專利名稱：一種制備3,6－二烷基－5,6－二氫－4－羥基－2h－吡喃－2－酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮的方法，屬于醫(yī)藥化工合成技術領域。
背景技術：
3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮是一類重要的醫(yī)藥化工中間體，具有很高的合成應用價值。在醫(yī)藥領域內，通過這個結構可以合成減肥藥奧利司他。瑞士的弗-哈夫曼-拉羅切有限公司在中國取得的專利ZL01111916.0報道了一條通過對3-己基-4-羥基-6-十一烷基-5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮結構的選擇性還原合成得到奧利司他的方法。另外這個結構的化合物也是一些食用香料和香精油的合成中間體，如Massoialactone，Goniothalamin，Hexadecanolide等香料都可以通過3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮結構的化合物合成得到。
瑞士的弗-哈夫曼-拉羅切有限公司在中國專利CN1680347A和CN1396919A以及U.S.專利Nos.5,420,305和5,274,143公開了以自行合成的β-羥基羰基化物與α-鹵代羧酸衍生物為起始原料，采用分子內雷佛馬茨基反應(Reformatskyreaction)制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮的方法。其中的中國專利是對U.S.專利的改進，在U.S.專利中公開了使用“低價金屬”鋅、鋰、鈉、鉀等在乙醚溶液中發(fā)生分子內雷佛馬茨基反應，在中國專利中公開了使用格利雅試劑、鎂等在四氫呋喃溶液中發(fā)生分子內雷佛馬茨基反應。后一種工藝比前一種工藝的優(yōu)點在于鎂肥料比鋅肥料更容易處理而且對環(huán)境的危害較小，另外醚的沸點較低可以在生產設備內造成高濃度的溶劑蒸汽，從而有潛在的有害情況。瑞士的弗-哈夫曼-拉羅切有限公司在中國專利CN1319596A公開了以自行合成的β-羥基羰基化物與取代的乙烯縮酮或者丙二酸半酸酯為起始原料，通過縮合反應再進一步環(huán)化來制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮。另外瑞士的弗-哈夫曼-拉羅切有限公司在中國專利CN1106002A公開了一種氫化工藝，以3，6-二烷基-4-羥基-2H-吡喃-2-酮為原料通過區(qū)域選擇性還原制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(I)。以上制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮的工藝所使用的底物為光學純的β-羥基羰基化物。以上專利公開的制備光學純的β-羥基羰基化物都是由1，3-二羰基化合物的不對稱加氫得到，雷佛馬茨基反應和不對稱加氫反應對操作要求嚴格，增加了工業(yè)化的難度。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于公開一種原料價廉易得，制備路線短，操作簡單，易于工業(yè)化生產的制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮的方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明采用如下的兩個步驟獲得化合物3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(I) 式中R1為(C1-C20)烷基(可以是飽和或者不飽和的直鏈或支鏈基團)或芳基(可以是帶有飽和或者不飽和的取代基)，R2為氫或(C1-C10)烷基。
第一步.用醛與取代的雙烯醇硅醚(II)的羥醛縮合反應得到2-烷基-3-氧代-5-羥基羧酸酯(III) 在氮氣氛下，將市售的Ti(OPr-i)4(0.3g，1mmol)加入到市售的(S)-BINOL(0.3g，1mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，室溫下攪拌20分鐘，再加入LiCl(80mg，2mmol)，室溫下攪拌30分鐘，得到手性催化劑；然后加入相應的醛(50mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘后，加入相應的雙烯醇硅醚(II)(50mmol)，室溫反應12小時后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮溶劑，將濃縮后的殘留物用無水甲醇(50mL)溶解，用PPTS(1.25g，5mmol)在冰浴下處理2小時，用飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅反應，再加水(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥劑無水Na2SO4干燥乙酸乙酯層，過濾除去干燥劑后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮乙酸乙酯，柱層析純化得到目標化合物2-烷基-3-氧代-5-羥基羧酸酯(III)。
第二步.化合物(III)在無水K2CO3作用下得到化合物3，6-二烷基-5，6-二氫4-羥基-2H-吡喃-2-酮(I) 將化合物(III)用無水甲醇溶解，加入2當量的K2CO3，反應24小時后，用1mol/L的稀鹽酸中和至PH為6.5-7.5，常規(guī)減壓蒸餾濃縮溶劑，再加水(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥劑無水Na2SO4干燥乙酸乙酯層，過濾除去干燥劑后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮乙酸乙酯，柱層析純化得到目標化合物(I)。
式中R1為(C1-C20)烷基(可以是飽和或者不飽和的直鏈或支鏈基團)或芳基(可以是帶有飽和或者不飽和的取代基)，R2為氫或(C1-C10)烷基，R3、R4、R5為烷基或三烷基硅基。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點和效果1、由于本發(fā)明原料是用市售易得的價格低廉的醛(如月桂醛)，另外一個原料是取代的雙烯醇硅醚，它可以先通過乙酰乙酸酯和鹵代烴在K2CO3作用下生成取代的乙酰乙酸酯(可參照Bioorg.Med.Chem.；10；4；2002；913-922)；然后再將取代的乙酰乙酸酯在堿(如LDA)的作用下與三甲基氯硅烷作用得到取代的雙烯醇硅醚(II)(可參照Chem.Letters；1978；649)。因此，本發(fā)明公開的合成路線避免了使用現有技術所采用的價格昂貴的原料，獲得的醫(yī)藥化工中間體3，6-二烷基-5，6-二氫4-羥基-2H-吡喃-2-酮成本價廉。
2、由于本發(fā)明兩步就能得到3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮，與現有的制備方法相比，具有工藝路線短，操作簡單，制備容易的優(yōu)點。
3、由于本發(fā)明采用的手性催化劑容易制備、比較穩(wěn)定，而且構建手性的第一步反應條件溫和、容易操作，因此容易擴大工業(yè)化生產3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮。
具體實施例方式
第一步，2-烷基-3-氧代-5-羥基羧酸酯(III)(如2-己基-3-氧代5-(S)-5-羥基十六酸甲酯)的制備先參照“Bioorg.Med.Chem.；10；4；2002；913-922”，通過市售的乙酰乙酸甲酯(22g，189mmol)和市售的碘己烷(44g，207mmol)在K2CO3作用下生成2-己基乙酰乙酸甲酯(30g，150mmol)，然后再參照“Chem.Letters；1978；649”，將2-己基乙酰乙酸甲酯(30g，150mmol)在三乙胺(19g，188mmol)作用下與三甲基氯硅烷(18g，166mmol)作用得到中間體2-己基-3-三甲基硅氧基巴豆酸甲酯(40g，149mmol)，接著在市售的強堿LDA(2M，75ml)作用下與三甲基氯硅烷(18g，166mmol)作用得到2-己基-3-氧代5-(S)-5-羥基十六酸甲酯(50g，146mmol)，即本發(fā)明的取代的雙烯醇硅醚(II)。
在氮氣氛下，先將市售的Ti(OPr-i)4(0.3g，1mmol)加入到市售的(S)-BINOL(0.3g，1mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，室溫下攪拌20分鐘，再加入LiCl(80mg，2mmol)，室溫下攪拌30分鐘，得到手性催化劑。在手性催化劑中加入月桂醛(9.4g，50mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘后，加入上述制備的2-己基雙烯醇硅醚(II)(25.8g，75mmol)，室溫反應12小時后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮溶劑，將濃縮后的殘留物用無水甲醇(50mL)溶解，用PPTS(1.25g，5mmol)在冰浴下處理2小時，然后用飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅反應，再加水(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥劑無水Na2SO4干燥乙酸乙酯層，過濾除去干燥劑后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮乙酸乙酯，柱層析純化得到化合物(III)(16g，41.6mmol)。
第二步，3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(I)(如3-己基-6-十一烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮)的制備將化合物(III)(13.4g，35mmol)用市售工業(yè)級無水甲醇(90mL)溶解，加入K2CO3(9.6g，70mmol)，反應24小時后，用1mol/L的稀鹽酸中和至PH為6.5-7.5，再加水(100mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥劑無水Na2SO4干燥乙酸乙酯層，過濾除去干燥劑后，常規(guī)減壓蒸餾濃縮乙酸乙酯，柱層析純化得到目標化合物(I)(10.5g，30mmol)。
權利要求
1.一種制備3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于采用兩個步驟獲得如(I)所述的3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮， 第一步.用醛與取代的雙烯醇硅醚(II)的羥醛縮合反應得到2-烷基-3-氧代-5-羥基羧酸酯(III) 第二步.化合物(III)在無水K2CO3作用下得到3，6-二烷基-5，6-二氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮(I) 式中R1為(C1-C20)烷基或芳基，R2為氫或(C1-C10)烷基，R3、R4、R5為烷基或三烷基硅基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備3，6－二烷基－5，6－二氫－4－羥基－2H－吡喃－2－酮的方法，屬于醫(yī)藥化工合成技術領域。采用兩個步驟獲得如(I)所述的3，6－二烷基－5，6－二氫－4－羥基－2H－吡喃－2－酮。先通過取代的雙烯醇硅醚與醛在手性催化劑的作用下，縮合得到2－烷基－3－氧代－5－羥基羧酸酯。然后，2－烷基－3－氧代－5－羥基羧酸酯在無水K
文檔編號C07D309/00GK101058569SQ20071004133
公開日2007年10月24日 申請日期2007年5月28日 優(yōu)先權日2007年5月28日
發(fā)明者俞蔣輝, 張江峰, 楊琍蘋, 陳衛(wèi)平 申請人:華東師范大學