專利名稱：：吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，具體地說涉及吲哚類化合物甲酯基化新的方法，屬于化學(xué)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：吲哚環(huán)類化合物是重要的有機原料和化工產(chǎn)品，它們不僅可以合成染料、制備香料，而且可以用作植物生長素、飼料添加劑，還可以治療心血管病、糖尿病及肺癌等多種疾病，因此它在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的重要用途。在專利WO2006039822中報道了吲哚-l-甲酸甲酯作為香料的用途。吲哚類化合物的合成方法非常多，大致可分為兩大類，一是將吲哚環(huán)直接引入到目標(biāo)化合物中，二是將所需的取代基事先引入，直接合成吲哚環(huán)。第一種方法是常用的方法。在吲哚及吲哚中含有取代基的化合物中，最活潑的是氮位上的氫，而要合成的目標(biāo)化合物是直接引入吲哚或含有取代基的吲哚，氮上的活潑氫會對合成目標(biāo)化合物有所影響，為了避免副反應(yīng)發(fā)生，必須對吲哚氮位進行保護，得到目標(biāo)化合物后再進行脫保護。在文獻(7Wra緣o"丄e論，48,17-20,(2007);Tetrahedron,60,10039-10047,(2004))等中報道了對此類化合物一種簡便易行的保護和脫保護的方法。在專利(WO2006039822)和文獻(TetrahedronLetters,40,2733-2736，(1999);(T欲a&Ao"，54，13915-13928,(1998))等文獻中報道了卩引哚一位氮位進行甲酯基反應(yīng)和弓I入羰基的重要作用。在這些文獻報道中，試劑用的都是光氣、氯甲酸甲酯，乙酰氯等物質(zhì)，溶劑都是有機溶劑如乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等，堿用的是氫化鈉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4一二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、NaNH2等，雖然此類反應(yīng)在較低的溫度反應(yīng)，且反應(yīng)速率很快，但現(xiàn)有技術(shù)在合成吲哚-l-甲酸甲酯的方法中存在下面幾點不足第一，用的羰基化和甲酯基化的試劑光氣、氯甲酸甲酯等是劇毒品，并且有廢酸的生成，給人類生存和環(huán)境產(chǎn)生危害；第二，此類反應(yīng)所用的堿腐蝕性極強，氫化鈉很容易發(fā)生爆炸，且催化劑的用量非常大，也無法回收利用；第三，此類反應(yīng)中用了大量的有機溶劑，對環(huán)境造成嚴重的污染。CN1425003報道了使用碳酸二甲酯的吲哚化合物的甲基化反應(yīng)，使用的溶劑為有機溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯垸酮，堿為堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽例如氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鉀等，催化劑有溴化四丁基銨和18-冠醚-6?，F(xiàn)有技術(shù)中未涉及如本發(fā)明所示的使用碳酸二甲酯為溶劑和甲酯基化試劑，離子液體為催化劑，吲哚類化合物的甲酯基化反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單、環(huán)境效應(yīng)好的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的使用離子液體為催化劑，用無毒無害的綠色試劑碳酸二甲酯與n引哚類化合物的反應(yīng)制備吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物。本發(fā)明提供的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物可以用通式(I)進行表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)通式(I)中R,為氫，鹵素，d-Cn)烷基，d-C6鏈烯基，甲氧基，硝基，甲醛基，甲酸甲酯基或者腈基。R2為氫，C廣do垸基，甲酸甲酯基，腈基，甲醛基，胺基，苯基，-N(C廣do垸基)2，或者-(CH2)nC00H和-(CH2)nCN，其中n是1~10的整數(shù)。在通式(I)中R,優(yōu)選氫，鹵素或者d-do烷基。R2優(yōu)選氫或者Crdo垸基。在通式(I)中所指的垸基包括直鏈或支鏈垸基。鹵素包括氟，氯，溴，碘。鏈烯基是指直鏈或支鏈形式，l到6個碳碳雙鍵的基團，例如，丙烯基、烯丙基等。本發(fā)明提供的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物，即通式(I)表示的化合物的制備方法如下.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上述反應(yīng)式中通式(II)為吲哚或吲哚類化合物，在市場上有售，DMC為碳酸二甲酯溶劑，IL為離子液體。本發(fā)明提供的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法為將吲哚或吲哚類化合物溶于碳酸二甲酯DMC中，加入催化量的離子液體，在溫度為-10'C到沸點之間反應(yīng)0.5-48小時制得吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物。優(yōu)選溫度為5(TC至沸點，更優(yōu)選的溫度為8(TC至沸點。適宜的離子液體可選自例如[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氫氧根)，[Bmim]OAc(l-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽)，[Bmim]Cl(l-丁基-3-甲基咪唑氯鹽)，[Bmim]Br(l-丁基-3-甲基咪唑溴鹽)等。催化量指的是催化劑的用量占原料的摩爾百分比，約為1%~100%，優(yōu)選范圍為1%~50%，最優(yōu)選范圍為2%~15%。下述的后處理過程為一般過程。將反應(yīng)混和物冷卻至室溫，加入水和適宜的溶劑，進行分液，然后水相用適宜的溶劑萃取兩次，合并有機相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到產(chǎn)物。適宜的溶劑可選自例如無水乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等。本發(fā)明比較了不同的離子液體對使用DMC進行吲哚類化合物甲酯基化的影響。反應(yīng)式如下，反應(yīng)結(jié)果列于表l。表l不同的離子液體催化性能<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*:反應(yīng)條件均為90'C，反應(yīng)時間lh，DMC為溶劑。催化劑的用量為吲哚用量的摩爾數(shù)10%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在相同的反應(yīng)條件下，氫氧化鈉為堿，得到目標(biāo)物的產(chǎn)率很低，只有3%。而改用離子液體后產(chǎn)率都在80%以上。發(fā)現(xiàn)離子液體[Bmim]OH的催化效果最好。因此，固定離子液體[Bmim]OH為催化劑，研究了不同的反應(yīng)溫度對使用DMC進行吲哚類化合物甲酯基化的影響。反應(yīng)式如下，反應(yīng)結(jié)果列于表2c<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*:反應(yīng)條件均[Bmim]OH為催化劑，反應(yīng)時間lh，DMC為溶劑。催化劑的用量為吲哚用量的摩爾數(shù)10%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在卯。C時反應(yīng)的產(chǎn)率最高。從表1和表2的結(jié)果來看，最優(yōu)的反應(yīng)條件應(yīng)為離子液體[Bmim]OH為催化劑，反應(yīng)溫度為卯。C，DMC作溶劑。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，研究了不同的反應(yīng)底物對反應(yīng)的影響。反應(yīng)式如下，結(jié)果列于表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*:反應(yīng)條件均[Bmim]OH為催化劑，DMC為溶劑。催化劑的用量為吲哚類用量的摩爾數(shù)10%。從表3的結(jié)果來看，當(dāng)吲哚環(huán)上沒有取代基時，產(chǎn)率最高，GC-FID結(jié)果可以的到96%，但當(dāng)隨著B引哚2位上連有取代基時，反應(yīng)時間延長，而且產(chǎn)率下降，尤其是當(dāng)2位為甲苯基時，在以上條件下反應(yīng)8h是產(chǎn)率才是50。/。。所以吲哚環(huán)上的取代基應(yīng)該選擇位阻小的基團。本發(fā)明提供的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法中使用了碳酸二甲酯(DMC)，它是一種重要的有機合成中間體，分子結(jié)構(gòu)中含有羰基、甲基和甲氧基等官能團，因而可廣泛用于羰基化、甲基化、甲氧基化和羰基甲基化等有機合成反應(yīng)。在生產(chǎn)中具有使用安全、無毒、方便、污染少、容易運輸?shù)忍攸c。由于DMC無毒，可替代劇毒的光氣、氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯等作為甲基化劑或羰基化劑使用，提高生產(chǎn)操作的安全性，降低環(huán)境污染。作為溶劑，DMC可替代氟里昂、三氯乙烷、三氯乙烯、苯、二甲苯等用于油漆涂料、清潔溶劑等。作為汽油添加劑，DMC可提高其辛烷值和含氧量，進而提高其抗爆性。此外，DMC還可作清潔劑、表面活性劑和柔軟劑的添加劑。由于用途非常廣泛，DMC被譽為當(dāng)今有機合成的"新基石"。此外，本發(fā)明中還使用了離子液體為催化劑。離子液體具有以下幾方面的特點1、呈液態(tài)溫度區(qū)間大，可達300'C，而水是10(TC，胺是40'C，有利于動力學(xué)控制，且由于離子液體的熔點在室溫附近，較低的熔點可避免分解、歧化等副反應(yīng)的發(fā)生；2、溶解范圍廣，可溶解許多無機、有機、有機金屬、高分子材料，且溶解度相對較大；3、沒有顯著的蒸氣壓，不易揮發(fā)，減少因揮發(fā)產(chǎn)生的環(huán)境污染問題，可用于高真空體系；4、穩(wěn)定，不易燃，可傳熱，可流動；5、它們與一些有機溶劑不互溶，可以提供一個非水、極性可調(diào)的兩相體系，憎水離子液體可以作為一個水的非共溶極性相使用；6、它們表現(xiàn)出Flanklin酸性和超強酸酸性，且酸堿性可調(diào)，其陰陽離子可以相互轉(zhuǎn)變，從而實現(xiàn)所需的酸堿性。綜上所述，本發(fā)明的優(yōu)點是使用了"綠色試劑"碳酸二甲酯，避免使用高毒性和腐蝕性的試劑，安全，便于操作，而且產(chǎn)率高，不產(chǎn)生廢酸；另外使用離子液體為催化劑，不僅用量少，而且安全，催化劑也可以回收重復(fù)利用。具體實施方式下列實施例可用來進一步說明本發(fā)明，但不意味著限制本發(fā)明。實施例ln引哚-l-甲酸甲酯(化合物l)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g，lmmol)、[Bmim]OH(15.6mg，0.1mmol)，碳酸二甲酯(lOml)。加熱該混合物至90'C。反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，已經(jīng)檢測不到吲哚的存在。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分別加水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，用水泵除去乙醚，得到無色的液體吲哚-1甲酸甲酯(168mg，收率為96%)。實施例2碳酸二甲酯[BmimjOH80°C，lh向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g,lmmo1)、[Bmim]OH(15.6mg,0.1mmol)，碳酸二甲酉旨(lOml)。加熱該混合物至8(TC。反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分別用蒸餾水U0ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為82%。實施例3，酸二甲酯[BmimpH70°C,lh向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g,lmmo1)、[Bmim]OH(15.6mg,0.1mmol),碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至7(TC。反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分別用蒸餾水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為46%。實施例4\碳酸二甲酯[<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g,lmmo1)、[Bmim]OH(15.6mg,0.1mmol)，碳酸二甲酉旨(10ml)。加熱該混合物至6(TC。反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分別用蒸餾水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為18%。實施例5"^-^、碳酸二甲酯[Bmim]OACf^^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g，lmmo1)、[Bmim]OAc(20.2O.lmmol),碳酸二甲酉旨(10ml)。加熱該混合物至卯'C反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用蒸餾水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為80.0%。實施例6,碳酸二甲酯[BmimjCllh,卯。C向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g,lmmo1)、[Bmim]C1(17.5O.lmmol)，碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至9(TC反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為91.5%。實施例7、碳酸二甲酯[Bmim]Brlh,90。C、>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g,lmmo1)、[Bmim]Br(21.9O.l誰ol)，碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至9(TC反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水(lOml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為82.3%。實施例8向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.117g，0.1mmo1)、IL(O.lmmol),碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至9(TC反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)l小時，檢測到初始吲哚的減少和產(chǎn)物的生成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用蒸餾水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，得到收率為85%。實施例9(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.131g，lmmo1)、[Bmim]OH(0.1腿ol),碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至9(TC反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)8小時，檢測不到初始2-甲基IJ引哚的存在。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。分別加水UOml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，用水泵抽去溶劑乙醚，然后石油醚乙酸乙酯=10:1為展開劑過拄，得到淡黃色固體(95mg，收率為50%)。實施例IO(化合物3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.167g,lmmo1)、[Bmim]OH(0.1mmol),碳酸二甲酉旨(10ml)。加熱該混合物至9(TC反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)8小時，檢測不到咔唑的存在。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用蒸餾水(10ml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，用水泵抽去乙醚，再真空抽4h,得到淡藍色固體(192mg，產(chǎn)率為85。/0)。實施例ll(化合物4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>向裝備了熱電偶，冷凝水和加料漏斗的100ml兩口瓶中加入吲哚(0.134g,lmmo1),[Bmim]OH(O.l腿ol),碳酸二甲酯(10ml)。加熱該混合物至90'C反應(yīng)進程用TLC監(jiān)控。在此溫度，此催化劑下反應(yīng)8小時，檢測不到咔唑的存在。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用蒸餾水UOml)和無水乙醚(10ml)進行分液。然后水相再用無水乙醚(2*10ml)萃取兩次，收集無水乙醚相，用水泵抽去乙醚，再真空抽4h,得到深色液體(230mg，產(chǎn)率為92%)。權(quán)利要求1.一種吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，其特征在于將吲哚或者吲哚衍生物溶于碳酸二甲酯(DMC)中，加入催化量的離子液體，在溫度為-10℃到沸點之間反應(yīng)0.5-48小時制得吲哚-1-甲酸甲酯或者吲哚-1-甲酸甲酯衍生物；其中，離子液體為[Bmim]OH(1-丁基-3-甲基咪唑氫氧根)、[Bmim]OAc(1-丁基-3-甲基咪唑醋酸鹽)、[Bmim]Cl(1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽)、[Epmim]OH(1-甲基-3-(2-(1-哌啶基))乙基咪唑氫氧根)或[Bmim]Br(1-丁基-3-甲基咪唑溴鹽)中的任意一種；催化量指的是催化劑的用量占原料的摩爾百分比為1％～100％。2.如權(quán)利要求l所述的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為5(TC至沸點。3.如權(quán)利要求2所述的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為80。C至沸點。4.如權(quán)利要求l所述的吲哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，其特征在于催化劑的用量占原料的摩爾百分比為1%~50%。5.如權(quán)利要求4所述的卩引哚-l-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，其特征在于催化劑的用量占原料的摩爾百分比為2%~15%。全文摘要本發(fā)明涉及吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物的制備方法，具體地說涉及吲哚類化合物甲酯基化新的方法，屬于化學(xué)制備
技術(shù)領(lǐng)域：
。將吲哚或吲哚類化合物溶于碳酸二甲酯DMC中，加入催化量的離子液體，在溫度為-10℃到沸點之間反應(yīng)0.5-48小時制得吲哚-1-甲酸甲酯及其衍生物。本發(fā)明的優(yōu)點是使用了“綠色試劑”碳酸二甲酯，避免使用高毒性和腐蝕性的試劑，安全，便于操作，而且產(chǎn)率高，不產(chǎn)生廢酸；另外使用離子液體為催化劑，不僅用量少，而且安全，催化劑也可以回收重復(fù)利用。文檔編號C07D209/04GK101157650SQ20071017045公開日2008年4月9日申請日期2007年11月15日優(yōu)先權(quán)日2007年11月15日發(fā)明者付賢磊,冀海英,王麗冰,婷鄒,高國華申請人:華東師范大學(xué)