基亞甲基，C1-6烷羰基亞甲基，5，5-二甲基-1，3-二惡烷-2-亞基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基;以及芳基是由1、2或3個取代基任意取代的苯基，該等取代基分別選自鹵，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺?；珻1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。
作為在上述定義中使用的術(shù)語鹵是指氟，氯，溴和碘一類;術(shù)語C1-6烷基意指包括具有從1至6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等等;術(shù)語C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基一類;術(shù)語C1-6鏈烷雙基意指包括具有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烷雙基，如亞甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，己二基和它們的分枝異構(gòu)體;術(shù)語C3-6鏈烯雙基意指包括具有從3至6個碳原子的二價直鏈和支鏈烯基。
所述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物意指那些式(Ⅰ)化合物中有一個或幾個氮原子經(jīng)氧化而成的所謂的N-氧化物，具體是指其中該哌啶環(huán)的氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。
前文提到的酸加成鹽是意指包括式(Ⅰ)化合物能形成的有治療活性的非毒性酸加成鹽形式。該鹽能通過用合適的酸處理式(Ⅰ)的堿形式化合物而方便地得到，這些合適的酸例如無機(jī)酸如氫囟酸如鹽酸，氫溴酸等，和硫酸，硝酸，磷酸等等，或有機(jī)酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環(huán)己氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。相反地，該鹽的形式能通過用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
術(shù)語酸加成鹽還包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶劑加成的形式。這些形式例如是水合物，醇化物等等。所述的溶劑化物是意指包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
在式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)中至少具有兩個不對稱碳原子，也即位于哌啶3位或4位的那些碳原子，因此，在所述的哌啶環(huán)3位和4位的該取代基具有反式或順式的任一種構(gòu)型。(S.Cahn，C.Ingold和V.PrelogAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.，5，385-511(1966))。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是在式(Ⅰ)化合物中，其中R1為氫氣，C1-6烷基，芳氧羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;和/或R2為氫;和/或R3，R4和R5各自獨(dú)立地為氫，鹵，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷氨基磺?；駽1-6烷磺?；?。
具體講，本發(fā)明中的優(yōu)選化合物是那些在哌啶環(huán)3位或4位上的取代基具有順式構(gòu)型的式(Ⅰ)化合物。
更具體講，本發(fā)明中的優(yōu)選化合物是那些芳基是帶有分別由選自囟，羥基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1、2或3個取代基所任意取代的苯基;ALK為C1-4鏈烷雙基;和L為下式基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，L為下式基團(tuán)(a)其中Y1為NR7，所述R7為氫或C1-4烷基，以及R8和R9兩者為C1-4烷基;或(b)其中R10為C1-4烷基和R11為芳基或C1-4烷氧基;或(c)其中Y1為NR7，所述R7為氫或C1-4烷基和R12為C1-4烷基;或(d)其中R13為C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基或芳基;或
(e)其中Y1為NR7，所述R7為氫或C1-4烷基;或(f)其中Y為0，NR7或直接鍵，R15為氫，C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，羥基C1-4烷基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或氨基羰基以及R16為氫或C1-4烷基，或R15和R16與所述R15和R16相關(guān)聯(lián)的碳原子結(jié)合而可以形成羰基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基;或(g)其中Y為0，NR7或直接鍵并且A為0或NR19，所述R19是氫，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基;或(h)其中B為1，2-乙二基或當(dāng)R20為C1-4烷基時，B還可以為帶有鹵或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基;或(i)其中E為由C1-4烷基任意取代的1，3-丙二基，由鹵或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基，或式-CH2-N(R21)-的二價基，所述R21是氫或C1-4烷基;或(j)其中R23和R24兩者為氫;或L為式(K)基團(tuán);
(k)其中G為羰基，C1-4烷氧羰基亞甲基，C1-4烷羰基亞甲基，5，5-二甲基-1，3-二惡烷-2-亞基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基。
本發(fā)明中更為特別優(yōu)選的化合物是那些按式(Ⅰ)其中苯甲酰胺部分有取代的特別優(yōu)選的化合物，即在該苯甲酰胺的間位由R3取代，其中R3為氯、溴、C1-4烷氨基磺?；?、氨基磺?；駽1-4烷磺?；?，在其對位由R4(為氨基)取代，以及在其鄰位由R5取代，其中R5為羥基或C1-4烷氧基。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的化合物是那些按式(Ⅰ)其中R1為氫或甲基以及R3，R4和R5分別為2-甲氧基，4-氨基和5-氯的更為優(yōu)選的化合物。
一組受注意的式(Ⅰ)化合物包括其中L為式(a)，(d)或(e)基團(tuán)的那些優(yōu)選的、較優(yōu)選的、更優(yōu)選的和特別優(yōu)選的化合物。
另一組受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L為式(K)基團(tuán)的那些優(yōu)選的、較優(yōu)選的、更優(yōu)選的和特別優(yōu)選的化合物。
還有一組受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L為式(f)、(g)、(h)或(i)的那些優(yōu)選的、較優(yōu)選的、更優(yōu)選的和特別優(yōu)選的化合物。
為簡化式(Ⅰ)化合物和其某些起始物料及中間體的結(jié)構(gòu)表示方法，下文將用符號D表示下式基團(tuán)
式(Ⅰ)化合物通過式(Ⅱ)哌啶與式(Ⅲ)中間體進(jìn)行N-烷基化來制備
在上述(Ⅲ)和(Ⅱ)的反應(yīng)，并在進(jìn)行下述圖示的反應(yīng)中所用的W是一個合適的離去基團(tuán)，例如囟，最好是氯、溴或碘，或是磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基及其它類似的離去基團(tuán)。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的N-烷基化反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑中方便地進(jìn)行，這類溶劑如芳烴如苯，甲苯，二甲苯等;鏈烷醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃等;極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，六甲基磷三酰胺1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮和類似溶劑或這些溶劑的混合物。
在反應(yīng)過程中為加速酸的釋放，可以加入合適的堿，這類堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，醇鹽或氫化物如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉等等，或有機(jī)堿如胺如N，N-二甲基-4-吡啶胺，N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉等。在某些情況下加入碘化物鹽是合適的，最好為堿金屬碘化物。稍微提高溫度可以加快反應(yīng)速度。
在這個制備以及下述的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離，如果需要可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的普通方法如萃取、蒸餾、結(jié)晶、研制和色譜法進(jìn)一步純化。
式(Ⅰ)化合物還能通過式(Ⅳ)的胺與式(Ⅴ)的羧酸或其官能的衍生物如鹵化物，對稱的或混合的酐或活性酯進(jìn)行酰胺化來制備。
所述的官能衍生物可以在原處產(chǎn)生，或如果需要可以在與式(Ⅳ)胺反應(yīng)前分離出來并進(jìn)一步純化。官能的衍生物可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法來制備，例如通過式(Ⅴ)羧酸與亞硫酰二氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯等反應(yīng)，或通過式(Ⅴ)羧酸與酰鹵如乙酰氯，丙酰氯等反應(yīng)，或在能形成酰胺的合適試劑如二環(huán)己基碳二亞胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓存在下，可使中間體(Ⅳ)和(Ⅴ)偶合等等。
所述的酰胺化反應(yīng)可以將反應(yīng)物在合適的反應(yīng)惰性溶劑中通過攪拌方便地進(jìn)行，這些溶劑如囟烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等等，以及芳烴如甲苯等;醚如乙醚，四氫呋喃等;或偶極的非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。加入合適的堿是適當(dāng)?shù)?，尤其是叔胺如N，N-二乙基乙胺。反應(yīng)過程中釋放的水，醇或酸性可以按本領(lǐng)域已知的一般方法如共沸蒸餾，配合物形成或成鹽等方法從反應(yīng)混合物中除去。在某些情況下，將反應(yīng)混合物冷卻會是有利的。另外，在反應(yīng)過程中對于氨基或羥基加以保護(hù)以避免不必要的副反應(yīng)，會是有利的，合適的保護(hù)基包括容易除去的基團(tuán)如C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基C1-6烷基等保護(hù)基。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中L為式(a)，(b)，(c)，(f)或(g)的式(Ⅰ)化合物，還能通過式(Ⅵ)哌啶與式(Ⅶ)的醇或胺反應(yīng)來制備。
在(Ⅶ)與(Ⅵ)的反應(yīng)中，T1表示下式基團(tuán)
其中R8，R9，R10，R11，R12，R15，R16，R17，R18，S和t具有前文所述的含義以及Y2表示O，S，NR7或直接鍵，這里在L的定義條件下可任選一種。
用(Ⅰ-a-2)表示所述其中L為式(a)，(c)，(d)或(e)的式(Ⅰ)化合物和那些其中L為式(f)或(g)并且其中Y不是直接鍵的式(Ⅰ)化合物，還能通過式(Ⅷ)醇，硫醇或胺與式(Ⅸ)試劑反應(yīng)來制備。
在(Ⅸ)與(Ⅷ)反應(yīng)中，T2表示下式基團(tuán)
其中R8，R9，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，S和t具有上述含義以及Y3表示O，S或NR7，這里在L的定義條件下可任選一種。
(Ⅶ)與(Ⅵ)以及(Ⅷ)與(Ⅸ)的反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑中方便地進(jìn)行，這些溶劑例如烴如苯，酮如丙酮;囟烴如二氯甲烷，三氯甲烷;醚如乙醚，四氫呋喃等。合適的堿例如堿金屬碳酸鹽，氫化鈉或有機(jī)堿如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可以攝取在反應(yīng)過程中釋放的酸。略為升高溫度可以加快反應(yīng)速度。
用(Ⅰ-a-3)表示所述其中L為式(a)，(c)，(f)或(g);Y1或Y為NH的式(Ⅰ)化合物，能通過式(Ⅹ)異氰酸酯與式(Ⅺ)醇或胺反應(yīng)來制備。
在(Ⅰ-a-3)和(Ⅺ)中T3表示下式基團(tuán)
其中R8，R9，R12，R15，R16，R17，R18，S和l具有上述含義。
用(Ⅰ-a-4)表示所述其中L為式(a)，R為氫的式(Ⅰ)化合物，能通過式(Ⅻ)異氰酸酯與式(Ⅷ)醇，硫醇或胺反應(yīng)反應(yīng)來制備。
通常，(Ⅺ)或(Ⅻ)與(Ⅷ)的反應(yīng)可在合適的反應(yīng)惰性溶劑如醚如四氫呋喃等中進(jìn)行。升高溫度可能有利于加快反應(yīng)速度。
用(Ⅰ-a-5)表示所述其中L為式(d)或(e)基的式(Ⅰ)化合物，還可以通過式(ⅪⅠ)羧酸或其官能衍生物與式(Ⅷ)胺，醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)來制備。
在(Ⅰ-a-5)和(ⅫⅠ)中，T4表示具有如上述相同含義的式R13或R14基團(tuán)。
通常，(Ⅺ1)與(Ⅷ)反應(yīng)可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的酯化或酰胺化反應(yīng)方法進(jìn)行。例如該羧酸可以轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性衍生物如酐或酰囟，再與(Ⅷ)反應(yīng);或通過(Ⅻ1)和(Ⅷ)與合適的易于形成酰胺或酯的試劑如二環(huán)己基碳二亞胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶翁等起反應(yīng)。所述反應(yīng)在合適的溶劑中能更方便地進(jìn)行，這些溶劑如醚如四氫呋喃，囟烴如二氯甲烷，三氯甲烷或偶極的非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺。加入如N，N-二乙基乙胺的堿是恰當(dāng)?shù)摹?br> 用式(Ⅰ-a-6)表示所述其中L為式(h)或(i)的式(Ⅰ)化合物能通過式(ⅩⅤ)胺與(ⅨⅤ)哌啶衍生物進(jìn)行N-烷化來制備。
在(Ⅰ-a-6)和(ⅩⅤ)中，T5表示下式基團(tuán)
其中R20，B和E具有上述相同含義。
通常，按上述從(Ⅱ)和(Ⅲ)起始來制備(Ⅰ)的方法進(jìn)行所述N-烷化反應(yīng)。
用式(Ⅰ-a-7)表示所述其中L為式(ⅰ)基的式(Ⅰ)化合物還能通過合適的式(ⅩⅥ)酐與式(ⅩⅦ)胺反應(yīng)來制備。
通常，按上述從(Ⅳ)和(Ⅴ)起始來制備(Ⅰ)的方法進(jìn)行所述的酰胺化反應(yīng)。
用式(Ⅰ-a-8)表示所述其中L為式(j)的式(Ⅰ)化合物可以通過本技術(shù)領(lǐng)域已知用于制備乙內(nèi)酰脲系統(tǒng)的若干環(huán)化反應(yīng)來制備。例如用式(Ⅰ-a-8-a)表示所述其中R23和R24兩者為氫的式(Ⅰ-a-8)化合物能通過在氰化鉀和碳酸銨存在下，式(ⅩⅧ)的醛或酮的環(huán)化反應(yīng)來制備。
另一方面，式(Ⅰ)化合物能通過式L′＝O(ⅪⅩ)的合適酮或與式H-D(Ⅱ)哌啶進(jìn)行還原N-烷化反應(yīng)來制備(L′＝O是式L-H中在所述C1-6鏈烷二基或C3-6環(huán)烷二基上的兩個成對氫原子被＝0取代的化合物)。
所述的還原N-烷化反應(yīng)可按本技術(shù)領(lǐng)域已知的催化氫化方法，在合適的反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中通過反應(yīng)混合物的催化劑氫化而方便地進(jìn)行。合適的溶劑例如水;鏈烷醇如甲醇，乙醇，2-丙醇;環(huán)醚如1，4-二惡烷;囟烴如三氯甲烷;偶極的非質(zhì)子傳動溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜;或這類溶劑的混合物。所述“本技術(shù)領(lǐng)域已知的催化劑氫化方法”意指于氫氣氛，在合適的催化劑如鈀-炭，鉑-炭等存在下進(jìn)行該反應(yīng)。為避免在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物某些官能團(tuán)上發(fā)生不希望的氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物如噻吩等會是有利的。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中R1是氫并且其中在哌啶環(huán)的3位和4位取代基具有反式構(gòu)型的式(Ⅰ)化合物，還可以通過式(ⅩⅩ)的7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷與式(ⅩⅪ)酰胺反應(yīng)來制備。式(Ⅰ-b-1)化合物能進(jìn)一步按本技術(shù)領(lǐng)域已知方法進(jìn)行O-烷化或O-?；瘡亩苽涑鍪?Ⅰ-b-2)相應(yīng)化合物，其中哌啶環(huán)3位和4位的取代基具有反式構(gòu)型，其中R1不是氫，所述R1用R1-a表示。
在(Ⅰ-b-1)和(Ⅰ-b-2)中，符號“t”表示在哌啶環(huán)3位和4位的取代基是反式構(gòu)型。
(ⅩⅩ)與(ⅩⅪ)反應(yīng)可以通過攪拌進(jìn)行，并如需要，可將反應(yīng)物在合適的反應(yīng)惰性溶劑如醇如甲醇、乙醇等中進(jìn)行加熱。
O-烷化或O-?；磻?yīng)可以在惰性有機(jī)溶劑中方便地進(jìn)行，這些溶劑如芳烴如苯，甲苯，二甲苯等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃等;或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，1-甲基-2-吡咯烷酮等。合適的堿如堿金屬碳酸鹽，氫化鈉或有機(jī)堿如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可用于攝取反應(yīng)過程中釋放的酸。略為升高溫度可以加快反應(yīng)速度。
用式(Ⅰ-c)表示的所述其中在哌啶環(huán)的3位和4位上的取代基具有順式構(gòu)型的式(Ⅰ)化合物，還可以通過式(ⅩⅩⅢ)哌啶酮與式(ⅩⅪ)酰胺進(jìn)行還原N-烷化反應(yīng)來制備。
在(Ⅰ-c)中符號“c”表示在哌啶環(huán)的3位和4位上的取代基呈順式構(gòu)型。所述的還原N-烷化反應(yīng)可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的催化氫化方法和上述從(ⅩⅨ)和(Ⅱ)制備(Ⅰ)的方法，將反應(yīng)混合物合適的反應(yīng)惰性溶劑中通過催化氫化來進(jìn)行。
式(Ⅰ)化合物還能按本技術(shù)領(lǐng)域已知的變換官能團(tuán)的方法而進(jìn)行互相轉(zhuǎn)化。這些方法的一些實(shí)例將在下文列舉。
有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物可以通過將起始的硝基化合物在合適溶劑中及在適量的合適催化劑存在下的含氫介質(zhì)中進(jìn)行攪拌，并在需要時進(jìn)行加熱，將之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。合適的催化劑如鈀-炭，鉑-炭，阮內(nèi)鎳等催化劑。合適的溶劑如相對而言具有極性的溶劑如甲醇，乙醇等。
式(Ⅰ)化合物的氨基官能團(tuán)上的氫原子可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知方法如N-烷化，N-?；?，還原N-烷化等類似方法被取代。
(1)通過將起始的胺與合適的羧酸或其衍生物如酰鹵，酸酐等在合適的溶劑如芳烴如苯;偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，可以在氮原子上引進(jìn)烷羰基，芳羰基等類似基團(tuán)。
(2)通過將起始的胺與鏈烷醛或鏈烷酮在合適的溶劑如甲醇，乙醇等中，于氫氣氛中，在合適的催化劑如鈀-炭，鉑-炭等催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以引進(jìn)烷基。為避免在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物的某些官能團(tuán)發(fā)生不希望的氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物如噻吩等會是有利的。
按本技術(shù)領(lǐng)域已知的制備NH基的方法，可以將含有取代胺的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其中所述氮原子帶有一個氫的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物。例如對于所述氮原子上有C1-6烷羰基取代的場合，可以通過將起始物質(zhì)用酸的水溶液或堿水溶液，并可任選混合一種有機(jī)溶劑進(jìn)行處理來制備。
含有羥基官能團(tuán)的式(Ⅰ)化合物可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知方法，例如通過將其與合適的酰化劑如酸酐或合適的烷化劑一起攪拌，如有需要可以在氫化鈉存在下攪拌，進(jìn)行O-烷基化或O-?；?。
按本技術(shù)領(lǐng)域已知的催化氫解方法，可以將含有芳基甲氧基取代的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的含羥基官能團(tuán)的式(Ⅰ)化合物。
帶有保護(hù)的二氧戊環(huán)環(huán)的式(Ⅰ)化合物可通過去縮醛化生成相應(yīng)的氧代化合物。所述的去縮醛化作用可以按本技術(shù)領(lǐng)域廣知的方法，如通過起始物質(zhì)在酸性水介質(zhì)中反應(yīng)來進(jìn)行。
按本技術(shù)領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，還可以將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。通常，所述的N-氧化反應(yīng)可以通過式(Ⅰ)作為起始物質(zhì)與合適的有機(jī)的或無機(jī)的過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包括如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化鋇等;合適的有機(jī)過氧化物可以包括過氧酸如過氧苯甲酸或囟代過氧苯甲酸如3-氯過氧苯甲酸等，過氧鏈烷酸如過氧乙酸等，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫等。所述的N-氧化作用可以在合適的溶劑中進(jìn)行，這些溶劑如水，低級鏈烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，烴類如苯、甲苯、二甲苯等，酮如2-丙酮、2-丁酮等，囟烴如二氯甲烷、三氯甲烷等以及這些溶劑的混合物。為加快反應(yīng)速度，將反應(yīng)混合物加熱是合適的。
在上述制備中的中間體和起始物質(zhì)除一些是新的外，若干種均為已知化合物，它們可以按本技術(shù)領(lǐng)域用于制備所述已知的或類似于已知化合物的已知方法來制備。下文將較詳細(xì)地敘述制備這類中間體的若干方法。
式(Ⅱ)中間體可以從式(ⅩⅪⅤ)的有合適取代的哌啶衍生而得，即按所述從(Ⅳ)和(Ⅴ)起始制備(Ⅰ)的酰胺化方法將該哌啶與式(Ⅴ)試劑或其官能衍生物進(jìn)行反應(yīng)，然后按本技術(shù)領(lǐng)域已知方法如在酸性或堿性水溶液介質(zhì)中進(jìn)行水解或用催化氫化法(所用方法取決于保護(hù)基P的性質(zhì))將如此得到的中間體(ⅩⅩⅤ)上的保護(hù)基P除去。

在(ⅩⅪⅤ)和(Ⅴ)的反應(yīng)式以及接著的反應(yīng)式中，P表示一個合適的保護(hù)基，它能通過氫化或水解而容易地除去。優(yōu)選的保護(hù)基可以是如可氫解的基團(tuán)如苯甲基等，以及可水解的基團(tuán)如C1-6烷氧羰基等。
式(Ⅳ)的中間體能從式(ⅩⅩⅥ)的合適取代的哌啶衍生而得，即按所述從(Ⅱ)和(Ⅲ)起始制備(Ⅰ)的方法烷化將該哌啶用合適試劑烷化，然后按上述本領(lǐng)域已知方法將如此得到的中間體上的保護(hù)基P除去。

式(ⅩⅪⅤ)中間體能容易地轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅥ)中間體，例如通過在環(huán)外胺官能團(tuán)上引進(jìn)保護(hù)基P1而選擇地在環(huán)內(nèi)胺官能團(tuán)上除去保護(hù)基P2。

P1和P2表示如上述定義可以容易地引進(jìn)和除去的合適的保護(hù)基。這些合適的保護(hù)基例如是作為P1基的可氫解基團(tuán)如苯甲基等，和作為P2基的可水解基團(tuán)如C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基等。通常，用作起始物質(zhì)的各哌啶(Ⅷ)、(ⅩⅪⅤ)和(ⅩⅩⅥ)能按本文引為參考的那些文獻(xiàn)中敘述的相似方法來制備。這些文獻(xiàn)是Drug Development Research8，225-232(1986)和相應(yīng)于美國專利申請?zhí)?03，603的歐洲專利公開號0，076，530。
從式(Ⅰ)可明顯看到，本發(fā)明的化合物和若干中間體在它們的結(jié)構(gòu)中至少有2個不對稱碳原子。
通過使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式。非對映體可以通過物理分離方法分離，例如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)，如逆流分配法;關(guān)于對映體，可以通過選擇結(jié)晶將它們的非對映體鹽與旋光活性酸或其旋光活性衍生物相互分離。
很明顯，該順式和反式非對映的外消旋體可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，進(jìn)一步解析成它們的旋光異構(gòu)體順式(+)，順式(-)，反式(+)，和反式(-)。
如果該反應(yīng)有立體定向性，那么，純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可以從相應(yīng)的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的合適的起始物質(zhì)衍生而得。
含鏈烯基部分的式(Ⅰ)化合物可以存在“E”或“Z”形式，所述的符號E和Z具有在J.Org.Chem.，35，2849-2868(1970)中敘述的含義。
當(dāng)然，式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也打算包括在本發(fā)明的范圍之中。
式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物，藥物上可接受的酸加成鹽和可能有的立體異構(gòu)形式均具有良好的興奮胃腸能動性的特性。具體地，它們顯示了能加速胃的排空，通過下文敘述的在“給老鼠液體餐食后胃的排空試驗(yàn)”中得到的結(jié)果清楚地證明了本發(fā)明化合物能加速胃的排空的特性。
本發(fā)明的化合物對胃腸系統(tǒng)能動性的刺激效應(yīng)還可以通過下文敘述的兩例試驗(yàn)進(jìn)一步證明，如“在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)”敘述的“通過對豚鼠回腸用近于最大的透壁刺激誘發(fā)加強(qiáng)收縮”試驗(yàn)和“通過對豚鼠回腸用超大的透壁刺激誘發(fā)加強(qiáng)收縮”試驗(yàn)。
類似實(shí)驗(yàn)顯示了式(Ⅰ)某些化合物及其N-氧化物形式，藥物上可接受的酸加成鹽和可能的立體異構(gòu)體形式能對抗由若干外來顯效藥誘發(fā)的胃腸松弛作用。
由于本發(fā)明化合物具有有效的增強(qiáng)胃腸能動性的特性，因此它們能配制成為按給藥目的的各種形式。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，可將有效量的具體化合物以堿加成鹽或酸加成鹽形式作為活性成分與藥物上可接受的載體混合成為密切混合的加混物，所述的載體可取各種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。這些藥物組合物以合適的單位劑量形式最好為口服給藥、直腸給藥或者通過腸胃外的注射均是合乎要求的。例如在制備口服劑量形式的該組合物時，可以使用各種常用的藥物介質(zhì)，如就口服液體制劑來說如懸浮液、糖漿、劑和溶液，它們可以使用水、甘醇、油、醇等;或者就粉劑、丸劑、膠囊和片劑而言，可以使用淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊給藥簡便，因此是最優(yōu)越的口服劑量單位形式，在該情況下可以使用前面提到的固體藥物載體。為制備腸胃外組合物，通常所用載體包括至少占大部分的蒸餾水，但還有其它成分例如助溶劑也可以包括其中。例如在制備可注射的溶液中，該載體可包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或該兩者的混合溶液。還可以制備可注射的懸浮液，在該情況下可以使用合適的液體載體和懸浮液劑等。在適于表皮給藥的組合物中，載體可以任意包括穿透增強(qiáng)劑和/或合適的濕潤劑，它們與很少含量的任何性質(zhì)的合適添加劑任意混合，但這些添加劑不能對皮膚產(chǎn)生顯著有害的作用。所述添加劑可以促進(jìn)對皮膚給藥和/或是對制備所需的組合物是有幫助的。這些組合物可以各種方式給藥，例如皮膚用的藥膏貼片如spoton還可以是油膏。由于式(Ⅰ)的酸加成鹽能提高化合物在水中的溶解度并超過其相應(yīng)的堿式鹽，因此它比較適于制備上述水基組合物。
配制成上述劑量單位形式的藥物組合物，對于簡便給藥和劑量均勻是特別有利的。作為用于本文說明書和權(quán)利要求書中的劑量單位形式是指適于作為單位劑量的實(shí)體獨(dú)立單位，每單位含預(yù)定量的活性成分，該量是按在與所需的藥物載體配成后能產(chǎn)生所希望的治療作用來計算的。這些劑量單位形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕片或包衣片)，膠囊，藥丸，小包粉劑，糯米紙囊劑，注射用溶液或懸浮液，一茶匙量制劑，一湯匙容量制劑等，以及它們的多件分隔型制劑。
由于本發(fā)明的化合物具有刺激胃腸系統(tǒng)能動性的功能，尤其是它加速胃排空的功能，因而當(dāng)胃腸能動性遭受干擾如食道和/或胃和/或小腸和/或大腸減少蠕動時，它能使胃和腸的排空恢復(fù)正?；虻玫礁纳?。
鑒于本發(fā)明化合物的實(shí)用性，本文提供了一種治療溫血動物患有胃腸系統(tǒng)能動性疾病的方法，這類疾病如食管炎、胃輕癱、胃腸消化不良、非潰瘍性消化不良、假性梗阻、減少結(jié)腸通過等。所述方法包括向溫動物全身給以能刺激胃腸能動性的有效量的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物，其藥物上可接受的酸加成鹽或可能有的立體異構(gòu)體形式。
從下文所示試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能容易地測定刺激能動性的有效量。
通?？紤]的有效量為按體重從0.001mg/kg至10mg/kg，較好為0.01mg/kg至1mg/kg。
下列實(shí)施例用以說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些方面。除另有規(guī)定外，本文中所有的份數(shù)均以重量計。
A制備中間體實(shí)施例1在低于15℃的溫度，將在210份石油醚中的71.12份的吡咯烷溶液攪拌并冷卻(冰浴)，滴加70.5份4-氯丁酰氯，加完后，于室溫繼續(xù)攪拌過夜。加入水，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物，分離萃取液，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在266帕沸點(diǎn)137℃蒸餾，收得45份(51%(1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷(中間體1)。
按類似方法還制備了下列化合物


和8-(4-氯-1-氧丁基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷;沸點(diǎn)120℃(5.32帕壓力)(中間體24)。
實(shí)施例2(a)向20份2-甲基-4-(苯甲基)-哌嗪，11.13份碳酸鈉和120份2-丙酮的攪拌混合物中滴加16.28份4-氯-2-甲基丁酰氯，加完后繼續(xù)攪拌45分鐘。濾出沉淀產(chǎn)物，將其溶于二氯甲烷，加入水和碳酸鈉，分離有機(jī)物層，干燥、過濾并蒸發(fā)。殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。濾出該鹽，于真空中在40℃干燥，收得16.5份(45.5%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-鹽酸鹽(中間體25)。
(b)16份1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-鹽酸鹽，200份甲醇和7份40%甲醛溶液的混合物用2份10%鈀-炭催化劑于常壓下，在60℃進(jìn)行氫化。在攝取計算量的氫后，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用以氨飽和和三氯甲烷和甲醇混合物(體積比為98∶2)作洗脫劑。收集純化的部分并蒸發(fā)洗脫液，殘余物在2-丙醇和丙醚中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，收得9份(72.6%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2，4-二甲基哌嗪-鹽酸鹽(中間體26)。
實(shí)施例3(a)24.2份3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮，16份N-甲基甲胺，1份噻吩的甲醇溶液和520份甲醇的混合物用3份10%鈀-炭催化劑于常壓下，50℃氫化，攝取計算量的氫后，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液收得27.3份(100%)順式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺(中間體27)。
(b)順式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺的混合物，用5份10%鈀-炭催化劑于室溫常壓下進(jìn)行氫化。攝取計算量的氫后，濾去催化劑并蒸發(fā)濾液，收得17份(100%)順式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(中間體28)。
(c)向7.9份順式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺，7份N，N-二乙基乙胺，195份二氯甲烷的攪拌冷卻(冰浴)的混合物中滴加6.16份4-氯丁酰氯(滴加溫度＜5℃)。加完后繼續(xù)攪拌30分鐘，有機(jī)物層用飽和氯化鈉溶液洗滌二次，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇混合物(體積比為90∶10)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫劑收得13.7份(100%)順式-1-(4-氯-1-氧丁基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(29)。
實(shí)施例4(a)于冰浴冷卻下，向在75份三氯甲烷中的75份2-(甲基氨基)乙醇的攪拌溶液中加入9.8份N，N-二乙基乙胺。再滴加在52.5份三氯甲烷中的13.4份1-吡咯烷碳酰氯溶液(放熱反應(yīng)，溫度從-10℃升至-0℃)，加完后繼續(xù)于室溫攪拌6小時。加入另一份1.5份2-(甲基氨基)乙醇并于室溫繼續(xù)攪拌經(jīng)過一個周末。分離有機(jī)物層用5%鹽酸溶液和水的洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，收得殘余物為7份(40.1%)N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中間體30)。
(b)向在22.5份甲苯中的4份N-(2-羥乙基)-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺中加入2.9份亞硫酰二氯。在加入幾滴N，N-二甲基甲酰胺后將反應(yīng)混合物慢慢加熱至回流溫度，在此溫度攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，全部蒸發(fā)收得N殘余物為4.5份(100%)N-(2-氯乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中間體31)。
用相似方法還制備了1-吡咯烷羧酸2-氯乙酯(中間體32)。
實(shí)施例5于氮?dú)夥罩?，向?98份N，N-二甲基甲酰胺中的25份3-甲基-2，4-咪唑烷二酮的攪拌溶液里分次加入1.6份50%氫化鈉分散液(放熱反應(yīng)，需要冷卻)，加完后在室溫繼續(xù)攪拌1小時。在滴加45.5份1，2-二溴乙烷后，將反應(yīng)物在室溫攪拌2天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水和二氯甲烷的混合物中，分離有機(jī)物層，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法，進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇(體積比為95∶5)的混合物作洗脫劑。收集純化部分并蒸發(fā)洗脫液，收得殘余物為35.8份(73.6%)3-(2-溴乙基)-1-甲基-2.4咪唑烷二酮(中間體33)。
用相似方法還可以制備下列中間體1-(3-氯丙基)-2-咪唑烷二酮(殘余物)(中間體34);
1-(4-氯丁基)-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(中間體35);和1-(4-氯丁基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮(殘余物)(中間體36)。
實(shí)施例6(a)將在375份三氯甲烷中的109份雙(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯溶液滴加至在750份三氯甲烷中的40份4-(甲基氨基)-1-丁醇溶液里(輕微放熱反應(yīng))。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在26.60帕壓力蒸餾收得50份(57.2%)(4-羥丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中間體37)。
(b)在約10℃溫度，將在91份二氯甲烷中的50份(4-羥丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)溶液滴加至150份吡啶鎓重鉻酸鹽，112份分子篩和1300份二氯甲烷的混合物中，加完后在室溫繼續(xù)攪拌3小時。過濾反應(yīng)混合物，用乙醚洗滌，蒸發(fā)濾液，殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷作洗脫劑，收集純化部分，用甲苯蒸發(fā)洗脫液收得殘余物為35份(70%)甲基(4-氧丁基)氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中間體38)。
按相似方法還制備下列中間體甲基(3-氧丙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(殘余物)(中間體39);和甲基(2-氧乙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(殘余物)(中間體40)。
實(shí)施例7將二氯化碳?xì)怏w鼓泡通過在63份濃鹽酸和525份水中的83份2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸的溶液(溫度升高至40℃)。濾出沉淀產(chǎn)物用水洗并于真空中干燥收得60.5份(75%)6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-(1H)-二酮.熔點(diǎn)247.3℃(中間體41)。
實(shí)施例8(a)43.9份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，55.1份順式3-甲氧基-N-(苯甲基)-4-哌啶胺，37.8份N，N-二乙基乙胺和900份N，N-二甲甲酰胺的混合物在70℃攪拌過夜。加入另一4.4份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，在70℃繼續(xù)攪拌過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水和碳酸鈉的混合物中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用水洗滌萃取液，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇(體積比為95∶5)混合物作洗脫劑，收集純化部分并蒸發(fā)洗脫液收得殘余物為53.1份(59.0%)順式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷(中間體42)。
(b)53份順式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷和200份甲醇的混合物用3份10%鈀-炭催化劑在室溫常壓下氫化。攝取計算量的氫后，濾去催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(體積比為95∶5)作洗脫劑，收集純化部分，蒸發(fā)液收得殘余物為28.3份(71.4%)順式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基吡咯烷(中間體43)。
按類似方法還制備了下列中間體順式-N-[2-(氨基-3-羥基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(殘余物)(中間體44)。
順式-1-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-3-乙基-2-咪唑烷二酮(殘余物)(中間體45)。
實(shí)施例9
(a)183.4份順式-3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，144份(氯甲基)苯，85份碳酸鈉和720份甲苯的混合物在回流溫度攪拌10天。過濾反應(yīng)混合物，濾液用400份水洗滌三次，干燥，過濾并蒸發(fā)，加入石油醚后，全部混合物進(jìn)行冷卻，于是產(chǎn)物固化。濾出固體物并從石油醚中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，于真空中在40℃干燥收得155份(64%)順式-4-[雙-(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯;熔點(diǎn)95.2℃(中間體46)。
(b)向230份氫氧化鉀和1600份2-丙醇的攪拌混合物中加入155份順式-4-[雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯。將全部反應(yīng)物攪拌回流7小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，加入水并將此混合物再蒸發(fā)至全部量的2-丙醇除盡為止。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取用氯化鈉水溶液洗二次，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(體積比為95∶5)作洗脫建，收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物溶于二氯甲烷，該溶液用5%氫氧化鈉溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)收得殘余物為70份(55%)順式-3-甲氧基-N，N-雙(苯甲基)-4-哌啶臏(中間體)。
(c)于室溫向70份順式-3-甲氧基-N，N-雙(苯甲基)-4-哌啶胺在368份乙醇和460份水的溶液里鼓泡通入環(huán)氧乙烷1.5小時。將全部反液在室溫攪拌過夜，濾出產(chǎn)物，用乙醇和水的混合物(體積比為50∶50)洗滌，從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并于真空中在40℃干燥收得50份(61.3%)順式-4-[雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇(中間體48)。
(d)冷卻條件下向5.32份順式-4-[雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇和96份二氯甲烷的攪拌混合物中加入3.63份苯甲酰氯。全部反應(yīng)物在室溫攪拌35小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在丙醚中固化。濾出產(chǎn)物并干燥收得6.4份(83.4%)0-苯基碳酸順式-[2-[4-(雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-鹽酸鹽(中間體49)。
(e)向在105份乙醚中的6.4份0-苯基碳酸順式-[2-[4-[雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-鹽酸鹽的攪拌懸浮液中加入200份氨。48小時后，用5%氫氧化鈉溶液處理乙醚層，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，濾出產(chǎn)物并從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并于真空中在50℃干燥，收得2.13份(38.2%)氨基甲酸順式-[2-[4-雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯;熔點(diǎn)162.2℃(中間體50)。
(f)將16.3份氨基甲酸順式-[2-[4-[雙(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯和200份甲醇的混合物用2份10%鈀-炭催化劑在常壓下于50℃進(jìn)行氫化。攝取計算量的氫后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液，收得殘余物為8.5份(95.4%)氨基甲酸順式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯(中間體51)。
B.制備最終化合物實(shí)施例102.21份1-(2-氯乙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，3.13份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1.58份碳酸鈉和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃加熱攪拌48小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取二次，萃取液合并后用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法，進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5體積比)作洗脫劑。收集第一部分的洗脫液并蒸發(fā)，殘余物從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥收得3.08份(67.8%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)152.8℃(化合物1)。
按類似方法還制備了下列化合物


實(shí)施例116.3份1-(3-氯丙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，4.76份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2，3份碳酸鈉，0.1份碘化鉀和90份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃攪拌過周末。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于二氯甲烷和水，分去有機(jī)物層，用水洗兩次，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為96∶4)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液。在0℃將殘余物從含幾滴水的乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，于真空中在40℃干燥，收得2.83份(36.6%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)112.9℃(化合物12)。
按相似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)84.2℃(化合物13)，和順式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)161.8℃(化合物14)實(shí)施例12向在67.5份N，N-二甲基甲酰酰胺中的3.00份1-(4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷的攪拌溶液中加入1.93份反式-4-氨基-5-氯代-N-(3-羥基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺和1.5份N，N-二乙基乙胺，將全部反應(yīng)物在70℃攪拌18小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于碳酸鈉水溶液，用三氯甲烷萃取產(chǎn)物，用水洗滌萃取液，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為90∶10)作洗脫劑，收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物從乙腈結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，收得2.1份(47.8%)反式-4-氨基-5-氯-N-[3-羥基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)174.7℃(化合物15)。
按相似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺一水合物;熔點(diǎn)220.4℃(化合物16);
1-吡咯烷羧酸順式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯;熔點(diǎn)170.6℃(化合物17);反式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔點(diǎn)101.1℃(化合物18);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔點(diǎn)121.0℃(化合物19);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)175.9℃(化合物20);
順式-4-氨基-5-氯-N-[3-羥基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(殘余物形式)(化合物21);和順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)140.6℃(化合物22)。
實(shí)施例132.54份4-氯-N-甲基-N-苯基丁酰胺，3.14份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.45份N，N-二乙基乙胺，0.1份碘化鉀和90份N，N-二甲甲酰胺的混合物在80℃攪拌20小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于水和碳酸鈉中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為95∶5)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物從乙腈和少量水中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，收得2.05份(40.4%)順式-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-苯基-1-哌啶基丁酰胺-水合物;熔點(diǎn)97.4℃(化合物23)。


按相似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)82.7℃(化合物45);
按相似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜吖庚因-1-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物46)。
實(shí)施例144.5份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.12份碳酸鈉，0.1份碘化鉀和120份4-甲基-2-戊酮的混合物用水分離器攪拌回流15分鐘。然后向其中加入3.92份1-(4-氯-1-氧丁基)-2，6-二甲基哌啶并繼續(xù)回流攪拌3小時，然后于室溫攪拌過夜。加入水，濾出產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比90∶10)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物從乙腈結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并干燥，收得5.25份(70.7%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(2，6-二甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)202.1℃(化合物47)。
按類似方法還制備了下列化合物


順式-4-氨基-5-氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)148.6℃(化合物59);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-氧-3-(1-哌啶基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)194.7℃(化合物60);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[-甲氧基-1-[3-甲基-4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)181.2℃(化合物61);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[5-氧-5-(1-哌啶基)戊基]-4-哌啶基]部件酰胺;熔點(diǎn)70.9℃(化合物62);
(E)-順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)162.8℃(化合物63);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-甲基-4-(2-甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺乙二酸鹽(1∶1)，半水合物;熔點(diǎn)182.7℃(化合物64);
順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺-水合物;熔點(diǎn)103.4℃(化合物65);和順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)103.4℃(化合物66)。
實(shí)施例15向在225份三氯甲烷中的4.04份順式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的攪拌溶液里加入4.15份3-氯-5-乙基-6-羥基-2-甲氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液。在室溫攪拌15分鐘后，加入1.9份N，N-二乙基乙胺，全部反應(yīng)物于室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水洗，用氨飽和，再用水洗兩次，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為90∶10)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液。殘余物從丙醚結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，收得5.2份(71.9%)順式-3-氯-5-乙基-6-羥基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)90.8℃(化合物67)。
按相似方法還制備了下列化合物順式-3-溴-2-羥基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)134.5℃(化合物68);
順式-3-溴-5-氯-2-羥基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)127.7℃(化合物69);
順式-2，5-二氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)156.2℃(化合物70);
順式-5-(1，1-二甲基乙基)-2-羥基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)100.0℃(化合物71);和順式-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺乙二酸鹽(1∶1);熔點(diǎn)183.6℃(化合物72)。
實(shí)施例16在＜5℃，向在90份三氯甲烷中的4.84份4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸攪拌并冷卻(＜5℃)的懸浮液里先滴加2.34份N，N-二乙基乙胺，然后再加入2.56份丙酰氯。加完后在冰浴中繼續(xù)攪拌45分鐘，在低于5℃的溫度，將此溶液加至在60份三氯甲烷中的4.35份氨基甲酸順式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯的溶液里。將混合物在室溫攪拌5小時，濾出產(chǎn)物(暫放在一邊)，濾液用碳酸鈉水溶液洗滌。濾出從有機(jī)物層中生成的沉淀產(chǎn)物，將此產(chǎn)物與上述產(chǎn)物一起從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物，于真空中在40℃干燥，收得3.67份(43.8%)氨基甲酸順式-[2-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-水合物;熔點(diǎn)166.8℃(化合物73)。
按相似方法還制備了下述化合物順式-4-氨基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺一水合物;熔點(diǎn)2172℃(化合物74);
順式-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-4-(甲基氨基)苯甲酰胺;熔點(diǎn)170.4℃(化合物75);
順式-4-氨基-2-乙氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-硝基苯甲酰胺;熔點(diǎn)170.7℃(化合物76);
順式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基)-3-羥基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺(化合物77);和順式-4-氨基-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-[(甲基氨基)磺?；鵠苯甲酰胺;熔點(diǎn)224.4℃(化合物78)。
實(shí)施例17向在45份甲苯和72份N，N-二甲基甲酰胺中的2.69份順式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的攪拌溶液里懸浮2.79份6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。在室溫攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5體積比)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽?？巳课锪险舭l(fā)至干，殘余物從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，收得3.48份(72.8%)順式-2-氨基-3，4，5-三甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺二鹽酸鹽一水合物;熔點(diǎn)176.5℃(化合物79)。
實(shí)施例18向在90份三氯甲烷中的3.99份順式-4-氨基-N-[1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺的攪拌并冷卻的溶液里(5℃)加入1.32份N，N-二乙基乙胺。然后在低于5℃滴加在60份三氯甲烷中的1.18份二甲基氨基甲酰氯溶液。加完后，將反應(yīng)物在冰浴中繼續(xù)冷卻攪拌1小時，然后在室溫攪拌40小時。先后用水，碳酸鈉水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，過濾并蒸發(fā)。濾出產(chǎn)物并從乙腈中結(jié)晶，收得3.12份(73%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[(二甲基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)206.5℃(化合物80)。
按類似方法還制備了下列化合物順式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸乙酯;熔點(diǎn)164.7℃(化合物81);
順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[二丁基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)139.5℃(化合物82);
乙酸順式-2-[[2-[4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基羰基]苯甲醇酯;熔點(diǎn)100.3℃(化合物83);
順式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-4-甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔點(diǎn)220.5℃(化合物84);
順式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-N，4-二甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔點(diǎn)135.1℃(化合物85);和順式-N-[4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基]氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺一水合物;熔點(diǎn)106.7℃(化合物86)。
實(shí)施例19在低于5℃溫度，向在60份三氯甲烷中的2.99份α-(羥甲基)苯乙酸的攪拌懸浮液里先滴加1.82份N，N-二乙基乙胺，然后加入1.95份丙酰氯。加完后，在同樣低溫度繼續(xù)攪拌45分鐘。將如此得到的溶液滴加至在45份三氯甲烷中的5.35份順式-4-氨基-N-[1-(2-氨乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺中，滴加時保持低于10℃溫度。加完后，全部反應(yīng)物在室溫攪拌20小時。有機(jī)物層用碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為98∶2)作洗脫劑，收集純化部分并蒸發(fā)洗脫液，殘余物從含幾滴水的乙腈中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，于真空中在30℃干燥，收得0.76份(10.0%)順式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?-氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-(羥甲基)苯乙酰胺;熔點(diǎn)114.0℃(化合物87)。
實(shí)施例20用水分離器將1.85份1，3-異苯并呋喃二酮，4.4份順式-4-氨基-N-[1-(3-氨丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺和45份甲苯的混合物在回流溫度攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于三氯甲烷，有機(jī)物相用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為97∶3)作洗脫劑。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并干燥，收得2.5份(42.4%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)208.2℃(化合物88)。
按相似方法還制備了如下化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)1113.2℃(化合物89)。
實(shí)施例21向在19.2份乙醇中的3.97份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧戊基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的攪拌懸浮液里先加入在12份水中0.72份氰化鉀溶液，然后加入2.88份碳酸銨。全部反應(yīng)物在約55℃攪拌過夜，冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入水中，蒸發(fā)乙醇，于是形成沉淀物。濾出沉淀物，用水洗并在乙腈中沸騰兩次，濾出產(chǎn)物并從4-甲基-2-戊酮結(jié)晶，收得1.25份(26.7%)順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-(4-甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)235.8℃(化合物90)。
按相似方法還制備了如下化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)150.1℃(化合物91)。
實(shí)施例22將10份3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十-烷-9-酮9.42份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1份在甲醇中的4%噻吩溶液和200份甲醇的混合物，用二份5%鉑-炭催化劑在常壓和室溫進(jìn)行氧化。攝取計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，殘余物從乙腈中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，于真空中在60℃干燥，收得9.33份(62.6%)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)187.5℃(化合物92)。
按類似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[(1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)189.4℃(化合物93);
反式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]環(huán)己基羧酸乙酯;熔點(diǎn)153.0℃(化合物94);
順式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]環(huán)己基羧酸乙酯;熔點(diǎn)165.9℃(化合物95);
(±)-[1(順式)，3α，4α]-N-[1-(4-乙酰環(huán)己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)205.2℃(化合物96);
(±)-[1(反式)，3α，4α)]-N0[1-(4-乙酰環(huán)己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)198.0℃(化合物97);
順式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(殘余物形式)(化合物98);
順式-[3-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯;熔點(diǎn)143.3℃(化合物99);和順式[-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(殘余物形式)(化合物100)。
實(shí)施例232.8份乙酸順式-α-[[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨羰基]苯甲醇酯，1，1份濃鹽酸和28份甲醇的混合物在回流溫度攪拌20小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于水，溶液用氨處理，用二氯甲烷萃取水相，有機(jī)物相用水洗，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物從甲醇中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并于真空中在50℃干燥，收得0.67份(25.7%)順式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-羥基苯乙酰胺;熔點(diǎn)227.6℃(化合物101)。
實(shí)施例24向在31.5份四氫呋喃中的二份順式-4-氨基-5-氯-N-[3-羥基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的攪拌溶液中加入0.7份N，N-二乙基乙胺。將如此得到的溶液全部在冰浴中冷卻，并向其中滴加在13.5份四氫呋喃中的0.72份苯甲酰氯溶液(輕微放熱反應(yīng))。加完后，將全體于冰浴中攪拌30分鐘后，再加入在9份四氫呋喃中的0.07份苯甲酰氯。全部反應(yīng)物在冰浴中再攪拌30分鐘，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液經(jīng)干燥，過濾和蒸發(fā)，殘余物從乙腈中結(jié)晶。冷至0℃后，濾出產(chǎn)物并于真空中在50℃干燥，收得1.3份(50.5%)0-苯基碳酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯(化合物102)。
按相似方法還制備了下列化合物0-苯基碳酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯(化合物103);和0-苯基碳酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷基羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯(化合物104)。
實(shí)施例25向在135份四氫呋喃中的3份0-苯基碳酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯的攪拌并冷卻(冰浴)溶液里加入在27份四氫呋喃中的6.4份吡咯烷溶液。加完后，在室溫繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物在含數(shù)滴乙腈的丙醚中沸騰。濾出產(chǎn)物并在0℃從乙腈中結(jié)晶，再濾出產(chǎn)物并于真空中在50℃干燥，收得1.95份(66%)1-吡咯烷羧酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯;熔點(diǎn)214.5℃(化合物105)。
按相似方法還制備了下列化合物二甲基氨基甲酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯;熔點(diǎn)214.0℃(化合物106);
二甲基氨基甲酸順式-[4-[(4-氨基-5-氮-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶醇]酯;熔點(diǎn)111.7℃(化合物107);和二甲基氨基甲酸順式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯-水合物;熔點(diǎn)170.1℃(化合物108)。
實(shí)施例262.1份順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(1.4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺，0.74份硫酸和40份水的混合物在回流溫度攪拌2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物邊冷卻邊用碳酸鈉堿化，用三氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物從乙腈中結(jié)晶，濾出產(chǎn)物并于真空中在60℃干燥，得到1份(51.9%)順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(4-氧-1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)156.9℃(化合物109)。
按相似方法還制備了下列化合物順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧環(huán)己基)-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)209.5℃(化合物110);
順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧環(huán)己基)-甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔點(diǎn)211.6℃(化合物111);和順式-N-[1-[4-(4-乙?；?1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔點(diǎn)208.5℃(化合物112)。
實(shí)施例27向在225份三氯甲烷中的3.30份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)-丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的攪拌并冷卻(冰浴)的溶液里加入1.55份3-氯苯甲過氧酸。使全部反應(yīng)物溫度升至室溫并攪拌過夜。濃縮混合物該濃縮物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用以氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(體積比為90∶10)洗脫。收集純化部分，蒸發(fā)洗脫液，殘余物溶于乙腈并再次蒸發(fā)。濾出結(jié)晶產(chǎn)物并干燥，收得2.45份(69.6%)順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺N-氧化物;熔點(diǎn)140.0℃(化合物113)。
實(shí)施例28向在20份乙酸中的4份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的攪拌溶液里加入0.89份乙酐。加完后，在室溫繼續(xù)攪拌過夜，將反應(yīng)混合物傾入水中，全部物料邊冷卻邊用氫氧化銨處理。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，萃取液用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，殘余物在丙醚和幾滴乙腈的混合物中固化。濾出固體產(chǎn)物并從乙腈中結(jié)晶。冷至0℃后濾出產(chǎn)品并于真空中在40℃干燥，收得1.9份(42.8%)順式-4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔點(diǎn)149.7℃(化合物114)。
C.藥理實(shí)施例用下列試驗(yàn)可以論證本發(fā)明化合物有效的刺激胃腸能動性的特性及其加速胃的排空能力。
實(shí)施例29豚鼠回腸通過近最大透壁刺激而引起收縮增強(qiáng)將預(yù)加載的1g非末端部分的回腸垂直懸掛在100ml臺羅德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合氣體。等比例測定收縮。用兩個鉑電極(直徑0.5mm)在整段所摘取的回腸上施加透壁的刺激，該鉑電極的陰極穿過腸腔，陰極浸在該浴的溶液里。用1毫秒的持續(xù)時間和近最大強(qiáng)度對組織進(jìn)行單直角刺激，頻率為每分鐘6次，已知所述的刺激是從壁內(nèi)神經(jīng)未稍釋放乙酰膽堿。在30分鐘安定后，向浴溶液內(nèi)加入單劑量的試驗(yàn)化合物，隔30分鐘觀察該化合物的作用。以給藥前最初收縮值的百分?jǐn)?shù)來表示藥物作用。表1所說明是根據(jù)觀察到比用藥前的最初收縮增加20%所需試驗(yàn)化合物的最低有效濃度。
參考The Tournal of Phamacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)

實(shí)施例30豚鼠回腸通過超最大透壁刺激而引起收縮增強(qiáng)將預(yù)加載的1g豚鼠非末端部分的回腸垂直懸掛在100ml臺羅德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合氣體。等比例測定腸收縮。用兩個鉑電極(直徑0.5mm)在整段所摘取的回腸上施加透壁的刺激，該鉑電極的陽極穿過腸腔，陰極浸在該浴的溶液里。用1毫秒的持續(xù)時間和超最大強(qiáng)度(最大強(qiáng)度為+20mA)進(jìn)行單直角刺激，頻率為每分鐘6次。在30分鐘安定后，向浴中溶液內(nèi)加入得到的最終濃度為0.01mg/l的單劑試驗(yàn)化合物。五分鐘后再加入另外劑量的試驗(yàn)化合物，使最終濃度為0.16mg/l。以超過用藥前最初收縮值的百分?jǐn)?shù)來表示藥物的作用。表2表示在0.01mg/l和0.16mg/l時比最初收縮所增強(qiáng)的百分?jǐn)?shù)。

實(shí)施例31液體食物在老鼠胃中的排空情況按由Reynell和Spray最初設(shè)計的方法的改進(jìn)方案測定胃的排空(J.physiol 131∶452-456，1956)。將老鼠禁食24小時并分置在各個籠內(nèi)。實(shí)驗(yàn)開始時停止給水。在皮下給藥0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或食鹽水后半小時，通過口腔插管給老鼠喂入由在40ml蒸餾水里的200mg酚紅溫?zé)釕腋∫航M成的試驗(yàn)食物。然后通過剖腹術(shù)暴露胃，迅速結(jié)扎幽門和賁門將胃取出。切開胃，用100 ml0.1N氫氧化鈉萃取胃內(nèi)物，將萃取的酚紅內(nèi)含物用分光光度計在558mm進(jìn)行比色測定。用食鹽水處理的動物得到的平均值為1.41消光單位。表3表示注射0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg試驗(yàn)化合物進(jìn)行試驗(yàn)的平均消光單位。


(D)組合物實(shí)施例下列配方舉例說明按本發(fā)明對動物和人類受治療者系統(tǒng)給藥的劑量單位形式的典型藥物組合物。作為用于全部這些實(shí)施例的“活性成分”(A.I)涉及式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物形式，其藥物上可接受的酸加成鹽形式或其立體異構(gòu)體形式。
實(shí)施例32口服滴劑在60～80℃，將500gH.l.溶于0.5 l 2-羥丙酸和1.5 l聚甘醇。在冷卻至30～40℃后，向其中加入35l聚甘醇，將混合物充分?jǐn)噭颉Ｈ缓笙蚱渲屑尤朐?.5l純化水中的1750g糖精鈉溶液，并邊攪拌邊加入2.5l可可香味料和適量聚甘醇使溶液體積加足至50l，提供每ml含有0.01gA.I.的口服滴劑溶液。將得到的溶液灌入適當(dāng)?shù)娜萜鳌?br> 實(shí)施例33口服溶液將9g4-羥苯甲酸甲酯和1份4-羥苯甲酸丙酯溶丁4l沸騰的純化水中。在3l該溶液中先溶入10g2，3-二羥丁二酸，然后加入20gA.I.。將此溶液與前面剩余部分合并，向其中加入12 l甘油和3 l70%山梨醇溶液。將溶于0.5l水中的40g糖精鈉和2ml覆盒子和2ml鵝莓精油加入溶液中。與前面溶液合并，加入適量水使達(dá)到20l體積，提供每茶匙(5ml)含有0.005gA.l.的口服溶液。將得到的溶液灌入合適的容器。
實(shí)施例34
膠囊將20gA.I.，69g十二烷基碳酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠態(tài)二氧化硅，和1.2g硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。將產(chǎn)生的混合物裝入1000粒明膠硬膠囊，每粒膠囊含有0.02gA.I.。
實(shí)施例35涂膜片劑制備片芯將100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用在約200ml水中的5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidonk90 )溶液打濕。將此濕的混合粉末過篩，干燥并再過篩，然后加入100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化植物油(Sterotex )。將全部物料充分混合壓成片子，得到10000粒片子，每片含有0.01g活性成分。
包膜向在75ml變性乙醇中的10g甲基纖維素(Methocel 60 HG )溶液里加入在150ml二氯甲烷中的5g乙基纖維素(Ethocel 22 cps )。然后向其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。將10g聚甘醇熔融并溶于75ml二氯甲烷，并加到上面的溶液里，然后加入2.5g硬脂酸鎂，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的著色料懸浮液(Opaspray K-1-2109 )，將全部溶液均化。在包膜裝置中用上述得到的混合物將片芯包膜。
實(shí)施例36注射用溶液將1.8g4-羥苯甲酸甲酯和0.2g4-羥苯甲酸丙酯溶于供注射用的約0.5ml沸水。冷卻至約50℃后，向其中攪拌加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。將溶液冷卻到室溫，用適量供注射用水增補(bǔ)至體積約為1l，得到每ml含0.004gA.I.的溶液，該溶液經(jīng)過濾(U.S.P.ⅩⅤⅡ p.81l)滅菌并灌入無菌容器內(nèi)。
實(shí)施例37栓劑將3gA.I.溶于在25ml聚甘醇400中的3g2，3-二羥丁二酸溶液中。將12g表面活性劑9SPAN )和適量的三甘油酯(Witepsol 555 )約300g一起熔融，將其與前面的溶液一起充分混合。在37～38℃把這樣得到的混合物注入模型里，形成100顆栓劑，每顆含有0.03g活性成分。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物及其N-氧化物形式，藥物上可接受的酸加成鹽形式或立體異構(gòu)體形式的方法，
其中R1為氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，-或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；R2為氫或C1-6烷基；R3，R4和R5各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟，羥基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，-或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺?；珻1-6烷基氨基磺?；珻1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，C1-6烷硫基，巰基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基；R6為氫，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟或氨基；L為下式的基團(tuán)
其中AIK為C1-6鏈烷雙基或C3-6鏈烯雙基；Y1為O，S或NR7；而Y為O，S，NR7或直接鍵；所述R7為氫或C1-6烷基；R8和R9各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6環(huán)烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基；其附帶條件是當(dāng)R7為氫時必須R8和R9不為氫；R10為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基；R11為芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基；R12為C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R13為C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基；R14為芳基C1-6烷基其中C1-6烷基部分有羥基或C1-6烷羰氧基取代；R15和R16各自獨(dú)立地為氫，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羥基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基；或R15和R16與所述R15和R16相關(guān)聯(lián)的碳原子結(jié)合而可以形成一個羰基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基；S為整數(shù)1，2或3；A為0，S或NR19；所述R19為氫，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基；R17和R18各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基，或當(dāng)A為NR19時，R17和R18合起來可以形成由囟或C1-6烷基任意取代的稠合苯基；t為整數(shù)1或2；R20為氫或C1-6烷基；B為式-CH2-CH2-，-C(=0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價基，其中每個氫原子可以獨(dú)立地被C1-6烷基取代，或當(dāng)R20為C1-6烷基時，所述的二價基還可以為由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯雙基；E為式-CH2-CH2-，-CH2-N-(R21)-或，-CH2-CH2-CH2-的二價基，其中每個氫原子可以獨(dú)立地被C1-6烷基取代，或所述的二價基還可以為由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯雙基；所述的R21為氫或C1-6烷基；R22，R23和R24各自獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；n和m兩者獨(dú)立地為0或1；G為羰基，羧亞甲基，C1-6烷氧羰基亞甲基，C1-6烷羰基亞甲基；5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亞基或1，3-二氧戊環(huán)-2-亞基；以及芳基是由1，2或3個取代基任意取代的苯基，該等取代基分別選自囟，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺?；珻1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。該方法的特征在于(a)在反應(yīng)惰性的溶劑中，任意地在堿和/或碘化物鹽的存在下，將式H-D(Ⅱ)哌啶與式L-W(Ⅲ)。中間體進(jìn)行N-烷基化，其中W表示一個活性離去基團(tuán)，D代表下式基團(tuán)
其中R1-R6定義如上；或(b)在反應(yīng)惰性的介質(zhì)中，任意地在能形成酰胺的試劑存在下，將式(Ⅳ)哌啶與式(Ⅴ)羧酸或其官能的衍生物進(jìn)行反應(yīng)；或
(c)在反應(yīng)惰性的溶劑中，將式W-C(O)-Y2-ALK-D(Ⅵ)(其中W為活性的離去基團(tuán))與式T′Ⅱ(Ⅶ)的醇或胺反應(yīng)；如此制備出式T′-C(O)-Y2-ALK-D(I-a-1)化合物，其中T′表示下式的基團(tuán)，以及Y2表示O，S，NR7或直接鍵；或
(d)在反應(yīng)惰性的溶劑中，將式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶和式T2-C(O)-W(Ⅸ)(其中W為活性離去基團(tuán))試劑反應(yīng)，如此制備出式T2-C(O)-Y-ALK-D(I-a-2)化合物，其中T2表示下式基團(tuán)并且Y3表示O、S或NR7；或
(e)在反應(yīng)惰性溶劑中，將式O=C=N-ALK-D(X)的異氰酸酯與式T3-H(Ⅺ)的醇或胺反應(yīng)，如此制備出式T3-C(0)-NH-ALK-D(I-a-3)化合物，其中T3表示下式基團(tuán)；或
(f)在反應(yīng)惰性溶劑中，將式R9-N=C=O(Ⅻ)的異氰酸酯與式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反應(yīng)，如此制備出式R9-NH-C(0)-Y3-ALK-D(I-a-4)化合物，其中Y3表示0、S或NR7；或(g)在反應(yīng)惰性溶劑中，將式T4-C(0)-OH羧酸或其官能衍生物與式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反應(yīng)，如此制備衍生物與式T4-C(0)-Y-ALK-D(I-a-5)化合物，其中T4表示式R13或R14-基團(tuán)，并且Y3為0、S或NR7；或(h)將式T5-H(XV)的胺與式W-ALK-D(ⅪⅤ)的哌啶衍生物(其中W表示活性離去基團(tuán))進(jìn)行N-烷化，如此制備出式T5-ALK-D(I-a-6)化合物，其中T5-表示下式基團(tuán)；或
(i)在反應(yīng)惰性的溶劑中，將式(XVI)的酐與式(XVII)H2N-ALK-D胺反應(yīng)，如此制備出式(I-a-7)化合物；或
(j)在氰化鉀和碳酸銨存在下，將式R22-C(0)-ALK-D(ⅩⅧ)試劑環(huán)化，如此制制備出下式乙內(nèi)酰脲衍生物；或
(k)在反應(yīng)惰性的溶劑中，將式H-D(Ⅱ)的化合物與式L′=0(XIX)的酮或醛進(jìn)行還原N-烷化，其中L′=0是按式L-H其中在所述C1-6鏈烷雙基或C3-6環(huán)鏈烷雙基上的兩個成對氫原子被=O取代的化合物；如此制備出式(Ⅰ)化合物；或(l)在反應(yīng)惰性介質(zhì)中，將式(XX)7-氧雜-3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷與式(XXI)苯甲酰胺反應(yīng)，
其中在哌啶環(huán)的3位和4位取代基是反式構(gòu)型，并可以用R1-aW(XXII)試劑任意O-烷化或O-?；?I-b-1)化合物，其中W表示活性離去基團(tuán)，如此制備出下式化合物，
其中R1-a為如R1定義，其前提是R1-a不能為氫；或(m)將式(XXIII)哌啶酮與式(XXI)酰胺反應(yīng)，
其中在哌啶環(huán)3位和4位的取代基是順式構(gòu)型；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有前面所述含義；或按本技術(shù)領(lǐng)域已知的基團(tuán)轉(zhuǎn)化方法，任意地將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成各個另外的化合物；并如有需要，用合適的酸將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為有治療活性的非毒性酸加成鹽形式，反之，可以用堿處理將該酸加成鹽轉(zhuǎn)化成該游離堿形式；和/或制備式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，和/或制備其N-氧化物形式。
全文摘要
公開了上式取代的N-(1-烷基-3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺與其N-氧化物、藥用酸加成鹽或其立體異構(gòu)體形式的化合物的制備方法，其中各基團(tuán)的定義如說明書所示。這類化合物具有興奮胃腸系統(tǒng)的能動性，能治療溫血動物所患胃腸系統(tǒng)能動性的疾病。
文檔編號C07D211/42GK1067889SQ9210587
公開日1993年1月13日 申請日期1992年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月25日
發(fā)明者喬治·亨利·保羅·范戴爾, 弗雷迪·弗朗索瓦·弗拉曼克, 米歇爾·安娜·約瑟夫·迪克萊恩 申請人:詹森藥業(yè)有限公司