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      一種含胍基雜環(huán)化合物凝血酶抑制劑及其制備方法

      文檔序號(hào):3536905閱讀:391來源:國知局
      專利名稱:一種含胍基雜環(huán)化合物凝血酶抑制劑及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域,涉及含胍基雜環(huán)化合物抑制劑,具體涉及一種含胍基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑及其制備方法。
      背景技術(shù)
      血栓栓塞及其并發(fā)癥是導(dǎo)致當(dāng)今社會(huì)人們發(fā)病和致死最主要的原因之一。研究表明,凝血酶在凝血進(jìn)階方面起著非常重要的作用,因此成為研制抗凝藥物的首選標(biāo)靶。過去數(shù)十年抗凝制劑領(lǐng)域的研究十分活躍,且取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。而對于研發(fā)具有高效、安全和易于口服且令人滿意的藥動(dòng)和藥代性質(zhì)的抗凝藥物是近年來該領(lǐng)域的重點(diǎn)和方向。
      早期臨床上用于抗凝血治療所使用的藥物如華發(fā)林,肝素或低分子量肝素以及天然凝血酶抑制劑水蛭素等,由于它們的治療范圍狹窄,不具有專屬性,或者在使用過程中需要投入大量的監(jiān)護(hù),且易于引起其它并發(fā)癥等缺點(diǎn),致使其應(yīng)用范圍受到了較大的限制。
      為了提高抗凝活性和更好的控制凝血酶的產(chǎn)生,許多抗凝策略被應(yīng)用于研究之中。經(jīng)過多年的不懈努力,人工合成的凝血酶抑制劑作為抗凝血活性研究已經(jīng)取得許多重大的進(jìn)步,而研發(fā)具有口服生物活性的直接的凝血酶抑制劑業(yè)已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。目前對此方面所研發(fā)出的凝血酶抑制劑類化合物已經(jīng)從第一代發(fā)展到了第二代,但它們中只有少數(shù)具有適合的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì),而這正是判斷它們能否進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究的重要依據(jù)。
      阿加曲班(Argatroban)是首次(1990年于日本)能夠應(yīng)用于臨床的第一代凝血酶抑制劑,用來治療動(dòng)脈栓塞和由急性中風(fēng)而引起的出血。2000年,阿加曲班已經(jīng)通過了美國FDA認(rèn)證,用來專門治療血小板減少癥。但臨床實(shí)踐表明,阿加曲班的口服生物利用度較低,只能通過靜脈給藥,且在人體中的半衰期僅有30min。即使如此,阿加曲班仍然是臨床治療栓塞的首選用藥。
      5具有高選擇性的美拉加群(Melagatran)對溶纖蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有很好的選擇性,但口服生物利用度不高。因此,將其做成雙前藥——希美加群(Ximelagatran),從而提高了 口服生物利用度。經(jīng)過長期臨床研究,希美加群可以一天兩次給藥,且不需要監(jiān)護(hù)。它可以用來預(yù)防外科嬌形手術(shù)引發(fā)的靜脈血栓栓塞,也可作為治療靜脈栓塞的長期輔助性藥物,還可以預(yù)防心臟瓣膜前房的原纖維的形成,因此成為法國批準(zhǔn)的(2003年12月)第一個(gè)可大量合成的抗凝制劑。從已經(jīng)報(bào)道的文獻(xiàn)來看,美拉加群和希美加群作為凝血酶抑制劑的臨床療效是令人滿意的。<formula>formula see original document page 6</formula>
      Argatroban
      MelagatranR = H, R,HXimdagatran R = CH2CH3, R! = OH
      2002年德國的Norbert H. Hauel U MM. Cfe附.2002, 45,1757-1766)課題
      組報(bào)道了 5^AW/i^r i>i^/^/m i^ar/mi 公司開發(fā)的第二代凝血酶抑制劑BIBR-953及其雙前藥BIBR-1048的合成
      <formula>formula see original document page 6</formula>BIBR-953及其前藥BIBR-1048作為一種高效、高選擇性的凝血酶抑制劑,體內(nèi)外試驗(yàn)顯示它與凝血酶具有極高的親和力,并具有良好的體內(nèi)活性前景。但該路線中以CDI為縮合劑合成關(guān)鍵中間體化合物(i)產(chǎn)率較低,中國專利申請(公開號(hào)CN1861596)使用HOBt/EDCI代替CDI,同時(shí)對部分步驟進(jìn)行
      優(yōu)化,取得了較好的結(jié)果。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的旨在提供一種含胍基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑。本發(fā)明的進(jìn)一步目的旨在提供上述凝血酶抑制劑的制備方法。鑒于BIBR-953通過其氨基端與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合,本發(fā)明對其氨基端進(jìn)
      行優(yōu)化改造,以增強(qiáng)其與凝血酶活性位點(diǎn)的親和力,從而更好的抑制凝血酶產(chǎn)生。
      一本方法以1,2,5-三取代苯并咪唑?yàn)橹行墓羌?,?gòu)建與凝血酶活性位點(diǎn)高親和力的堿性基團(tuán),建立新型、高效、高產(chǎn)率的非手性,非肽類的含胍基雜環(huán)化合物。
      本發(fā)明的更進(jìn)一步目的旨在提供該類化合物的抗凝血酶生成的用途。本發(fā)明所述的含胍基雜環(huán)化合物凝血酶抑制劑是以取代1,2,5-三取代苯并咪唑?yàn)橹行墓羌?,具有如下結(jié)構(gòu)式
      —萁中,Ri為苯基或取代苯基-C6H5, 4-X-C6H4,或者為雜環(huán)類如吡啶或取代吡啶-C5H4N, 4-CH3-C5H3N, 6- CH3-C5H3N, 6-X-C6H4N; R2為胍基或取代胍基-NHC(=NH)-NH2, -NHC(=NR,)-NHR", -CH2-NHC(=NH)-NH2, -CH2-NHC(=NR')-NHR",其中R', R"為含C廣do的取代基;X為鹵素。
      上述含胍基化合物優(yōu)化了帶有以1,2,5-三取代苯并咪唑?yàn)橹行墓羌艿幕衔锘鶊F(tuán)的結(jié)構(gòu),從而增強(qiáng)了凝血酶的活性位點(diǎn)與該介導(dǎo)底物的結(jié)合。所述的化合物對凝血酶的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用。
      本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
      本發(fā)明優(yōu)選具有下述結(jié)構(gòu)I , II, III, IV, V和VI的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明所述的化合物通過如下的合成方法制備,
      其中,特定的合成產(chǎn)物根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號(hào),用阿拉伯?dāng)?shù)字表示c
      1.制備原料化合物l (其合成方法見國家發(fā)明專利CN1861596):<formula>formula see original document page 8</formula>
      其中Ri為苯基或取代苯基-C6H5, 4-X-C6H4,或者為雜環(huán)類如吡啶或取代吡啶-C5H4N, 4-CH3-C5H3N, 6-CH3-C5H3N, 6-X-C6H4N; X為鹵素;制備含胍基的化合物6 (其合成方法參考辦"快^/s 2004, 1, 37-42)
      <formula>formula see original document page 8</formula>
      其中R,為d d。的取代基,推薦為芐氧羰基C8H702,苯氧羰基C7H502,叔丁氧羰基(:511902,正己氧羰基<:必1602或其它。2.按下述合成路線合成目標(biāo)化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
      合成目標(biāo)化合物包括下述步驟
      (1)化合物1溶于一種醇溶液,加入鈀碳后,通入氫氣,連續(xù)攪拌10~30h,過濾,濃縮即得化合物2;或者化合物l溶于一種溶劑中,加入還原劑,連續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全,經(jīng)處理得到化合物2;或者化合物1溶于一種醇溶液,加入催化劑,通入氣體直至所謂的醇溶液飽和,再通入氫氣,在該氛圍下反應(yīng)直至完全,過濾,濃縮即得化合物2。
      F斥-說的醇溶液是指甲醇,乙醇,叔丁醇,正丁醇,正己醇等,特別是指甲醇和乙醇。
      所說的一種溶劑指醚類溶劑,包括乙醚,甲基叔丁基醚,四氫呋喃等,特別是指四氫呋喃。
      所說的氣體特別指氨氣。
      所說的還原劑包括氫化鋰鋁,硼氫化鈉,硼氫化鋰,硼烷四氫呋喃,硼烷二甲硫醚等,特別指氫化鋰鋁和硼烷四氫呋喃。
      所說的催化劑指還原鐵粉,瑞尼鎳,紅鋁(Red-Al),還原鋅粉等,特別指瑞尼鎳。
      —(一2)化合物2溶于一種有機(jī)溶劑中,加入一種有機(jī)堿,再加入化合物6,隨后加入一種無機(jī)鹽。連續(xù)攪拌l~10h,經(jīng)過濾,萃取,濃縮硅膠柱層析后得到化合物3。
      折說的一種有機(jī)溶劑指甲醇,乙醇,二甲亞砜,N,N-二甲基甲酰胺,環(huán)丁砜,二氯甲垸,三氯甲烷,四氯化碳等,特別是N,N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
      所說的有機(jī)堿指二甲胺,三乙胺,異丙胺,N,N-二異丙基乙胺,叔丁胺,正丁胺等,特別是N,N-二異丙基乙胺或三乙胺。
      所說的一種無機(jī)鹽指高價(jià)金屬氯化物,包括氯化鐵,氯化汞,氯化鈣,氯化銅等,特別是氯化汞。
      (3)化合物3的一種有機(jī)溶液中,加入一種酸,反應(yīng)2 8h,濃縮,堿化即得化合物4;或者化合物3溶于一種醇溶液,加催化劑,通入氫氣,連續(xù)反應(yīng)3~10h,經(jīng)過濾,濃縮即得到化合物4。
      f說的有機(jī)溶液是指C廣Q的氯代烴,或者是甲醇,乙醇,二氧六環(huán),N,N-二甲基甲酰胺,二甲亞砜等,特別是二氯甲垸或二氧六環(huán);
      所說的酸是有機(jī)酸,特別是三氟乙酸,或者是指酸性氣體,特別是氯化氫。
      所說的醇溶液是甲醇,乙醇,叔丁醇,正己醇等,特別是甲醇或乙醇。
      所說的催化劑指金屬催化劑,包括鈀,鈷,鐵,鋅等,或者指所述的金屬催化劑的固載物或合金,包括氫氧化鈀碳,鈀碳,瑞尼鎳,鐵鎳合金,鐵鋅合金等,特別是鈀碳或氫氧化鈀碳。
      (4)化合物4溶于一種醇與水的混合液中,加入無機(jī)堿,攪拌2 10h,加水稀釋,酸化即有沉淀析出,過濾即得化合物5。
      所說的醇特別是指甲醇或乙醇。所說的無機(jī)堿特別指氫氧化鉀,氫氧化鈉或氫氧化M。
      同時(shí),本發(fā)明為了構(gòu)建與苯環(huán)直接連接的胍基基團(tuán),按照合成化合物l的方法,合成了化合物7:
      <formula>formula see original document page 10</formula>
      目標(biāo)化合物11的合成路線與上述路線一致:<formula>formula see original document page 11</formula>
      —X5)化合物7溶于一種醇溶液,加鈀碳,通入氫氣,連續(xù)反應(yīng)3 10h, 經(jīng)過濾,濃縮即得到化合物8。
      所說的醇溶液是甲醇,乙醇,叔丁醇,正己醇等,特別是甲醇或乙醇。
      (6) 由化合物8合成化合物9,其與上述條件(2)完全一致。
      (7) 由化合物9合成化合物10,其與上述條件(3)完全一致。
      (8) 由化合物10合成化合物11,其與上述條件(4)完全一致。 本發(fā)明構(gòu)建了一種與凝血酶活性位點(diǎn)高親和力的堿性基團(tuán),合成了具有抗凝
      效果的化合物,可制備直接凝血酶抑制劑。其突出的優(yōu)點(diǎn)在于合成方法步驟操作
      分離簡單,所用的試劑均為常用試劑,路線較短,各步驟產(chǎn)率較高。 本發(fā)明的化合物對凝血酶的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用。
      本發(fā)明的方法簡單易行,產(chǎn)率較高。制得的化合物所具有的胍基結(jié)構(gòu)能夠更
      為有效的與凝血酶的活性位點(diǎn)結(jié)合。所得目標(biāo)化合物經(jīng)過活性測試,具有抑制凝
      血酶產(chǎn)生的效果,是一種直接凝血酶抑制劑類化合物。
      具體實(shí)施例方式
      下面以實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例l
      當(dāng)Ri為2-吡啶時(shí),
      合成3- ({2-[ (4-氰基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶 -2-亞胺)-丙酸乙酯(1)
      —,化合物2- (4-氰基-苯氨基)-乙酸(2.32g, 13.2mmo1)溶于80ml DMF 中,加入HOBT (1.96g, 14.5mmo1),于0°C以下加入EDCI (2.77g, 14.5mmo1) 攪拌10 60min,緩慢升至室溫,加入二胺化合物3- (N, N- (2-吡啶)-[3國氨 基-4-甲胺基-苯甲?;鵠-丙酸乙酯(5.0g, 14.5mmd)。反應(yīng)2~6h,濃縮,以大 量乙酸乙酯稀釋,飽和食鹽水洗三次,經(jīng)Na2S04干燥后,濃縮,粗產(chǎn)品在60ml 乙酸中回流1.5h,濃縮后,加堿化,用乙酸乙酯萃取(60 mL X3)三次,有 機(jī)相以飽和食鹽水洗一次,經(jīng)Na2S04干燥后,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純 化,得到白色固體l(5.8g, 89.6%)。
      合成3- ({2-[ (4-氨甲基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡1^-—2-亞胺)-丙酸乙酯(2)
      將化合物l (5.5g, 11.40mmoD溶于100ml無水甲醇中,加入催化劑瑞尼 鎳,然后與密閉容器中通入氨氣至溶液飽和,再在通氫氣氛圍下連續(xù)反應(yīng) 2~18h。反應(yīng)完畢,濾去固體物質(zhì),濾液濃縮后,得白色固體2(5.30g, 93%)。
      合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯(4) 推薦如下兩種方法
      1)將甲硫基咪基硫酸鹽(l.Og, 7.19mmo1)溶于15ml水中,隨后加入 等體積的二氧六環(huán)和lN的氫氧化鈉溶液10ml,攪拌數(shù)分鐘后,加入(Boc)20 (7.85g, 35.97mmo1)。反應(yīng)2~10h,直至反應(yīng)完全。濃縮反應(yīng)體系,至有大量 固體析出,濾出固體,加乙酸乙酯溶解,以0。C 70'C的飽和食鹽水洗三次, 有機(jī)相合并后以Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品重結(jié)晶,得白色固體6(1.77g, 88%)。
      將化合物2 (3.0g, 6.17讓o1)溶于25ml DMF中,加入0.9ml三乙胺, 攪拌數(shù)分鐘,隨后加入化合物6 (3.68g, 10.30mmo1),再向體系中加入氯化汞(1.78g, 6.17rnmo1)。反應(yīng)2~6h,加水30ml,以乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽 和食鹽水洗三次,以Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到白 色固體3(3.64g, 81.1%)。
      將化合物2 (2.0g, 2.74mmo1)溶于8ml二氯甲烷,加入16ml三氟乙酸, 攪拌2 5h,反應(yīng)完畢后,旋蒸去反應(yīng)液,殘余加1.5N氨水堿化,蒸干,得粗 產(chǎn)物4,該化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化。
      2)將甲硫基咪基硫酸鹽(l.Og, 7.19mmoD溶于15ml水中,加入1N的 氫氧化鈉溶液30 ml和過量碳酸氫鈉,攪拌數(shù)分鐘后,加入Cbz-Cl G.68g, 21.59mmoD。反應(yīng)2~5h。加30 ml碳酸氫鈉飽和溶液,乙酸乙酯萃取,有機(jī)相 以飽和食鹽水洗三次,Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到 白色固體6(2.50g, 97%)。
      將化合物2 (5.0g, 10.30薩o1)溶于40mlDMF中,加入1.5ml三乙胺, 攪拌數(shù)分鐘,隨后加入化合物6 (3.68g, 10.30mmo1),再向體系中加入氯化汞 (2.79g, 10.30mmo1)。反應(yīng)2 6h,加水50ml,以乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽 和食鹽水洗三次,以Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到白 色園體3(6.35g, 82.0%)。
      將化合物3 (4.00g, 5.03mmo1)溶于80ml無水甲醇,加腦Pd/C l.Og, 20'C 60'C下通氫氣反應(yīng)直至完全。濾出固體,濾液濃縮,得白色固體4(2.42g, 91.0%)。
      合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸(5)
      將化合物4(0.83g, 1.57mmo1)溶于15ml無水乙醇30mlH20中,加入氫 氧化鈉(180g, 4.71mmo1),室溫下攪拌3h。加水稀釋,以適量乙酸中和后, 靜置,-有沉淀析出,濾去溶液,固體用水,無水乙醇,無水乙醚淋洗,即得到 白色固體5 (0.62 g, 78.8%)。
      ^NMR《(300MHz,DMSO-A) : 9.21(br, 1H), 8.33(m, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.39-7.36(d, 2H), 7.19-6.97(m, 5H), 6.70-6.68(d, 2H), 6.33(m, 1H), 4.52-4.51(d,2H), 4.08-4.02(m, 4H), 3.76(s,3H), 2.25-2.23(t, 2H);ESI-MS (M/z): 501.3 (M十+l) 實(shí)施例2
      當(dāng)Ri為2-吡啶時(shí)
      合成3- ({2-[ (4-硝基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯(7)
      將化合物2- (4-硝基-苯氨基)-乙酸(3.14g, 15.95mmo1)溶于20ml DMF 中,加入HOBT(2.40g, 17.54mmo1),于0°C以下加入EDCI (3.35g, 17.54mmo1) 攪拌5 60min,緩慢升至室溫,加入二胺化合物3- (N, N- (2-吡啶)-[3-氨基-4-甲胺基-苯甲?;鵠-丙酸乙酯(6.0g, 17.54mmo1)。反應(yīng)2 6h,濃縮,以大量乙 酸乙酯稀釋,飽和食鹽水洗三次,經(jīng)Na2S04干燥后,濃縮,粗產(chǎn)品在30ml乙酸 中回流1.5h,濃縮后,加堿化,用乙酸乙酯萃取G0mL X3)三次,有機(jī)相以 飽和食鹽水洗一次,經(jīng)Na2S04干燥后,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到 白色固體7(4.32g, 53%)。
      合成3- ({2-[ (4-氨基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯(8)
      將化合物7(4.32g, 8.61mmol)溶于100ml無水甲醇中,加入10% Pd/C 450mg, 在通氫氣氛圍下連續(xù)反應(yīng)2 10h。反應(yīng)完畢,濾去固體物質(zhì),濾液濃縮后,得白 色固體8(3.90g, 95%)。
      合成3- ({2-[ (4-胍基-苯亞胺)-亞甲基]-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸乙酯(10)
      將甲硫基咪基硫酸鹽(L0g, 7.19mmoD溶于15ml水中,加入1N的氫氧 化鈉溶液30 ml和過量碳酸氫鈉,攪拌數(shù)分鐘后,加入Cbz-CK3.68g, 21.59mmo1)。 反應(yīng)2 5h。加30ml碳酸氫鈉飽和溶液,乙酸乙酯萃取,有機(jī)相以飽和食鹽水洗 三次,--Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到白色固體6(2.50g, 97%)。
      將化合物8 (4.00g, 8.47mmo1)溶于40mlDMF中,加入1.3ml三乙胺,攪 拌數(shù)分鐘,隨后加入化合物6(3.03g, 8.47mmo1),再向體系中加入氯化汞(2.30g,8.47mmol)。反應(yīng)2~6h,加水50ml,以乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水洗 三次,以Na2S04干燥,濃縮,粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化,得到白色固體9(6.11g, 92.6%)。
      將化合物9(5.0g, 6.41mmol)溶于100ml無水甲醇,加10%Pd/C l.Og, 20~60 'C下通氫氣反應(yīng)直至完全。濾出固體,濾液濃縮,得白色固體10(2.20g, 73.3%)。
      合成3- ({2-[ (4-胍基-苯亞胺)-亞甲蜀-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-吡啶-2-亞胺)-丙酸(11)
      將化合物10 (1.5g, 2.91mmo1)溶于25ml無水乙醇50ml H20中,加入氫氧 化鈉(350mg, 8.73mmo1),室溫下攪拌3h。加水稀釋,以適量乙酸中和后,靜 置,有沉淀析出,濾去溶液,固體用水,無水乙醇,無水乙醚淋洗,即得到白色 固體5 (1.17g, 83.6%)。
      & NMR《(300MHz, DMSO-^) : 9.29(br, 1H), 8.39-8.37(m, 1H), 7.58隱7,41(m, 3H), 7.19-7.14(3, 6H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.80隱6.77(d, 2H), 4.54(s, 2H), 4.20-4.15(t,2H), 3.79(s,3H), 2.64-2.90(t, 2H); ESI-MS (M/z): 486.5 (M++1) 實(shí)施例3
      當(dāng)R廠為4-氟-苯基時(shí),
      合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亞胺)-亞甲蜀-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-4-氟苯基-2-亞胺)-丙酸 合成方法如實(shí)施例1,
      & NMR 5(300MHz, DMSO國&) :7.87(m, 1H) , 7.54-7.49(m, 2H), 7.29-7.24(m, 4H), 7.11-7.04(m, 5H), 6.73-6.71(d, 2H), 4.60(s, 2H), 4.17-4.15(d, 2H),楊-德(t,2H), 3.81(s,3H) , 2.58-2.53(t, 2H); ESI-MS (M/z): 517.6 (M++1) 實(shí)施例4
      當(dāng)R「為4-甲基-2-吡啶時(shí),
      合成3- ({2-[ (4-甲基胍基-苯亞胺)-亞甲蜀-l-亞甲基-l氫-苯并咪唑-5-羰基}-4-甲基-吡啶-2-亞胺)-丙酸合成方法如實(shí)施例1,
      iHNMR "300MHz, DMSO-^) : 8.11-8.09(d, 1H), 7. 47(s, 1H), 7.35-7.33 (d, 1H), 7.17-7.15(d, 1H), 7.03-6.90(m,4H), 6.67-6.65(d, 2H), 4.47(s,2H), 4.05(s, 2H), 3.97-3.92(t, 2H), 3.72(s,3H), 2.22-2.17(t, 2H) , 2.09(s,3H);
      ESI-MS (M/z): 514.3 (M+十l)。 實(shí)施例5抗凝血酶活性實(shí)驗(yàn)
      實(shí)驗(yàn)用化合物為實(shí)施例4中固體粉末,分子量為513.5。
      與正常對照組血漿凝固時(shí)間(20.6土0.9秒)相比,該化合物加樣組有極顯著 性差異,結(jié)果分別為l*E-5 (178.8±14.4**), l*E-6 (33.3±2.9**), l*E-7 (20.3 ±0.6—)?!砻髟摶衔锞哂畜w外的抗凝血酶活性,各劑量組間呈現(xiàn)明顯的量效關(guān) 系。("E-6與l*E-7比較PO.Ol與生理鹽水對照組相比)經(jīng)初步活性測試,該 化合物具有較強(qiáng)的抗凝血酶活性。
      1權(quán)利要求
      1、一種含呱基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑,其特征在于其中所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式其中,R1為苯基或取代苯基-C6H5,4-X-C6H4,或者為雜環(huán)類如吡啶或取代吡啶-C5H4N,4-CH3-C5H3N,6-CH3-C5H3N,6-X-C6H4N;R2為胍基或取代胍基-NHC(=NH)-NH2,-NHC(=NR’)-NHR”,-CH2-NHC(=NH)-NH2,-CH2-NHC(=NR’)-NHR”,其中R’,R”為含C1~C10的取代基;X為鹵素。
      2、按權(quán)利要求1所述的含呱基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑,其特征在于, 其中所述的含胍基雜環(huán)化合物是具有下述結(jié)構(gòu)I , II , III, IV, V和VI的化合 物 <formula>formula see original document page 2</formula>
      3、權(quán)利要求1所述的含呱基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑的制備方法,其特征在于,所述的含胍基雜環(huán)化合物按下述合成路線合成,<formula>formula see original document page 3</formula>其中,化合物1或化合物7經(jīng)催化還原,所得的還原產(chǎn)物直接與胍基試劑耦合,脫保護(hù)得相應(yīng)的前藥,經(jīng)水解得目標(biāo)化合物。
      4、 按權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,其中以化合物1或7為原料,在金屬試劑的催化下被還原得到相應(yīng)的伯胺,該氨基與胍基試劑相耦合。
      5、 按權(quán)利要求4所述的方法,其中所說的金屬試劑是瑞尼鎳或鈀碳。
      6、 按權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,其中由化合物2或8與胍基試劑溶于一種有機(jī)溶劑,在堿的作用下發(fā)生反應(yīng),經(jīng)加水稀釋,萃取,干燥,濃縮,硅膠柱層析,得R'基團(tuán)保護(hù)的化合物3或9。
      7、 按權(quán)利要求6所述的方法,其中所述的堿是叔胺;其中所述的一種有機(jī)溶劑是N,N-二甲基甲酰胺;其中所述的R'基團(tuán)是叔丁氧羰基或芐氧羰基。
      8、 按權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,其中所述的化合物3在一種有機(jī)溶液中加酸脫保護(hù)基R',經(jīng)濃縮,堿化,得化合物4。
      9、 按權(quán)利要求8所述的方法,其中所述的有機(jī)溶液是二氯甲烷或二氧六環(huán);其中所述的酸是三氟乙酸或酸性氣體氯化氫;其中所述的保護(hù)基R'是叔丁氧羰基。
      10.按權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,其中所述的化合物9在金屬催化劑存在下脫保護(hù)基R',經(jīng)過濾、濃縮得化合物IO。
      11、 按權(quán)利要求10所述的方法,其中所述的金屬催化劑是鈀碳或氫氧化鈀碳;其中所述的保護(hù)基R'是芐氧羰基。
      12、 按權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征在于,其中所述的化合物4或10的乙醇水溶液和氫氧化鈉反應(yīng),加水稀釋后,酸化后析出固體,經(jīng)過濾、洗滌得目標(biāo)化合物5或11。
      13、 按權(quán)利要求1所述的含呱基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑,其特征在于所述的凝血酶抑制劑是一種直接凝血酶抑制劑。
      全文摘要
      本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域,涉及一種含胍基雜環(huán)化合物的凝血酶抑制劑及其制備方法。本發(fā)明構(gòu)建了一種與凝血酶活性位點(diǎn)高親和力的堿性基團(tuán),合成了具有抗凝效果的具有上結(jié)構(gòu)式的化合物,可制備直接凝血酶抑制劑。本發(fā)明所得目標(biāo)化合物經(jīng)過活性測試,結(jié)果顯示,對凝血酶的產(chǎn)生具有明顯的抑制作用。本發(fā)明的合成方法步驟操作分離簡單,所用的試劑均為常用試劑,路線較短,各步驟產(chǎn)率較高。
      文檔編號(hào)C07D235/00GK101665465SQ20071004622
      公開日2010年3月10日 申請日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月19日
      發(fā)明者遜 孫, 嶺 張, 朱海波, 林國強(qiáng), 王進(jìn)賢, 馬景毅, 魏邦國 申請人:復(fù)旦大學(xué);中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
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