專利名稱：7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(簡 稱GCLE)的合成方法。
背景技術：
7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(簡稱GCLE)是重要的抗生素原料， 它是重要的半合成抗生素母核之一，繼7ACA、 7ADCA之后的又一新的母核，以此 為先導化合物，可以制得C3位含雙鍵、硫甲基、季銨鹽等新一代頭孢藥物。如頭孢 克肟、頭孢丙烯、頭孢他啶。由于其3位為-CH2Cl基，而更具活性、更易合成新的 頭孢菌素。
有關7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)的生產(chǎn)方法主要有
一、 關于青霉素亞砜酯合成
(1) 采用青霉素G鉀鹽為起始原料，先與對甲氧基芐氯酯化(或先用過氧乙酸 氧化)，再經(jīng)過氧乙酸氧化，生成青霉素亞砜酯。
(2) 對甲氧基芐氯用對甲氧基芐醇(1)氯代而得。
(3) 在氯代物合成對酯化物的相轉移催化時，均采用二氯甲烷作溶劑(為了去 除季胺含堿水、飽和含鹽水)。
(4) 過氧乙醇氧化的后處理中，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，堿水洗滌、飽和鹽 水洗滌，除去二氯甲垸，再用乙醇結晶。
收率90%，含量94%。
二、 關于交換物(氮雜丁酮亞磺酸中間體)合成1. 開環(huán)(青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯7)
采用二氧六環(huán)或甲苯作溶劑，在100 11(TC進行，由于2-巰基苯并噻唑氧化轉化 率為90~95%，革去溶劑，有的用二氯甲垸溶解，有的用乙醇或異丙醇溶解。
2. 交換(氮雜丁酮亞磺酸中間體9)
采用二氯甲垸、異丙醇作溶劑，但均采用先如鹽酸、再加苯亞磺酸鈉作交換，形 成可逆反應。去除二氯甲烷，在異丙醇中或乙醇中結晶。收率60~63%，含量94%(有 不溶物產(chǎn)生)。 三、關于GCLE合成
1. 氯化
一般采用二氧六環(huán)或甲苯作溶劑，用C102、次氯酸鈉氯化，日本釆用電解氯化， 轉化率一般在90%，去除溶劑，用DMF溶解。
2. 閉環(huán)
在DMF溶液中，有用氨水或液氨閉環(huán)(加鹽酸后)，去除DMF，加二氯甲垸溶 解，再洗滌，除去二氯甲垸，用乙醇結晶，含量92~94%，收率低。
但上述各方法均未能解決GCLE收率低、工業(yè)化成本高的難題，主要不足為
1、 采用二氯甲垸作溶劑，由于料液重，又為了去除季銨鹽，使用了水洗分層的 繁瑣操作，季銨鹽殘余量在60ppm，使后續(xù)反應難以高效率進行。同時投資增加，設 備增多，操作復雜，又由于二氯甲垸在水中溶解度(2%)，收率降低。
2、 現(xiàn)有方法中的"開環(huán)" 一般用二氧六環(huán)或甲苯作溶劑進行開環(huán)，但由于空氣 氧化，2-巰基苯并噻唑己易于氧化形成DM (二硫化二苯并噻唑)，不但不參加反應， 反而易形成不溶物，開環(huán)轉化率在80~90%，
3、電解氯化，設備復雜，而采用二氯甲垸、次氯酸鈉其他氯化劑，形成二氯三 氯化合物過多。
4、閉環(huán)后難以處理，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇大量多種溶劑采用，難以實現(xiàn)工業(yè)化
發(fā)明內(nèi)容
-
本發(fā)明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計生產(chǎn)成本低、收率高， 操作簡單，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的GCLE合成方法。
本發(fā)明提供了一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)的合成 方法。本發(fā)明方法包括下列步驟 1.酯化、氧化 1)對甲氧基節(jié)氯合成
<formula>formula see original document page 7</formula>式中1:對甲氧基苯甲醇2:對甲氧基芐氯
在甲苯溶液中，加入對甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化銨及氯化鋅催化下，-10~0匸下
滴加30~36%鹽酸，形成對甲氧基芐氯，分去鹽酸層，即為對甲氧基節(jié)氯甲苯溶液。 摩爾比為對甲氧基苯甲醇:四丁基溴化銨:氯化鋅:鹽酸-l:0.020:0.016:3.358
2)酯化氧化
<formula>formula see original document page 7</formula>式中3:青霉素G鉀鹽4:青霉素對甲氧基芐酯5:青霉素亞砜對甲氧基芐酯
在上述對甲氧基芐氯甲苯溶液中，加入少量DMF (N，N-二甲基甲酰胺)，分批加入青 霉素G鉀鹽，30 32'C反應，即生成青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，加水，分去水層(含DMF)
摩爾比為青霉素G鉀鹽對甲氧基芐氯四丁基溴化銨=1:1.08:0.115 上述青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液中，在低溫下-20—5'C，滴加過氧乙酸，即氧化成 青霉素亞砜對甲氧基芐酯結晶物。過濾，水洗滌，即得青霉素亞砜對甲氧基節(jié)酯結晶 物固體。
摩爾比為酯化物:過氧乙酸=1:1.08 2.開環(huán)、交換
5
S—S02Ph
CH2 CH—C—CH3 COOCH2"{3~"OCH式中5:青霉素亞砜對甲氧基芐酯6: 2-巰基苯并噻唑7:青霉素亞磺酸巰基苯并 噻唑酯8:苯亞磺酸鈉9:氮雜丁酮亞磺酸中間體2-苯乙酰胺基，1-苯亞磺酸硫酯， N-乙酸對甲氧基芐酯(l-丙烯基)
在二氧六環(huán)或甲苯或混合溶劑中，加入青霉素亞砜對甲氧基芐酯固體，加入2-巰基苯
并噻唑，在90 11(TC下開環(huán)，先形成青霉素亞磺酸中間體，在捕獲劑2-巰基苯并噻 唑存在下，形成青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯。減壓革去溶劑，用異丙醇溶解，用苯 亞磺酸鈉進fi^交換反應，形成氮雜丁酮亞磺酸中間體。 摩爾比為青霉素亞砜對甲氧基芐酯:2-巰基苯并噻唑苯亞磺酸鈉=1:1:1.1
3.氯化、閉環(huán)
'S02Na
■2H20
交換 8
-CH2CONH-9<formula>formula see original document page 9</formula>式中10:氯氣ll:氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物12: GCLE
氮雜丁酮亞磺酸中間體在二氧六環(huán)或甲苯或它們的混合溶劑中，用氯氣在其烯丙位基
氯化，形成氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物，除去溶劑，而后在-60—4(TC用液氨閉環(huán)， 而形成GCLE。
摩爾比為氮雜丁酮亞磺酸中間體:氯氣:環(huán)氧丙烷:液氨=1:3:5.2:3.8
經(jīng)比對，本發(fā)明方法制得產(chǎn)品的GCLE紅外圖譜及氫譜與標準品(日本) 一致。 分析方法每步中間體含量均與對照品以外標法測定(HPLC)， GCLE與日本及
標準化對照品外標法HPLC測定。 質(zhì)量標準
外觀類白色結晶性粉末 含量》95.0% 熔點》153°C 水分《0.5% 本發(fā)明的特點
1.相轉移催化反應技術 本發(fā)明采用低沸點氯代烴(二氯甲烷、三氯甲垸)是相轉移最好溶劑，由于氯代 烴與氯化氫之間氫鍵足夠強，使季銨鹽萃取到鹵代烴中，使反應順利進行。
本發(fā)明采用芳香烴(如甲苯、乙苯)，由于比水輕，設備操作簡單，同時分層次
數(shù)由原方法的11 18次減為4 5次。由于無氫鍵影響，季銨鹽也易于除去。在同樣條件下(收率、質(zhì)量)，季銨鹽殘余量降為0-5ppm，有利于下步反應，同時芳香烴易于 吸收，利于降低成本。
氯代、酯化、氧化收率(重量)1.16 (以青霉素G鉀計)。
2. 開環(huán)反應
以草酸做還原劑，以異丙醇為催化劑(均為微量)，使轉化率由一般80%~90%提 高到99%以上，反應物(6)轉為DM僅為1。/。 20/。。
3. 交換反應
本發(fā)明以硫酸作鹽酸強化劑，形成全部的苯亞磺酸醇溶液而進行交換，本方法優(yōu) 點在于可滴加反應，使反應PH穩(wěn)定，無雜質(zhì)(或稱不溶物)產(chǎn)生。 重量收率l:l (以氯代物計)，含量>97~98%，收率提高10%。
4. 氯化反應
以一種氧化物(環(huán)氧丙垸、環(huán)氧乙烷)作縛酸劑，在N2稀釋下，用氯氣直接氯 化，轉化率>98%，取代了電解氯化。
5. 閉環(huán)
本發(fā)明以液氨閉環(huán)，以微酸性氨鹽作催化劑，閉環(huán)后，以某種芳香烴，使部分水 存在下，利用亞飽和狀態(tài)，直接分層處理，除去閉環(huán)溶劑，再加水結晶。雜質(zhì)在芳香 烴中，GCLE形成結晶析出，質(zhì)量大幅提高，操作簡化。
收率1:0.6-0.55 (以交換物計)。
本發(fā)明方法溶劑簡化易回收，產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，含量》95%，投資大大減少， 操作方便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
-
下述實例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實例1氯代60g對甲氧基苯甲醇(0.43mmoD，加甲苯300ml，冷卻至-l(TC，加入3g四丁基 溴化銨(O扁mmol)， lg氯化鋅(O麓腿ol)，在-10 0。C下，滴加150ml的30°/0鹽 酸(1.444mmo1),約0.5h，同時保持反應lh，分去鹽酸層，對甲氧基芐氯甲苯溶液
備用o
1. 酯化
上述對甲氧基芐氯甲苯溶液中，加青霉素G鉀150g (0.40mmo1)，四丁基溴化銨 15g (0.046mmo1)， DMF72ml，在30 32。C，保溫攪拌，1(M2h，加水300ml靜置分 層，除水層(含DMF)，余留青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液備用。
2. 氧化
上述青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，冷卻至-10 ~ -5°C，滴加22±2%過氧乙酸 150ml (0.43mmo1)，滴加時間約3h，滴定后保溫30min，過濾，得粗品約210g。 水洗后，干燥，得干品174g青霉素亞砜對甲氧基芐酯。 含量97 98%，收率95%。
3. 開環(huán)、交換
100ml 二氧六環(huán)加100ml甲苯、5ml異丙醇、7g2-巰基苯并噻唑(0.042mmo1)、 20g青霉素亞砜對甲氧基節(jié)酯(0.042mmo1)、 0.12g草酸，100 10rC反應，蒸出40ml 溶劑，約2.5 4h，反應完畢，減壓除去二氧六環(huán)及甲苯，加異丙醇溶解。在30 35'C 滴加事先配置好的苯亞磺酸醇溶液(含9.3g苯亞磺酸鈉二水物)(0.046mmo1)，滴加 約1.5 2h，降溫至O'C，保溫2h，過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得交換物氮雜丁酮亞 磺酸中間體20g。含量97~98%，收率79.13，水分《0.2%。
4. 氯化、閉環(huán)
200ml二氧六環(huán)，力n 100ml甲苯、18ml環(huán)氯丙烷(0.26mmol)、 30g氮雜丁酮亞 磺酸中間體(0.05mmo1)，在0 -2。C攪拌，緩慢送入氯氣，約6h， HPLC分析，轉 化率99%以上，主含量85%以上。減壓吸收二氧六環(huán)與甲苯，用225mlDMF溶解。
冷卻至-45 -40。C，加液氨5ml(0.19mmo1),閉環(huán)30min，加鹽酸17ml(0.17mmo1)、 甲苯200ml，滴加水50ml，至溶液澄清。靜置分層，分去水層。
GCLE甲苯層再滴加水250ml，降溫至OE左右，攪拌4h，過濾，用乙醇洗滌。 干燥得GCLE17 18g。收率70~73.5%，含量》95%。
實例2
1. 氯代
60g對甲氧基苯甲醇(0.43mmo1)，加甲苯300ml，冷卻至O'C,加入3g四丁基 溴化銨(0.009mmo1)， lg氯化鋅(0.007誰o1)，在0 10。C下，滴加150ml的30。/o鹽 酸(1.444mmo1)，約0.5h，同時保持反應lh，分去鹽酸層，對甲氧基芐氯甲苯層備 用。
2. 酯化
上述甲苯層中加青霉素G鉀150g (0.40mmo1)，四丁基溴化銨15g (0.046mmo1)， DMF72ml，在25 30。C，保溫攪拌，10~12h，加水300ml靜置分層，水層(含DMF)， 余青霉素對甲氧基芐酯甲苯層備用。
3. 氧化
上述青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，冷卻至-20 ~ -l(TC，滴加22±2%過氧乙酸 150ml (0.43mmo1),滴加時間約3h，滴定后保溫30min，過濾，得粗品約210g。 水洗后，干燥，得干品174g氧化物青霉素亞砜對甲氧基芐酯。 含量97~98%，收率95%。
4. 開環(huán)、交換
100ml 二氧六環(huán)加100ml甲苯、5ml異丙醇、7g2-巰基苯并噻唑(0.042mmo1)、 20g青霉素亞砜對甲氧基芐酯(0.042mmo1)、 0.12g草酸，100 101。C反應，蒸出40ml 溶劑，約2.5 4h,反應完畢，減壓除去二氧六環(huán)及甲苯，加異丙醇溶解。在30 35'C滴加事先配置好的苯亞磺酸醇溶液(含9.3g苯亞磺酸鈉二水物)(0.046rnmo1)，滴加 約1.5 2h，降溫至0。C,保溫2h，過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得交換物氮雜丁酮亞 磺酸中間體20g。含量97~98%，收率79.13,水分《0.2%。 5.氯化、閉環(huán)
200ml二氧六環(huán)，力卩100ml甲苯、18ml環(huán)氯丙烷(0.26mmo1)、 30g氮雜丁酮亞 磺酸中間體(0.05mmo1)，在0 +2。C攪拌，緩慢送入氯氣，約6h， HPLC分析，轉 化率99%以上，主含量85%以上。
減壓吸收二氧六環(huán)與甲苯，用225mlDMF溶解。
冷卻至-40 -6(TC，加液氨5ml(0.19mmo1)，閉環(huán)30min，加鹽酸17ml(0.17mmo1)、 甲苯200ml，滴加水50ml，至溶液澄清。靜置分層，分走水層。
GCLE甲苯層再滴加水250ml，降溫至O'C左右，攪拌4h，過濾，用乙醇洗滌， 干燥得GCLE17 18g。收率70~73.5%，含量》95%。
權利要求
1、一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟(一)(1)式中1對甲氧基苯甲醇、2對甲氧基芐氯；(2)式中3青霉素G鉀鹽式4青霉素對甲氧基芐酯5青霉素亞砜對甲氧基芐酯；(二)式中62-巰基苯并噻唑7青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯8苯亞磺酸鈉9氮雜丁酮亞磺酸中間體；(三)氯化、閉環(huán)式中10氯氣11氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物12GCLE；(一)酯化、氧化(1)對甲氧基芐氯合成在甲苯溶液中，加入對甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化銨及氯化鋅催化下，-10～0℃下滴加30～36％鹽酸，形成對甲氧基芐氯，分去鹽酸層，得對甲氧基芐氯甲苯溶液；(2)酯化、氧化在上述對甲氧基芐氯甲苯溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，分批加入青霉素G鉀鹽，30～32℃反應，生成青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液，向此溶液中加水，分去水層；在低溫-20～+5℃，向青霉素對甲氧基芐酯甲苯溶液中滴加過氧乙酸，即氧化成青霉素亞砜對甲氧基芐酯結晶物，過濾，水洗滌，即得青霉素亞砜對甲氧基芐酯固體；(二)開環(huán)、交換在二氧六環(huán)或甲苯或它們的混合溶劑中，加入青霉素亞砜對甲氧基芐酯固體，再加入2-巰基苯并噻唑，在90～110℃下開環(huán)，先形成青霉素亞磺酸中間體，然后在捕獲劑2-巰基苯并噻唑存在下，形成青霉素亞磺酸巰基苯并噻唑酯，減壓除去溶劑，用異丙醇溶劑溶解，用苯亞磺酸鈉進行交換反應，形成氮雜丁酮亞磺酸中間體；(三)氯化、閉環(huán)氮雜丁酮亞磺酸中間體在二氧六環(huán)或甲苯或混合溶劑中，用氯氣在其烯丙位基氯化，形成氮雜丁酮亞磺酸烯丙基氯化物，除去溶劑，而后在-60～-40℃用液氨閉環(huán)，得到GCLE；
2、根據(jù)權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基節(jié)酯的合 成方法，其特征在于步驟(一)對甲氧基芐氯合成中，對甲氧基苯甲醇:四丁基溴化 銨:氯化鋅:鹽酸的摩爾比為1:0.020:0.016:3.358。
3、 根據(jù)權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基節(jié)酯的合 成方法，其特征在于步驟(一)酯化中，青霉素G鉀鹽對甲氧基節(jié)氯四丁基溴化 銨的摩爾比為1:1.08:0.115;氧化中的酯化物:過氧乙酸的摩爾比為1:1.08。
4、 根據(jù)權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基節(jié)酯的合 成方法，其特征在于步驟(二)開環(huán)、交換中，青霉素亞砜對甲氧基節(jié)酯2-巰基苯 并噻唑苯亞磺酸鈉的摩爾比為1:1:1.1 。
5、 根據(jù)權利要求1所述的一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基節(jié)酯的合 成方法，其特征在于步驟(三)氯化、閉環(huán)中，摩爾比為氮雜丁酮亞磺酸中間體:氯 氣:環(huán)氧丙垸:液氨的摩爾比為1:3:5.2:3.8。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)的合成方法。本發(fā)明以對甲氧基苯甲醇為原料，通過酯化、氧化；開環(huán)、交換和氯化、閉環(huán)等步驟，制得GCLE。本發(fā)明方法溶劑簡化，易回收，質(zhì)量明顯提高，含量≥95％，降低成本，操作方便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/00GK101429208SQ20071004789
公開日2009年5月13日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權日2007年11月7日
發(fā)明者孫海全 申請人:上海五洲藥業(yè)股份有限公司;孫海全