專利名稱：銀杏內(nèi)酯b衍生物的合成工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物的合成工藝方法，尤其涉及銀杏內(nèi)酯B的衍生物的 合成工藝方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
銀杏作為藥用植物由來已久，公元1000年左右，我國民間就使用銀杏葉治 療哮喘與支氣管炎。隨著藥物提取工藝標(biāo)準(zhǔn)化和藥理作用活性5開究的深入，世界 各國，特別是德國、法國等歐洲國家已將銀杏提取物(GBE)廣泛用于治療呼吸 系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等疾病。銀杏內(nèi)酯是存在于銀杏葉及根莖中的一系列二萜類 化合物，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。銀杏內(nèi)酯是血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)的強(qiáng)拮抗物，血小板活化因子是一個(gè)很強(qiáng)的生理調(diào)節(jié)器，在很多生理現(xiàn)象上 扮演著重要角色，如過敏、發(fā)炎及哮喘等等，因此尋找適當(dāng)?shù)腜AF對抗物來作 為醫(yī)療上的使用便是醫(yī)學(xué)界一個(gè)很重要的課題。銀杏內(nèi)酯B(Ginkgolide B,GB)是從銀杏葉中提取的一種六環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)的二萜 化合物，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子(PAF)拮抗劑，它直接參與血栓 形成，可刺激冠狀動脈和腦動脈，引起它們的收縮、痙攣，導(dǎo)致心肌和腦組織缺 血。但是銀杏內(nèi)酯B是一種六環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)的二萜化合物，剛性結(jié)構(gòu)，不溶于水， 生物利用度差，致使藥效的充分發(fā)揮受到限制，影響臨床應(yīng)用效果。文獻(xiàn) (Hwa^un etal， WO 9306107)出于分離純化的目的對銀杏內(nèi)酯B的結(jié)構(gòu)進(jìn)行 了改造，但僅僅局限于分子內(nèi)部手性的改變，對于其水溶性并無改善。文獻(xiàn)(樸 柄旭等，CN 1050132)研究了對銀杏內(nèi)酯B進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，其衍生后的部分產(chǎn) 物的水溶性得到了改善，合成方法是在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，在干燥的溶劑中加入 強(qiáng)堿NaH，后處理中使用柱分離，產(chǎn)量級別是克級。但其合成方法僅停留在實(shí) 驗(yàn)階段，產(chǎn)量很小局限于克級，合成過程中需要涉及到強(qiáng)還原劑氫化鈉及惰性氣 體保護(hù)，這就給其生產(chǎn)實(shí)際操作及安全帶來了巨大的隱患。尋找到安全、經(jīng)濟(jì)且 規(guī)?；暮铣晒に噷殂y杏內(nèi)酯B的市場化開發(fā)帶來光明的前途。發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明提供了銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，找出一種安 全、經(jīng)濟(jì)且規(guī)?；纳a(chǎn)銀杏內(nèi)酯B衍生物的工藝。技術(shù)方案銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成路線如下:其中X代表鹵素原子，Ri、 R2、 R3代表l一8個(gè)碳原子的垸烴或環(huán)烷烴。在上述反應(yīng)中所使用的堿包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈣、三乙胺、氫氧化鉀和氫氧化鈉及其混合物；有機(jī)溶劑包括乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、氯苯和苯及其混合物；相催化劑包括四丁基氯化銨、四丁基氯化銨、四丙基溴化銨、四乙基溴化銨、 四甲基氯化銨、三乙基芐基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十六垸基三甲基溴化銨； 18-冠醚-6、 15-冠醚-5、 二苯并-18-冠醚-6、 12-冠醚-4， PEG;四苯基氯化鱗、 四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、三苯基乙基溴化鱗、三苯基乙基碘化鱗、三 苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鱗；六甲基磷酰胺、N-烷基五甲基磷酰胺。反應(yīng)溫度為40 15(TC，溫度過低時(shí)反應(yīng)速率太慢，反應(yīng)溫度過高，副反應(yīng) 會增多，在此溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間為0.5 5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)物X—Ri—N(R2)—R3中X為氯和溴時(shí)，可以再加入適量的金屬碘化 物，可以增加反應(yīng)的速率和提高收率，碘化物所選范圍包括碘化鉀、碘化鈉、碘 化鈣、碘化鎂、碘化鋁、碘化鋅及它們的混合物。反應(yīng)過程中使用的試劑、反應(yīng)設(shè)備、操作條件及所需的防護(hù)設(shè)備和措施等方 面的要求即費(fèi)用均能大幅度的簡化和降低，具有易操作，安全等優(yōu)點(diǎn)，適合于較 大型的生產(chǎn)，本反應(yīng)中加入的相催化劑具有增加反應(yīng)速率，提高收率的作用。以下通過若干具體實(shí)例所代表的實(shí)施方式對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳 細(xì)說明，然不應(yīng)理解為本發(fā)明的主題范圍僅局限于下述具體實(shí)施例。 實(shí)施例1 10-O- (二甲氨基乙基)銀杏內(nèi)酯B的制備250g (0.59 mol)銀杏內(nèi)酯B溶于8.6L乙腈中，依次加入二甲胺基氯乙烷鹽酸鹽 B0g,碳酸鉀800g，碘化鉀100g，四丁基溴化銨20g，加熱回流l小時(shí)，反應(yīng)基本 完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體為粗品。粗品經(jīng)純化，甲醇重結(jié)晶， 干燥、得固體117g (收率40%)。反應(yīng)路線<formula>formula see original document page 6</formula>Oo 0…。 實(shí)施例2 l(M)- (N-乙基嗎啉基)銀杏內(nèi)酯B的制備60g (0.14 mol)銀杏內(nèi)酯B溶于4L乙腈中，依次加入N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸 鹽37g ，碳酸鉀250g，碘化鉀25g，十六垸基三甲基溴化銨20g，加熱回流至反 應(yīng)基本完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體為粗品。粗品經(jīng)純化，甲醇 重結(jié)晶，干燥、得固體37g (收率49%)。 反應(yīng)路線<formula>formula see original document page 6</formula>實(shí)施例3 10-0- (二乙氨基乙基)銀杏內(nèi)酯B的制備250g (0.59 mol)銀杏內(nèi)酯B溶于8.6L四氫呋喃中，依次加入二乙胺基氯乙垸鹽 酸鹽155g,碳酸鉀800g，碘化鉀100g，三乙基芐基氯化銨18g，加熱回流l小時(shí)， 反應(yīng)基本完全。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體為粗品。粗品經(jīng)純化，甲 醇重結(jié)晶，干燥、得固體125g (收率41%)。實(shí)施例410-0- (2—哌啶基乙基)銀杏內(nèi)酯B的制備60g (0.14 mol)銀杏內(nèi)酯B溶于5L丙酮中，依次加入2-氯乙基哌啶鹽酸鹽37g (0.2mmo1),碳酸鉀250g，碘化鉀25g， PEG-600 20g，加熱回流至反應(yīng)基本完全。 冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，所得固體為粗品。粗品經(jīng)純化，甲醇重結(jié)晶，干燥、 得固體35g (收率45%)。
權(quán)利要求
1.一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征是銀杏內(nèi)酯B在堿和有機(jī)溶劑存在的條件下加入相催化劑與化合物X-R1-N(R2)-R3在一定溫度下反應(yīng)，得到銀杏內(nèi)酯B的10位碳上羥基醚化后的衍生物，其中X代表鹵素，R1、R2、R3代表1-8個(gè)碳原子的烷烴或環(huán)烷烴。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 堿為堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物，AgaO，三乙胺的一 種或幾種任意混合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 有機(jī)溶劑為乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯，丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、氯苯、苯的一種或幾種任意混合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 X為溴或氯時(shí)，反應(yīng)體系中再加入金屬碘化物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 金屬碘化物為碘化鉀、碘化鈉、碘化鈣、碘化鎂、碘化鋁、碘化鋅及它們的 混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 加入的相催化劑為季銨鹽類、多醚類、含硫聚合物類、鱗鹽、N—烷基膦酰 胺、次甲基橋磷或氧硫化合物類。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其特征在于 加入的相催化劑為四丁基氯化銨、四丁基氯化銨、四丙基溴化銨、四乙基溴 化銨、四甲基氯化銨、三乙基芐基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十六烷基三 甲基溴化銨；18-冠醚-6、 15-冠醚-5、 二苯并-18-冠醚-6、 12-冠醚-4， PEG; 四苯基氯化鱗、四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、三苯基乙基溴化轔、三 苯基乙基碘化鱗、三苯基丙基溴化鱗、三苯基丁基溴化鱗；六甲基磷酰胺、N-烷基五甲基磷酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種銀杏內(nèi)酯B衍生物的合成工藝方法，其中所述的 溫度為40 150'C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種銀杏內(nèi)酯B的衍生物的合成工藝方法，在堿性條件和有機(jī)溶劑存在的條件加入相催化劑和化合物X-R₁-N(R₂)-R₃反應(yīng)，得到銀杏內(nèi)酯B的10位碳上羥基醚化后的衍生物，其中X代表鹵素，R₁、R₂、R₃代表1-8個(gè)碳原子的烷烴或環(huán)烷烴，對銀杏內(nèi)酯B的10位碳原子上的羥基進(jìn)行修飾；該合成工藝方法安全、經(jīng)濟(jì)且規(guī)模化，為銀杏內(nèi)酯B的市場化開發(fā)帶來光明的前途。
文檔編號C07D493/22GK101323621SQ200710023588
公開日2008年12月17日 申請日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者秦引林 申請人:秦引林