專利名稱：2,4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，是用于合成呋噻咪、速尿等藥物的重要原料。其結(jié)構(gòu)式如下 目前，合成2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的傳統(tǒng)工藝是用2，4-二氯苯甲酸為原料，有期刊報道(上海第六制藥廠，新利尿-速尿的試制方法，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1973(01)，25-26)，該原料與氯磺酸反應(yīng)后在冰水中冰解，再在氨水中氨解，經(jīng)酸化得粗品，然后對粗品精制，具體是用大量水熱溶解，脫色，重結(jié)晶得2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸。此工藝由于反應(yīng)原料為2，4-二氯苯甲酸，因此成本較高；在精制過程中由于2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸在水中溶解度較小，水的用量很大，因此對能源的消耗大，設(shè)備空間利用率差；收率低，僅為49.5％。合成路線如下

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，此方法原料選擇合理，成品收率高，消耗能源少而利于降低制備成本且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣來達到的，一種2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，它包括以下步驟A)用化合物I制備化合物II，在催化劑的存在下，用化合物I(2，4-二氯三氯芐)與氯磺酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物加入到冰水中冰解，冰解結(jié)束后進行保溫，然后過濾、水洗，得到化合物II(2，4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸)；B)由化合物II制備化合物III，將化合物II進行氨解，酸化，得到粗品化合物III(2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸)；C)將粗品化合物III在醇水溶液中溶解、脫色、重結(jié)晶得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸成品。
在本發(fā)明的一個實施例中，步驟A)中所述的化合物I與氯磺酸、催化劑的摩爾比為1∶4-10∶0.7-1.0。
在本發(fā)明的另一個實施例中，步驟A)中所述的反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-6h，反應(yīng)溫度為130-150℃。
在本發(fā)明的又一個實施例中，步驟A)中所述的保溫的溫度為0～40℃，保溫時間為4-10h。
在本發(fā)明的又一個實施例中，步驟B)中所述的氨解的氨水2與化合物I的摩爾比為3-10∶1。
在本發(fā)明的更而一個實施例中，步驟C)中所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。
在本發(fā)明的進而一個實施例中，所述的催化劑為硫酸、三氯化鐵、二氯化鋅中的任意一種。
本發(fā)明所公開的制備方法由于選用了2，4-二氯三氯芐為原料并且優(yōu)選了工藝步驟，因此與已有技術(shù)相比，不僅降低了原料成本，而且提高了2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的收率，收率70％、熔點232-234℃、含量99％以上，為工業(yè)批量生產(chǎn)提供了保障。
具體實施例方式
本發(fā)明所推薦的合成方法的反應(yīng)式如下 實施例1A)由化合物I制取化合物II，具體是在250ml三口反應(yīng)瓶中，投入作為化合物I的2，4-二氯三氯芐30g(0.11mol)、氯磺酸100g(0.86mol)、催化劑濃硫酸8g(0.08mol)，緩慢加熱至135℃、反應(yīng)4h，降至室溫，將反應(yīng)物滴加到400g的冰水中冰解，冰解溫度控制2℃以下，滴完后在20℃(保溫溫度)攪拌5h，然后抽濾得白色固體，用清水水洗濾餅至中性，得化合物II，即2，4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸；B)由化合物II制取化合物III，將由步驟A)所得的化合物II分批加入到70g20％(0.4mol)的氨水中，反應(yīng)溫度控制在10℃以下，加完后室溫反應(yīng)1h，再用30％鹽酸滴加至pH1-2，鹽酸的滴加溫度10℃以下，攪拌15min，抽濾得到白色固體的粗品化合物III，即2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品；C)將粗品化合物III加入到250g含10％乙醇的水溶液中，加熱至回流，活性碳脫色，熱抽濾，濾液降至0℃，冷析得純品，經(jīng)抽濾、烘干得成品2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸20.8g(HPLC＞99％)。
實施例2僅將步驟A)中的氯磺酸由100g改為64g(0.55mol)，得成品15.6g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例3僅將步驟A)中的氯磺酸由100g改為116.5g(1.0mol)，冰水由400g改為600g，得成品20g(HPLC＞99％)。其余均同對實施例1的描述。
實施例4僅將步驟A)中的反應(yīng)溫度由135℃改為145℃，反應(yīng)時間改為2h，得成品19.6g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例5僅將步驟A)中的催化劑由濃硫酸改為三氯化鐵，得成品20.1g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例6僅將步驟A)中的冰解后保溫溫度由20℃改為35℃，得成品16.4g(HPLC＞99％)。其余均同對實施例1的描述。
實施例7僅將步驟A)中的冰解后保溫溫度由20℃改為5℃，保溫時間8h，得成品18.4g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例8
僅將步驟B)中的氨解時氨由70g 20％(0.4mol)改為60g 20％(0.34mol)，得成品16.4g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例9僅將步驟B)中的氨解時氨水由70g 20％(0.4mol)改為140g 20％(0.8mol)，得成品20.7g(HPLC＞99％)。其余同對實施例1的描述。
實施例10僅將步驟C)中的乙醇換成甲醇，得成品20.5g(HPLC＞99％)。其余均同對實施例1的描述。
權(quán)利要求
1.一種2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于它包括以下步驟A)用化合物I制備化合物II，在催化劑的存在下，用化合物I(2，4-二氯三氯芐)與氯磺酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物加入到冰水中冰解，冰解結(jié)束后進行保溫，然后過濾、水洗，得到化合物II(2，4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸)；B)由化合物II制備化合物III，將化合物II進行氨解，酸化，得到粗品化合物III(2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸)；C)將粗品化合物III在醇水溶液中溶解、脫色、重結(jié)晶得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的化合物I與氯磺酸、催化劑的摩爾比為1∶4-10∶0.7-1.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-6h，反應(yīng)溫度為135-150℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于步驟A)中所述的保溫的溫度為0～40℃，保溫時間為4-10h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于步驟B)中所述的氨解的氨與化合物I的摩爾比為3-10∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于步驟C)中所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，其特征在于所述的催化劑為硫酸、三氯化鐵、二氯化鋅中的任意一種。
全文摘要
一種2，4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域。包括以下步驟用化合物I制備化合物II，在催化劑的存在下，用化合物I(2，4－二氯三氯芐)與氯磺酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物加入到冰水中冰解，冰解結(jié)束后進行保溫，然后過濾、水洗，得到化合物II(2，4－二氯－5－磺酰氯苯甲酸)；由化合物II制備化合物III，將化合物II進行氨解，酸化，得到粗品化合物III(2，4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸)；將粗品化合物III在醇水溶液中溶解、脫色、重結(jié)晶得到2，4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸成品。優(yōu)點不僅降低了原料成本，而且提高了2，4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸的收率，收率70％、熔點232－234℃、含量99％以上，為工業(yè)批量生產(chǎn)提供了保障。
文檔編號C07C311/00GK101066943SQ20071002359
公開日2007年11月7日 申請日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者查志明, 呂國華 申請人:江蘇天澤化工有限公司